БИОХИМИЯ, 2021, том 86, вып. 7, с. 1027 - 1042

УДК 577.25

ДОФАМИНОВЫЙ НЕЙРОТРОФИЧЕСКИЙ ФАКТОР МОЗГА (CDNF):

СТРУКТУРА, ФУНКЦИИ И ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ПОТЕНЦИАЛ

Обзор

Д.В. Ерёмин, Т.В. Ильчибаева, А.С. Цыбко*

Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики СО РАН, 630090 Новосибирск,

Новосибирская обл., Россия; электронная почта: antoncybko@mail.ru

Поступила в редакцию 28.04.2021

После доработки 29.05.2021

Принята к публикации 06.06.2021

Дофаминовый нейротрофический фактор мозга (CDNF) вместе с мезэнцефалическим астроцитарным ней

ротрофическим фактором (MANF) формируют уникальное семейство нейротрофических факторов, струк

турно и функционально отличных от других белков с нейротрофической и ростовой активностью. CDNF не

имеет рецепторов на клеточной мембране и локализован преимущественно в полости эндоплазматическо

го ретикулума (ЭПР); его первостепенной функцией является регуляция стресса ЭПР. Кроме того, CDNF

способен подавлять воспаление и апоптоз. В силу своих функций CDNF демонстрирует выдающиеся за

щитные и восстановительные свойства в различных моделях нейропатологий, связанных со стрессом ЭПР,

к которым относится и болезнь Паркинсона. Благодаря таким эффектам, CDNF уже прошёл клинические

испытания с участием пациентов, страдающих болезнью Паркинсона. Несмотря на название, функции

CDNF распространяются далеко за пределы дофаминовой системы мозга. В частности, имеются данные об

участии CDNF в созревании и поддержании других нейротрансмиттерных систем, регуляции процессов

нейропластичности и немоторного поведения. В данном обзоре мы рассматриваем особенности структуры

и функций CDNF, его защитные и регенеративные свойства.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: нейротрофические факторы, дофаминовый нейротрофический фактор мозга CDNF,

стресс ЭПР, ответ развёрнутого белка UPR, нейропротекция, болезнь Паркинсона.

DOI: 10.31857/S0320972521070071

ВВЕДЕНИЕ

НТФ изучают ещё с 1940 х гг., когда был от

крыт первый из них - фактор роста нервов (nerve

Нейротрофические факторы (НТФ) - это

growth factor, NGF). Среди наиболее известных

большая группа полипептидов (длиной до

на настоящий момент НТФ можно отметить

200 а.о.), играющих ключевую роль в развитии и

нейротрофический фактор мозга (brain derived

сохранении структур как центральной и пери

neurotrophic factor, BDNF), нейротрофины

ферической нервных систем, так и многих дру

(NT3-7), а также глиальный нейротрофический

гих систем организма [1]. Они принимают учас

фактор (GDNF). Кроме того, нейротрофной ак

тие в регуляции роста, развития, дифференциа

тивностью обладает группа разнообразных бел

ции, миграции и выживания клеточных популя

ков, классифицируемых как ростовые факторы

ций, процессах их адаптации к внешним воз

[3]. Все НТФ секретируются клеткой и связыва

действиям. Эволюционно НТФ являются очень

ются с рецепторами на плазматической мембра

древними, они существовали ещё до появления

не, большинство из которых работают как тиро

позвоночных животных [2].

зинкиназы или активируют последние, запуская

нижележащие (downstream) сигнальные пути,

такие как путь регулируемой внеклеточными

Принятые сокращения: БП - болезнь Паркинсона;

сигналами киназы (Ras/ERK) или путь фосфа

ДА - дофамин; НТФ - нейротрофический фактор;

CDNF - дофаминовый нейротрофический фактор мозга

тидилинозитол 3 киназы (PI3K/Akt) [4]. Эти

(cerebral dopamine neurotrophic factor); MANF - мезэнце

сигнальные каскады обеспечивают формирова

фалический астроцитарный нейротрофический фактор ние синапсов, выживание, дифференциацию и

(mesencephalic astrocyte derived neurotrophic factor);

созревание нейронов.

МРТР - 1 метил 4 фенил 1,2,3,6 тетрагидропиридин;

Дофаминовый нейротрофический фактор

UPR - ответ развёрнутого белка (unfolded protein response);

5 HT - серотонин или 5 гидрокситриптамин (5 hydroxy

мозга (cerebral dopamine neurotrophic factor,

triptamine); 6 OHDA - 6 гидроксидофамин.

CDNF) вместе с мезэнцефалическим астроци

* Адресат для корреспонденции.

тарным нейротрофическим фактором (mesen

1027

1028

ЕРЁМИН и др.

cephalic astrocyte derived neurotrophic factor,

гичен другим хорошо описанным НТФ (напри

MANF) образуют особое семейство секретируе

мер, NGF, BDNF, GDNF), в связи с чем CDNF

мых белков с нейротрофической активностью

и MANF классифицируют как уникальное се

[5, 6]. Своё название CDNF получил благодаря

мейство белков [11]. Ген CDNF консервативен

способности защищать и восстанавливать дофа

среди позвоночных, будь то мышь, человек или

минергические (ДА) нейроны, продемонстри

рыбка данио (Danio rerio) [6, 12]. В то же время

рованной в двух моделях болезни Паркинсона

беспозвоночные, такие как плодовая мушка

(БП) - индуцированной 6 гидроксидофамином

Drosophila melanogaster, круглый червь Caeno)

(6 OHDA) или 1 метил 4 фенил 1,2,3,6 тетра

rhabditis elegans и губка Suberites domuncula, име

гидропиридином (МРТР) у грызунов и прима

ют лишь один ортологичный ген MANF/CDNF

тов соответственно [6-8]. Нейротрофические

[13-15].

эффекты CDNF, оказываемые на нигростриар

CDNF - это относительно небольшой

ные ДА нейроны, послужили основой для кли

(18-20 кДа) растворимый белок, состоящий из

нических испытаний с участием пациентов с

187 а.о. В структуре CDNF выделяют глобуляр

БП [9].

ный N конец и неструктурированный С конец,

CDNF не обнаруживается в эмбриональном

связанные гибкой перемычкой [11, 16, 17]. В от

мозге и может быть детектирован в нейрональ

личие от классических НТФ, CDNF не имеет

ных клетках только с 10 го постнатального дня.

пропоследовательности для осуществления

Однако во взрослом мозге CDNF распростра

процесса ферментативной активации. На

нён широко - его можно обнаружить в слоях

N конце имеется только сигнальная пептидная

II-VI коры, в СА1 , СА3 областях и зубчатой

последовательность из 26 а.о., которая необхо

извилине гиппокампа, голубом пятне и клетках

дима для перемещения белка в ЭПР, где она от

Пуркинье мозжечка [6]. Несмотря на своё наз

щепляется. В дополнение к сигнальному пепти

вание, CDNF экспрессируется и за пределами

ду N конец содержит сапозин подобный до

центральной нервной системы (ЦНС) и

мен. Сапозин подобные белки (SAPLIP), такие

действует как на периферические нейроны

как гранулизин и NK лизин, известны своей

(например, в кишечнике), так и на клетки от

способностью взаимодействовать с мембранны

личной от нейрональной природы, особенно в

ми липидами. В работе Bai et al. [18] было пока

тканях с высокой метаболической активностью

зано, что MANF взаимодействует с сульфати

[6, 10]. К примеру, CDNF наиболее заметно

дом - липидом, присутствующим во внеклеточ

экспрессируется в сердце, мышцах и бурой жи

ной створке клеточных мембран и во внеклеточ

ровой ткани [10].

ной жидкости. Несмотря на структурную схо

CDNF локализуется в просвете эндоплазма

жесть с MANF и наличие SAPLIP домена, для

тического ретикулума (ЭПР) и усиленно секре

CDNF взаимодействия с сульфатидом описано

тируется из клетки в условиях стресса. Он ока

не было. Данный факт, вероятно, может быть

зывает трофический эффект на многие ткани и

объяснён функционалом остатка лизина в пози

типы клеток в секретируемой форме, однако

ции 122, обладающей высокой консерватив

также может обеспечивать защиту клеток изнут

ностью (K122). В белке MANF человека в дан

ри ЭПР. Несмотря на классификацию CDNF

ной позиции присутствует лизин, в то время как

как НТФ в силу нейропротекторного и восста

в CDNF - лейцин; известно, что замена K112L

навливающего действия, структурно он не по

в MANF значительно снижает связывание суль

хож на какие либо другие НТФ, к примеру,

фатидов у H. sapiens [18]. Вместе с тем существу

NGF, BDNF или GDNF. Кроме того, для CDNF

ют данные, указывающие на возможное участие

(как, впрочем, и для MANF) не было идентифи

CDNF в обмене липидов у D. melanogaster [19].

цировано рецепторов на клеточной поверхнос

Факт взаимодействия с липидами сапозин по

ти. В этом обзоре мы рассмотрим особенности

добного домена MANF, но не CDNF, поднимает

структуры и функций CDNF, а также механиз

интересный вопрос о фундаментальных разли

мы, путём которых он обеспечивает выживание

чиях этих двух НТФ. Связывает ли CDNF от

клеток при различных патологических состоя

личный по сравнению с MANF набор липидов,

ниях ЦНС.

или связывает липиды в других условиях (на

пример, при другом уровне pH)? Возможные ро

ли MANF и CDNF в регуляции липидов и

ОСОБЕННОСТИ СТРУКТУРЫ CDNF

свойств мембран, вероятно, опосредуют различ

ные функции, которые они выполняют при под

Структура CDNF уникальна среди нейро

держании гомеостаза ЭПР.

трофических факторов. По аминокислотному

CDNF человека содержит N связанный и

составу он на 59% сходен с MANF, но не гомоло

О связанный сайты гликозилирования [20, 21].

БИОХИМИЯ том 86 вып. 7 2021

СТРУКТУРА, ФУНКЦИИ И ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ПОТЕНЦИАЛ CDNF

1029

Гликозилированная и негликозилированная

Совместно эти данные подтверждают, что

формы белка обнаружены в клетках со сверхэк

CDNF является белком ЭПР с уникальными

спрессией CDNF [20]. Вместе с тем показано,

структурой и свойствами, значительно отлича

что гликозилирование не играет роли в секре

ющимися от других хорошо изученных НТФ.

ции и нейропротекторной активности CDNF

Небольшие структурные отличия CDNF от

[6, 21].

MANF тем не менее могут существенно влиять

CDNF имеет 2 мотива CXXC (Cys X X Cys,

на выполняемые им функции. Об этом красно

где X - любая аминокислота), при этом один из

речиво свидетельствуют данные, полученные

них расположен на N конце, а другой - на

на нокаутных мышах по генам Manf и Cdnf. Так,

С конце [11]. CXXC мотив присутствует во мно

гомозиготные нокаутные животные (Manf^-/-)

гих белках с антиоксидантными свойствами, та

отличаются серьёзными нарушениями роста,

ких как дисульфидные изомеразы, которые ло

кроме того, у них развивается инсулин зависи

кализуются в ЭПР и являются критически важ

мый диабет [30]. У гетерозиготных мышей с де

ными для фолдинга белков [22]. Кроме того,

фицитом MANF наблюдается стеатоз (повы

цистеины в CXXC мотиве дисульфидных изо

шенная агрегация липидов) и фиброз печени, а

мераз катализируют перестройку дисульфидных

также хроническое воспаление во многих тка

связей в субстратных белках, обеспечивая их

нях [31]. Напротив, гомозиготные нокаутные по

правильный фолдинг [22]. Ни CDNF, ни MANF

Cdnf мыши (Cdnf^-/-) характеризуются хорошей

не демонстрируют оксидоредуктазной актив

выживаемостью, фертильностью и продолжи

ности, однако их С концевой CXXC мотив ва

тельностью жизни, не демонстрируют заметных

жен для обеспечения цитопротективной актив

нарушений в развитии и обмене веществ [32].

ности. В частности, недавно было показано, что

Из этого следует, что CDNF и MANF различа

CXXC мотив играет значимую роль при выпол

ются не только структурно, но и функциональ

нении MANF функции шаперона и укладке бел

но, и рассматривать биологию CDNF исключи

ков в ЭПР [23]. Исходя из структуры, можно

тельно путём сопоставления с имеющимися

ожидать наличия сходной функции и у CDNF.

данными по MANF было бы ошибкой. Тем не

С конец CDNF содержит SAP подобный

менее представления о функциях, выполняе

(SAF A/B, Acinus, PIAS) домен, предположи

мых CDNF, сформировались в значительной

тельно являющийся доменом связывания

степени под влиянием исследований белка

ДНК/РНК, однако его точная функция до сих

MANF.

пор не известна. Аналогичный SAP подобный

домен MANF демонстрирует связывание с

p65 субъединицей транскрипционного фактора

CDNF В РЕГУЛЯЦИИ СТРЕССА ЭПР

NFκB [24] и BiP/GRP78 в его ADP связанном

состоянии, предотвращая замену нуклеотида на

Ответ развёрнутого белка (unfolded protein

ATP и таким образом регулируя активность

response, UPR). Эндоплазматический ретикулум

BiP/GRP78 [25].

является ответственным за многие критические

С конец CDNF частично не структурирован

функции, такие как синтез липидов, хранение

и содержит последовательность удержания в

кальция и созревание белков [33]. Когда клетка

ЭПР (ER retention sequence, ERS). C концевые

переживает различные негативные воздей

хвосты с ERS, которые взаимодействуют с

ствия, в просвете ЭПР происходит нарушение

KDEL рецепторами, способствуют локализа

протеостаза, что приводит к стрессу ЭПР. Ответ

ции белков резидентов в ЭПР в состоянии го

развёрнутого белка - это эволюционно консер

меостаза [26]. Каноническая ERS состоит из

вативный защитный механизм клетки, приз

последовательности четырёх аминокислот - ли

ванный снизить стресс путём подавления

зин аспартат глутамат лейцин («KDEL» в од

трансляции, деградации неправильно свёрну

нобуквенном коде). У CDNF - это последова

тых белков и активации сигнальных путей, ко

тельность KTEL (лизин треонин глутамат лей

торые ведут к продукции молекулярных шапе

цин), которой должно быть достаточно для

ронов, вовлечённых в фолдинг белков [34, 35].

удержания белка в ЭПР [27]. KTEL последова

Основным регулятором связывания с непра

тельность играет важную роль в регуляции сек

вильно свёрнутыми белками в ЭПР является

реции CDNF в ответ на стресс ЭПР, связанный

связывающий белок иммуноглобулина (BiP,

со снижением в нём уровня кальция [28]. Пока

также именуемый GRP78) [36]. Когда BiP отсо

зано, что удаление ERS на С конце CDNF при

единяется от «сенсоров» UPR, локализованных

водит к его секреции и оставляет клетки безза

в мембране ЭПР, происходит активация трёх

щитными к действию тапсигаргина (индуктор

связанных сигнальных путей: PKR подобной

стресса ЭПР) [29].

киназы эндоплазматического ретикулума

БИОХИМИЯ том 86 вып. 7 2021

1030

ЕРЁМИН и др.

Рис. 1. Предполагаемые молекулярные механизмы нейропротекторного действия CDNF. В норме GRP78 взаимодейству

ет с сенсорами UPR, предотвращая их активацию. Во время стресса ЭПР GRP78 диссоциирует от ATF6, IRE1 и PERK,

что приводит к их активации. ATF6 переносится в комплекс Гольджи, где происходит его расщепление. Активный ATF6

действует как транскрипционный фактор, индуцируя транскрипцию шаперонов, таких как GRP78, проапоптотического

фактора CHOP и белка XBP1, а также белков регуляторов апоптоза. IRE1 активируется путём димеризации и транс ауто

фосфорилирования. Цитоплазматический домен активированного IRE1 обладает эндорибонуклеазной активностью и

удаляет интроны в транскрипте XBP1, благодаря чему формируется усечённый белок XBP1s, который выполняет функ

цию транскрипционного фактора. XBP1s активирует транскрипцию генов, ответственных за деградацию белков ЭПР

(ERAD), а также шаперонов. Активированный PERK в форме димера фосфорилирует фактор инициации трансляции

eIF2α, что приводит к общему ингибированию трансляции белков в клетке. Вероятно, CDNF в ЭПР связывается с

GRP78, стабилизирует его и предотвращает диссоциацию от ATF6, IRE1 и PERK, благодаря чему они не активируются, и

вышеописанные пути не запускаются. Когда рецептор KDEL (KDELR) не удерживает CDNF в ЭПР, тот переходит в сек

ретированную форму и, находясь в цитоплазме, блокирует фосфорилирование eIF2α. Кроме того, свободный CDNF свя

зывается с эффекторами апоптоза (возможно, напрямую), BAX и каспазой 3, и блокирует их. CDNF может секретиро

ваться и во внеклеточное пространство, однако точный механизм его взаимодействия с мембранными липидами неизвес

тен. В микроглиальных клетках блокада киназы JNK блокирует экспрессию и секрецию цитокинов (IL 1β, IL 6, PGE2,

TNFα), благодаря чему достигается противовоспалительный эффект. Стоит отметить, что блокада JNK может происхо

дить также в астроцитах и нейрональных клетках. (С цветными вариантами рисунков можно ознакомиться в электронной

версии статьи на сайте: http://sciencejournals.ru/journal/biokhsm/)

(PERK), активирующего фактора транскрип

eIF2α [37], что снижает общий синтез белка, но

ции 6 (ATF6) и инозитол зависимого фермен

избирательно увеличивает экспрессию белков,

та 1 (IRE1) [35] (рис. 1). Аутофосфорилирова

участвующих в окислительном стрессе, фол

ние PERK приводит к фосфорилированию

динге и апоптозе. Таким образом, PERK обес

БИОХИМИЯ том 86 вып. 7 2021

СТРУКТУРА, ФУНКЦИИ И ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ПОТЕНЦИАЛ CDNF

1031

печивает передачу сигналов выживания и смер

опосредуется путём стабилизации «сенсоров»

ти [38]. ATF6 расщепляется в аппарате Гольджи,

UPR через связывание с GRP78 [9, 44]. Извест

и его N концевой домен переносится в ядро для

но несколько работ, подтверждающих, что

индукции транскрипции шаперонов и белков

CDNF является супрессором UPR. При изуче

деградации, ассоциированных с ЭПР [39]. Ак

нии смоделированной на крысах болезни Альц

тивация IRE1 индуцирует в цитоплазме сплай

геймера (БА) было показано, что CDNF снижа

синг транскрипта XBP1. Усечённая версия бел

ет вызванную β амилоидом активацию UPR в

ка XBP1 (XBP1s) переносится в ядро, где инду

нейронах гиппокампа [51]. Сходным образом

цирует экспрессию генов, ответственных за де

CDNF действовал в ДА нейронах, подвержен

градацию белков ЭПР (ERAD), а также шапе

ных действию 6 OHDA в модели БП [52]. Одна

ронов [40] (рис. 1).

ко нельзя расценивать функцию CDNF в UPR

Нарушение регуляции UPR связано со мно

как исключительно супрессорную. Во первых,

гими патологическими состояниями, такими

Cdnf^-/- мыши с не демонстрировали увеличен

как рак, диабет и нейродегенеративные заболе

ную экспрессию генов маркёров UPR в среднем

вания [41, 42]. Во многих исследованиях показа

мозге [32]. Во вторых, в работе Arancibia et al.

на причинная связь между изменением протеос

[29] продемонстрировано усиление экспрессии

таза в ЭПР и прогрессированием нейродегене

генов маркёров UPR в клетках HEK293 и пер

ративных заболеваний, что характеризуется по

вичной культуре нейронов, трансфицирован

вышенными уровнями маркёров UPR [43].

ных плазмидой, экспрессирующей CDNF. При

Экспрессия CDNF при UPR. На сегодняшний

этом сверхэкспрессия CDNF ингибировала

день Manf классифицируют как один из генов

апоптоз и индуцированную тапсигаргином

маркёров UPR, наряду с Grp78, Perk и Xbp1 [44].

смерть клеток [29]. Эти данные можно тракто

Его экспрессия усиливается в ответ на обработ

вать как свидетельство модулирующего влияния

ку клеток туникамицином - препаратом, вызы

CDNF на UPR. Вероятно, в зависимости от

вающим нарушение протеостаза в ЭПР [45], а

формы и степени стресса ЭПР CDNF способен

также при индукции стресса ЭПР с помощью

либо полностью останавливать развитие UPR,

неверно свёрнутых пептидов [46]. Рассматри

либо умеренно активировать его. В умеренной

вать же Cdnf в качестве гена маркёра UPR пока

степени UPR через такие эффекторы, как ATF6

преждевременно: нам известна единственная

и XBP1, индуцирует экспрессию шаперонов,

работа, в которой было показано усиление

эффективно устраняющих последствия непра

экспрессии CDNF в первичной культуре нейро

вильного фолдинга белков.

нов в ответ на воздействие туникамицина [47].

Вместе с тем исследования по взаимодействию

генов, проведенные на D. melanogaster и C. ele)

АНТИАПОПТОТИЧЕСКИЕ

gans, имеющих лишь один гомолог Manf/Cdnf,

СВОЙСТВА CDNF

подтвердили, что путь IRE1/XBP1 вовлечен в

транскрипционную регуляцию вышеуказанных

Апоптоз является важным индикатором сте

генов [13, 48]. Кроме того, секреция белков

пени нейрональной дисфункции при нейроде

CDNF, как и MANF, снижается в ответ на сверх

генеративных заболеваниях [53]. При этом изве

экспрессию GRP78 и KDELR (рецептор KDEL)

стно, что стресс ЭПР значительно усиливает

in vitro [49]. Все эти данные указывают на фунда

чувствительность клетки к индукции апоптоза

ментальное сходство механизмов, регулирую

[54, 55]. CDNF может предотвращать дегенера

щих экспрессию и секрецию CDNF и MANF.

цию нейронов и подавлять апоптоз не только за

Поэтому можно ожидать, что с поступлением

счёт ингибирования стресса ЭПР, но и напря

новых данных Cdnf также займёт место в числе

мую, модулируя вовлечённые в апоптоз пути.

генов маркёров UPR.

Было показано, что выживаемость клеток ли

CDNF как модулятор UPR. Представление о

нии PC12, обработанных 6 OHDA, усиливалась

том, как CDNF может регулировать UPR, сло

с увеличением дозы белка CDNF, добавлявше

жилось во многом под влиянием данных, полу

гося в клеточную культуру [56]. Одновременно с

ченных при исследовании MANF. Последний не

этим, также дозозависимо, повышалось соотно

только напрямую связывается с GRP78 [50], но

шение Bcl 2/Bax и снижалась активность каспа

и блокирует высвобождение им ADP и присое

зы 3 [56]. Точный механизм, с помощью кото

динение ATP, что позволяет стабилизировать

рого CDNF подавляет активность проапоптоти

комплекс GRP78 c «сенсорами» UPR и предот

ческих белков, неизвестен, однако некоторые

вратить запуск данной реакции [25]. Считается,

предположения можно сделать по аналогии с

что механизм регуляции стресса ЭПР с по

MANF. Обнаружено, что домен на С конце

мощью CDNF сходен с таковым у MANF, т.е.

MANF гомологичен SAP домену белка Ku70

БИОХИМИЯ том 86 вып. 7 2021

1032

ЕРЁМИН и др.

[57], ингибитора проапоптотического белка Bax

УЧАСТИЕ CDNF В СОЗРЕВАНИИ

[58-60]. Также было показано, что отдельно

И ПОДДЕРЖАНИИ

синтезированный С конец MANF, введённый в

НЕЙРОМЕДИАТОРНЫХ СИСТЕМ

нейроны, защищал их от индуцированного Bax

апоптоза [57]. Хотя на сегодняшний день дока

Начиная с момента открытия, CDNF прочно

зать прямое связывание MANF с Bax так и не

ассоциируется с дофаминовой системой, что и

удалось [61], значительное сходство С концов

отражено в его названии. И действительно,

MANF и CDNF оставляет возможность такого

CDNF эффективно защищает и восстанавлива

связывания и для последнего. Впрочем, можно

ет ДА нейроны во многих моделях БП [66], а не

предполагать существование и каких либо дру

давно было показано, что аналогичную функ

гих механизмов.

цию CDNF выполняет и в модели болезни Ген

тингтона [67]. Установлено, что экспрессия

Cdnf, как и многих других ключевых генов дофа

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ

миновой системы, изменилась во время дли

ЭФФЕКТЫ CDNF

тельного космического полёта (на биоспутнике

Бион М1) [68, 69], что косвенно свидетельству

Цитопротективные свойства CDNF тесно

ет о его участии в адаптации ДА нейронов к ус

связаны с противовоспалительной актив

ловиям микрогравитации. У мышей с нокаутом

ностью, чему накоплено достаточно свиде

по Cdnf (Cdnf^-/-) наблюдается снижение экс

тельств. Обработка туникамицином культуры

прессии тирозингидроксилазы (ТГ), дофамино

первичных астроцитов крысы приводит к увели

вого транспортёра (ДАТ), уменьшение содержа

чению уровня мРНК и секреции провоспали

ния ДА в дофаминовых нейронах подслизистой

тельных цитокинов (IL 1β, TNFα и IL 6), а

области тонкого кишечника, число самих ней

сверхэкспрессия CDNF в астроцитах перед об

ронов с возрастом также значительно снижается

работкой уменьшала этот воспалительный ци

[70]. Удивительно, но в мозге Cdnf^-/- мышей не

токиновый ответ [62]. В дальнейшем было пока

изменяется ни число ДА нейронов в чёрной

зано усиление экспрессии CDNF в первичной

субстанции, ни метаболизм дофамина [32]. Тем

культуре микроглии крысы, обработанной ли

не менее авторами указанного исследования от

пополисахаридом (LPS), индуцирующим воспа

мечены возрастные нарушения функции ДА

ление [63]. LPS - это бактериальный эндоток

системы: нарушается работа ДАТ, возникает ин

син, который связывается с толл подобным ре

дуцированная D амфетамином гиперактив

цептором 4 (TLR4) на клеточной мембране и

ность, что сопровождается повышенной секре

усиливает экспрессию провоспалительных ци

цией дофамина. Всё вместе это указывает на на

токинов, таких как PGE2, IL 1β и TNFα. Ре

рушения в аксональных терминалях ДА нейро

комбинантный белок CDNF уменьшал опосре

нов в стриатуме Cdnf^-/- мышей [32]. Интересно,

дованную LPS продукцию PGE2 и IL 1β, а

что в одном исследовании была обнаружена ас

вместе с этим и токсичность в микроглиальных

социация между развитием БП в позднем воз

клетках крысы [63]. Эти эффекты CDNF корре

расте и полиморфизмом rs7094179 в гене CDNF

лировали со сниженным уровнем фосфорили

[71]. При этом важно отметить, что данный по

рования киназы JNK, которая активируется под

лиморфизм, по мнению авторов исследования,

воздействием LPS одной из первых. Также было

вероятно, не функционален.

показано, что в микроглии, обработанной LPS,

Недавно полученные данные указывают на

CDNF уменьшал активацию пути Akt/FoxO1/

то, что эффекты CDNF могут не ограничивать

mTor с сопутствующим снижением уровня вне

ся исключительно дофаминовой системой. Так,

клеточного TNFα [64], что также подтверждает

у Cdnf^-/- мышей в подслизистой области тонко

предположение о способности CDNF снижать

го кишечника продемонстрировано существен

секрецию цитокинов. Вместе с тем сверхэкс

ное снижение числа нейронов, экспрессирую

прессия CDNF в черной субстанции крыс, по

щих NO синтазу (nNOS) и белок, связанный с

лучавших 6 OHDA, ослабляла проявление вос

геном кальцитонина (calcitonin gene related pro

палительных маркёров (нитрозативный стресс,

tein, CGRP), а также ГАМКергических нейро

глиоз и уровень IL 6), но не влияла на экспрес

нов [70].

сию цитокинов (например, TNFα и IL 1β) в

Показано, что рыбы Danio rerio с полным но

стриатуме [65]. Таким образом, противовоспа

каутом гена Сdnf отличаются гиперактивностью

лительное действие CDNF основано не только

и нарушениями в поведении, связанными с тре

на снижении экспрессии цитокинов, а включа

вогой, социальными предпочтениями и спло

ет также иные механизмы подавления воспали

ченностью стаи [72]. У этих животных также

тельного ответа.

наблюдались сниженная коммуникабельность и

БИОХИМИЯ том 86 вып. 7 2021

СТРУКТУРА, ФУНКЦИИ И ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ПОТЕНЦИАЛ CDNF

1033

повышенная восприимчивость к припадкам,

рез свои рецепторы могут влиять на экспрессию

индуцированным пентилентетразолом, которые

данного НТФ. Так, в МРТР модели БП на мы

могут быть связаны с дефицитом сразу несколь

шах в повреждённом токсином стриатуме уро

ких нейромедиаторных систем, включая ДА

вень мРНК CDNF был ожидаемо повышен, од

нейроны, ГАМКергические и гистаминергичес

нако при введении атипичных антипсихотичес

кие нейроны. Несмотря на то что уровень дофа

ких препаратов, клозапина или кветиапина,

мина в головном мозге не изменялся, у рыб с де

уровень мРНК снижался до базового [78]. Пос

фицитом CDNF были обнаружены отклонения

кольку клозапин и кветиапин являются полны

в группировке ДА нейронов в кластеры. Одно

ми или частичными антагонистами ДА и 5 НТ

временно с этим было показано снижение числа

рецепторов (здесь стоит отметить значительное

гистаминергических нейронов, окружающих

сродство с 5 НТ_2A рецепторами), а также гиста

ДА нейроны. Аномально низкое количество

миновых и мускариновых рецепторов, можно

ГАМКергических нейронов было обнаружено в

предположить, что и нейромедиаторы могут мо

гипоталамусе, а экспрессия глутаматдекарбок

дулировать экспрессию CDNF через указанные

силазы была снижена во всём мозге рыб, нока

рецепторы. Интересно, что для хорошо изучен

утных по Cdnf [72]. Эти данные свидетельствуют

ных НТФ, таких как BDNF и GDNF, модуляция

о том, что CDNF действует как общий модуля

со стороны различных нейромедиаторных сис

тор, регулирующий нейрогенез и созревание

тем является одной из характерных черт [79, 80].

медиатор специфических типов нейронов во

Вышеприведённые факты свидетельствуют о

время развития и на протяжении всей взрослой

том, что несмотря на значительные структурные

жизни, а не ограничивается только дофаминер

особенности и уникальный механизм действия,

гической системой [70]. Кроме того, в исследо

функционально CDNF гораздо ближе к класси

вании Voutilainen et al. [52] было показано, что

ческим НТФ, чем считалось изначально. Даже

CDNF способен активировать PI3K/Akt сиг

больше - сегодня у нас есть все основания клас

нальный путь как in vitro, так и in vivo, причём

сифицировать CDNF как полноценный НТФ.

даже в неповреждённом мозге. Поскольку ука

занный сигнальный путь является необходи

мым компонентом процесса долговременной

ТРОФИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ CDNF

потенциации [73, 74], можно предположить, что

ПРИ НЕЙРОПАТОЛОГИЯХ, СВЯЗАННЫХ

CDNF принимает самое активное участие в

СО СТРЕССОМ ЭПР

процессах нейропластичности, связанных с обу

чением и памятью - и этому уже найдены пер

Изменения в экспрессии CDNF отмечены

вые доказательства. В работе Kemppainen et al.

при заболеваниях, связанных со стрессом ЭПР,

[75] было продемонстрировано, что введение в

включая ишемию мозга [20, 47, 81] и БП [82].

гиппокамп белка CDNF или вирусного

Несмотря на то что данные об участии CDNF в

конструкта, обеспечивающего его сверхэк

патогенезе тех или иных заболеваний ограниче

спрессию, улучшало формирование долговре

ны [71, 83-85], результаты многочисленных ис

менной пространственной памяти у мышей. Ра

пытаний на различных моделях нейропатологий

боты, выполненные авторами настоящего обзо

убедительно демонстрируют выдающиеся за

ра, показали, что однократная инъекции белка

щитные и восстановительные эффекты CDNF

CDNF в желудочек мозга мышей влияет на ас

(таблица).

социативное обучение животных даже через

Болезнь Паркинсона. Существует множество

10 дней после инъекции, при этом наблюдаются

свидетельств значительной роли UPR в патоге

изменения в транскрипции ряда генов серото

незе БП [86]. В постмортальных исследованиях

ниновой (5 гидрокситриптамин, 5 НТ) систе

ДА нейронов чёрной субстанции у пациентов с

мы мозга, например, кодирующих фермент

БП было выявлено чрезмерное фосфорилирова

триптофангидроксилазу 2 и серотониновый ре

ние PERK и IRE1; эти же белки в активирован

цептор подтипа 2А (5 НТ_2A) [76]. В другом ис

ной форме обнаруживаются в нейронах с вклю

следовании мы обнаружили, что индукция сверх

чениями α синуклеина, который является глав

экспрессии CDNF в дорсальном гиппокампе

ным компонентом телец Леви, основного ней

крыс ухудшает формирование условно рефлек

ропатологического маркёра БП [87-90]. В моде

торного страха, что сопровождается повышен

лях БП с применением токсинов (MPTP,

ными уровнями мРНК генов, кодирующих

6 OHDA) также наблюдается активация моле

c Fos, CREB и 5 НТ_1B рецептор [77]. Также нами

кулярных путей UPR [91-93]. Более того, при

получено косвенное свидетельство того, что не

менение ингибитора PERK, GSK2606414 [90],

только CDNF модулирует развитие и функцию

или сверхэкспрессия XBP1 [94] позволяют дос

медиаторных систем, но и сами медиаторы че

тичь значительных улучшений у эксперимен

БИОХИМИЯ том 86 вып. 7 2021

1034

ЕРЁМИН и др.

CDNF в моделях нейропатологий

Заболевание

Модельная система

Вид/культура

Эффект

Механизм

Ссылки

Болезнь

МРТР

макак резус

регенерация ДА нейронов

ТГ позитивные клетки в

[9]

Паркинсона

и восстановление мотор

SN ↑

ных функций

6 OHDA

мармозетка

регенерация ДА нейронов

ДАТ ↑

[8]

6 OHDA

крыса

регенерация ДА нейронов

ТГ позитивные клетки в

[6]

и восстановление мотор

SN ↑

ных функций

6 OHDA

крыса

регенерация ДА нейронов

ТГ позитивные клетки в

[97]

и восстановление мотор

SN ↑; ТГ позитивные фиб

ных функций

робласты в St ↑

6 OHDA

крыса

защита ДА нейронов и

частичная защита ТГ по

[100]

восстановление моторных

зитивных нейронов и воло

функций

кон в SN и St

6 OHDA

крыса

регенерация ДА нейронов

ТГ позитивные клетки в

[101]

и восстановление мотор

SN ↑; ТГ позитивные во

ных функций

локна в St ↑; функция ДА

нейронов ↑

6 OHDA

крыса

защита ДА нейронов и

комбинированная сверхэк

[102]

восстановление моторных

спрессия CDNF и MANF;

функций

защита ТГ позитивных

клеток; ТГ позитивные во

локна в St ↑

6 OHDA

крыса

регенерация ДА нейронов

экспрессия маркёров

[52]

и восстановление мотор

стресса ЭПР ↓; ТГ пози

ных функций

тивные клетки в SN ↑; ТГ

позитивные волокна в St ↑

6 OHDA

крыса

регенерация ДА нейронов

ТГ позитивные клетки в

[105]

и восстановление мотор

SN ↑ при введении

ных функций (через 2, но

AAV8 CDNF не более чем

не 5 недель после повреж

через 2 недели после воз

дения)

действия 6 OHDA

6 OHDA

крыса

улучшение моторных

ТГ в SN ↑

[104]

функций при комбиниро

вании CDNF и DBS

МРТР

мышь

защита и регенерация ДА

ТГ позитивные клетки в

[7]

нейронов и восстановле

SN ↑; ТГ позитивные во

ние моторных функций

локна в St ↑

6 OHDA и α синук

ДА нейроны

защита ДА нейронов

олигомеры α синуклеина ↓

[95]

леин

мыши

α синуклеин

мышь, кры

защита нейронов, восстанов

олигомеры α синуклеина ↓

[96]

са, нейроны

ление моторных функций

гиппокампа

MPP⁺

ДА нейроны

защита ДА нейронов

комбинированное действие

[103]

крысы

CDNF и синтетического

нейртурина (N4); функция

ДАТ ↑

Болезнь

линия APP/PS1

мышь

улучшение пространствен

не известен

[75]

Альцгеймера

ного обучения и памяти

БИОХИМИЯ том 86 вып. 7 2021

СТРУКТУРА, ФУНКЦИИ И ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ПОТЕНЦИАЛ CDNF

1035

Окончание таблицы

Заболевание

Модельная система

Вид/культура

Эффект

Механизм

Ссылки

β амилоид

нейроны

защита клеток от вызван

стресс ЭПР ↓

[51]

гиппокампа

ной β амилоидом синапто

крысы

токсичности

Повреждения

перерезка седалищ

крыса

регенерация нерва и вос

регенерация аксона и

[62]

нервов

ного нерва

становление его функции,

шванновских клеток; тол

предотвращение атрофии

щина миелинового слоя ↑

иннервируемой мышечной

ткани

перерезка седалищ

крыса

регенерация нерва и вос

регенерация аксонов и

[110]

ного нерва

становление его функции,

шванновских клеток при

предотвращение атрофии

трансплантации продуци

иннервируемой мышечной

рующих CDNF MSCs; тол

ткани

щина миелинового слоя ↑

травматическое

крыса

регенерация нервных во

нейровоспаление ↓; про

[111]

повреждение спин

локон, восстановление мо

воспалительные цито

ного мозга

торных и сенсомоторных

кины ↓; ремиелинизация и

функций

регенерация волокон при

трансплантации продуци

рующих CDNF MSCs

Ишемия

окклюзия средней

крыса

уменьшение ишемической

апоптоз ↓

[47]

мозговой артерии

области и улучшение мо

торных функций

ишемия/реперфузия

крыса

улучшение показателей

без эффекта на регенера

[107]

асимметрии тела и сниже

цию нейронов и фагоци

ние баллов по шкале Би

тарную активность

дерсона

Примечание. 6 OHDA - 6 гидроксидофамин; МРТР - 1 метил 4 фенил 1,2,3,6 тетрагидропиридин; ДА - дофаминер

гические; ТГ - тирозингидроксилаза; ДАТ - транспортёр дофамина; SN - чёрная субстанция; St - стриатум; ЭПР - эн

доплазматический ретикулум; DBS - глубокая стимуляция мозга; MSCs - мезенхимальные стволовые клетки, AAV8 -

аденоассоциированный вирусный вектор 8. В квадратных скобках указаны ссылки на соответствующие публикации в

списке литературы.

тальных животных. Способность модулировать

ного белка. Этот эффект был продемонстриро

UPR - это уникальное свойство CDNF, которое

ван не только в культуре первичных нейронов

отличает его от других НТФ, также рассматрива

гиппокампа, но и на животных. Мышам и ста

емых в качестве терапевтических средств при

рым крысам через месяц после инъекции фиб

БП. Так, при сравнении CDNF и GDNF в моде

рилл α синуклеина в стриатум остро или хро

ли 6 OHDA, только введение белка CDNF сни

нически вводили CDNF. Несмотря на то что

жало экспрессию маркёров стресса ЭПР [52].

увеличения числа ТГ позитивных нейронов по

Кроме того, в исследованиях in vitro и in vivo по

казано не было, у животных наблюдалось зна

казано, что CDNF может защищать ДА нейро

чительное улучшение моторных функций. Надо

ны от токсичного влияния олигомеров α синук

сказать, что такие эффекты по отношению к

леина [95, 96]. Более того, в недавней работе

α синуклеину совершенно не характерны для

Albert et al. [96] показали, что CDNF физически

других НТФ.

связывается с α синуклеином, предотвращая

К настоящему моменту проведён целый ряд

интернализацию его фибрилл в нейроны, и спо

испытаний CDNF на различных моделях БП.

собствует образованию нерастворимых фосфо

Уже в первом из них было показано, что одно

рилированных включений α синуклеина, инги

сторонняя инъекция белка CDNF в стриатум

бируя образование токсичных олигомеров дан

крыс в 6 OHDA модели приводит к значитель

БИОХИМИЯ том 86 вып. 7 2021

1036

ЕРЁМИН и др.

ному восстановлению моторных функций, за

добного эффекта не продемонстрировал [8]. У

щите и регенерации ДА нейронов и их отрост

пожилых макак резус (Macaca mulatta), которым

ков в нигростриарном пути [6]. Схожего эффек

была проведена унилатеральная инъекция

та на этой же модели БП удалось добиться при

МРТР, введение CDNF способствовало улучше

двухнедельном введении CDNF в стриатум с по

нию моторных функций и восстановлению ДА

мощью осмотической минипомпы [97]. GDNF в

нейронов в чёрной субстанции [9].

указанном исследовании показал довольно

Токсикологические исследования повтор

скромный эффект. Стоит также отметить, что

ных двусторонних инъекций рекомбинантного

CDNF диффундировал в ткани значительно

белка CDNF в стриатум макак резус показали

лучше по сравнению с GDNF [97]. Как стало из

полную безопасность данного НТФ [9]. Это поз

вестно из исследования Mätlik et al. [98], белок

волило перейти к клиническим испытаниям с

CDNF с большой эффективностью транспорти

участием добровольцев с БП. В рандомизиро

руется ретроградно по аксонам ДА нейронов и

ванном плацебо контролируемом мультицент

после инъекции в стриатум он наблюдается иск

ровом исследования фазы I-II, начатом в конце

лючительно в их телах в чёрной субстанции. В

2017 г., приняли участие 18 пациентов с идиопа

МРТР модели на мышах двусторонняя инъек

тической БП средней степени тяжести (иденти

ция CDNF в стриатум за 20 ч до или 1 неделю

фикатор NCT03295786 на ClinicalTrials.gov), ко

после воздействия МРТР улучшала горизон

торым CDNF вводился в стриатум ежемесячно в

тальную и вертикальную двигательную актив

течение 6 мес. Полные результаты исследова

ность, что сопровождалось увеличением числа

ния, которое завершилось в августе 2020 г., ещё

ДА нейронов и их отростков в чёрной субстан

не опубликованы, однако, по предварительным

ции и стриатуме соответственно [99]. Сверхэк

данным, показана безопасность CDNF через 6 и

спрессия CDNF с помощью вектора AAV2 в

12 мес. после начала введения, а также сообща

стриатуме также оказывает защитный эффект

ется об усилении функции ДАТ и моторных

на ДА нейроны и, таким образом, противодей

функций пациентов [106].

ствует токсичным эффектам 6 OHDA, предот

Ишемия. Исследований, посвященных

вращая двигательные нарушения [100, 101]. В

оценке защитных и восстановительных свойств

одном исследовании был показан аддитивный

CDNF при ишемическом поражении головного

эффект от сверхэкспрессии CDNF и MANF в

мозга, известно значительно меньше по сравне

чёрной субстанции [102], однако по уровням

нию с MANF. У крыс в модели ишемии, вызван

обоих НТФ после генной терапии данных нет,

ной окклюзией средней мозговой артерии,

как и не ясна биологическая активность этих

уровни CDNF в периинфарктной области по

белков при доставке в нейроны с помощью лен

вышались через 2 ч [47], что прямо указывает на

тивирусного вектора. Также недавно был пока

участие CDNF в устранении последствий стрес

зан аддитивный эффект белка CDNF и синтети

са ЭПР. Более того, при введении CDNF перед

ческого варианта нейртурина (N4) на культуру

окклюзией наблюдалось не только уменьшение

ДА нейронов из чёрной субстанции, обработан

ишемической области и снижение в ней уровня

ную МРР+ (токсичный метаболит МРТР) [103].

апоптоза, но также улучшение моторных функ

Ожидается, что терапевтические эффекты

ций животных [47]. Введение белка CDNF в та

CDNF зависят от числа сохранившихся ДА

ламус крыс на 7 й день после кортикальной

нейронов в нигростриарном пути. В тех моделях

ишемии/реперфузии обеспечило функциональ

БП, что пытаются воспроизвести позднюю ста

ное восстановление животных, что отразилось в

дию болезни со значительной потерей нейро

улучшении показателей асимметрии тела и сни

нов, введение белка CDNF [104] или его сверх

жении баллов по шкале Бидерсона (Bederson’s

экспрессия [105] позволяют достичь лишь огра

score) [107]. Тем не менее функциональные

ниченного эффекта.

улучшения не сопровождались восстановлени

CDNF был протестирован в двух моделях

ем утраченных нейронов и снижением фагоци

БП на приматах. В одном исследовании на мар

тарной активности [107].

мозетках (Callithrix jacchus) с односторонней

Болезнь Альцгеймера. Несмотря на то что

инъекцией

6 OHDA хроническое введение

большинство исследований CDNF при нейро

CDNF в поражённый стриатум привело к уве

дегенеративных заболеваниях сосредоточено на

личению радиолигандного связывания ДАТ, за

БП, существуют также доказательства того, что

фиксированного с помощью позитронно эмис

CDNF оказывает положительное влияние и в

сионной томографии [8], что свидетельствует о

моделях БА. В работе Zhou et al. [51] на первич

восстановлении терминалей ДА нейронов.

ной культуре нейронов гиппокампа крысы до

GDNF, использовавшийся в качестве положи

бавление в среду рекомбинантного белка CDNF

тельного контроля в данном исследовании, по

снижало стресс ЭПР, вызванный обработкой

БИОХИМИЯ том 86 вып. 7 2021

СТРУКТУРА, ФУНКЦИИ И ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ПОТЕНЦИАЛ CDNF

1037

β амилоидом, и защищало клетки от вызванной

Повреждение периферических нервов. Пов

β амилоидом синаптотоксичности, которая,

реждения периферических нервов часто приво

как считается, предшествует потере нейронов и

дят к дегенерации аксонов и потере нейронов,

соответствует проявлению когнитивных нару

что ведёт к ухудшению регенерации и тяжёлым

шений, наблюдаемых при БА.

функциональным нарушениям. У крыс с пере

Чрезвычайно интересные результаты были

резанным седалищным нервом индукция сверх

получены на модели БА in vivo - двойных транс

экспрессии CDNF с помощью лентивирусного

генных мышах APP/PS1 (белок предшествен

вектора приводила к значительным улучшениям

ник амилоида/пресенилин 1). Данная линия яв

регенерации аксонов и шванновских клеток,

ляется широко используемой моделью БА. У

что способствовало увеличению толщины мие

этих мышей обнаруживаются отложения β ами

линового слоя [62]. В другом исследовании на

лоида, накапливающиеся в мозге с течением

аналогичной модели мезенхимальные стволо

времени, причём они регистрируются в значи

вые клетки были трансдуцированы CDNF с по

тельном количестве уже в возрасте 6 месяцев

мощью вектора на основе лентивируса и поме

[108]. Данный процесс сопровождается дефици

щены в коллагеновые трубки для оценки реге

том кратковременной и долговременной памяти

неративного эффекта [110]. И вновь влияние

[109]. Группой ученых под руководством

CDNF позволило достичь значительного усиле

Kemppainen в 2015 г. [75] было показано, что

ния регенерации аксонов и шванновских кле

введение в гиппокамп рекомбинантного белка

ток, увеличило уровень миелинизации и диа

CDNF или AAV2 конструкта, обеспечивающего

метр аксонов. В обоих вышеописанных иссле

сверхэкспрессию CDNF, улучшало долговре

дованиях наблюдалось восстановление перере

менную память как у мышей линии APP/PS1,

занного седалищного нерва, его функции, пред

так и у животных дикого типа. При этом ника

отвращение атрофии иннервируемой им мы

кого влияния на проявление неофобии и ранние

шечной ткани [62, 110]. Регенерационный по

стадии пространственного обучения выявлено

тенциал CDNF был продемонстрирован и в мо

не было. Важно отметить, что улучшение дол

дели травматического повреждения спинного

говременной памяти у мышей APP/PS1 не было

мозга. Введение мезенхимальных стволовых

связано со снижением накопления β амилоида

клеток со сверхэкспрессией CDNF в область

или усилением нейрогенеза в гиппокампе [75],

поражения подавляло нейровоспаление, снижа

что заставляет предполагать существование по

ло продукцию провоспалительных цитокинов,

ка не известного механизма, благодаря которо

активировало ремиелинизацию и регенерацию

му CDNF оказывает влияние на синаптическую

нервных волокон, что в итоге приводило к вос

пластичность и память.

становлению моторных и сенсомоторных функ

Рис. 2. Обобщающая схема эффектов CDNF. Пунктиром обозначен гипотетический механизм

БИОХИМИЯ том 86 вып. 7 2021

1038

ЕРЁМИН и др.

ций у животных [111]. Способность CDNF обес

функций понятна в контексте терапии БП, од

печивать регенерацию и функциональное вос

нако исследовательский охват стоит расши

становление нервных волокон делает этот НТФ

рить - как по причине возможного применения

многообещающим средством для лечения пов

данного НТФ в терапии других нейропатоло

реждений периферических нервов и спинного

гий, так и в фундаментальном плане, для луч

мозга, эффективная терапия которых на данный

шего понимания процессов нейропластичности

момент отсутствует.

в здоровом мозге.

Перспектива клинического применения

CDNF диктует необходимость изучения точных

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

механизмов, с помощью которых данный НТФ

регулирует процессы нейропластичности, одна

CDNF обладает уникальной структурой и

ко и уже знакомые функции CDNF требуют бо

свойствами, отличающими его от других НТФ.

лее тщательного исследования. Последние дан

Благодаря способности негативно регулировать

ные показывают, что в некоторых аспектах

UPR, подавлять апоптоз и воспаление, терапев

CDNF и близкородственный MANF имеют

тический потенциал CDNF значительно пре

фундаментальные отличия (например, это каса

восходит аналогичные возможности прочих

ется взаимодействия с липидами). Из этого сле

НТФ. К примеру, попытки клинического при

дует, что хорошо изученные молекулярные осо

менения GDNF в терапии БП имеют уже

бенности MANF не могут быть полностью

20 летнюю историю, однако существенного

транслированы на CDNF. В частности, это каса

прогресса добиться пока не удалось. Напротив,

ется модулирующей роли CDNF в регуляции

применение CDNF открывает новые возмож

UPR при различных формах стресса ЭПР. В ка

ности в терапии БП, как и в лечении других

ких случаях белки UPR блокируются, в каких -

неврологических расстройств. Вместе с тем

активируются, и как это способствует выжива

множатся данные об участии CDNF в созрева

нию нейронов? Эти вопросы ещё ждут ответов.

нии и функционировании не только дофами

нергической, но и других нейротрансмиттер

ных систем. Кроме того, как показывают ре

Финансирование. Работа выполнена при фи

зультаты некоторых исследований, CDNF, ве

нансовой поддержке Российского научного

роятно, вовлечён в контроль сложных форм по

фонда (грант № 19 75 00016).

ведения, таких как пространственное обучение

Конфликт интересов. Авторы заявляют об от

(рис. 2). Есть основания полагать, что благода

сутствии конфликта интересов.

ря нейротрофным свойствам CDNF спектр ре

Соблюдение этических норм. Настоящая

гулируемых им форм поведения может быть да

статья не содержит описания каких либо прове

же шире. Сосредоточенность большинства ра

денных авторами исследований с участием лю

бот на участии CDNF в контроле моторных

дей или животных в качестве объектов.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Skaper, S. D. (2018) Neurotrophic factors: an overview,

CDNF protects and rescues midbrain dopamine neurons

Methods Mol. Biol., 1727, 1 17, doi: 10.1007/978 1 4939

in vivo, Nature, 448, 73 77, doi: 10.1038/nature05957.

7571 6_1.

7. Airavaara, M., Harvey, B. K., Voutilainen, M. H.,

Bothwell, M. (2014) NGF, BDNF, NT3, and NT4, Handb.

Shen, H., Chou, J., et al. (2012) CDNF protects the

Exp. Pharmacol., 220, 3 15, doi: 10.1007/978 3 642

nigrostriatal dopamine system and promotes recovery after

45106 5_1.

MPTP treatment in mice, Cell Transplant., 21, 1213 1223,

Voutilainen, M. H., Arumäe, U., Airavaara, M., and

doi: 10.3727/096368911X600948.

Saarma, M. (2015) Therapeutic potential of the endoplas

8. Garea Rodr guez, E., Eesmaa, A., Lindholm, P.,

mic reticulum located and secreted CDNF/MANF family

Schlumbohm, C., König, J., et al. (2016) Comparative

of neurotrophic factors in Parkinson’s disease, FEBS Lett.,

analysis of the effects of neurotrophic factors CDNF and

589, 3739 3748, doi: 10.1016/j.febslet.2015.09.031.

GDNF in a nonhuman primate model of Parkinson’s dis

Airaksinen, M. S., and Saarma, M. (2002) The GDNF

ease, PLoS One, 11, e0149776, doi: 10.1371/journal.

family: signalling, biological functions and therapeutic

pone.0149776.

value, Nat. Rev. Neurosci., 3, 383 394, doi: 10.1038/

9. Huttunen, H. J., and Saarma, M. (2019) CDNF protein

nrn812.

therapy in Parkinson’s disease, Cell Transplant., 28, 349

Petrova, P., Raibekas, A., Pevsner, J., Vigo, N., Anafi, M.,

366, doi: 10.1177/0963689719840290.

et al. (2003) MANF: a new mesencephalic, astrocyte derived

10. Danilova, T., Galli, E., Pakarinen, E., Palm, E.,

neurotrophic factor with selectivity for dopaminergic neurons,

Lindholm, P., et al. (2019) Mesencephalic astrocyte

J. Mol. Neurosci., 20, 173 188, doi: 10.1385/jmn:20:2:173.

derived neurotrophic factor (MANF) is highly expressed in

Lindholm, P., Voutilainen, M. H., Laurén, J., Peränen, J.,

mouse tissues with metabolic function, Front. Endocrinol.

Leppänen, V. M., et al. (2007) Novel neurotrophic factor

(Lausanne), 10, 765, doi: 10.3389/fendo.2019.00765.

БИОХИМИЯ том 86 вып. 7 2021

СТРУКТУРА, ФУНКЦИИ И ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ПОТЕНЦИАЛ CDNF

1039

11.

Parkash, V., Lindholm, P., Peränen, J., Kalkkinen, N.,

25.

Yan, Y., Rato, C., Rohland, L., Preissler, S., and Ron, D.

Oksanen, E., et al. (2009) The structure of the conserved

(2019) MANF antagonizes nucleotide exchange by the

neurotrophic factors MANF and CDNF explains why they

endoplasmic reticulum chaperone BiP, Nat. Commun., 10,

are bifunctional, Protein Eng. Des. Sel., 22, 233 241,

541, doi: 10.1038/s41467 019 08450 4.

doi: 10.1093/protein/gzn080.

26.

Mei, M., Zhai, C., Li, X., Zhou, Y., Peng, W., et al. (2017)

12.

Chen, Y. C., Baronio, D., Semenova, S.,

Characterization of aromatic residue controlled protein

Abdurakhmanova, S., and Panula, P. (2020) Cerebral

retention in the endoplasmic reticulum of Saccharomyces

dopamine neurotrophic factor regulates multiple neuronal

cerevisiae, J. Biol. Chem., 292, 20707 20719, doi: 10.1074/

subtypes and behavior, J. Neurosci., 40, 61466164,

jbc.M117.812107.

doi: 10.1523/JNEUROSCI.2636 19.2020.

27.

Henderson, M. J., Richie, C. T., Airavaara, M., Wang, Y.,

13.

Lindström, R., Lindholm, P., Kallijärvi, J., Yu, L. Y.,

and Harvey, B. K. (2013) Mesencephalic astrocyte derived

Piepponen, T. P., et al. (2013) Characterization of the

neurotrophic factor (MANF) secretion and cell surface

structural and functional determinants of MANF/CDNF

binding are modulated by KDEL receptors, J. Biol. Chem.,

in Drosophila in vivo model, PLoS One, 8, e73928,

288, 4209 4225, doi: 10.1074/jbc.M112.400648.

doi: 10.1371/journal.pone.0073928.

28.

Trychta, K. A., Bäck, S., Henderson, M. J, and Harvey,

14.

Sereno, D., Müller, W. E. G., Bausen, M., Elkhooly, T. A.,

B. K. (2018) KDEL receptors are differentially regulated to

Markl, J. S., and Wiens, M. (2017) An evolutionary per

maintain the ER proteome under calcium deficiency, Cell

spective on the role of mesencephalic astrocyte derived

Rep., 25, 1829 1840.e6, doi: 10.1016/j.celrep.2018.10.055.

neurotrophic factor (MANF): at the crossroads of porifer

29.

Arancibia, D., Zamorano, P., and Andrés, M. E. (2018)

an innate immune and apoptotic pathways, Biochem.

CDNF induces the adaptive unfolded protein response and

Biophys. Rep., 11, 161 173, doi: 10.1016/j.bbrep.2017.

attenuates endoplasmic reticulum stress induced cell

02.009.

death, Biochim. Biophys. Acta Mol. Cell. Res., 1865, 1579

15.

Richman, C., Rashid, S., Prashar, S., Mishra, R.,

1589, doi: 10.1016/j.bbamcr.2018.08.012.

Selvaganapathy, P. R., and Gupta, B. P. (2018) C. elegans

30.

Lindahl, M., Danilova, T., Palm, E., Lindholm, P.,

MANF homolog is necessary for the protection of

Võikar, V., et al. (2014) MANF is indispensable for the

dopaminergic neurons and ER unfolded protein response,

proliferation and survival of pancreatic β cells, Cell Rep., 7,

Front. Neurosci., 12, 544, doi: 10.3389/fnins.2018.00544.

366 375, doi: 10.1016/j.celrep.2014.03.023.

16.

Hellman, M., Peränen, J., Saarma, M., and Permi, P.

31.

Sousa Victor, P., Neves, J., Cedron Craft, W., Ventura,

(2010) 1H, 13C and 15N resonance assignments of the

P. B., Liao, C. Y., et al. (2019) MANF regulates metabolic

human mesencephalic astrocyte derived neurotrophic fac

and immune homeostasis in ageing and protects against

tor, Biomol. NMR Assign., 4, 215217, doi: 10.1007/

liver damage, Nat. Metab., 1, 276 290, doi: 10.1038/

s12104 010 9251 8.

s42255 018 0023 6.

17.

Latgé, C., Cabral, K. M., Almeida, M. S., and Foguel, D.

32.

Lindahl, M., Chalazonitis, A., Palm, E., Pakarinen, E.,

(2013) (1)H , (13)C and (15)N NMR assignment of the

Danilova, T., et al. (2020) Cerebral dopamine neurotroph

N terminal domain of human cerebral dopamine neu

ic factor deficiency leads to degeneration of enteric neu

rotrophic factor (CDNF), Biomol. NMR Assign., 7, 101

rons and altered brain dopamine neuronal function in

103, doi: 10.1007/s12104 012 9388 8.

mice, Neurobiol. Dis., 134, 104696, doi: 10.1016/j.nbd.

18.

Bai, M., Vozdek, R., Hn zda, A., Jiang, C., Wang, B., et al.

2019.104696.

(2018) Conserved roles of C. elegans and human MANFs

33.

Schwarz, D. S., and Blower, M. D. (2016) The endoplas

in sulfatide binding and cytoprotection, Nat. Commun., 9,

mic reticulum: structure, function and response to cellular

897, doi: 10.1038/s41467 018 03355 0.

signaling,

Cell.

Mol. Life Sci.,

73,

7994,

19.

Palgi, M., Greco, D., Lindström, R., Auvinen, P., and

doi: 10.1007/s00018 015 2052 6.

Heino, T. I. (2012) Gene expression analysis of Drosophila

34.

Walter, P., and Ron, D. (2007) Signal integration in the

Manf mutants reveals perturbations in membrane traffic

endoplasmic reticulum unfolded protein response, Nat.

and major metabolic changes, BMC Genomics, 13, 134,

Rev. Mol. Cell Biol., 8, 519 529, doi: 10.1038/nrm2199.

doi: 10.1186/1471 2164 13 134.

35.

Hetz, C. (2012) The unfolded protein response: controlling

20.

Apostolou, A., Shen, Y., Liang, Y., Luo, J., and Fang, S.

cell fate decisions under ER stress and beyond, Nat. Rev.

(2008) Armet, a UPR upregulated protein, inhibits cell

Mol. Cell Biol., 13, 89 102, doi: 10.1038/nrm3270.

proliferation and ER stress induced cell death, Exp. Cell

36.

Dudek, J., Benedix, J., Cappel, S., Greiner, M., Jalal, C.,

Res., 314, 2454 2467, doi: 10.1016/j.yexcr.2008.05.001.

et al. (2009) Functions and pathologies of BiP and its inter

21.

Sun, Z. P., Gong, L., Huang, S. H., Geng, Z., Cheng, L.,

action partners, Cell. Mol. Life Sci., 66, 15561569,

and Chen, Z. Y. (2011) Intracellular trafficking and secre

doi: 10.1007/s00018 009 8745 y.

tion of cerebral dopamine neurotrophic factor in neurose

37.

Sonenberg, N., and Hinnebusch, A. G. (2009) Regulation

cretory cells, J. Neurochem., 117, 121 132, doi: 10.1111/

of translation initiation in eukaryotes: mechanisms and

j.1471 4159.2011.07179.x.

biological targets, Cell, 136, 731 745, doi: 10.1016/j.cell.

22.

Appenzeller Herzog, C., and Ellgaard, L. (2008) The

2009.01.042.

human PDI family: versatility packed into a single fold,

38.

McQuiston, A., and Diehl, J. A. (2017) Recent insights

Biochim.

Biophys.

Acta,

1783,

535548,

into PERK dependent signaling from the stressed endo

doi: 10.1016/j.bbamcr.2007.11.010.

plasmic reticulum, F1000Res., 6, 1897, doi: 10.12688/

23.

Arrieta, A., Blackwood, E. A., Stauffer, W. T., Santo

f1000research.12138.1.

Domingo, M., Bilal, A. S., et al. (2020) Mesencephalic

39.

Nagelkerke, A., Bussink, J., Sweep, F. C., and Span, P. N.

astrocyte derived neurotrophic factor is an ER resident

(2014) The unfolded protein response as a target for cancer

chaperone that protects against reductive stress in the

therapy, Biochim. Biophys. Acta,

1846,

277284,

heart, J. Biol. Chem., 295, 7566 7583, doi: 10.1074/jbc.

doi: 10.1016/j.bbcan.2014.07.006.

RA120.013345.

40.

Majumder, M., Huang, C., Snider, M. D., Komar, A. A.,

24.

Chen, L., Feng, L., Wang, X., Du, J., Chen, Y., et al. (2015)

Tanaka, J., et al. (2012) A novel feedback loop regulates the

Mesencephalic astrocyte derived neurotrophic factor is

response to endoplasmic reticulum stress via the coopera

involved in inflammation by negatively regulating the NF

tion of cytoplasmic splicing and mRNA translation, Mol.

κB pathway, Sci. Rep., 5, 8133, doi: 10.1038/srep08133.

Cell. Biol., 32, 992 1003, doi: 10.1128/MCB.06665 11.

БИОХИМИЯ том 86 вып. 7 2021

1040

ЕРЁМИН и др.

41.

Brown, M. K., and Naidoo, N. (2012) The endoplasmic

56.

Mei, J. M, and Niu, C. S. (2014) Effects of CDNF on 6

reticulum stress response in aging and age related diseases,

OHDA induced apoptosis in PC12 cells via modulation of

Front. Physiol., 3, 263, doi: 10.3389/fphys.2012.00263.

Bcl 2/Bax and caspase 3 activation, Neurol. Sci., 35, 1275

42.

Roussel, B. D., Kruppa, A. J., Miranda, E., Crowther,

1280, doi: 10.1007/s10072 014 1700 1.

D. C., Lomas, D. A., and Marciniak, S. J.

(2013)

57.

Hellman, M., Arumae, U., Yu, L. Y., Lindholm, P.,

Endoplasmic reticulum dysfunction in neurological dis

Peranen, J., et al. (2011) Mesencephalic astrocyte derived

ease, Lancet Neurol., 12, 105 118, doi: 10.1016/S1474

neurotrophic factor (MANF) has a unique mechanism to

4422(12)70238 7.

rescue apoptotic neurons, J. Biol. Chem., 286, 2675 2680,

43.

Ghemrawi, R., and Khair, M. (2020) Endoplasmic reticu

doi: 10.1074/jbc.M110.146738.

lum stress and unfolded protein response in neurodegener

58.

Sawada, M., Sun, W., Hayes, P., Leskov, K., Boothman,

ative diseases, Int. J. Mol. Sci., 21, 6127, doi: 10.3390/

D. A., and Matsuyama, S. (2003) Ku70 suppresses the

ijms21176127

apoptotic translocation of Bax to mitochondria, Nat. Cell.

44.

Jäntti, M., and Harvey, B. K. (2020) Trophic activities of

Biol., 5, 320 329, doi: 10.1038/ncb950.

endoplasmic reticulum proteins CDNF and MANF, Cell

59.

Yoshida, T., Tomioka, I., Nagahara, T., Holyst, T.,

Tissue Res., 382, 83 100, doi: 10.1007/s00441 020 03263

Sawada, M., et al. (2004) Bax inhibiting peptide derived

from mouse and rat Ku70, Biochem. Biophys. Res.

45.

Mizobuchi, N., Hoseki, J., Kubota, H., Toyokuni, S.,

Commun., 321, 961 966, doi: 10.1016/j.bbrc.2004.07.054.

Nozaki, J. I., et al. (2007) ARMET is a soluble ER protein

60.

Vishnudas, V. K., and Miller, J. B. (2009) Ku70 regulates

induced by the unfolded protein response via ERSE II ele

Bax mediated pathogenesis in laminin alpha2 deficient

ment, Cell. Struct. Funct., 32, 4150, doi: 10.1247/

human muscle cells and mouse models of congenital mus

csf.07001.

cular dystrophy, Hum. Mol. Genet., 18, 44674477,

46.

Bergmann, T. J., Fregno, I., Fumagalli, F., Rinaldi, A.,

doi: 10.1093/hmg/ddp399.

Bertoni, F., et al. (2018) Chemical stresses fail to mimic the

61.

Matlik, K., Yu, L. Y., Eesmaa, A., Hellman, M.,

unfolded protein response resulting from luminal load with

Lindholm, P., et al. (2015) Role of two sequence motifs of

unfolded polypeptides, J. Biol. Chem., 293, 5600 5612,

mesencephalic astrocyte derived neurotrophic factor in its

doi: 10.1074/jbc.RA117.001484.

survival promoting activity, Cell Death Dis., 6, e2032,

47.

Zhang, G. L., Wang, L. H., Liu, X. Y., Zhang, Y. X., Hu,

doi: 10.1038/cddis.2015.371.

M. Y., et al. (2018) Cerebral dopamine neurotrophic factor

62.

Cheng, L., Zhao, H., Zhang, W., Liu, B., Liu, Y., et al.

(CDNF) has neuroprotective effects against cerebral

(2013) Overexpression of conserved dopamine neurotroph

ischemia that may occur through the endoplasmic reticu

ic factor (CDNF) in astrocytes alleviates endoplasmic

lum stress pathway, Int. J. Mol. Sci.,

19,

1905,

reticulum stress induced cell damage and inflammatory

doi: 10.3390/ijms19071905.

cytokine secretion, Biochem. Biophys. Res. Commun., 435,

48.

Hartman, J. H., Richie, C. T., Gordon, K. L., Mello,

34 39, doi: 10.1016/j.bbrc.2013.04.029.

D. F., Castillo, P., et al. (2019) MANF deletion abrogates

63.

Zhao, H., Cheng, L., Liu, Y., Zhang, W., Maharjan, S.,

early larval Caenorhabditis elegans stress response to tuni

et al. (2014) Mechanisms of anti inflammatory property of

camycin and Pseudomonas aeruginosa, Eur. J. Cell Biol., 98,

conserved dopamine neurotrophic factor: inhibition of

151043, doi: 10.1016/j.ejcb.2019.05.002.

JNK signaling in lipopolysaccharide induced microglia,

49.

Norisada, J., Hirata, Y., Amaya, F., Kiuchi, K., and Oh

J. Mol. Neurosci., 52, 186 192, doi: 10.1007/s12031 013

hashi, K. (2016) A comparative analysis of the molecular

0120 7.

features of MANF and CDNF, PLoS One, 11, e0146923,

64.

Zhang, Y., Xiang, Y., Wang, X., Zhu, L., Li, H., et al.

doi: 10.1371/journal.pone.0146923.

(2019) Cerebral dopamine neurotrophic factor protects

50.

Glembotski, C. C., Thuerauf, D. J., Huang, C., Vekich,

microglia by combining with AKT and by regulating

J. A., Gottlieb, R. A., and Doroudgar, S.

(2012)

FoxO1/mTOR signaling during neuroinflammation,

Mesencephalic astrocyte derived neurotrophic factor pro

Biomed. Pharmacother., 109, 2278 2284, doi: 10.1016/

tects the heart from ischemic damage and is selectively

j.biopha.2018.11.028.

secreted upon sarco/endoplasmic reticulum calcium

65.

Nadella, R., Voutilainen, M. H., Saarma, M., Gonzalez

depletion, J. Biol. Chem., 287, 25893 25904, doi: 10.1074/

Barrios, J. A., Leon Chavez, B. A., et al. (2014) Transient

jbc.M112.356345.

transfection of human CDNF gene reduces the 6 hydrox

51.

Zhou, W., Chang, L., Fang, Y., Du, Z., Li, Y., et al. (2016)

ydopamine induced neuroinflammation in the rat substan

Cerebral dopamine neurotrophic factor alleviates Aβ 25

tia nigra, J. Neuroinflammation, 11, 209, doi: 10.1186/

35 induced endoplasmic reticulum stress and early synap

s12974 014 0209 0.

totoxicity in rat hippocampal cells, Neurosci. Lett., 633,

66.

Tang, T., Li, Y., Jiao, Q., Du, X., and Jiang, H. (2017)

40 46, doi: 10.1016/j.neulet.2016.09.008.

Cerebral dopamine neurotrophic factor: a potential thera

52.

Voutilainen, M. H., De Lorenzo, F., Stepanova, P.,

peutic agent for Parkinson’s disease, Neurosci. Bull., 33,

Bäck, S., Yu, L. Y., et al. (2017) Evidence for an additive

568 575, doi: 10.1007/s12264 017 0123 4.

neurorestorative effect of simultaneously administered

67.

Stepanova, P., Srinivasan, V., Lindholm, D., and

CDNF and GDNF in hemiparkinsonian rats: implications

Voutilainen, M. H. (2020) Cerebral dopamine neurotroph

for different mechanism of action, eNeuro, 4, ENEU

ic factor (CDNF) protects against quinolinic acid induced

RO.0117 16.2017, doi: 10.1523/ENEURO.0117 16.2017.

toxicity in in vitro and in vivo models of Huntington’s dis

53.

Radi, E., Formichi, P., Battisti, C., and Federico, A.

ease, Sci. Rep., 10, 19045, doi: 10.1038/s41598 020

(2014) Apoptosis and oxidative stress in neurodegenerative

75439 1.

diseases, J. Alzheimer’s Dis., 42, S125 152, doi: 10.3233/

68.

Tsybko, A. S., Ilchibaeva, T. V., Kulikov, A. V., Kulikova,

JAD 132738.

E. A., Krasnov, I. B., et al. (2015) Effect of microgravity on

54.

Hetz, C., and Papa, F. R. (2018) The unfolded protein

glial cell line derived neurotrophic factor and cerebral

response and cell fate control, Mol. Cell, 69, 169 181,

dopamine neurotrophic factor gene expression in the

doi: 10.1016/j.molcel.2017.06.017.

mouse brain, J. Neurosci. Res., 93, 13991404, doi:

55.

Muneer, A., and Khan, R. M. S. (2019) Endoplasmic retic

10.1002/jnr. 23600.

ulum stress: implications for neuropsychiatric disorders,

69.

Popova, N. K., Kulikov, A. V., Kondaurova, E. M., Tsybko,

Chonnam. Med. J., 55, 8 19, doi: 10.4068/cmj.2019.55.1.8.

A. S., Kulikova, E. A., et al. (2015) Risk neurogenes for

БИОХИМИЯ том 86 вып. 7 2021

СТРУКТУРА, ФУНКЦИИ И ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ПОТЕНЦИАЛ CDNF

1041

long term spaceflight: dopamine and serotonin brain sys

rotrophic factor are decreased, but fibroblast growth fac

tem, Mol. Neurobiol., 51, 1443 1451, doi: 10.1007/s12035

tor 2 and cerebral dopamine neurotrophic factor are

014 8821 7.

increased in the hippocampus in Parkinson’s disease, Brain

70.

Chalazonitis, A., Li, Z., Pham, T. D., Chen, J., Rao, M.,

Pathol., 29, 813 825, doi: 10.1111/bpa.12730.

et al. (2020) Cerebral dopamine neurotrophic factor is

83.

Lohoff, F. W., Bloch, P. J., Ferraro, T. N., Berrettini,

essential for enteric neuronal development, maintenance,

W. H., Pettinati, H. M., et al. (2009) Association analysis

and regulation of gastrointestinal transit, J. Comp. Neurol.,

between polymorphisms in the conserved dopamine neu

528, 2420 2444, doi: 10.1002/cne.24901.

rotrophic factor (CDNF) gene and cocaine dependence,

71.

Choi, J. M., Hong, J. H., Chae, M. J., Ngyuen, P. H.,

Neurosci. Lett., 453, 199203, doi: 10.1016/j.neulet.

Kang, H. S., et al. (2011) Analysis of mutations and the

2009.02.026.

association between polymorphisms in the cerebral

84.

Yang, Y., Yu, H., Li, W., Liu, B., Zhang, H., et al. (2018)

dopamine neurotrophic factor (CDNF) gene and

Association between cerebral dopamine neurotrophic fac

Parkinson’s disease, Neurosci. Lett.,

493,

97101,

tor (CDNF) 2 polymorphisms and schizophrenia suscepti

doi: 10.1016/j.neulet.2011.02.013.

bility and symptoms in the Han Chinese population,

72.

Chen, Y. C., Baronio, D., Semenova, S.,

Behav. Brain Funct., 14, 1, doi: 10.1186/s12993 017 0133 4.

Abdurakhmanova, S., and Panula, P. (2020) Cerebral

85.

Galli, E., Lindholm, P., Kontturi, L. S., Saarma, M.,

dopamine neurotrophic factor regulates multiple neuronal

Urtti, A., and Yliperttula, M. (2019) Characterization of

subtypes and behavior, J. Neurosci., 40, 61466164,

CDNF secreting ARPE 19 cell clones for encapsulated

doi: 10.1523/JNEUROSCI.2636 19.2020.

cell therapy, Cell Transplant., 28, 413 424, doi: 10.1177/

73.

Man, H. Y., Wang, Q., Lu, W. Y., Ju, W., Ahmadian, G.,

0963689719827943.

et al. (2003) Activation of PI3 kinase is required for AMPA

86.

Mercado, G., Valdes, P., and Hetz, C. (2013) An

receptor insertion during LTP of mEPSCs in cultured hip

ERcentric view of Parkinson’s disease, Trends Mol. Med.,

pocampal neurons, Neuron, 38, 611 624, doi: 10.1016/

19, 165 175, doi: 10.1016/j.molmed.2012.12.005.

s0896 6273(03)00228 9.

87.

Hoozemans, J. J., van Haastert, E. S., Eikelenboom, P.,

74.

Sui, L., Wang, J., and Li, B. M. (2008) Role of the phos

de Vos, R. A., Rozemuller, J. M., and Scheper, W. (2007)

phoinositide

3 kinase Akt mammalian target of the

Activation of the unfolded protein response in Parkinson’s

rapamycin signaling pathway in long term potentiation

disease, Biochem. Biophys. Res. Commun., 354, 707 711,

and trace fear conditioning memory in rat medial pre

doi: 10.1016/j.bbrc.2007.01.043.

frontal cortex, Learn Mem., 15, 762 776, doi: 10.1101/

88.

Bellucci, A., Navarria, L., Zaltieri, M., Falarti, E.,

lm.1067808.

Bodei, S., et al. (2011) Induction of the unfolded protein

75.

Kemppainen, S., Lindholm, P., Galli, E., Lahtinen,

response by a synuclein in experimental models of

H. M., Koivisto, H., et al. (2015) Cerebral dopamine neu

Parkinson’s disease, J. Neurochem.,

116,

588605,

rotrophic factor improves long term memory in APP/PS1

doi: 10.1111/j.1471 4159.2010.07143.x.

transgenic mice modeling Alzheimer’s disease as well as in

89.

Heman Ackah, S. M., Manzano, R., Hoozemans, J. J. M.,

wild type mice, Behav. Brain Res., 291, 1 11, doi: 10.1016/

Scheper, W., Flynn, R., et al. (2017) Alpha synuclein

j.bbr.2015.05.002.

induces the unfolded protein response in Parkinson’s dis

76.

Eremin, D., Ilchibaeva, T., Khotskin, N., Naumenko, V.,

ease SNCA triplication iPSC derived neurons, Hum. Mol.

and Tsybko, A. (2019) Effect of cerebral dopamine neu

Genet., 26, 4441 4450, doi: 10.1093/hmg/ddx331.

rotrophic factor (CDNF) on the behavior and expression

90.

Mercado, G., Castillo, V., Soto, P., López, N., Axten,

of the key genes of the brain serotonin system in C57Bl6/J

J. M., et al. (2018) Targeting PERK signaling with the

mice, IBRO Rep., 6, S58, doi: 10.1016/j.ibror.2019.07.192.

small molecule GSK2606414 prevents neurodegeneration

77.

Ilchibaeva, T., Zolotenkova, E., Eremin, D., and

in a model of Parkinson’s disease, Neurobiol. Dis., 112,

Tsybko, A. (2020) Hippocampal overexpression of the

136 148, doi: 10.1016/j.nbd.2018.01.004.

cerebral dopamine neurotrophic factor (CDNF) impaired

91.

Ryu, E. J., Harding, H. P., Angelastro, J. M., Vitolo, O. V.,

fear memory formation in rats, Bioinformatics of Genome

David, R., and Greene, L. A. (2002) Endoplasmic reticu

Regulation and Structure/Systems Biology (BGRS/SB)

lum stress and the unfolded protein response in cellular

2020), 376, doi: 10.18699/BGRS/SB 2020 238.

models of Parkinson’s disease, J. Neurosci., 22, 10690

78.

Tsybko, A. S., Il’chibaeva, T. V., Khotskin, N. V.,

10698, doi: 10.1523/JNEUROSCI.22 24 10690.2002.

Kovetskaya, A. I., Naumenko, V. S., and Popova, N. K.

92.

Holtz, W. A., and O’Malley, K. L. (2003) Parkinsonian

(2019) The effect of atypical antipsychotic drugs on the

mimetics induce aspects of unfolded protein response in

neurotrophic factors gene expression in the MPTP model

death of dopaminergic neurons, J. Biol. Chem., 278,

of Parkinson’s disease, Neurochem. J., 13, 169175,

19367 19377, doi: 10.1074/jbc.M211821200.

doi: 10.1134/S1819712419020120.

93.

Egawa, N., Yamamoto, K., Inoue, H., Hikawa, R.,

79.

Popova, N. K., Ilchibaeva, T. V., and Naumenko, V. S.

Nishi, K., et al. (2011) The endoplasmic reticulum stress

(2017) Neurotrophic factors (BDNF and GDNF) and the

sensor, ATF6α, protects against neurotoxin induced

serotonergic system of the brain, Biochemistry (Moscow),

dopaminergic neuronal death, J. Biol. Chem., 286, 7947

82, 308 317, doi: 10.1134/S0006297917030099.

7957, doi: 10.1074/jbc.M110.156430.

80.

Tsybko, A. S., Ilchibaeva, T. V., and Popova, N. K. (2017)

94.

Sado, M., Yamasaki, Y., Iwanaga, T., Onaka, Y., Ibuki, T.,

Role of glial cell line derived neurotrophic factor in

et al. (2009) Protective effect against Parkinson’s disease

the pathogenesis and treatment of mood disorders,

related insults through the activation of XBP1, Brain Res.,

Rev. Neurosci., 28, 219 233, doi: 10.1515/revneuro 2016

1257, 16 24, doi: 10.1016/j.brainres.2008.11.104.

0063.

95.

Latge, C., Cabral, K. M., de Oliveira, G. A., Raymundo,

81.

Joshi, H., McIntyre, W. B., Kooner, S., Rathbone, M.,

D. P., Freitas, J. A., et al. (2015) The solution structure and

Gabriele, S., et al. (2020) Decreased expression of cerebral

dynamics of full length human cerebral dopamine neu

dopamine neurotrophic factor in platelets of stroke

rotrophic factor and its neuroprotective role against α

patients, J. Stroke Cerebrovasc. Dis.,

29,

104502,

synuclein oligomers, J. Biol. Chem., 290, 20527 20540,

doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2019.104502.

doi: 10.1074/jbc.M115.662254.

82.

Virachit, S., Mathews, K. J., Cottam, V., Werry, E.,

96.

Albert, K., Raymundo, D. P., Panhelainen, A.,

Galli, E., et al. (2019) Levels of glial cell line derived neu

Eesmaa, A., Shvachiy, L., et al. (2021) Cerebral dopamine

7 БИОХИМИЯ том 86 вып. 7 2021

1042

ЕРЁМИН и др.

neurotrophic factor reduces α synuclein aggregation and

104. Huotarinen, A., Penttinen, A. M., Back, S., Voutilainen,

propagation and alleviates behavioral alterations in vivo,

M. H., Julku, U., et al. (2018) Combination of CDNF and

Mol. Ther., doi: 10.1016/j.ymthe.2021.04.035.

deep brain stimulation decreases neurological deficits in

97. Voutilainen, M. H., Back, S., Peranen, J., Lindholm, P.,

late stage model Parkinson’s disease, Neuroscience, 374,

Raasmaja, A., et al. (2011) Chronic infusion of CDNF pre

250 263, doi: 10.1016/j.neuroscience.2018.01.052.

vents

6 OHDA induced deficits in a rat model of

105. Wang, L., Wang, Z., Xu, X., Zhu, R., Bi, J., et al. (2017)

Parkinson’s disease, Exp. Neurol.,

228,

99108,

Recombinant AAV8 mediated intrastriatal gene delivery of

doi: 10.1016/j.expneurol.2010.12.013.

CDNF protects rats against methamphetamine neurotoxic

98. Mätlik, K., Vihinen, H., Bienemann, A., Palgi, J.,

ity, Int. J. Med. Sci., 14, 340 347, doi: 10.7150/ijms. 18623.

Voutilainen, M. H., et al. (2017) Intrastriatally infused

106. Sidorova, Y. A., and Saarma, M. (2020) Can growth factors

exogenous CDNF is endocytosed and retrogradely trans

cure Parkinson’s disease? Trends Pharmacol. Sci., 41, 909

ported to substantia nigra, eNeuro, 4, ENEURO.0128

922, doi: 10.1016/j.tips.2020.09.010.

16.2017, doi: 10.1523/ENEURO.0128 16.2017.

107. Anttila, J. E., Pöyhönen, S., and Airavaara, M. (2019)

99. Airavaara, M., Harvey, B. K., Voutilainen, M. H.,

Secondary pathology of the thalamus after focal cortical

Shen, H., Chou, J., et al. (2012) CDNF protects the

stroke in rats is not associated with thermal or mechanical

nigrostriatal dopamine system and promotes recovery after

hypersensitivity and is not alleviated by intra thalamic

MPTP treatment in mice, Cell Transplant., 21, 1213 1223,

post stroke delivery of recombinant CDNF or MANF, Cell

doi: 10.3727/096368911X600948.

Transplant., 28, 425 438, doi: 10.1177/0963689719837915.

100. Back, S., Peranen, J., Galli, E., Pulkkila, P., Lonka

108. Kurt, M. A., Davies, D. C., Kidd, M., Duff, K., Rolph,

Nevalaita, L., et al. (2013) Gene therapy with AAV2

S. C., et al. (2001) Neurodegenerative changes associated

CDNF provides functional benefits in a rat model of

with beta amyloid deposition in the brains of mice carrying

Parkinson’s disease, Brain Behav., 3, 75 88, doi: 10.1002/

mutant amyloid precursor protein and mutant presenilin 1

brb3.117.

transgenes, Exp. Neurol., 171, 59 71, doi: 10.1006/exnr.

101. Ren, X., Zhang, T., Gong, X., Hu, G., Ding, W., and

2001.7717.

Wang, X. (2013) AAV2 mediated striatum delivery of

109. Trinchese, F., Liu, S., Ninan, I., Puzzo, D., Jacob, J. P.,

human CDNF prevents the deterioration of midbrain

and Arancio, O. (2004) Cell cultures from animal models

dopamine neurons in a 6 hydroxydopamine induced

of Alzheimer’s disease as a tool for faster screening and

parkinsonian rat model, Exp. Neurol., 248, 148156,

testing of drug efficacy, J. Mol. Neurosci., 24, 15 21,

doi: 10.1016/j.expneurol.2013.06.002.

doi: 10.1385/JMN:24:1:015.

102. Cordero Llana, O., Houghton, B. C., Rinald, F.,

110. Liu, Y., Nie, L., Zhao, H., Zhang, W., Zhang, Y. Q., et al.

Taylor, H., Yanez Munoz, R. J., et al. (2015) Enhanced

(2014) Conserved dopamine neurotrophic factor trans

efficacy of the CDNF/MANF family by combined intran

duced mesenchymal stem cells promote axon regeneration

igral overexpression in the

6 OHDA rat model of

and functional recovery of injured sciatic nerve, PLoS One,

Parkinson’s disease, Mol. Ther., 23, 244 254, doi: 10.1038/

9, e110993, doi: 10.1371/journal.pone.0110993.

mt.2014.206.

111. Zhao, H., Cheng, L., Du, X., Hou, Y., Liu, Y, et al. (2016)

103. Jaumotte, J. D., Saarma, M., and Zigmond, M. J. (2021)

Transplantation of cerebral dopamine neurotrophic factor

Protection of dopamine neurons by CDNF and neurturin

transducted BMSCs in contusion spinal cord injury of rats:

variant N4 against MPP⁺ in dissociated cultures from rat

promotion of nerve regeneration by alleviating neuroin

mesencephalon, PLoS One, 16, e0245663, doi: 10.1371/

flammation, Mol. Neurobiol., 53, 187 199, doi: 10.1007/

journal.pone.0245663.

s12035 014 9000 6.

CEREBRAL DOPAMINE NEUROTROPHIC FACTOR (CDNF):

STRUCTURE, FUNCTIONS, AND THERAPEUTIC POTENTIAL

Review

D. V. Eremin, T. V. Ilchibaeva, and A. S. Tsybko*

Federal Research Center Institute of Cytology and Genetics SB RAS,

630090 Novosibirsk, Russia; E mail: antoncybko@mail.ru

The cerebral dopamine neurotrophic factor (CDNF) together with the mesencephalic astrocyte derived neurotrophic

factor (MANF) form a unique family of neurotrophic factors (NTFs) structurally and functionally different from

other proteins with neurotrophic activity. CDNF has no receptors on the cell membrane, is localized mainly in the

cavity of endoplasmic reticulum (ER), and its primary function is to regulate ER stress. In addition, CDNF is able to

suppress inflammation and apoptosis. Due to its functions, CDNF has demonstrated outstanding protective and

restorative properties in various models of neuropathology associated with ER stress, including Parkinson’s dis

ease (PD). That is why CDNF already passed clinical trials in patients with PD. However, despite the name, CDNF

functions extend far beyond the dopamine system in the brain. In particular, there are data on participation of CDNF

in the maturation and maintenance of other neurotransmitter systems, regulation of the processes of neuroplasticity

and non motor behavior. In the present review, we discuss the features of CDNF structure and functions, its protec

tive and regenerative properties.

Keywords: neurotrophic factors, cerebral dopamine neurotrophic factor CDNF, ER stress, unfolded protein response

UPR, neuroprotection, Parkinson’s disease

БИОХИМИЯ том 86 вып. 7 2021