БИОХИМИЯ, 2021, том 86, вып. 6, с. 933 - 944

УДК 616.895.8 07+612.616.31 092+616 008.6+616.89

МОНОАМИНОКСИДАЗА КАК ПОТЕНЦИАЛЬНЫЙ

БИОЛОГИЧЕСКИЙ МАРКЕР ЭФФЕКТИВНОСТИ

ТЕРАПИИ ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Обзор

М.Г. Узбеков

Московский научно исследовательский институт психиатрии - филиал Национального медицинского

исследовательского центра психиатрии и наркологии им. В.П. Сербского Минздрава России,

107258 Москва, Россия; электронная почта: uzbekovmg@gmail.com

Поступила в редакцию 05.03.2021

После доработки 05.05.2021

Принята к публикации 07.05.2021

В обзоре обобщены результаты собственных исследований и литературные данные по поиску биологичес

ких маркеров психических заболеваний. Активность моноаминоксидазы тромбоцитов рассматривается в

качестве потенциального биомаркера этих заболеваний. Исследование пациентов с тревожной депрессией

и первым эпизодом шизофрении в процессе фармакотерапии показало, что активность моноаминоксидазы

тромбоцитов может служить потенциальным биомаркером эффективности терапии этих расстройств.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: моноаминоксидаза тромбоцитов, биомаркер, системный подход, тревожная депрес

сия, первый эпизод шизофрении, фармакотерапия.

DOI: 10.31857/S0320972521060142

ВВЕДЕНИЕ

также может быть использовано при разработке

новых терапевтических подходов. Идентифика

Биологические маркеры - это биохимичес

ция биологических маркеров способствует уг

кие, физиологические или анатомические пара

лубленному пониманию патогенеза заболевания

метры, специфичные для определенного состоя

и его патофизиологических механизмов [1, 2].

ния или болезни. Важнейшей целью биомарке

Согласно данным литературы, существует

ров является обнаружение коррелятов заболева

несколько классификаций биомаркеров. Одна

ния, которые могут быть использованы в качест

из наиболее удобных, по нашему мнению, разра

ве диагностических инструментов.

ботана Lopresti et al. [3]. Авторы предлагают сле

Понимание молекулярных процессов при

дующий вариант классификации:

психической патологии является фундаменталь

- диагностические биомаркеры, которые ис

ным требованием для разработки диагностичес

пользуются для подтверждения наличия или от

ких, дифференциально диагностических и прог

сутствия заболевания;

ностических методов, а также эффективной те

- терапевтические биомаркеры, способству

рапии высокого уровня. Биомаркеры, выделен

ющие выбору оптимального лечения для конк

ные из свободно доступных жидкостей организ

ретного больного;

ма (спинно мозговая жидкость, сыворотка или

- биомаркеры эффективности проводимой

плазма крови, моча или слюна) могут помочь

терапии;

идентификации субтипов болезни, способство

- прогностические биомаркеры, прогнози

вать прогнозу и мониторингу ответа на лечение,

рующие течение заболевания.

степени комплаентности к лечению. Кроме того,

Для определения патофизиологических меха

биомаркеры дают возможность обнаружения

низмов психических заболеваний, выявления на

мишеней фармакологических препаратов, что

рушений метаболических процессов, а также для

является важным не только при создании лекар

базирующейся на этих данных разработки фар

ственных средств с заданными свойствами, но

макологических препаратов с новыми свойства

ми и мишенями необходима информация о под

Принятые сокращения: МАО - моноаминоксидаза;

лежащих нейрохимических процессах. С целью

ПЭШ - первый эпизод шизофрении; R1 - фактор, инги

бирующий транскрипцию гена МАОВ; Sp1 - транскрипци

ее получения проводят биохимические исследо

онный фактор Sp1 (simian virus 40 promoter factor 1).

вания (имеется в виду биохимия самого широко

933

934

УЗБЕКОВ

го плана). В понимание патогенетических меха

Современные молекулярно биологические

низмов этих заболеваний в последние годы зна

подходы могут способствовать более точной и

чительный вклад вносят генетические исследова

объективной диагностике заболевания, а это, в

ния, которые могут выявить конкретные наруше

свою очередь, создает базу для развития таргет

ния на геномном, хромосомном и генном уровне.

ной персонализированной терапии. Применяе

Таким образом, патогенетические и патофи

мые ранее молекулярно биологические методы,

зиологические механизмы психических заболе

при которых исследовался эффект одного гена

ваний возможно в значительной степени изу

или одного белка, уже не являются достаточны

чить и уяснить сочетанным проведением генети

ми для понимания психических расстройств

ческих и биохимических исследований. Опреде

[2, 7]. Такие редукционистские подходы не дают

ление биомаркеров применяется в разных облас

возможности «заглянуть внутрь» структуры и ди

тях клинической медицины, таких как сердечно

намики биологической системы, какой является

сосудистые заболевания, поражения печени и

организм млекопитающих, включая и человека.

ряд других. Однако в психиатрии на настоящий

Редукционистский подход ограничивает на

момент не существует ни одного биомаркера,

ше понимание компенсаторных и адаптацион

который был бы внедрен в клиническую практи

ных ответов биологической системы в отноше

ку [4, 5].

нии всевозможных внешних и, вероятно, также

В этом плане применение системного подхо

и внутренних воздействий. Системный подход

да может привести к прогрессу в биологической

способствует оценке мультифакторных аспектов

психиатрии [2, 6, 7]. Полученные при использо

психических заболеваний для уяснения патоге

вании системного подхода (в отличие от редук

нетических и патофизиологических механизмов

ционистского) данные указывают на очень

этих расстройств.

сложную природу психических расстройств. Эти

Данные литературы свидетельствуют в поль

заболевания являются мультифакторными и ха

зу того, что при депрессиях в большей степени

рактеризуются генетическими и средовыми взаи

поражается пять биологических систем - нейро

моотношениями, вызывающими как клеточные,

медиаторная, нейроэндокринная, нейротрофи

так и структурные изменения на нейрональном

ческая, метаболическая и цитокиновая, которые

уровне. Таким образом, диагностика психичес

в конечном счете являются основными источни

ких заболеваний должна проводиться в совокуп

ками потенциальных биомаркеров [11].

ности всех различных компонентов таких

Согласно доступным нам данным, исследо

расстройств [2]. Клинические проявления пси

вания, связанные с изучением активности фер

хических расстройств обычно являются резуль

ментов нейромедиаторного обмена у пациентов

татом влияния различных генов совместно с

с психическими заболеваниями, являются еди

множеством эпигенетических механизмов [8].

ничными.

В настоящее время улучшается понимание

В настоящей работе мы поставили целью

сложности психических расстройств, неадекват

рассмотреть роль одного из основных ферментов

ности существующих диагностических, прогнос

моноаминергического обмена, моноаминокси

тических и терапевтических подходов, в частнос

дазы (МАО), как потенциального биомаркера

ти, отсутствия специфичных тому или иному за

психических заболеваний.

болеванию молекулярных биомаркеров. Слож

ность психических расстройств связана с высо

ким уровнем этиологической гетерогенности и

МОНОАМИНОКСИДАЗА

вовлечением множества мультифакторных (сре

довых и генетических) эффектов [9, 10].

Одним из ферментов, представляющих инте

Тем не менее изучение психических рас

рес для психиатров, является моноаминоксидаза.

стройств связано со множеством ограничений.

Она служит основным звеном, осуществляющим

Они включают в себя отсутствие доступа к тка

инактивацию биологически активных моноами

ням мозга, взаимное перекрывание симптомов,

нов - нейромедиаторов и нейромодуляторов.

что может приводить к диагностической неопре

На схеме представлены основные пути синте

деленности и невозможности идентифициро

за и деградации (метаболизма) важнейших био

вать специфические диагностические биомарке

логически активных моноаминов (выделены

ры при помощи современных визуализацион

курсивом и жирным шрифтом):

ных методов, таких как функциональная маг

нитно резонансная томография (фМРТ), позит

Тирозин → L дофа (L дигидроксифенилаланин) →

ронно эмиссионная томография (ПЭТ), одно

→ дофамин → гомованилиновая кислота

фотонная эмиссионная компьютерная томогра

Тирозин → L дофа → дофамин → норадреналин →

фия (ОФЭКТ) и другие [9].

→ ванилилминдальная кислота

БИОХИМИЯ том 86 вып. 6 2021

МОНОАМИНОКСИДАЗА КАК БИОМАРКЕР

935

Триптофан → 5 окситриптофан → серотонин

Различия между изоформами моноаминок

(5 окситриптамин) → 5 оксииндолуксусная кислота

сидазы также подтверждаются данными о том,

что МАО А и МАО В активируются и репресси

Моноаминоксидазы являются митохондри

руются различными транскрипционными фак

альными ферментами, которые катализируют

торами [18]. Кроме того, обе формы фермента

окислительное дезаминирование ароматических

экспрессируются практически во всех перифе

моноаминов. Субстратами МАО являются био

рических органах и тканях, однако МАО А со

генные моноамины: индолалкиламины (серото

держится преимущественно в фибробластах и

нин и триптамин), катехоламины (дофамин и

плаценте, тогда как МАО В является единствен

норадреналин), следовые амины (бета фенил

ной изоформой в тромбоцитах и лимфоцитах

этиламин, тирамин и октопамин), а также моно

[12]. Известно также, что серотонинергические

амины, поступающие с пищей, и ряд других сое

нейроны ядра шва содержат преимущественно

динений. В реакциях, катализируемых МАО, об

МАО В, в то время как норадренергические ней

разуются такие токсические реакционно актив

роны голубого пятна (locus ceruleus) экспресси

ные соединения, как альдегиды, аммиак, а также

руют преимущественно МАО А [12].

перекись водорода:

В головном мозге человека с подросткового

возраста до старости МАО В экспрессируется

Моноамин (М—NH₂) → альдегид +

более активно, чем МАО А; однако в мозге пло

+ перекись водорода + аммиак

дов это отношение носит обратный характер

[19]. МАО А Vt (total distribution volume), индекс

В настоящее время охарактеризованы два

плотности белка МАО А, можно измерить в моз

различных типа МАО: МАО А и МАО В. Раз

ге человека in vivo при помощи позитронно

личия между этими изоформами, еще до опре

эмиссионной томографии (ПЭТ) с использова

деления их молекулярных характеристик, были

нием

[¹¹C] гармина

[20-22]. Содержание

выявлены на основании субстратной и ингиби

МАО А определяли в различных областях голов

торной чувствительности. Было установлено,

ного мозга: префронтальная кора, передняя и

что МАО А проявляет большее сродство в отно

задняя области цингулярной коры, хвостатое яд

шении серотонина и норадреналина и необра

ро, базальные ядра, таламус, передняя височная

тимо ингибируется хлоргилином. МАО В про

кора, средний мозг, гиппокамп и окологиппо

являет большее сродство к фенилэтиламину и

кампальные структуры. На основании результа

бензиламину, ее селективным ингибитором яв

тов проведенных исследований авторы сделали

ляется депренил. Обе изоформы МАО с одина

предположение, что плотность (содержание)

ковой активностью дезаминируют дофамин.

белка МАО А в мозговой ткани высоко коррели

Молекулярный вес обеих изоформ фермента

рует с активностью МАО А [19, 21].

также близок: МАО А - 59,7 кДа, МАО В -

Также было выявлено, что уровень МАО В

58,0 кДа [12].

достоверно выше уровня МАО А во всех иссле

Первичная структура МАО А и МАО В

дованных областях мозга при соотношении

идентична на 70% и содержит пентапептидную

МАО В к МАО А от 2,6 (затылочная кора) до

последовательность (Ser Gly Gly Cys Tyr), к ко

17,8 (мозолистое тело) [19].

торой присоединяется флавиновый кофактор

Tong et al. на основании своих исследований

путем образования тиоэфирной ковалентной

высказали предположение, что ферментатив

связи с остатком цистеина [13].

ная активность и концентрация обоих белков

Существование двух изоформ с различной

коррелируют друг с другом [19]. Тем не менее

молекулярной структурой было подтверждено

этот тезис вызывает определенные сомнения,

при клонировании ДНК генов МАО А и

так как активность ферментов непосредственно

МАО В. Оба гена расположены на хромосоме Х

в мозге человека in vivo исследовать невозмож

(локус Xp11.23) и состоят из 15 экзонов. Экзон

но, а содержание белка не всегда является пока

интронная организация генов, кодирующих

зателем активности этого фермента. Вероятно,

МАО А и МАО В (MAOA и MAOB соответствен

в нормальных условиях (в здоровом организме)

но), идентична. В совокупности это указывает на

такую возможность можно принять. В условиях

то, что эти два гена происходят путем дуплика

же патологии такое положение, как мы сказали

ции общего анцестрального гена [14]. Подроб

выше, является сомнительным. В подтвержде

ное освещение проблем ферментативного ката

ние можно привести наши собственные данные

лиза и анализ результатов генетических исследо

по изучению конформации альбумина: при од

ваний моноаминоксидаз не являлись целью на

ном и том же содержании альбумина у здоровых

шей работы; эти вопросы достаточно подробно

и больных с первым эпизодом шизофрении, ан

представлены в ряде публикаций [12, 15-18].

тиоксидантная активность альбумина у пациен

БИОХИМИЯ том 86 вып. 6 2021

936

УЗБЕКОВ

тов во второй группе была достоверно сниже

ПСИХИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

на [23].

Прямое исследование активности МАО в

Депрессия. Это заболевание является одним

ткани головного мозга человека не представля

из наиболее распространенных и при этом од

ется возможным, однако в биологической пси

ной из основных причин потери трудоспособ

хиатрии сформировалась гипотеза «перифери

ности в мире [33, 34]. Депрессия является самой

ческих моделей центральной нервной системы»

тяжелой клинической, эмоциональной и социо

[24]. Согласно этой гипотезе, ферменты, рецеп

экономической нагрузкой на человека и общест

торы и другие биохимические компоненты фор

во в целом. В настоящее время около 300 млн че

менных элементов крови в значительной степе

ловек по всему миру страдают от депрессии, при

ни отражают особенности состояния биохими

этом от 5 до 17% людей в популяции переживали

ческих систем головного мозга. Так, например,

депрессию хотя бы один раз в жизни. В 1999 г.

тромбоциты, в которых определяется активность

Всемирный Банк на основании инициирован

МАО, обладают сходными параметрами с препа

ного им исследования прогнозировал, что к

ратами нервных окончаний мозга (синаптосома

2020 г. заболеваемость депрессией возрастет во

ми) в отношении механизмов активного перено

всех регионах мира, и депрессия выйдет на вто

са биогенных моноаминов, образования их ре

рое место после сердечно сосудистых заболева

зервных форм, функции резервных гранул и ре

ний среди основных причин нетрудоспособнос

цепторов моноаминов [25].

ти [35]. По прогнозу Всемирной организации

Впервые МАО была обнаружена в тромбоци

здравоохранения (анализ был проведен в 2012 г.),

тах в 1964 году [26].

к 2030 г. депрессия будет ведущей причиной ин

Тромбоциты и нейроны имеют различное

валидизации в мире [36]. В реальности уже к

эмбриональное происхождение: первые образу

концу 2000 х гг. депрессии стали основной при

ются из мегакариоцитов, которые происходят из

чиной нетрудоспособности в Европе [37].

мезодермы, тогда как вторые образуются из эк

Депрессия также является фактором риска

тодермы [27]. Несмотря на различное эмбрио

многих серьезных соматических заболеваний

нальное происхождение, тромбоциты и нейроны

[34]. Она усугубляет их течение и создает риск

проявляют одинаковую реакцию при многих

развития осложнений и преждевременной смер

неврологических и психических расстройствах,

ти [38]. Депрессии превратились в большую ме

таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Пар

дико социальную проблему, которая в ближай

кинсона, различные формы шизофрении и деп

шие годы будет только обостряться, поэтому

рессии [25]. Например, тромбоциты экспресси

всестороннее исследование депрессии, в част

руют значительное количество АРР (amyloid pre

ности ее патогенетических механизмов, стано

cursor protein); самые высокие концентрации

вится одной из главных задач медицинской нау

этого белка обнаружены в головном мозге и

ки. Прогнозирование и оценка эффективности

тромбоцитах [28]. Высказывается гипотеза о том,

лечения депрессии по важности выдвигаются на

что изменения в головном мозге при болезни

первый план.

Альцгеймера отражаются и на тромбоцитах [29].

Пациенты, страдающие депрессией и тревож

Тромбоциты, как и нейроны, являются ком

ным расстройством, патогенетические механизмы

понентами APUD системы (amine precursor

которых тесно переплетены, представляют собой

uptake and decarboxylation system) по Пирсу [30].

особый случай с необходимостью выбора препа

Тромбоциты, будучи клеточными фрагментами

ратов, обладающих как тимоаналептическим (ан

мегакариоцитов, не имеют ядер, однако содер

тидепрессивным), так и выраженным анксиоли

жат значительное число митохондрий, плотных

тическим (противотревожным) действием [38].

гранул для депонирования небольших молекул

Внедрение в клиническую практику антидеп

(ADP и др.), α гранул, служащих резервуаром

рессантов с избирательным спектром действия

для хранения серотонина, а также секреторных

на серотонинергическую систему, ингибиторов

белков. Кроме того, тромбоциты и нейроны об

или активаторов обратного захвата серотонина,

ладают активным механизмом для транспорта

может значительно повысить эффективность ле

серотонина, имеют центры связывания нейро

чения больных и улучшить качество их жизни.

медиаторов и лекарственных препаратов, плот

Однако это требует дополнительного изучения

ные тельца (dense bodies), в которых хранится се

нейрохимических механизмов действия того или

ротонин, а также экспрессирующие МАО В ми

иного препарата, уточнения показаний к их при

тохондрии [25, 29]. Тромбоциты экспрессируют

менению, а также исследования клинической и

исключительно МАО В, имеющую при этом ту

метаболической картины в процессе лечения.

же аминокислотную последовательность, как и

Нами проведено исследование больных с

МАО В головного мозга [31, 32].

тревожной депрессией. Состояние пациентов в

БИОХИМИЯ том 86 вып. 6 2021

МОНОАМИНОКСИДАЗА КАК БИОМАРКЕР

937

соответствии с МКБ 10 (Международная клас

Подтверждение наших результатов о повы

сификация болезней 10 го пересмотра) оценива

шении активности МАО тромбоцитов (МАО В)

лось как депрессивный эпизод в качестве само

при депрессии было получено в работах группы

стоятельного заболевания (F32.1) и в структуре

Meyer et al. [43, 44]. Для определения плотности

рекуррентного депрессивного расстройства

(содержания) МАО В в головном мозге боль

(F33.1). Основным признаком для включения в

ных, страдающих депрессией, была применена

исследование было преобладание в структуре

ПЭТ высокого разрешения с использованием

депрессии тревожного аффекта.

специфического меченого лиганда МАО

Использование специального комплекса био

[11C]SL25.1188([(S) 5 метоксиметил 3 [6 (4,4,4

химических и нейрохимических показателей,

трифлуоробутокси) бензо[d]изоксазол 3 ил] ок

разработанного в лаборатории патологии мозга

сазолидин 2 [¹¹C]он]

([¹¹C]SL25.1188

([(S) 5

Московского НИИ психиатрии [39, 40], позво

methoxymethyl 3 [6 (4,4,4 trifluorobutoxy)

лило выявить у больных с тревожной депрессией

benzo[d]isoxazol 3 yl] oxazolidin 2 [¹¹C]one]) [43].

значительные нарушения нейромедиаторного

Таким методом было установлено, что МАО В Vt

моноаминергического обмена.

при депрессии был повышен в среднем на 26%

До начала терапии средний балл по шкале Га

практически во всех корковых отделах головного

мильтона для оценки депрессии (HDRS) среди

мозга по сравнению с контрольной группой. Раз

пациентов составлял 21,8, что соответствовало

личия между пациентами и контрольной группой

депрессии тяжелой степени, среднее значение

были особенно выражены в отделах коры, распо

по шкале Гамильтона для оценки тревоги

ложенных проксимально по отношению к вент

(HARS) составило 18,4 балла, что соответствова

ролатеральному отделу префронтальной коры, и

ло умеренно выраженной тревоге [41].

в таламусе. Авторы полагают, что чем длительнее

До начала лечения активность МАО тромбо

человек страдает депрессией, тем более высокая

цитов у больных была достоверно повышена в

плотность (содержание) МАО В обнаруживается

среднем почти в 2 раза по сравнению с контроль

в коре головного мозга: вентролатеральной, дор

ной группой (на 94%; 16,91 против 8,68 нмоль

солатеральной, орбитофронтальной, внутренней

бензальдегида/мг белка в час соответственно).

париетальной, височной и затылочной областях

Следует отметить, что в плазме также содержит

коры, а также в таламусе [44].

ся семикарбазид чувствительная аминоксидаза

Таким образом, анализ результатов нашей ра

(САО), которая может интерферировать с

боты [40] и исследования Meyer et al. [44] пока

МАО В тромбоцитов, поэтому выделению тром

зал, что существует прямая корреляция между

боцитов мы уделяли особое внимание [39, 40].

активностью тромбоцитарной МАО (МАО В) и

После выделения из плазмы фракции тромбоци

плотностью белка МАО В в головном мозге

тов, последняя была суспендирована в солевом

больных депрессией. Суммируя результаты вы

растворе и дважды отцентрифугирована для по

шеприведенных работ, мы считаем, что тромбо

лучения высокой степени очистки .

циты действительно являются «окном в голов

Кроме того, у больных уровень кортизола в

ной мозг» [24].

сыворотке крови был повышен более чем в

Ситуация с исследованием МАО А обстоит

10 раз по сравнению с верхней границы нормы:

по другому. Содержание МАО А также оценива

306 против 30,2 мкг/дл соответственно.

лось по индексу плотности белка. Исследование

Антидепрессивная фармакотерапия тианеп

мозга человека in vivo было проведено с исполь

тином способствовала достоверному улучшению

зованием ПЭТ с [¹¹C] гармином в качестве ли

состояния пациентов: к 14 дню терапии средний

ганда белка [20-22]. [¹¹C] Гармин обладает не

балл по HDRS составил 18,0, по HARS - 13,1.

только высоким (K_i = 2 нМ), но и избиратель

Через 2 недели терапии тианептином на фоне

ным сродством к ферменту МАО А. Было выяв

улучшения клинического статуса было установ

лено, что у пациентов с депрессией МАО А Vt

лено снижение средней активности МАО тром

был повышен во всех отделах мозга в среднем на

боцитов на 10% по сравнению с активностью

34% [19, 21]. На основании результатов прове

фермента до начала лечения [40]. В 2017 г. наши

денных исследований, авторы высказывают

результаты были подтверждены в работе

предположение, что в мозговой ткани плотность

Zeb et al. [42]. Авторы установили, что у больных

(содержание) белка МАО А высоко коррелирует

депрессией до начала лечения активность МАО

с активностью МАО А [19, 21].

тромбоцитов была повышена в среднем на 25%

Следует подчеркнуть, что отсутствие иссле

по сравнению с контрольной группой. Через

дований и, соответственно, данных по измене

2 недели терапии антидепрессантом флуоксети

нию плотности белка МАО А в динамике фар

ном активность МАО достоверно снизилась на

макотерапии является большим недостатком

20%.

этих работ.

БИОХИМИЯ том 86 вып. 6 2021

938

УЗБЕКОВ

Каков же механизм повышения уровня белка

интересными, однако они носят фундаменталь

МАО А при депрессии? В нормальных условиях

ный характер. Эти исследования не имеют кли

белок CDCA7L (cell division cycle associated 7 like

нического смысла, т.к. они не применимы в

protein, он же белок R1) репрессирует транскрип

обычной психиатрической практике. Для кли

цию гена МАОА путем взаимодействия с сайтом

нической практики нужны периферические па

связывания транскрипционного фактора Sp1

раметры, отражающие уровень и активность

(simian virus 40 promoter factor 1) в промоторе ге

МАО А в головном мозге, однако до настоящего

на. Этот процесс регулирует биосинтез фермента

времени таких периферических параметров в

МАО А и поддерживает его баланс с другими

крови не обнаружено. Тем не менее работы груп

компонентами клетки [45]. Однако при депрес

пы Meyer et al. могут представлять интерес для

сии наблюдается иная картина [46]. Johnson et al.

фармакологов и химиков в поиске специфичес

провели постмортальное исследование мозга па

ких ингибиторов МАО А.

циентов с депрессией, при этом были выделены

Нарушение активности моноаминоксидаз

2 группы - пациенты, не получавшие терапию

влечет за собой целый комплекс метаболических

(нелеченые), и пациенты, которым проводилась

нарушений в головном мозге [47]:

антидепрессивная терапия (леченые больные).

- нарушение обмена моноаминов - нейро

В головном мозге было измерено содержание

медиаторов и нейромодуляторов;

белка R1 и МАО А, а также каталитическая (фер

- нарушение баланса между основными мо

ментативная) активность МАО А. Авторы пока

ноаминами нейромедиаторами - дофамином,

зали, что определение каталитической активнос

норадреналином и серотонином;

ти МАО А в постмортальном мозге человека яв

- нарушение мембранной структуры мито

ляется специфичным и достоверным. По резуль

хондрий;

татам исследования было установлено, что:

- активацию свободнорадикальных реакций

- содержание белка R1 было достоверно сни

(через перекись водорода);

жено у нелеченых и леченых больных на 37,5 и

- повышение уровня токсических соедине

30,3% соответственно по сравнению с контроль

ний (альдегид и аммиак).

ной группой. Это означает, что проводимая ан

Более того, избыточная экспрессия МАО В,

тидепрессивная терапия не оказывает влияния

сопровождающаяся активацией свободноради

на содержание белка R1;

кальных реакций, проявляется нарушением

- экспрессия белка МАО А была достоверно

функции митохондрий. При этом снижаются

повышена в префронтальной коре в среднем на

уровни пируватдегидрогеназы, сукцинатдегид

40% у нелеченых больных и на 39% у леченых

рогеназы и митохондриальной аконитазы, а так

больных по сравнению с контролем;

же ингибируется активность митохондриального

- каталитическая (ферментативная) актив

комплекса I за счет образования дофаминохрома

ность МАО А в префронтальной коре у леченых

из дофамина [48]. Подчеркнем, что у больных

больных была повышена на 19%, а у нелеченых -

депрессией отмечено снижение активности ми

на 24,5% по сравнению с контролем [46].

тохондриального комплекса I в префронтальной

Интересно отметить, что повышение фер

коре [49].

ментативной активности было значительно ме

В 2001 г. была выдвинута гипотеза, согласно

нее выраженным (24%), чем увеличение концен

которой депрессия и тревога контролируются не

трации белка МАО А (40%). Эта находка авторов

абсолютными уровнями серотонина и норадре

поддерживает высказанное нами ранее положе

налина, а «балансом» активности этих систем

ние, что содержание (или плотность) белка не

[50], т.е. у больных нарушена регуляция обмена

является зеркальным отражением активности

этих моноаминов. Концепция баланса согласу

фермента.

ется с тем фактом, что ядра шва, центр серотони

Таким образом, постмортальное исследова

нергической системы в головном мозге, и голу

ние мозга пациентов с депрессией выявило, что

бое пятно, центр норадренергической системы,

уровень белка R1 в префронтальной коре был

являются взаимосвязанными и взаимозависи

достоверно снижен по сравнению контролем,

мыми структурами [51].

что, вероятно, явилось причиной повышения

Мы полагаем, что концепция «баланса»,

уровня МАО А и, соответственно, активности

предложенная Kasper, базируется на положениях,

этого фермента [46].

высказанных и экспериментально доказанных

Исследования МАО А, проведенные груп

профессором Громовой в середине 70 х гг. прош

пой Meyer et al. [21, 46] при помощи ПЭТ с

лого столетия. По Громовой [51], серотонинерги

[¹¹C] гармином in vivo у пациентов, страдающих

ческая и норадренергическая системы находятся

депрессией, и на постмортальном мозге пациен

в реципрокных взаимоотношениях, т.е. актива

тов с депрессией, являются информативными и

ция одной системы ведет к торможению другой и

БИОХИМИЯ том 86 вып. 6 2021

МОНОАМИНОКСИДАЗА КАК БИОМАРКЕР

939

наоборот, а эмоциональная реактивность в зна

сит и моноаминоксидаза. Как указывалось ра

чительной мере определяется балансом актив

нее, моноаминоксидаза тромбоцитов отражает

ности указанных выше систем. Серотонину и но

активность этого фермента в головном мозге

радреналину отводится особая роль в патогене

[32]. Можно предположить, что под влиянием

тических механизмах тревоги и депрессии в свя

высоких уровней кортизола активность МАО

зи с их модулирующими функциями. Активность

может повышаться. Это и было выявлено в на

этих моноаминергических систем контролирует

шем исследовании: дезаминирующая актив

ся другими нейромедиаторными системами,

ность моноаминоксидазы у больных тревожной

например, ГАМКергической [52]. Более того,

депрессией была в среднем повышена ~ в 2 раза

любой из этих нейромедиаторов может иниции

по сравнению с контролем. Следует отметить,

ровать каскад процессов, вызывающих у пациен

что МАО дезаминирует серотонин и норадрена

тов тревогу и постепенно формирующих у них

лин с различной скоростью [16], что при тревож

депрессивное состояние [53]. Нарушение регуля

ной депрессии может приводить к нарушению

ции серотонинергической системы (её ингиби

баланса между ними.

рование) способствует гиперактивации норадре

Какие же тонкие механизмы участвуют в

нергической системы, в результате чего может

процессах, связанных с повышением активности

усиливаться депрессивная симптоматика [50].

МАО при депрессиях?

Изучение биохимических механизмов, за

Установлено, что целый ряд нарушений при

действованных в нарушении баланса между се

различных формах депрессии связан с повышен

ротонинергической и норадренергической сис

ной секрецией глюкокортикоидов [11, 40, 44, 45,

темами, представляет теоретический и практи

55, 57]. В свою очередь, повышенную экспрес

ческий интерес. Анализ данных клинико биохи

сию МАО при депрессиях связывают с повыше

мических и экспериментальных исследований,

нием секреции глюкокортикоидов [44, 45, 55].

проведенных на моделях депрессии [54], в сово

Последние активируют транскрипцию МАОВ

купности с нашими данными позволил нам

при помощи различных механизмов:

предложить возможный нейрохимический меха

- глюкокортикоиды связываются с глюко

низм этих нарушений при тревожной депрессии

кортикоид респонсивным элементом (glucocorti

[55, 56] (рисунок).

coid response element 4; GRE4) в промоторе МАОВ

Как указывалось выше, тревожная депрессия

и активируют транскрипцию этого гена [44];

сопровождается повышенной активностью мо

- повышение активности МАО может быть

ноаминоксидазы тромбоцитов, а также повы

связано со снижением активности транскрип

шенным уровнем (секреции) кортизола. Нами

ционных факторов EAPP (E2F associated phos

была высказана гипотеза о возможном механиз

phoprotein) и R1 (также обозначаемого как

ме влияния глюкокортикоидов на повышение

RAM2/CDCA7L/JPO2), в норме ингибирующи

активности МАО и снижение функциональной

ми транскрипцию МАОВ путем взаимодействия

активности серотонинергической и норадренер

с сайтами связывания Sp1 в центре промотора

гической систем в головном мозге больных

МАОВ. При снижении связывающей активности

[40, 55]. Снижение функциональной активности

EAPP и R1 и одновременном связывании глю

серотонинергической и норадренергической

кокортикоидов с GRE4 эндогенный Sp1 спосо

систем при тревожной депрессии выводит сек

бен скоррелированно повышать транскрипцию

рецию глюкокортикоидов из под контроля мо

МАО В [45, 60];

ноаминергической системы. Это выражается в

- глюкокортикоиды стимулируют экспрес

активации синтеза кортизола (рисунок). Повы

сию TIEG2 (transforming growth factor β inducible

шенный уровень кортизола при депрессиях

early gene 2), который взаимодействует с прокси

[40, 55] активирует фермент триптофанпиррола

мальным участком сайта связывания Sp1, что ве

зу, который переводит обмен триптофана (пред

дет к усилению транскрипции МАОВ [61].

шественника серотонина) на другие метаболи

Было показано, что в префронтальной коре

ческие пути, в частности на кинурениновый путь

пациентов с депрессией активность R1

[57], что вызывает снижение биосинтеза серото

(RAM2/CDCA7L/JPO2), ингибирующего тран

нина [58]. С другой стороны, усиленная секре

скрипцию МАОВ в культуре ткани, снижена, а

ция кортизола повышает активность тирозин

активность TIEG2, который активирует тран

трансаминазы, что может приводить к уменьше

скрипцию МАОВ in vitro, повышена [45, 60]. Мы

нию фракции тирозина, идущего на биосинтез

высказываем предположение, что повышение

катехоламинов, и снижать уровни последних, в

активности МАО может быть связано с наруше

частности уровень норадреналина [59].

нием конформации этого белка. Эта гипотеза ба

Весомый вклад в снижение содержания серо

зируется на результатах наших исследований,

тонина и норадреналина в головном мозге вно

показывающих, что у больных, страдающих и

БИОХИМИЯ том 86 вып. 6 2021

940

УЗБЕКОВ

В настоящее время этиология психических

заболеваний (шизофрении, депрессии) точно не

определена. Проводится много исследований,

сфокусированных на идентификации «генов

риска» или полиморфизмов, ведущих к разви

тию психических заболеваний. Тем не менее му

тация одного гена не может ясно объяснить фе

нотип психических расстройств; к тому же, мо

ногенных форм шизофрении или депрессии на

данный момент не описано. Полагают, что эти

заболевания являются результатом комплексно

го взаимодействия между генетическими, эпиге

нетическими и средовыми факторами [8].

В современной медицине значительное вни

мание уделяется ранней диагностике и своевре

Гипотетический механизм взаимосвязи моноаминергичес

кой и гормональной систем в патогенезе тревожной деп

менной помощи больным с впервые возникши

рессии по Узбекову М.Г. и Максимовой Н.М. [55, 56].

ми психотическими состояниями. Целесообраз

МАО -моноаминоксидаза; ↑ - повышение активности или

ность раннего вмешательства при первом психо

содержания; ↓ - снижение активности или содержания

тическом эпизоде шизофрении обосновывается

возможностью ускорения наступления ремис

тревожной [62], и меланхолической [63] депрес

сии, уменьшения социальных потерь, возмож

сией, была достоверно нарушена конформация

ностью терапевтического воздействия на иници

альбумина в сыворотке крови.

альном этапе болезни с целью снижения нейро

Таким образом, одним из важнейших нару

когнитивного дефицита, отмечающегося у таких

шений, происходящих при депрессии, является

больных, а также улучшения их качества жизни

активация гипоталамо гипофизарно надпочеч

[65]. Таким образом, задача углубленного изуче

никовой оси и избыточная секреция кортизола.

ния патофизиологических механизмов первого

Анализ данных литературы позволяет заострить

эпизода шизофрении (ПЭШ) является одной из

внимание на необходимости включения в комп

приоритетных. Тем не менее наши знания о па

лексную антидепрессивную терапию препара

тогенетических механизмах ПЭШ, несмотря на

тов, снижающих секрецию глюкокортикои

достаточно интенсивные исследования, все еще

дов [56, 64].

остаются фрагментарными [67, 68].

Согласно представленным результатам ис

Альтернативным подходом по отношению к

следований, активность МАО тромбоцитов мо

генетическим исследованиям является поиск

жет служить потенциальным биомаркером эф

биологических маркеров заболевания - биомар

фективности проводимой антидепрессивной

керов. Однако работ, связанных с изучением био

фармакотерапии.

химических процессов у пациентов с ПЭШ, яв

Первый эпизод шизофрении. Шизофрения -

но недостаточно, а получаемые результаты явля

тяжелое психическое расстройство, выражающе

ются крайне противоречивыми.

еся в форме патологического психического

Исходя из известного факта, что у больных

функционирования и поведения. Этим заболева

шизофренией нарушен моноаминергический

нием страдает приблизительно 1% населения ми

обмен, было решено исследовать активность

ра. Кардинальные признаки шизофрении вклю

ключевого фермента метаболизма моноаминов,

чают в себя позитивные (галлюцинации, бред) и

моноаминоксидазы, у больных с ПЭШ. При

негативные (апатия, абулия, эмоциональная и

анализе литературы мы нашли только одну рабо

социальная отгороженность) симптомы, а также

ту [69], в которой было показано, что у больных

когнитивные дисфункции и нарушенное соци

с ПЭШ активность МАО тромбоцитов не отли

альное функционирование [65]. Заболевание ха

чалась от таковой у здоровых добровольцев. Сог

рактеризуется различными нарушениями разви

ласно другим данным, при хроническом течении

тия и структуры нервной системы, а также ано

шизофрении активность МАО тромбоцитов у

мальным поведением. Предполагается, что такие

больных снижалась [70]. В наших исследованиях

патологические изменения связаны с нарушени

у больных с ПЭШ, напротив, было выявлено

ем функционирования генетического аппарата и

достоверное почти двукратное повышение ак

патологическим воздействием различных средо

тивности этого фермента [71]. Анализ данных об

вых факторов, способствующих развитию окис

обмене моноаминов позволяет сделать предпо

лительного стресса и повреждению структурных

ложение о причинах повышенной активности

элементов головного мозга [66].

тромбоцитарной МАО у больных с ПЭШ до на

БИОХИМИЯ том 86 вып. 6 2021

МОНОАМИНОКСИДАЗА КАК БИОМАРКЕР

941

чала лечения. Так, Laruelle и Abi Dargham [72] на

митохондриальной мембраны. Нарушение ак

основании данных ПЭТ и ОФЭКТ исследова

тивности фермента у больных с ПЭШ может

ний высказали положение о гиперактивации до

сопровождаться повреждением мембранных

фаминергической нейротрансмиссии у больных

структур и появлением в крови токсичных про

с ПЭШ, что, естественно, сопровождается уси

дуктов. В третьих, повышение активности МАО

лением выброса дофамина в синаптическую

сопровождается ростом продукции перекиси

щель. Более того, у больных с ПЭШ было выяв

водорода. Известно, что перекись водорода, об

лено снижение связывающей активности дофа

разующаяся в реакциях дезаминирования, ката

минового транспортера, ответственного за об

лизируемых МАО, является основным источни

ратный захват дофамина из синаптической щели

ком свободных радикалов в головном мозге

в пресинаптическое окончание [73]. Это нару

[77, 78]. Следовательно, увеличение активности

шение также способствует накоплению избы

МАО у больных с ПЭШ должно активировать

точного дофамина в синаптической щели. Мож

свободнорадикальные реакции и процессы пе

но полагать, что установленное нами значитель

рекисного окисления липидов. В четвертых,

ное повышение активности МАО у больных с

продуктами реакции дезаминирования моно

ПЭШ является компенсаторным и направлено

аминов, катализируемой МАО, являются также

на снижение концентрации дофамина в синап

альдегид и аммиак. Повышение активности

тической щели. Этот тезис поддерживается дан

МАО ведет к росту продукции этих токсичных

ными исследования [74], в котором у больных с

соединений, которые вносят свой вклад в усиле

ПЭШ был выявлен достоверно повышенный

ние выраженности эндотоксикоза [47].

уровень гомованилиновой кислоты (продукт ре

Как указывалось выше, нами было проведе

акции дезаминирования дофамина, катализиру

но исследование активности МАО у больных с

емой МАО) по сравнению с контролем.

ПЭШ [71]. Регрессионный и факторный анализ

Моноаминергические нейромедиаторы, сек

показали достоверную связь показателя МАО с

ретированные в синаптическую щель, после взаи

тяжестью заболевания по шкале оценки пози

модействия с соответствующими рецепторами

тивных и негативных синдромов (PANSS). Было

захватываются астроцитами, содержащими мо

установлено, что активность МАО и показатель

ноаминоксидазу [6]. В этих клетках происходит

PANSS связаны положительной корреляцион

химическая инактивация моноаминов, т.е. их де

ной связью, т.е. с усилением тяжести заболева

заминирование. Повышение активности МАО,

ния можно ожидать увеличения активности

направленное на снижение повышенного уров

МАО. Эти данные позволяют с достаточной сте

ня дофамина, в такой ситуации, с одной сторо

пенью уверенности расценивать МАО как спе

ны, является положительным явлением, с дру

цифический компонент патогенетических меха

гой - несет целый ряд негативных последствий.

низмов первого эпизода шизофрении.

Так, было установлено достоверное снижение

Если до начала лечения величина PANSS бы

содержания серотонина в тромбоцитах больных

ла в среднем равна 81,4 балла, то после проведен

с ПЭШ [75]. Это может свидетельствовать как о

ной антипсихотической терапии с использовани

снижении его синтеза, так и об активации деза

ем рисперидона (3-6 мг/день в течение 45 дней)

минирования под действием МАО. Таким обра

эта величина снижалась до 58 баллов. При этом

зом, повышение активности МАО может вести к

активность МАО тромбоцитов достоверно сни

нарушению баланса между нейромедиаторными

жалась (p = 0,04) по сравнению со значениями до

моноаминами. Тем не менее нельзя исключить,

начала лечения. Тем не менее эти величины оста

что нарушение указанного баланса также может

вались достоверно выше тех, что были в конт

быть индуцировано изменением активности

рольной группе, т.е. нормализация активности

компонентов глутаматергической системы [76].

МАО и метаболизма в целом не происходила [79].

Явления, связанные с повышением актив

На это, кстати, указывают результаты исследова

ности МАО, могут рассматриваться с несколь

ния Ивановой и др. [80], где было установлено,

ких точек зрения. Во первых, данный факт ука

что у больных хронической шизофренией на фо

зывает на нарушение обмена моноаминов.

не выраженного клинического улучшения после

МАО, обладая различным сродством к дофами

антипсихотической терапии метаболические

ну и серотонину [16], дезаминирует их с разной

процессы, в частности обмен одного из важней

скоростью. Можно полагать, что у больных с

ших ферментов, глюкозо 6 фосфатдегидрогена

ПЭШ изменяется не только абсолютная концен

зы, оставались глубоко нарушенными.

трация этих нейромедиаторов в головном мозге,

Статистический анализ показал положитель

но и баланс между ними, присущий нормально

ную корреляционную связь между активностью

му организму. Во вторых, известно, что МАО

МАО тромбоцитов и показателем PANSS как до,

является интегральным компонентом наружной

так и после антипсихотической терапии [79].

БИОХИМИЯ том 86 вып. 6 2021

942

УЗБЕКОВ

Полученные нами результаты позволяют выска

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

зать предположение, что активность тромбоци

тарной МАО может служить потенциальным био

Таким образом, на основании наших иссле

маркером эффективности проводимой фарма

дований возможно сделать вывод, что моно

котерапии у больных с ПЭШ. По результатам

аминоксидаза тромбоцитов может служить по

анализа данных литературы и наших исследова

тенциальным биомаркером эффективности

ний, можно сделать следующие выводы:

фармакотерапии психических заболеваний -

1. Обращает на себя внимание тот факт, что

первого эпизода шизофрении и тревожной де

изменения активности МАО при первом эпизоде

прессии.

шизофрении и тревожной депрессии очень схо

жи. И хотя в настоящее время неизвестно, с чем

это связано, можно предположить, что важную

Благодарности. Выражаю сердечную благо

роль здесь играют генетические факторы, вероят

дарность моим коллегам, которые на разных эта

нее всего, сложные взаимодействия множества

пах принимали участие в проведении исследова

генов. В результате в организме схожие метабо

ний: докторам наук Гуровичу И.Я., Шмукле

лические нарушения вызывают различные симп

ру А.Б., Ивановой С.А., кандидатам наук Шихо

томокомплексы. Уяснить эти процессы, вероят

ву С.Н., Мисионжнику Э.Ю., Смолиной Н.В.,

но, возможно с точки зрения системного подхода

Максимовой Н.М., м.н.с. Бриллиантовой В.В.,

[2]. Нейромедиаторные и моноаминергические

Скокиной Е.Б.

изменения при шизофрении преимущественно

Конфликт интересов. Авторы заявляют об от

связаны с дофамином, а при депрессии - с серо

сутствии конфликта интересов.

тонином. Можно полагать, что дезаминирующее

Соблюдение этических норм. Все процедуры,

действие МАО при шизофрении направлено в

выполненные в исследованиях с участием лю

основном на дофамин, а при депрессии - на се

дей, проводились в соответствии с Хельсинк

ротонин и отчасти на норадреналин.

ской декларацией об этических принципах про

2. Несмотря на значительное клиническое

ведения медицинских исследований с участием

улучшение при фармакотерапии, у больных с

людей, этическими стандартами Национально

первым эпизодом шизофрении сохраняется зна

го комитета по исследовательской этике и зак

чительное нарушение метаболических процессов.

лючениями локального этического комитета

3. Полученные результаты позволяют пола

Московского НИИ психиатрии. От каждого из

гать, что моноаминоксидаза тромбоцитов может

включенных в исследование участников было

служить потенциальным биомаркером эффек

получено письменное информированное согла

тивности фармакотерапии эндогенных психи

сие на участие в исследовании.

ческих расстройств.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Scarr, E., Millan, M., Bahn, S., Bertolino, L., Turck, C.,

and biomarkers in neuropsychiatry, Front. Neurosci., 6,

et al. (2015) Biomarkers for psychiatry: the journey from

187 193, doi: 10.3389/fnins.2012.00187.

fantasy to fact, a report of the 2013 CINP think tank, Int.

8. Cacabelos, R., Hashimoto, R., and Takeda, M. (2011)

J. Neuropsychopharmacol.,

18,

1 9, doi:

10.1093/

Pharmacogenomics of antipsychotics efficacy for schizo

ijnp/pyv042.

phrenia, Psychiatry Clin. Neurosci.,

65,

3 19,

Узбеков М. Г., Гурович И. Я., Иванова С. А. (2016) По

doi: 10.1111/j.1440 1819.2010.02168.x.

тенциальные биомаркеры психических заболеваний в

9. Linden, D. E. (2012) The challenges and promise of neu

аспекте системного подхода, Социальная и клиническая

roimaging in psychiatry, Neuron, 73, 8 22, doi: 10.1016/

психиатрия, 26, 98 109.

j.neuron.2011.12.014.

Lopresti, A. L., Maker, G. L., Hood, S. D., and

10. Stober, G., Ben Shachar, D., Cardon, M., Falkai, P.,

Drummond, P. D. (2014) A review of peripheral biomark

Fonteh, A. N., et al. (2009) Schizophrenia: From the brain

ers in major depression: the potential of inflammatory and

to peripheral markers - a consensus paper of the WFSBP

oxidative stress biomarkers, Prog. Neuropsychopharmacol.

Task Force on biological markers, World J. Biol. Psychiatry,

Biol. Psychiatry, 48, 102 111, doi: 10.1016/j.pnpbp.2013.

10, 127 155, doi: 10.1080/15622970902898980.

09.017.

11. Nobis, A., Zalewski, D., and Waszkiewicz, N.

(2020)

Kim, H., Blumberger D., Downar J., and Daskalakis, Z.

Peripheral markers of depression. Review, J. Clin. Med., 9,

(2020) Systematic review of biological markers of thera

3793 3847, doi: 10.3390/jcm9123793.

peutic repetitive transcranial magnetic stimulation in neu

12. Shih, J. C., Chen, K., and Ridd, M. J. (1999) Monoamine

rological and psychiatric disorders, Clin Neurophysiol., 132,

oxidase: from genes to behavior, Annu. Rev. Neurosci., 22,

429 448, doi: 10.1016/j.clinph.2020.11.025.

197 217, doi: 10.1146/annurev.neuro.22.1.197.

Zafar, T. (2020) Potential biomarkers of emotional stress

13. Bach, A. W. J., Lan, N. C., Johnson, D. L., Abell, C. W.,

induced neurodegeneration, eNeurologica Sci.,

21,

Bemkenek, M. E., et al. (1988) cDNA cloning of human liver

100292 100297, doi: 10.1016/j.ensci.2020.100292.

monoamine oxidase A and B: molecular basis of differences in

Uzbekov, M. G. (2009) Antidepressant action of tianeptine is

enzymatic properties, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 4934 4938.

connected with acceleration of serotonin turnover in the synapse:

14. Lan, N. C., Heinzmann, C., Gal, A., Klisak, I., Orth, U.,

a hypothesis, Neuropsychopharmacol. Hung., 10, 85 89.

et al. (1989) Human monoamine oxidase A and B genes

Alawieh, A., Zaraket, F., Li, J., Mondello, S., Nokkari, A.,

map to Xp 11.23 and are deleted in a patient with Norrie

and Razafsha, M. (2012). Systems biology, bioinformatics

disease, Genomics, 4, 552 559.

БИОХИМИЯ том 86 вып. 6 2021

МОНОАМИНОКСИДАЗА КАК БИОМАРКЕР

943

15.

Горкин В. З. (1981) Аминоксидазы и их значение в меди

37.

Spinney, L. (2009) European brain policy forum: depres

цине, Медицина, M.

sion and the european society, Eur. Psychiatry, 24, 550

16.

Medvedev, A. E., and Gorkin, V. Z. (1992) Biogenic

551, doi: 10.1016/j.eurpsy.2009.04.001.

amines and monoamine oxidases in the regulation of activ

38.

Краснов, В. Н. (2012) Проблемы современной диаг

ities of membrane bound mitochondrial enzymes, Biogenic

ностики депрессий, Журнал неврологии и психиатрии

Amines, 8, 323 338.

им. С.С. Корсакова, Выпуск 2. Депрессия, 112, 3 11.

17.

Горкин В. З., Медведев А. Е. (1994) Моноаминоксида

39.

Узбеков М. Г., Мисионжник Э. Ю., Шмуклер А. Б., Гу

за, Белки и пептиды, т. 1 (ред. В. Т. Иванов и

рович И. Я., Грызунов Ю. А., и др. (2009) Нарушение

В. М. Липкин) Наука, Москва.

активности моноаминоксидазы и показателей эндо

18.

Shih, J. C. (2018) Monoamine Oxidase isoenzymes: genes,

генной интоксикации у больных с первым эпизодом

functions and targets for behavior and cancer therapy,

шизофрении, Журнал неврологии и психиатрии

J. Neural Transm. (Vienna), 125, 1553 1566, doi: 10.1007/

им. С.С. Корсакова, 109, 48 52.

s00702 018 1927 8.

40.

Uzbekov, M. G., Misionzhnik, E. Y., Maximova, N. M.,

19.

Tong, J., Meyer, J., Furukawa, Y., Boileau, I., Chang, L.

and Vertogradova, O. P. (2006) Biochemical profile in

J., et al. (2013) Distribution of monoamine oxidase pro

patients with anxious depression under the treatment with

teins in human brain: implications for brain imaging stud

serotonergic antidepressants with different mechanisms of

ies, J. Cereb. Blood Flow Metab.,

33,

863871,

action, Hum. Psychopharmacol. Clin. Exp., 21, 109 115,

doi: 10.1038/jcbfm.2013.19.

doi: 10.1002/hup.749.

20.

Bergstrom, M., Westerberg, G., and Langstrom, B. (1997)

41.

Hamilton, M. (1988) In Handbook of Anxiety Disorders

11C harmine as a tracer for monoamine oxidase A (MAO

(Last, C., and Hersen, M., eds.) Pergamon Press, Oxford,

A): in vitro and in vivo studies, Nucl. Med. Biol., 24, 287 293.

pp. 143 155.

21.

Meyer, J. H., Ginovart, N., Boovariwala, A., Sagrati,

42.

Zeb, F., Naqvi, S., Rahman, R., and Farooq, A. D. (2017)

S., Hussey, D., et al. (2006) Elevated monoamine oxidase a

Depressive symptoms, monoamines levels, MAO B activi

levels in the brain: an explanation for the monoamine

ty and effect of treatment in a subset of depressed individ

imbalance of major depression, Arch. Gen. Psychiatry, 63,

uals from government sector hospital at Karachi, Pak. J.

1209 1216, doi: 10.1001/archpsyc.63.11.1209.

Pharm. Sci., 30, 1509 1519.

22.

Sacher, J., Rekkas, P., Wilson, A., Houle, S., Romano, S.,

Rusjan, P., Wilson, A., Miler, L., Fan, I., Mizrahi, R., et al.

et al. (2015) Relationship of monoamine oxidase a distrib

(2014) Kinetic modeling of the monoamine oxidase B radi

ution volume to postpartum depression and postpartum

oligand [¹¹C]SL25.1188 in human brain with high resolu

crying,

Neuropsychopharmacology,

40,

429435,

tion positron emission tomography, J. Cereb. Blood Flow

doi: 10.1038/npp.2014.190.

Metab., 34, 883 889, doi: 10.1038/jcbfm.2014.34.

23.

Бриллиантова В. В, Смолина Н. В., Сырейщикова

44.

Moriguchi, S., Wilson, A., Miler, L., Rusjan, P.,

Т. И., Узбеков М. Г., Добрецов Г. Е. (2018) Состояние

Vasdev, N., et al. (2019) Monoamine oxidase B total distri

тиоловых групп альбумина у больных с первым эпизо

bution volume in the prefrontal cortex of major depressive

дом шизофрении, Нейрохимия,

35,

96100,

disorder. An [¹¹C]SL25.1188 positron emission tomogra

doi: 10.7868/S102781331801003X.

phy study, JAMA Psychiatry, 76, 634 641, doi: 10.1001/

24.

Stahl, S. M. (1985) Peripheral models for the study of neu

jamapsychiatry.2019.0044.

rotransmitter receptors in man, Psychopharmacol. Bull.,

45.

Higuchi, Y., Soga, T., and Parhar, I. (2017) Regulatory path

21, 663 671.

ways of monoamine oxidase A during social stress, Front.

25.

Asor, E., and Ben Shachar, D. (2012) Platelets: a possible

Neurosci., 11, 604 615, doi: 10.3389/fnins.2017.00604.

glance into brain biological processes in schizophrenia,

46.

Johnson, S., Stockmeier, C. A., Meyer, J. H., Austin,

World J. Psychiatry, 22, 124 133, doi: 10.5498/wjp.v2.i6.124.

M. C., Albert, P. R., and Wang, J. (2011) The reduction of

26.

Paasonen, M. K., Solatunturi, E., and Kivalo, E. (1964)

R1, a novel repressor protein for monoamine oxidase A, in

Monoamine oxidase activity of blood platelets and their

major depressive disorder, Neuropsychopharmacology, 36,

ability to store 5 hydroxytryptamine in some mental defi

2139 2148, doi: 10.1038/npp.2011.105.

ciencies, Psychopharmacologia, 6, 120 124.

47.

Узбеков М. Г. (2019) Эндогенная интоксикация и ее

27.

George, J. (2000) Platelets, Lancet, 355, 1531 1539.

роль в патогенетических механизмах психических

28.

Bush, A. I., Martins, R. N., Rumble, B., Moir, R.,

расстройств, Социальная и Клиническая Психиатрия,

Fuller, S., et al. (1990) The amyloid precursor protein of

29, 14 20.

Alzheimer’s disease is released by human platelets, J. Biol.

48.

Mallajosyula, J. K., Chinta, S. J., Rajagopalan, S.,

Chem., 265, 15977 15983.

Nicholls, D. G., and Andersen, J. K. (2009) Metabolic

29.

Veitinger, M., Varga, B., Guterres, S. B., and Zellner, M.

control analysis in a cellular model of elevated MAO B:

(2014) Platelets, a reliable source for peripheral

relevance to Parkinson’s disease, Neurotox. Res., 16, 186

Alzheimer’s disease biomarkers? Acta Neuropathol.

193, doi: 10.1007/s12640 009 9032 2.

Commun., 2, 65 80, doi: 10.1186/2051 5960 2 65.

49.

Andreazza, A. C., Shao, L., Wang, J. F., and Young, L. T.

30.

Pearse, A. G. (1977) The diffuse neuroendocrine system

(2010) Mitochondrial complex I activity and oxidative

and the apud concept: related “endocrine” peptides in

damage to mitochondrial proteins in the prefrontal cortex

brain, intestine, pituitary, placenta, and anuran cutaneous

of patients with bipolar disorder, Arch. Gen. Psychiatry, 67,

glands, Med. Biol., 55, 115 125.

360 368, doi: 10.1001/archgenpsychiatry.2010.22.

31.

Youdim, M. B. (1988) Platelet monoamine oxidase B: use

50.

Kasper, S. (2001) Depression and anxiety - separate or

and misuse, Experientia, 44, 137 141.

continuum, World J. Biol. Psychiatry,

162163,

32.

Chen, K., Wu, H. F., and Shih, J. C. (1993) The deduced

doi: 10.3109/15622970109026804.

amino acid sequences of human platelet and frontal cortex

51.

Громова Е. А. (1979) В кн. Катехоламинергические ней

monoamine oxidase B are identical, J. Neurochem., 61, 187 190.

роны (под. ред. Турпаева Т. М., и Буданцев А. Ю.) На

33.

Goodvin, F. K., and Jamison, K. R. (2007) Maniac

ука, Москва, с. 97 105.

Depressive Illness: Bipolar Disorders and Recurrent

52.

Petty, F., Davis, L. L., Kabel, D., and Kramer, G. L. (1996)

Depression, 2nd Edn., Oxford University Press, N.Y.

Serotonin dysfunction disorders: a behavioral neurochem

34.

Kessler, R. C., and Ustün, T. B. (2008) The WHO World

istry perspective, J. Clin. Psychiatry, 5 (Suppl 8), 11 16.

Mental Health Surveys: Global Perspectives on the Epidemio

53.

Paul, S. M. (1988) Anxiety and depression: a common

logy of Mental Disorders, Cambridge University Press, N.Y.

neurobiological substrate? J. Clin. Psychiatry, 49, 13 16.

35.

Kupfer, D. (1999) Depression: a major contributor to

54.

Hoffman, K. L. (2013) Role of murine models in psychiatric

world wide disease burden, Int. Med. News, 99, 1 2.

illness drug discovery: a dimensional view, Expert Opin. Drug

36.

World Health Assembly (2012) Global Burden of Mental

Discov., 8, 865 877, doi: 10.1517/17460441.2013.797959.

Disorders and the Need for a Comprehensive, Coordinated

55.

Uzbekov, M. G., and Maximova, N. M.

(2016)

Response from Health and Social Sectors at the Country

Monoamine hormone interactions in the pathogenesis of

Level, Report by The Secretariat World Health Organization,

anxious depression, Neurosci. Behav. Physiol., 46, 673 676,

Geneva, Switzerland.

doi: 10.1007/s11055 016 0295 9.

БИОХИМИЯ том 86 вып. 6 2021

944

УЗБЕКОВ

56.

Узбеков М. Г., Максимова Н. М. (2018) Некоторые

69.

Spivak, B., Kosower, N., Zipzer, Y., Shreiber Schul, N.,

нейробиологические аспекты патогенеза тревожной

Apter, A., et al. (1994) Platelet monoamine oxidase activi

депрессии и антиглюкокортикоидная фармакотера

ty in neuroleptic na ve schizophrenic patients: lack of

пия, Российский психиатрический журнал, 2, 31 39.

influence of chronic perphenazine treatment, Clin.

57.

Лапин И. П. (2004) Стресс - Тревога - Депрессия - Ал

Neuropharmacol., 17, 83 88.

коголизм - Эпилепсия (Нейрокинурениновые механизмы

70.

Ertugrul, A., Ucar, G., Basar, K., Demir, B.,

и новые подходы к лечению), ДЕАН, СПб.

Yabanoglu, S., and Ulug, B. (2007) Influence of clozapine

58.

Curzon, P. (1969) Tryptophan pyrrolase - a biochemical

on platelet serotonin, monoamine oxidase and plasma

factor in depressive illness, Br. J. Psychiatry, 115, 1367 1374.

serotonin level, Psychiatry Res., 149, 49 57, doi: 10.1016/

59.

Nemeth, S. (1978) The effect of stress or glucose feeding

j.psychres.2005.12.009.

on hepatic tyrosine aminotransferase activity and liver and

71.

Uzbekov, M. G., Misionzhnik, E. Yu., Gurovich, I. Y., and

plasma tyrosine levels of intact and adrenalectomized rats,

Shmukler, A. B. (2013) Aspects of metabolic changes in

Horm. Metab. Res., 10, 144 147.

first episode drug naпve schizophrenic patients, Acta

60.

Chen, K., Ou, X. M., Wu, J. B., and Shih, J. C.

Neuropsychiatrica, 25, 268 274, doi: 10.1017/neu.2013.1.

(2011) Transcription factor E2F associated phosphopro

72.

Laruelle, М., and Abi Dargham, А. (1999) Dopamine as

tein (EAPP), RAM2/CDCA7L/JPO2 (R1), and simian

the wind of the psychotic fire: new evidence from brain

virus 40 promoter factor 1 (Sp1) cooperatively regulate glu

imaging studies, Psychopharmacology, 13, 358 371.

cocorticoid activation of monoamine oxidase B, Mol.

73.

Mateos, J. J., Lomena, F., Parellada, E., Font, M.,

Pharmacol., 79, 308 317, doi: 10.1124/mol.110.067439.

Fernandez, E., et al. (2006) Striatal dopamine transporter

61.

Ou, X. M., Chen, K., and Shih, J. C. (2004) Dual func

density decrease in the first episode schizophrenic patients

tions of transcription factors, transforming growth factor

treated with risperidone, Rev. Esp. Med. Nucl., 25, 159

β inducible early gene (TIEG)2 and Sp3, are mediated by

165, doi: 10.1157/13088411.

CACCC element and Sp1 sites of human monoamine oxi

74.

Yoshimura, R., Ueda, N., Shinkai, K., and Nakamura, J.

dase (MAO) B gene, J. Biol. Chem., 279, 21021 21028,

(2003) Plasma levels of homovanillic acid and the response

doi: 10.1074/jbc.M312638200.

to risperidone in the first episode untreated acute schizo

62.

Uzbekov, M., Syrejshchikova, T., Smolina, N.,

phrenia, Int. Clin. Psychopharmacol.,

18,

107111,

Maximova, N., Shikhov, S., and Brilliantova, V. (2019)

doi: 10.1097/00004850 200303000 00008.

Antidepressant Therapy has restored albumin conforma

75.

Marcinko, D., Pivac, N., Martinac, M., Jakovljevic, M.,

tion in anxious depression, Biomed. J. Sci. Tech. Res., 24,

Mihaljevic Peles, A., and Muck Seler, D. (2007) Platelet

16103 16105, doi: 10.26717/BJSTR.2019.21.003647.

serotonin and serum cholesterol concentrations in suicidal

63.

Uzbekov, M. G., Syrejshchikova, T. I., Smolina, N. V.,

and non suicidal male patients with a first episode of psy

Brilliantova, V. V., Dobretsov, G. E., and Shikhov, S. N.

chosis, Psychiatry Res., 150, 105 108.

(2018) Serum albumin conformation in patients with

76.

Tan, H. Y., Callicott, J. H., and Weinberger, D. R. (2007)

melancholic depression under antidepressant therapy,

Dysfunctional and compensatory prefrontal cortical sys

Biomed. J. Sci. Tech. Res., 7, 1 2. doi: 10.26717/BJSTR.

tems, genes and the pathogenesis of schizophrenia, Cereb.

2018.07.001540.

Cortex, 17 (Suppl 1), 171181, doi: 10.1093/cercor/

64.

Lenze, E., Hershey, T., Newcomer, J., Karp, J.,

bhm069.

Blumberger, D., et al. (2014) Antiglucocorticoid therapy for

77.

Beckman, K. B., and Ames, B. N. (1998) The free radical

older adults with anxiety and cooccurring cognitive dys

theory of aging matures, Physiol. Rev., 78, 547581,

function: results from a pilot study with mifepristone, Int. J.

doi: 10.1152/physrev.1998.78.2.547.

Geriatr. Psychiatry, 29, 962 969, doi: 10.1002/gps.4085.

78.

Узбеков М. Г. (2014) Перекисное окисление липидов и

65.

Гурович И. Я., Ньюфельдт О. Г. (2007) Современные

антиоксидантные системы при психических заболева

тенденции развития и новые формы психиатрической

ниях. Сообщение I, Социальная и клиническая психи

помощи, МЕДПРАКТИКА М, Москва.

атрия, 24, 97 103.

66.

Узбеков М. Г. (2017) Биологические маркеры шизофре

79.

Uzbekov, M., Brilliantova, V., Shikhov, S., Smolina, N.,

нии: поиск и клиническое применение (под ред. Боха

Syrejshchikova, T., et al. (2019) First episode of schizo

на Н.А. и Ивановой С. А.) Издательство СО РАН, Но

phrenia: potential biomarkers of pharmacotherapy efficacy,

восибирск, с. 67 89.

Eur. Neuropsychopharmacol., 29, S96 S97, doi: 10.1016/

67.

Первый психотический эпизод (проблемы и психиатри

j.euroneuro.2018.11.1081.

ческая помощь) (2010) (под. ред. Гуровича И. Я. и

80.

Иванова, С. А., Смирнова Л. П., Щигорева Ю. Г., Бой

Шмуклера А. Б) МЕДПРАКТИКА М, Москва.

ко А. С., Семке А. В., и др. (2014) Активность глюкозо

68.

Albert, N., and Weibell, M. (2019) The outcome of early

6 фосфатдегидрогеназы и каталазы в эритроцитах

intervention in first episode psychosis, Int. Rev.

больных шизофренией в динамике фарамакотерапии

Psychiatry, 31, 413424, doi: 10.1080/09540261.2019.

традиционными антипсихотическими препаратами,

1643703.

Нейрохимия, 31, 79 83, doi: 10.1134/S1819712414010061.

MONOAMINE OXIDASE AS A POTENTIAL BIOLOGICAL MARKER

FOR THE THERAPY EFFICACY OF MENTAL DISORDERS

Review

M. G. Uzbekov

Moscow Research Institute of Psychiatry - Branch of V. P. Serbsky NMRCMH, 107076 Moscow, Russia; e mail: uzbekovmg@gmail.com

The review summarizes results of our own investigations and literature data on the search for biological markers of psychi

atric disorders. The platelet monoamine oxidase activity is considered as a potential biomarker for these diseases. Studies that

included pharmacotherapy in patients with mixed anxiety depressive disorder and first episode of schizophrenia have shown

that the platelet monoamine oxidase activity could serve as a potential biomarker of the efficacy of therapeutic interventions.

Keywords: platelet monoamine oxidase, biomarker, systems approach, anxious depression, first episode of schizophrenia,

pharmacotherapy

БИОХИМИЯ том 86 вып. 6 2021