БИОХИМИЯ, 2022, том 87, вып. 11, с. 1564 - 1572

УДК 577.29

НОВЫЙ ВЗГЛЯД НА РОЛЬ АРИЛ-УГЛЕВОДОРОДНОГО РЕЦЕПТОРА

В КАНЦЕРОГЕНЕЗЕ ЛЕГКОГО

Обзор

¹ Новосибирский национальный исследовательский государственный университет,

630090 Новосибирск, Россия; электронная почта: dinara.arturovna@gmail.com

² ФИЦ ФТМ, Научно-исследовательский институт молекулярной биологии и биофизики СО РАМН,

630117 Новосибирск, Россия

³ ГБУЗ НСО «Новосибирский областной клинический онкологический диспансер»,

онкологическое отделение №3 (торакальное), 630108 Новосибирск, Россия

Поступила в редакцию 24.06.2022

После доработки 01.09.2022

Принята к публикации 13.09.2022

Рак легкого (РЛ) занимает лидирующие позиции как по частоте, так и по показателям высокой

смертности среди других злокачественных заболеваний человека. Курение является фактором ри-

ска развития почти всех гистологических типов РЛ. Бензо[а]пирен (БП), один из основных компо-

нентов сигаретного дыма, относится к канцерогенам группы 1, т.е. может вызывать рак у человека.

На сегодня установлено, что его токсическое действие может осуществляться по двум основным

механизмам: генотоксическому (образование аддуктов с ДНК) и негенотоксическому или эпиге-

нетическому. Последний менее изучен, хотя известно, что БП активирует арил-углеводородный

рецептор (AhR), который регулирует транскрипцию многих генов-мишеней, включая микроРНК,

что может приводить к инициации и усилению злокачественной трансформации клеток. Недавние

исследования показали роль AhR в регуляции контрольных точек иммунного ответа, так как сига-

ретный дым и БП индуцировали AhR-регулируемую экспрессию PD-L1 (CD274) в эпителиальных

клетках легкого in vitro и in vivo. Кроме того, установлено, что метаболит триптофана кинуренин, ак-

тивируя AhR, стимулирует экспрессию PD-1 (CD279) в цитотоксических Т-лимфоцитах. Современ-

ные исследования подтверждают важную роль AhR, экспрессируемого в злокачественных клетках,

в подавлении противоопухолевого иммунитета. Все это заставляет по-новому рассматривать роль

AhR в канцерогенезе легкого и исследовать механизмы его активации экзогенными и эндогенными

лигандами. В данном обзоре освещаются современные представления о функциональных особен-

ностях AhR и его роли в патогенезе РЛ.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: рак легкого, AhR, сигаретный дым, бензо[а]пирен, PD-1, PD-L1.

DOI: 10.31857/S0320972522110033, EDN: LVDZOU

ВВЕДЕНИЕ

содержат полициклические ароматические

углеводороды (ПАУ), нитрозамины и радиоак-

Рак легкого (РЛ) продолжает занимать ли-

тивные элементы, способствующие развитию

дирующие позиции по смертности от рака во

злокачественной неоплазии легкого [3].

всем мире. По данным всемирной организа-

Согласно данным IARC (International Agency

ции здравоохранения (ВОЗ) за 2020 г., от РЛ

for Research on Cancer), бензо[a]пирен (БП),

умерло 1 800 000 человек [1]. Курение является

входящий в состав сигаретного дыма, отно-

риском развития почти всех гистологических

сится к канцерогенам группы 1, т.е. может вы-

типов РЛ [2]. Компоненты сигаретного дыма зывать рак у человека [4]. Токсическое дей-

Принятые сокращения: БП - бензо[а]пирен; НМКРЛ - немелкоклеточный РЛ; РЛ - рак легкого; ПАУ - полицикли-

ческие ароматические углеводороды; ТХДД - 2,3,7,8-тетрахлордибензо-n-диоксин; AhR - арил-углеводородный рецеп-

тор; ARNT - ядерный транслокатор AhR; DRE - элементы диоксинового ответа; Kyn - кинуренин; miR - микроРНК,

PAS - семейство транскрипционных факторов спираль-поворот-спираль; PD-1 - белок программируемой гибели кле-

ток 1; PD-L1 - лиганд белка PD-1; XRE - элементы ответов на ксенобиотики.

* Адресат для корреспонденции.

1564

НОВЫЙ ВЗГЛЯД НА РОЛЬ AhR В КАНЦЕРОГЕНЕЗЕ ЛЕГКОГО

1565

ствие БП осуществляется по двум основным

с противоопухолевым иммунным ответом, и

механизмам: генотоксический (окисление БП

сообщается об AhR-регулируемых микроРНК,

с образованием электрофильных метаболитов,

которые могут служить потенциальными био-

способных связываться с ДНК) и негеноток-

маркерами РЛ.

сический (связывание с арил-углеводородным

рецептором (AhR) c последующей активаци-

ей генов-мишеней). Как правило, такие гены

ВКЛАД КУРЕНИЯ

имеют на своих дистальных промоторах эле-

В РАЗВИТИЕ РАКА ЛЕГКОГО

менты ответов на ксенобиотики (XRE), изна-

чально известные как элементы диоксинового

Наиболее распространенными гистологи-

ответа (DRE).

ческими типами РЛ являются мелкоклеточный

БП-опосредованная активация AhR приво-

и немелкоклеточный РЛ. Мелкоклеточный РЛ,

дит к индукции генов, кодирующих комплекс

распространенность которого составляет 15%

цитохрома P450, а именно: CYP1A и CYP1B.

от всех случаев РЛ, имеет наиболее неблаго-

Раннее изучение AhR в канцерогенезе РЛ сво-

приятный прогноз. Выживаемость в течение

дится к его центральной роли в инициации РЛ

5 лет составляет менее 5%, а для пациентов,

за счет активации генов комплекса цитохро-

не получающих лечения, средний срок жизни

ма P450. Другим предполагаемым механизмом

составляет 2-4 месяца [10]. На немелкоклеточ-

было AhR-зависимое образование ДНК-аддук-

ный РЛ (НМКРЛ) приходится до 85% всех слу-

тов. Более того, акцентировалось внимание на

чаев РЛ. Пятилетняя выживаемость пациентов

роли AhR в формировании хронического вос-

составляет примерно 15%. НМКРЛ в зависи-

паления, способствующего развитию рака [5].

мости от клеточного состава и локализации он-

На сегодняшний день показано, что БП

кологического процесса подразделяется на три

сигаретного дыма, помимо «классических» ге-

основных подтипа: аденокарцинома, плоско-

нов-мишеней AhR (CYP1A, CYP1B), индуциру-

клеточный рак и крупноклеточный рак [2].

ет экспрессию иммунных контрольных точек,

Одним из основных факторов риска

которые представляют собой систему ингиби-

НМКРЛ считается курение сигарет [2]. Извест-

торных механизмов, регулирующих аутоиммун-

но, что в смоле сигаретного дыма содержатся

ные процессы. К ним относятся белок програм-

такие канцерогенные соединения, как БП, ме-

мируемой гибели клеток 1 (PD-1, programmed

тилхолантрен, табакоспецифичные N-нитроз-

cell death

1, CD279) и его лиганд (PD-L1,

амины, N-метил-N-нитрозомочевина, а также

programmed cell death 1 ligand, CD274). Взаимо-

металлы (никель, мышьяк, свинец, хром) и ра-

действие PD-L1 и PD-1 способствует нейтрали-

диоактивные элементы (²¹⁰полоний, ²²⁸торий,

зации Т-клеток и ингибированию выработки

²¹⁰свинец) [3].

цитокинов [6].

БП является одним из наиболее изученных

Изначально связь между AhR и иммунной

канцерогенов сигаретного дыма. По данным

системой была исследована через зависимую

IARC, содержание БП в дыме от одной сигаре-

от 2,3,7,8-тетрахлордибензо-n-диоксин (ТХДД)

ты составляет 22,92-26,27 нг [4]. БП способен

активацию AhR, которая оказывает супрес-

связываться с AhR и активировать его [11]. Ре-

сивное действие на Т-клетки животных и лю-

зультатом такой активации является трансло-

дей [7, 8]. Недавно было показано, что кинуре-

кация AhR в ядро и индукция транскрипции

нин (Kyn), метаболит триптофана, также может

AhR-зависимых генов-мишеней, например

активировать AhR и приводить к экспрессии

генов комплекса цитохрома Р450 (CYP1A1,

PD-1 в цитотоксических CD8⁺ T-клетках, что

CYP1A2) и других. Такое взаимодействие может

может способствовать ускользанию опухоли от

приводить к активации канцерогенов [12], об-

иммунологического надзора и усилению зло-

разованию бензо[a]пирен-7,8-диол-9,10-эпок-

качественного фенотипа

[9]. Следовательно,

сид-N²-дезоксигуанозина (BPDE-dG) в брон-

активация AhR помогает выживать трансфор-

хиальных клетках человека [13], а также может

мированным злокачественным клеткам через

способствовать окислительному стрессу и вос-

блокирование противоопухолевого иммунитета.

палению [14].

Многие исследования по изучению AhR

В случае пониженной активности фер-

ушли далеко за рамки токсикологии. В литера-

ментов второй фазы метаболизма ксенобиоти-

туре появляется все больше данных, показыва-

ков, эпоксиметаболиты БП будут связываться

ющих эпигенетические и иммунологические

с ДНК и образовывать аддукты [15], что мо-

функции данного рецептора. В настоящем об-

жет привести к инициированию канцерогене-

зоре представлены новые данные о роли AhR

за в легочной ткани. Более того, БП-зависи-

в канцерогенезе легкого, показана связь AhR

мая активация AhR стимулирует сигнальный

БИОХИМИЯ том 87 вып. 11 2022

1566

АХМЕТОВА и др.

Рис. 1. Функциональная структура AhR. N-конец рецептора, включающий мотив спираль-петля-спираль и домен PAS,

обеспечивает гетеродимеризацию AhR со своим ядерным транслокатором ARNT, а также способствует связыванию

AhR с промоторной областью генов-мишеней. Мотив спираль-петля-спираль обеспечивает связывание AhR (в сайте

связывания AHRE) и ARNT, приводящее к последующему связыванию AhR с промоторной областью. Домен PAS от-

вечает за поддерживание вторичного взаимодействия с белками, такими как ARNT, и способствует формированию ге-

теродимера AhR/ARNT; более того, домен содержит сайт связывания лигандов AhR. Q-богатый домен ответственен за

активацию транскрипции

каскад MAPK, нарушение которого приводит к

спираль, домен PAS (А и В) и богатый глутами-

индукции таких клеточных процессов, как про-

ном Q-домен (рис. 1).

лиферация, дифференциация и апоптоз [16].

Инициировать активацию AhR могут как

Таким образом, входящие в состав сига-

экзогенные, так и эндогенные лиганды. К эк-

ретного дыма вещества изменяют метаболизм

зогенным лигандам относятся ПАУ, пищевые

клеток легкого, а также активируют и/или на-

фитохимические соединения, например ин-

рушают передачу клеточных сигналов от ре-

дол-3-карбинол и индолы, продуцируемые ми-

цепторов, что способствует развитию злокаче-

кробиотой [13]. Среди эндогенных лигандов

ственной неоплазии легкого.

можно выделить эйкозоноиды, например ли-

поксин А4, билирубин, метаболиты триптофа-

на: 6-формилиндоло[3,2-b]карбазол и Kyn [19].

СТРУКТУРА И ФУНКЦИИ AhR

После связывания с лигандом рецеп-

тор транслоцируется в ядро, где происходит

AhR входит в состав семейства транскрип-

его гетеродимеризация с ARNT. Гетеродимер

ционных факторов спираль-поворот-спираль

AhR/ARNT отвечает за экспрессию множе-

(PAS, Per-ARNT-Sim) [17, 18] и состоит из трех

ства генов, в числе которых гены комплекса

функциональных частей: мотив спираль-петля-

цитохрома Р450 (CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1),

Рис. 2. Механизм активации AhR под действием БП

БИОХИМИЯ том 87 вып. 11 2022

НОВЫЙ ВЗГЛЯД НА РОЛЬ AhR В КАНЦЕРОГЕНЕЗЕ ЛЕГКОГО

1567

ген TIPARP, кодирующий TCDD-индуцируе-

гены, регулируемые AhR, и выяснить их роль в

мую поли[АДФ-рибоза]-полимеразу (TCDD

биологических процессах.

Inducible Poly[ADP-Ribose] Polymerase), а так-

Благодаря своей структуре и особенно-

же многие другие. Экспрессия генов-мишеней

стям сайтов связывания AhR выполняет мно-

регулируется за счет взаимодействия с канони-

жество биологических функций, необходимых

ческим (5′-TNGCGTG-3′) и неканоническим

для нормальной жизнедеятельности организма.

сайтами связывания рецептора (рис. 2). Эти

Особое внимание привлекает его роль в канце-

сайты связывания названы элементами ответа

рогенезе и развитии РЛ, требующая понима-

на ксенобиотики (XRE) или элементами диок-

ния молекулярных механизмов этого процесса.

синового ответа (DRE) [17].

Наивысший уровень экспрессии AhR ре-

гистрируется в плаценте человека, за ней сле-

ЭКСПРЕССИЯ ГЕНОВ-МИШЕНЕЙ AhR

дуют легкие, сердце, поджелудочная железа и

В ОПУХОЛЯХ ЛЕГКОГО

печень, тогда как в почках, головном мозге и

скелетных мышцах он экспрессируется на низ-

В первую очередь AhR известен как ксе-

ком уровне [20].

нобиотический сенсор, который активируется

AhR отвечает за дифференцировку субпо-

высокоаффинными низкомолекулярными сое-

пуляций Т- и В-лимфоцитов, активирует про-

динениями и индуцирует свои гены-мишени.

дукцию провоспалительных цитокинов, регу-

Поступление в организм ПАУ-содержащих ве-

лирует экспрессию транскрипционных факто-

ществ индуцирует, прежде всего, экспрессию

ров STAT3 и NF-κВ, модулирует ответ на микроб-

AhR-зависимых ферментов I и II фаз метаболиз-

ные, вирусные патогены, а также участвует в ме-

ма ксенобиотиков, таких как CYP1A1, CYP1А2,

таболизме и биоактивации ксенобиотиков [18].

CYP1B, глутатион S трансфераза, глюкуронил-

В результате регуляции дифференцировки

трансфераза, НАДФН хиноноксидоредуктаза,

Т-клеток AhR играет важную роль в патогене-

альдокеторедуктаза и эпоксидгидролаза [15].

зе хронической обструктивной болезни легких

Известно, что CYP1A1, окисляя ПАУ, игра-

(ХОБЛ) и астме. AhR увеличивает продукцию

ет важную роль в активации канцерогенов с

муцина в клеточной линии NCI-H₂₉₂ при хро-

образованием высоко реакционноспособных

ническом бронхите [5]. Было показано, что

эпоксидов в легких [12]. Ряд исследований

AhR подавляет, вызванное сигаретным дымом,

показывают связь полиморфных вариантов

острое воспаление легких [21]. Следовательно,

гена CYP1A1, а именно: аллельные варианты

AhR контролирует иммунные, воспалительные,

CYP1A1 * 3 (T3205C) и CYP1A1 * 4 (Thr461Asn)

гомеостатические и токсические ответы клетки

с повышенной активностью фермента, приво-

на эндогенные и экзогенные воздействия.

дящей к увеличению образования ДНК-аддук-

Существует противоречивая точка зрения

тов и, как следствие, к РЛ [12, 26]. Различные

о роли AhR в инициации и прогрессирова-

варианты одного и того же аллеля проявляют-

нии рака. Некоторые исследования показали,

ся в определенных подтипах РЛ. Например,

что при определенных обстоятельствах AhR

показана связь аллеля CYP1A1 * 4 (Thr461Asn)

может быть супрессором опухоли. Так, на-

с риском развития мелкоклеточного РЛ в ис-

пример, сообщается, что в определенной дозе

панской популяции [12, 27], также имеются дан-

ТХДД-зависимая активация AhR может подав-

ные о связи аллелей CYP1A1 * 2A (3801T → C) и

лять пролиферацию раковых клеток [22]. Од-

CYP1A1 * 2C (2455A → G) с НМКРЛ [26].

нако исследования на клеточной линии адено-

CYP1A2 способен активировать про-

карциномы человека А549 показали, что AhR,

канцерогены сигаретного дыма. Аллели

предположительно во взаимодействии с ARNT,

CYP1A2 * 1D и CYP1A2 * 1F ассоциируются с

активирует синтез ДНК и последующую кле-

плоскоклеточным РЛ [28]. Имеются различ-

точную пролиферацию этих клеток [23].

ные данные относительно аллельного вариан-

Глобальный ChIP-анализ экспрессии ге-

та CYP1A2 (163C → A). В одном исследовании

нов в печени мышей выявил 14 446 и 974 об-

показана его связь с аденокарциномой у ку-

ласти, обогащенные сайтами связывания AhR

рящих [29], а в метаанализе 2013 г. аллельный

(коэффициент ложного обнаружения - 1%),

вариант CYP1A2 (163C → A) связывают с риском

через 2 и 24 часа после введения ТХДД соот-

плоскоклеточным РЛ у европеоидной расы [30].

ветственно [24].

AhR может регулировать экспрес-

В геноме человека идентифицировано 3915

сию CYP1B1, который опосредует биоакти-

AhR-связывающих сайтов [25]. Многие из этих

вацию проканцерогенных веществ табака и

сайтов связывания требуют эксперименталь-

канцерогенных эстрогенов, способствуя их

ного подтверждения, что позволит выявить

превращению в реактивные промежуточные

БИОХИМИЯ том 87 вып. 11 2022

1568

АХМЕТОВА и др.

метаболиты, которые, в свою очередь, могут

шению экспрессии miR-96. Было показано, что

повреждать ДНК с образованием аддуктов. Из-

хроническое воздействие сигаретного дыма у

менение экспрессии CYP1B1 наблюдается при

мышей AhR^-/- приводит к резкому увеличению

различных гистологических типах НМКРЛ [31].

miR-96 [35]. Исследование китайских коллег

Аллельный вариант CYP1B1 Leu432Val связы-

показывает снижение уровня miR-335 в ответ

вают с повышением риска РЛ у курящих [32].

на опосредованное сигаретным дымом увели-

чение уровня AhR [38]. Следовательно, AhR

может выступать в качестве «обоюдоострого

ЭКСПРЕССИЯ

меча», увеличение или уменьшение уровня ко-

AhR-РЕГУЛИРУЕМЫХ микроРНК

торого может способствовать нарушению регу-

ляции таких важных мишеней, как микроРНК.

AhR способен регулировать экспрессию

В то же время AhR может выступать в качестве

микроРНК, малых некодирующих РНК дли-

репрессора некоторых онкогенных микроРНК.

ной 18-22 нуклеотида, нарушение регуляции

которых может приводить к возникновению

рака [33]. Активация AhR берберином приводит

РОЛЬ AhR В ФОРМИРОВАНИИ

к увеличению онкогенной miR-21-3р в клеточ-

ИММУНОЛОГИЧЕСКОГО

ной линии рака молочной железы [34]. Было

СТАТУСА ОПУХОЛИ

показано, что AhR контролирует базальную экс-

прессию miR-196a в фибробластах легких мы-

На сегодняшний день для лечения РЛ, осо-

шей. Более того, на мышах с нокаутом гена, ко-

бенно плоскоклеточного РЛ, применяется им-

дирующего AhR, было продемонстрировано, что

мунотерапия. Иммунотерапия представляет

данный рецептор играет важную роль в регуля-

собой тип лечения рака, при котором исполь-

ции микроРНК, экспрессируемых в легких. Так,

зуются вещества, полученные из живых ор-

AhR подавляет экспрессию онкогенной miR-96,

ганизмов. В случае лечения РЛ используются

уровень которой увеличивается при хрониче-

моноклональные антитела против цитотокси-

ском воздействии сигаретного дыма [35].

ческого Т-лимфоцит-ассоциированного белка 4

В промоторах некоторых межгенных

(CTLA-4, cytotoxic T-lymphocyte-associated pro-

микроРНК, а также их генов-хозяев имеют-

tein 4), PD-1 и PD-L1 [39]. Такие антитела бло-

ся DRE-элементы - сайты связывания AhR.

кируют процесс ингибирования Т-клеток, тем

Ранее считалось, что AhR осуществляет неко-

самым способствуя противоопухолевому им-

торые защитные функции от вредного воздей-

мунному ответу.

ствия сигаретного дыма в обход классического

Одними из важных генов-мишеней AhR

связывания с DRE [35]. С помощью методов

являются гены иммунных контрольных точек

in silico был проведен поиск таких элементов

PD-1 и PD-L1 [6, 9, 39]. PD-1 непосредственно

в геномах крыс, мышей, человека, и найдено

экспрессируется в Т- и В-клетках, а его лиганд

154 гена с DRE в геноме человека [36]. Следо-

PD-L1 - чаще всего экспрессируется в нейтро-

вательно, AhR-зависимая регуляция экспрес-

филах, эпителиальных и стромальных клетках,

сии микроРНК может осуществляться через

а также в опухолях [39]. Взаимодействие PD-1 и

связывание с DRE-элементами. Для под-

PD-L1 приводит к ингибированию противо-

тверждения такого механизма необходимы

опухолевого иммунного ответа, и, как след-

дальнейшие экспериментальные исследования.

ствие, к усилению злокачественности опухоли.

Так, было показано, что при длительном воз-

Исследования последних лет показали,

действии БП экспрессия miR-22, miR-29a,

что лиганды AhR могут усиливать экспрессию

miR-126a и miR-193b значительно повышалась

генов иммунных контрольных точек. Клини-

в легких самцов крыс, в то время как уровень

ческие наблюдения показали, что курящие

miR-483 увеличивался у самок. Исходя из дан-

пациенты с диагнозом НМКРЛ лучше реаги-

ных исследований, было предположено, что

руют на иммунотерапию, чем некурящие [39].

в основе зависимых от пола эпигенетических

Эти наблюдения привели к пониманию уве-

эффектов БП может лежать различная экс-

личения уровня экспрессии PD-L1 в эпите-

прессия микроРНК, потенциально регулируе-

лиальных клетках легких in vitro и in vivo при

мых AhR [37].

воздействии сигаретного дыма и БП [6]. Им-

Изменение уровня микроРНК в ответ на

мунотерапия с помощью моноклональных ан-

сигаретный дым может приводить к прогрес-

тител к PD-L1 или дефицит AhR значительно

сированию РЛ. AhR в данном случае способен

подавляли БП-индуцированный РЛ у мышей.

выполнять роль негативного регулятора, так,

Дальнейшее исследование образцов опухоли

пониженный уровень AhR приводит к повы-

выявило, что у 37 пациентов с НМКРЛ, полу-

БИОХИМИЯ том 87 вып. 11 2022

НОВЫЙ ВЗГЛЯД НА РОЛЬ AhR В КАНЦЕРОГЕНЕЗЕ ЛЕГКОГО

1569

чавших анти-PD-1 терапию пембролизума-

руемого TRC, который переносится в соседние

бом, 13/16 (81,3%) больных, достигших частич-

CD8⁺ T-клетки через транспортеры SLC7A8

ного ответа или стабилизации заболевания,

и PAT4. Kyn индуцирует и активирует AhR и

показывали высокие уровни AhR, тогда как

тем самым повышает экспрессию PD-1. Путь

12/16 (75%) пациентов с прогрессированием

Kyn-AhR подтвержден как у мышей с опухоля-

заболевания обнаруживали низкие уровни AhR

ми, так и у больных раком, и его блокада может

в опухолевых тканях. Ингибиторы AhR проя-

повысить эффективность противоопухолевой

вили значительную противоопухолевую актив-

адоптивной Т-клеточной терапии [9]. Следова-

ность и синергизм с антителами против PD-L1

тельно, такой механизм активации PD-1 может

в моделях РЛ на мышах [6].

иметь потенциальное иммунотерапевтическое

Эти результаты продемонстрировали,

применение.

что табачный дым позволяет эпителиальным

Необходимо отметить сложные сигнальные

клеткам легкого уходить от адаптивного им-

взаимодействия оси AhR-микроРНК-PD-L1,

мунитета для стимуляции онкогенеза, а AhR

так как микроРНК, в особенности AhR-регу-

предсказывает реакцию на иммунотерапию и

лируемые микроРНК, принимают непосред-

представляет собой привлекательную терапев-

ственное участие в регуляции иммунных кон-

тическую мишень.

трольных точек и могут способствовать росту и

Другим механизмом AhR-опосредованной

прогрессированию опухоли. Так, AhR-зависи-

иммуносупрессии может быть синтез избыточ-

мые онкогенные miR-193 и miR-93 нацелива-

ного количества Kyn, который катализируется

ются на мРНК PD-L1 и регулируют его уровень

ферментом IDO (indoleamine 2,3-dioxygenase).

в клетке [37, 43]. Нарушение уровня экспрессии

Как и в злокачественных клетках, Kyn может

данных микроРНК может приводить к разви-

усиливать экспрессию PD-L1 в макрофагах,

тию рака, в том числе РЛ. Cигаретный дым при-

дендритных и других иммунокомпетентных

водит к значительному снижению многих онко-

клетках, где AhR активен [40]. Так, недавно

генных микроРНК, в том числе микроРНК,

было показано участие AhR в IFNγ-контро-

регулирующих мРНК PD-L1, что приводит к

лируемой экспрессии PD-L1 и IDO в клетках

инициации и дальнейшей прогрессии РЛ [44].

плоскоклеточного рака полости рта [9]. Более

Таким образом, AhR, регулируя экспрес-

того, на дистальном промоторе гена PD-L1

сию PD-1 и PD-L1, играет важную роль в ин-

находятся 2 XRE-подобных элемента связыва-

гибировании противоопухолевого иммунитета.

ния AhR, что способствует активации экспрес-

Иммуносупрессивная роль AhR в опухолях мо-

сии данного гена лигандами AhR [39].

жет способствовать развитию новой терапев-

Похожие механизмы показаны и для тако-

тической стратегии лечения РЛ.

го аутоиммунного заболевания, как системная

красная волчанка (СКВ). Недавно было показа-

но участие PD-1 и PD-L1 в патогенезе и разви-

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

тии СКВ через активацию AhR. В данном случае

значительную роль играет кинуренин, который

Научные открытия, сделанные за послед-

повышается в сыворотке больных СКВ. AhR ва-

нее десятилетие, существенно дополнили

жен для поддержания иммунной толерантности

наши представления о роли AhR в канцероге-

и развития различных иммунных субпопуля-

незе легкого. Традиционно считалось, что этот

ций, что подчеркивает потенциальную роль

фактор транскрипции играет ключевую роль

AhR в иммунобиологии PD-1 [41].

на начальных этапах канцерогенеза, когда он

Для плоскоклеточного РЛ характерно ча-

активируется лигандами экзогенного проис-

стое увеличение уровня PD-L1, что помога-

хождения, такими как БП, и другими ПАУ, что

ет опухоли избегать иммунного надзора [42].

сопровождается усилением экспрессии его ге-

Было показано, что дефицит фосфатазы и го-

нов-мишеней, прежде всего, цитохрома Р450

молога тензина (PTEN) и/или р53 способству-

семейства 1. Результатом таких событий явля-

ет сверхэкспрессии PD-L1 [6]. В рамках этого

ется образование электрофильных метаболи-

механизма можно рассматривать результаты,

тов ПАУ, приводящее к возникновению аддук-

показавшие, что TRC (tumor-repopulating cells)

тов с ДНК и, как следствие, к возникновению

стимулируют активацию PD-1 в цитотоксиче-

мутаций. Активное исследование лигандов

ских CD8⁺ T-клетках через межклеточный об-

AhR привело к выявлению новых эндогенных

мен Kyn, который активирует AhR [9].

соединений, таких как метаболит триптофа-

IFNγ, продуцируемый CD8⁺ T-клетками,

на кинуренин, что существенно расширило

стимулирует высвобождение высоких концен-

наше понимание роли данного рецептора,

траций этого метаболита триптофана, продуци-

особенно в иммунном ответе. Исследование

БИОХИМИЯ том 87 вып. 11 2022

1570

АХМЕТОВА и др.

экспрессии AhR-регулируемых генов позволи-

Вклад авторов. Д.А. Ахметова, Л.Ф. Гуля-

ло расширить знания о роли AhR в физиоло-

ева - концепция обзорной статьи; Д.А. Ахме-

гических процессах. Среди таких генов важно

това, В.В. Козлов, Л.Ф. Гуляева - сбор и ана-

отметить гены иммунных контрольных точек

лиз литературы, написание и редактирование

PD-1 и PD-L1, которые содержат DRE-элемен-

текста обзора; Д.А Ахметова - создание иллю-

ты, следовательно, могут активироваться AhR.

страций.

Экспериментально доказано, что курение,

Финансирование. Работа выполнена при

приводящее к активации данного рецептора,

поддержке Российского научного фонда (грант

способствует «ускользанию» опухоли от им-

№ 22-15-00065 - «Поиск новых мишеней для

мунного надзора. Так как иммунотерапия с

диагностики и терапии плоскоклеточного рака

применением ингибиторов PD-1 и PD-L1 яв-

легких»).

ляется на сегодня одним из терапевтических

Конфликт интересов. Авторы заявляют об

подходов в лечении РЛ, понимание роли AhR

отсутствии конфликта интересов.

в формировании иммунологического статуса

Соблюдение этических норм. Настоящая

опухоли будет способствовать улучшению те-

статья не содержит описания каких-либо ис-

рапии рака и открытию новых перспективных

следований с участием людей или животных в

методов лечения.

качестве объектов.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

World health organization (WHO) (2020) Estimated

11.

Yoshikawa, Y., Izawa, T., Hamada, Y., Takenaga, H.,

number of deaths in 2020, worldwide, both sexes, all

Wang, Z., et al. (2021) Roles for B[a]P and FICZ

ages (excl. NMSC), Glob. Cancer Obs., 144.

in subchondral bone metabolism and experimental

Molina, J. R., Yang, P., Cassivi, S. D., Schild, S. E.,

temporomandibular joint osteoarthritis via the AhR/

and Adjei, A. A. (2008) Non-small cell lung cancer:

Cyp1a1 axis, Sci. Rep., 11, 14927, doi: 10.1038/s41598-

epidemiology, risk factors, treatment, and survivorship,

021-94470-4.

Mayo Clin. Proc., 83, 584-594, doi: 10.4065/83.5.584.

12.

San Jose, C., Cabanillas, A., Benitez, J., Carrillo, J. A.,

Дюбкова Т. П. (2008) Химический состав табач-

Jimenez, M., et al.

(2010) CYP1A1 gene poly-

ного дыма: токсические и канцерогенные эффекты

morphisms increase lung cancer risk in a high-

на организм человека, Медицинская Панорама, 38.

incidence region of Spain: a case control study, BMC

International Agency for Research on Cancer (IARC)

Cancer, 10, 463, doi: 10.1186/1471-2407-10-463.

(2014) Chemical agents and related occupations, IARC

13.

Alexandrov, K., Rojas, M., and Satarug, S. (2010)

Monogr., 100, 423-428.

The critical DNA damage by benzo(a)pyrene in lung

Tsay, J. J., Tchou-Wong, K. M., Greenberg, A. K.,

tissues of smokers and approaches to preventing its

Pass, H., and Rom, W. N. (2013) Aryl hydrocarbon

formation, Toxicol. Lett., 198, 63-68, doi: 10.1016/

receptor and lung cancer, Anticancer Res., 33, 1247-1256.

j.toxlet.2010.04.009.

Wang, G. Z., Zhang, L., Zhao, X. C., Gao, S. H.,

14.

Hanyu, S., Jie, L., and Haiqing, G. (2021) Benzo(α)

Qu, L. W., et al. (2019) The Aryl hydrocarbon receptor

pyrene induces oxidative stress and inflammation

mediates tobacco-induced PD-L1 expression and

in human vascular endothelial cells through AhR

is associated with response to immunotherapy, Nat.

and NF-κB pathways, Microvasc. Res., 137, 104179,

Commun., 10, 1125, doi: 10.1038/S41467-019-08887-7.

doi: 10.1016/j.mvr.2021.104179.

Xue, P., Fu, J., and Zhou, Y. (2018) The aryl

15.

Moorthy, B., Chu, C., and Carlin, D. J.

(2015)

hydrocarbon receptor and tumor immunity, Front.

Polycyclic aromatic hydrocarbons: from metabolism

Immunol., 3, 9-28, doi: 10.3389/fimmu.2018.00286.

to lung cancer, Toxicol. Sci., 145, 5-15, doi: 10.1093/

Disner, G. R., Lopes-Ferreira, M., and Lima, C.

TOXSCI/KFV040.

(2021) Where the aryl hydrocarbon receptor meets

16.

Vázquez-Gómez, G., Rocha-Zavaleta, L., Rodríguez-

the microRNAs: literature review of the last 10 years,

Sosa, M., Petrosyan, P., and Rubio-Lightbourn, J.

Front. Mol. Biosci., 8, doi: 10.3389/fmolb.2021.725044.

(2018) Benzo[a]pyrene activates an AhR/Src/ERK

Liu, Y., Liang, X., Dong, W., Fang, Y., Lv, J., et al.

axis that contributes to CYP1A1 induction and stable

(2018) Tumor-repopulating cells induce PD-1

DNA adducts formation in lung cells, Toxicol. Lett.,

expression in CD8⁺ T cells by transferring kynurenine

289, 54-62, doi: 10.1016/j.toxlet.2018.03.012.

and AhR activation, Cancer Cell,

33,

480-494,

17.

Nebert, D. W. (2017) Aryl hydrocarbon receptor

doi: 10.1016/J.CCELL.2018.02.005.

(AHR): ‘pioneer member’ of the basic-helix/loop/

10.

Yang, S., Zhang, Z., and Wang, Q. (2019) Emerging

helix per-arnt-sim (bHLH/PAS) family of ‘sensors’ of

therapies for small cell lung cancer, J. Hematol. Oncol.,

foreign and endogenous signals, Prog. Lipid Res., 67,

12, 47, doi: 10.1186/S13045-019-0736-3.

38-57, doi: 10.1016/J.PLIPRES.2017.06.001.

БИОХИМИЯ том 87 вып. 11 2022

НОВЫЙ ВЗГЛЯД НА РОЛЬ AhR В КАНЦЕРОГЕНЕЗЕ ЛЕГКОГО

1571

18.

Shinde, R., and McGaha, T. L. (2018) The aryl

29.

B’chir, F., Pavanello, S., Knani, J., Boughattas, S.,

hydrocarbon receptor: connecting immunity to the

Arnaud, M. J., et al. (2009) CYP1A2 genetic poly-

microenvironment, Trends Immunol., 39, 1005-1020,

morphisms and adenocarcinoma lung cancer risk

doi: 10.1016/j.it.2018.10.010.

in the Tunisian population, Life Sci., 84, 779-784,

19.

Bock, K. W.

(2019) Aryl hydrocarbon receptor

doi: 10.1016/j.lfs.2009.03.008.

(AHR):from selected human target genes and crosstalk

30.

Deng, S. Q., Zeng, X. T., Wang, Y., Ke, Q., and

with transcription factors to multiple AHR functions,

Xu, Q. L. (2013) Meta-analysis of the CYP1A2-

Biochem. Pharmacol.,

168,

65-70, doi:

10.1016/

163C>A polymorphism and lung cancer risk, Asian

J.BCP.2019.06.015.

Pacific J. Cancer Prev., 14, 3155-3158, doi: 10.7314/

20.

Zhu, K., Meng, Q., Zhang, Z., Yi, T., He, Y., et al.

APJCP.2013.14.5.3155.

(2019) Aryl hydrocarbon receptor pathway: role, regu-

31.

Elfaki, I., Mir, R., Almutairi, F. M., and Abu Duhier,

lation and intervention in atherosclerosis therapy, Mol.

F. M. (2018) Cytochrome P450: polymorphisms and

Med. Rep., 20, 4763, doi: 10.3892/MMR.2019.10748.

roles in cancer, diabetes and atherosclerosis, Asian

21.

Thatcher, T. H., Maggirwar, S. B., Baglole, C. J.,

Pac. J. Cancer Prev., 19, 2057-2070, doi: 10.22034/

Lakatos, H. F., Gasiewicz, T. A., et al.

(2007)

APJCP.2018.19.8.2057.

Aryl hydrocarbon receptor-deficient mice develop

32.

Chen, P. F., He, X. F., Huang, G. H., Wang, W., and

heightened inflammatory responses to cigarette smoke

Qiu, Z. H. (2016) Association between the CYP1B1

and endotoxin associated with rapid loss of the nuclear

polymorphisms and lung cancer risk: a meta-analysis,

factor-kappaB component RelB, Am. J. Pathol., 170,

Technol. Cancer Res. Treat., 15, 73-82, doi: 10.1177/

855-864, doi: 10.2353/ajpath.2007.060391.

1533034615598866.

22.

Wang, K., Li, Y., Jiang, Y. Z., Dai, C. F., Patankar, M. S.,

33.

Lin, S., and Gregory, R. I. (2015) MicroRNA biogene-

et al. (2013) An endogenous aryl hydrocarbon recep-

sis pathways in cancer, Nat. Rev. Cancer, 15, 321-333,

tor ligand inhibits proliferation and migration of

doi: 10.1038/nrc3932.

human ovarian cancer cells, Cancer Lett., 340, 63-71,

34.

Lo, S. N., Wang, C. W., Chen, Y. S., Huang, C. C., Wu,

doi: 10.1016/j.canlet.2013.06.026.

T. S., et al. (2017) Berberine activates aryl hydrocarbon

23.

Shimba, S., Komiyama, K., Moro, I., and Tezuka, M.

receptor but suppresses CYP1A1 induction through

(2002) Overexpression of the aryl hydrocarbon

miR-21-3p stimulation in MCF-7 breast cancer cells,

receptor (AhR) accelerates the cell proliferation of

Molecules, 2017, 22, doi: 10.3390/molecules22111847.

A549 cells, J. Biochem., 132, 795-802, doi: 10.1093/

35.

Rogers, S., Souza, A. R., Zago, M., Iu, M.,

oxfordjournals.jbchem.a003289.

Guerrina, N., et al. (2017) Aryl hydrocarbon receptor

24.

Dere, E., Lo, R., Celius, T., Matthews, J., and

(AhR)-dependent regulation of pulmonary miRNA by

Zacharewski, T. R. (2011) Integration of genome-

chronic cigarette smoke exposure, Sci Rep., 7, 40539,

wide computation DRE search, AhR ChIP-chip

doi: 10.1038/srep40539.

and gene expression analyses of TCDD-elicited

36.

Ovchinnikov, V. Y., Antonets, D. V., and Gulyaeva, L. F.

responses in the mouse liver, BMC Genomics, 12, 365,

(2018) The search of CAR, AhR, ESRs binding sites

doi: 10.1186/1471-2164-12-365.

in promoters of intronic and intergenic microRNAs,

25.

Yang, S. Y., Ahmed, S., Satheesh, S. V., and

J. Bioinform. Comput. Biol., 16, 1-20, doi: 10.1142/

Matthews, J.

(2018) Genome-wide mapping and

S0219720017500299.

analysis of aryl hydrocarbon receptor (AHR)- and aryl

37.

Filippov, S. V., Yarushkin, A. A., Yakovleva, A. K.,

hydrocarbon receptor repressor (AHRR)-binding sites

Kozlov, V. V., and Gulyaeva, L. F. (2020) The effect

in human breast cancer cells, Arch. Toxicol., 92, 225-

of benzo[a]pyrene on the expression of AhR-regulated

240, doi: 10.1007/S00204-017-2022-X.

microRNA in lungs of female and male rats, Biochemistry

26.

Wright, C. M., Larsen, J. E., Colosimo, M. L., Barr, J. J.,

(Moscow), Supplement Series B: Biomedical Chemistry,

Chen, L., et al. (2010) Genetic association study of

14, 347-355, doi: 10.1134/S199075082004006X.

CYP1A1 polymorphisms identifies risk haplotypes in

38.

Zhang, S., Kim, K. H., Jin, U. H., Pfent, C., Cao, H.,

nonsmall cell lung cancer, Eur. Respir. J., 1, 152-159,

et al. (2012) Aryl hydrocarbon receptor agonists induce

doi: 10.1183/09031936.00120808.

microRNA-335 expression and inhibit lung metastasis

27.

Schwarz, D., Kisselev, P., Cascorbi, I., Schunck, W. H.,

of estrogen receptor negative breast cancer cells, Mol.

and Roots, I.

(2001) Differential metabolism of

Cancer Ther., 11, 108-118, doi: 10.1158/1535-7163.

benzo[a]pyrene and benzo[a]pyrene-7,8-dihydrodiol

MCT-11-0548.

by human CYP1A1 variants, Carcinogenesis, 22, 453-

39.

Alsaab, H. O., Sau, S., Alzhrani, R., Tatiparti, K.,

459, doi: 10.1093/carcin/22.3.453.

Bhise, K.,et al. (2017) PD-1 and PD-L1 checkpoint

28.

Singh, A. P., Pant, M. C., Ruwali, M., Shah, P. P.,

signaling inhibition for cancer immunotherapy: mech-

Prasad, R., et al. (2010) Polymorphism in cytochrome

anism, combinations, and clinical outcome, Front.

P450 1A2 and their interaction with risk factors in deter-

Pharmacol., 8, 561, doi: 10.3389/fphar.2017.00561.

mining risk of squamous cell lung carcinoma in men, Can-

40.

Kenison, J. E., Wang, Z., Yang, K., Snyder, M.,

cer Biomark, 8, 351-359, doi: 10.3233/CBM-2011-0224.

Quintana, F. J., et al. (2021) The aryl hydrocarbon

БИОХИМИЯ том 87 вып. 11 2022

1572

АХМЕТОВА и др.

receptor suppresses immunity to oral squamous cell

OncoTargets Ther.,

11,

4051-4064, doi:

10.2147/

carcinoma through immune checkpoint regulation,

OTT.S154606.

Proc. Natl. Acad. Sci. USA,

118, e2012692118,

43. Fan, J., Yin, Z., Xu, J., Wu, F., Huang, Q., et al. (2020)

doi: 10.1073/pnas.2012692118.

Circulating microRNAs predict the response to anti-

41. Curran, C. S., Gupta, S., Sanz, I., and Sharon, E.

PD-1 therapy in non-small cell lung cancer, Genomics,

(2019) PD-1 immunobiology in systemic lupus

112, 2063-2071, doi: 10.1016/J.YGENO.2019.11.019.

erythematosus, J. Autoimmun., 97, 1-9, doi: 10.1016/

44. Iqbal, M. A., Arora, S., Prakasam, G., Calin, G. A.,

j.jaut.2018.10.025.

and Syed, M. A. (2019) MicroRNA in lung cancer:

42. Bylicki, O., Paleiron, N., Rousseau-Bussac, G., and

role, mechanisms, pathways and therapeutic rele-

Chouaïd, C. (2018) New PDL1 inhibitors for non-

vance, Mol. Aspects Med., 70, 3-20, doi: 10.1016/

small cell lung cancer: focus on pembrolizumab,

J.MAM.2018.07.003.

A NEW INSIGHT AT THE ROLE OF AhR IN LUNG CARCINOGENESIS

Review

D. A. Akhmetova¹*, V. V. Kozlov^2,3, and L. F. Gulyaeva^1,2

¹ Novosibirsk National Research State University,

630090 Novosibirsk, Russia; e-mail: dinara.arturovna@gmail.com

² Research Institute of Molecular Biology and Biophysics,

Federal Research Center for Fundamental and Translational Medicine, 630117 Novosibirsk, Russia

³ Department of Thoracic Oncology № 3,

Novosibirsk Regional Clinical Oncology Center, 630108 Novosibirsk, Russia

Lung cancer (LC), one of the most common malignant neoplasms, is the leading cause of high cancer

mortality worldwide. Smoking is a risk factor for almost all histological types of LC. Benzo(a)pyrene (BP),

one of the main constituents of cigarette smoke, can cause cancer. It has been established that its toxic

effect can develop in the following ways: genotoxic (formation of adducts with DNA) and non-genotoxic

or epigenetic. The latter is less known, although it is known that BP activates aryl hydrocarbon receptor

(AhR), which regulate the transcription of many target genes, including microRNAs, which can lead to the

initiation and enhancement of malignant cell transformation. Recent studies are evaluating the role of AhR

in the regulation of immune checkpoints, as cigarette smoke and BP induce AhR-regulated expression of

PD-L1 in lung epithelial cells in vitro and in vivo. In addition, kynurenine (a metabolite of tryptophan) has

been found to stimulate PD-1 expression in cytotoxic CD8⁺ T cells by activating AhR. Current research is

of great importance for AhR-mediated suppression of antitumor immunity expressed in malignant cells.

All this makes us rethink the role of AhR in lung carcinogenesis and investigate the mechanisms of its

activation by exogenous and endogenous ligands. This review highlights the current understanding of the

functional features of AhR and its role in the pathogenesis of LC.

Keywords: lung cancer, AhR, cigarette smoke, benzo[a]pyrene, PD-1, PD-L1

БИОХИМИЯ том 87 вып. 11 2022