БИОХИМИЯ, 2022, том 87, вып. 11, с. 1584 - 1603

УДК 577.29

РОЛЬ ОНКОСУПРЕССОРА PТЕN И ЕГО РЕГУЛЯЦИЯ

ПРИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ ТРАНСФОРМАЦИИ ЭНДОМЕТРИЯ

Обзор

Л.Ф. Гуляева^1,2, В.О. Пустыльняк^1,2

¹ Новосибирский национальный исследовательский государственный университет,

630090 Новосибирск, Россия; электронная почта: a.perw@yandex.ru

² Федеральный исследовательский центр фундаментальной и трансляционной медицины,

630117 Новосибирск, Россия

³ Новосибирский областной клинический онкологический диспансер, 630108 Новосибирск, Россия

Поступила в редакцию 02.05.2022

После доработки 24.08.2022

Принята к публикации 19.09.2022

Онкосупрессорные свойства белка PTEN хорошо известны, однако всё больше данных говорит о

том, что они не ограничиваются его традиционной способностью ингибировать проонкогенный сиг-

нальный путь PI3K/AKT. Особенности строения PTEN позволяют ему взаимодействовать с субстра-

тами различной природы и проявлять свою активность различными путями и в цитоплазме, и в ядрах

клеток, что даёт возможность более широко взглянуть на его способность подавлять рост опухолей.

Возможные причины потери влияния PTEN клеткой также разнообразны - известно множество ме-

ханизмов регуляции количества и активности белка PTEN, при этом значимость каждого из них для

развития злокачественных опухолей только предстоит изучить. Ниже мы просуммируем имеющиеся

данные как о структуре и функциях белка PTEN, так и об изменениях в активности механизмов регу-

ляции PTEN, наблюдаемых при развитии злокачественных изменений в клетках, на примере одного

из наиболее чувствительных к потере PTEN видов злокачественных опухолей - рака эндометрия.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: PTEN, рак эндометрия, гиперплазия эндометрия, регуляция генов.

DOI: 10.31857/S0320972522110057, EDN: LVLTLD

ВВЕДЕНИЕ.

белков. Благодаря этому он способен негатив-

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ О PTEN

но влиять на про-пролиферативные сигналь-

ные каскады, снижая пролиферативную актив-

Определение. PTEN (phosphatase and tensin

ность клеток. Также предполагается, что PTEN

homolog deleted on chromosome 10) - белок, в

способен влиять на жизнедеятельность клетки

настоящее время широко известный своими

и с помощью других различных механизмов, в

онкосупрессорными свойствами. Это продукт

том числе участвуя в поддержании стабильно-

гена PTEN, расположенного на длинном пле-

сти генома. При этом даже небольшое сниже-

че 10-й хромосомы (10q23) в области, где часто

ние уровня активного PTEN в клетке может

выявляются мутации в случае многих видов

способствовать прогрессированию ряда злока-

злокачественных новообразований [1]. Наи-

чественных новообразований [2].

более известная функция этого белка в клетке

Структура PTEN. На данный момент в ли-

заключается в его способности проявлять фос-

тературе имеется ряд сведений о строении бел-

фатазную активность в отношении липидов и ка PTEN и связи структуры с его функциями.

Принятые сокращения: РЭ - рак эндометрия; AKT - протеинкиназа B, серин/треониновая протеин-киназа;

AH/EIN - атипическая гиперплазия/эндометриальная интраэпителиальная неоплазия; BH - доброкачественная гипер-

плазия; C2 - кальций-независимый домен типа II; CTT - карбокси-терминальный хвост; DUSP - фосфатаза двойной

специфичности; PBM - PIP2-связывающий мотив; PDZ-BM - PDZ-связывающий мотив; PIP3 - фосфатидилинози-

тол-3,4,5-трифосфат; PTEN - гомолог фосфатазы и тензина; TCGA - Атлас ракового генома (The Cancer Genome Atlas).

* Адресат для корреспонденции.

1584

PТЕN И РАК ЭНДОМЕТРИЯ

1585

Рис. 1. Доменная организация белка PTEN. 1 - Содержит участки, ответственные за каталитическую активность

PTEN в отношении липидов; 2 - содержит участки, ответственные за каталитическую активность в отношении бел-

ков; 3 - содержит участки, ответственные за структуру белка и его взаимодействие с мембраной; 4 -содержит участки,

ответственные за взаимодействие с белками, содержащими PDZ-домен. Сверху отмечены положения часто встречаю-

щихся точечных мутаций в гене PTEN. Названия доменов: PBM - PIP2-связывающий мотив; DUSP - фосфатаза двой-

ной специфичности; C2 - кальций-независимый домен типа II; CTT - карбокси-терминальный хвост; PDZ-BM -

PDZ-связывающий мотив

Ниже постараемся осветить наиболее важные

при этом они часто содержат мутации в случае

из них. Сам белок состоит из 403 аминокис-

злокачественных новообразований [3, 4].

лотных остатков и содержит в своей струк-

Другой домен, PBM (PIP2-связывающий

туре несколько доменов. Среди них выде-

мотив), определяет связывание PTEN с анион-

ляют два основных глобулярных домена,

ными липидами и регулирует PIP3-фосфатаз-

DUSP (фосфатаза двойной специфичности,

ную активность. Мутация в участке K13E, при-

dual-specificity phosphatase; 15-185 а.о.) и C2

надлежащем к этому домену, не только делает

(кальций-независимый домен типа II, type II

невозможным такой механизм активации, но и

calcium-independent C2 domain; 192-353 а.о.),

также снижает способность PTEN связываться

которые находятся в окружении других, мень-

с мембраной [3].

ших по размеру и менее упорядоченных доме-

Следующий домен - CTT (карбокси-тер-

нов - PBM (PIP2-связывающий мотив, PIP2-

минальный хвост). Его посттрансляционные

binding motif), CTT (карбокси-терминальный

модификации важны для регулирования ак-

хвост) и PDZ-BM (PDZ-связывающий мотив,

тивности PTEN, а мутации, приводящие к его

PDZ-binding motif) [3, 4]. Дадим краткую ха-

отсутствию, были определены как онкоген-

рактеристику указанным выше участкам бел-

ные [3]. Этот домен, взаимодействуя с другими,

ка PTEN (рис. 1).

способен осуществлять аутоингибирование ак-

Домен DUSP важен для обеспечения фер-

тивности белка - фосфорилирование его сери-

ментативной активности PTEN, из-за чего

новых и треониновых аминокислотных остат-

также называется фосфатазным. В своём

ков способствует изменению конформации,

строении он имеет несколько петель, распо-

приводя PTEN в «закрытое» состояние. Такое

ложенных между другими более массивными

состояние белка менее активное, но более ста-

участками. Петли формируют активный центр

бильное, так как при этом расположенные на

белка и обозначаются как P-, WPD- и Tl-пет-

этом участке последовательности PEST стано-

ли. P- и WPD-петли важны для протекания

вятся менее доступны для убиквитин-лигаз [3, 4].

реакции, а Tl-петля определяет размер катали-

Дефосфорилирование этого участка, напротив,

тического кармана. На петле P расположены

приводит его к «открытой» конформации и по-

аминокислотные остатки, критически важные

вышает активность PTEN.

для осуществления ферментативной функ-

Последний участок, PDZ-BM, составля-

ции белка - цистеин (C124) и аргинин (R130).

ют три аминокислоты (Thr-Val-Lys). Роль его

Было показано, что мутации, затрагивающие

в развитии опухолей изучена не до конца, од-

участок С124, приводят к полной инактивации

нако считается, что PDZ-домен принимает

PTEN [3, 4].

участие в осуществлении белок-белковых взаи-

Домен C2, аналогично фосфатазному, также

модействий [3, 4]. Более полное и наглядное

содержит в своей структуре различные петли, и

представление о трёхмерной структуре белка

они важны как для взаимодействия всего белка

можно получить, обратившись к современ-

с мембраной, так и для взаимодействия доменов

ным интернет-ресурсам. Ресурсы с данными о

PTEN между собой [3]. Участки, обеспечива-

структуре PTEN, а также о других его особен-

ющие взаимодействие доменов друг с другом и

ностях обобщены в табл. 1.

отвечающие за правильное сворачивание белка,

Было показано, что, кроме классической

также важны для сохранения активности PTEN,

формы PTEN, существуют и другие его изо-

БИОХИМИЯ том 87 вып. 11 2022

1586

ПЕРЕВАЛОВА и др.

Таблица 1. Ресурсы, содержащие современные данные о PTEN

Данные

URL

Структура PTEN [97]

https://www.rcsb.org/3d-sequence/1D5R?assemblyId=1

Изменения PTEN

мутации https://bit.ly/3PGCzbY;

в онкологических

количество РНК: https://www.proteinatlas.org/ENSG00000171862-PTEN/pathology,

заболеваниях [94, 95, 96]

http://ualcan.path.uab.edu/cgi-bin/Pan-cancer.pl?genenam=PTEN;

количество белка (RPPA): https://bit.ly/3Np2lQU;

количество белка (протеомный анализ): https://pdc.cancer.gov/pdc/browse

Белок-белковые

https://string-db.org/network/homo_sapiens/PTEN

взаимодействия PTEN [98]

формы, хоть они синтезируются и в меньшем

регулируют протекание внутриклеточных сиг-

количестве [2, 3, 5]. Это становится возможным

нальных путей [3]. Ниже рассмотрим извест-

благодаря наличию альтернативных сайтов ини-

ные функции PTEN более подробно.

циации трансляции, что приводит к синтезу

Функции PTEN в клетке. Функции в цито-

удлиненных вариантов белка. Среди них наи-

золе. Основная и наиболее изученная функ-

более известны изоформы PTEN-α (PTEN-L)

ция PTEN - ингибирование активности сиг-

и PTEN-β, которые обладают рядом особен-

нального пути PI3K/AKT/mTOR. Эта функция

ностей. PTEN-α, благодаря наличию в своей

обусловлена его способностью дефосфори-

структуре дополнительных последовательно-

лировать молекулы липидной природы, в

стей, способен покидать клетку и проникать в

частности PIP3, являющийся одним из клю-

соседние [3, 5]. Предположительно, это может

чевых участников данного сигнального каска-

приводить к дополнительному подавлению в

да. Кратко остановимся на происходящих при

них активности сигнального пути PI3K/AKT,

этом взаимодействиях.

однако данные по этому вопросу остаются про-

Активация AKT-сигнального пути начи-

тиворечивыми [3, 5]. PTEN-α был найден и в

нается с взаимодействия различных лигандов

митохондриях, где он, взаимодействуя с клас-

(факторов роста, цитокинов и гормонов) с

сической формой PTEN, способен увеличивать

их рецепторами на поверхности клетки [8, 9].

активность киназы PINK1 и влиять на энергети-

Среди таких рецепторов обычно выделяют ре-

ческий обмен [6]. PTEN-β, в свою очередь, был

цепторные тирозинкиназы (RTKs), интегрины

обнаружен в ядрышках клеток, где он, дефос-

и рецепторы, связанные с G-белком [8-10].

форилируя нуклеолин, способен ингибировать

Взаимодействие лиганда с RTKs различными

синтез пре-рРНК и образование рибосом [7].

путями приводит к активации PI3K (фосфати-

Предполагается, что альтернативные изоформы

дилинозитол-3-фосфат-киназ), которые затем

способны влиять на убиквитинирование и взаи-

катализируют фосфорилирование мембранно-

модействовать с гистонами в ядре клетки [5].

го PIP2 (фосфатидилинозитол-4,5-дифосфата)

Таким образом, сведения о строении PTEN

с превращением его в PIP3 [8, 10]. PIP3 затем

позволяют сделать некоторые выводы о его ос-

запускает каскад молекулярных взаимодей-

новных функциях. Благодаря особенностям в

ствий, приводящих к двойному фосфорилиро-

структуре белка, в частности, благодаря строе-

ванию АКТ-киназы и её воздействию на мно-

нию и размерам его каталитического кармана,

жество нижележащих мишеней (например,

PTEN способен выступать в роли фосфатазы

GSK3β, FOXO, mTORC1 и др.), ответственных

с двойной субстратной специфичностью. Это

за такие процессы, как пролиферация клеток,

значит, что он способен дефосфорилировать

их рост, выживаемость, прогрессирование кле-

как фосфопептиды, так и фосфолипиды, в

точного цикла, метаболизм глюкозы, ингиби-

том числе такие большие молекулы, как PIP3

рование апоптоза и стимуляция ангиогенеза [1,

(фосфатидилинозитол-3-фосфат)

[4]. Также

8, 11, 12]. PTEN же выступает как антагонист

известно, что благодаря наличию в своей

PI3K и дефосфорилирует PIP3 обратно в PIP2,

структуре определенного участка (PDZ-BM,

тем самым негативно регулируя этот сигналь-

упомянутый ранее), PTEN способен вступать

ный путь [8]. Известно, что гиперактивацию

и в белок-белковые взаимодействия. Этот уча-

AKT-сигнального пути связывают с развитием

сток выступает в качестве мишени для других,

целого ряда злокачественных опухолей и не-

содержащих PDZ-домен, белков, многие из ко-

которых предопухолевых состояний [13]. При

торых проявляют скаффолдную активность и

этом потерю ингибирующего влияния PTEN

БИОХИМИЯ том 87 вып. 11 2022

PТЕN И РАК ЭНДОМЕТРИЯ

1587

относят к числу наиболее известных механиз-

так и опосредованно, совместно с белком p300,

мов, способных приводить к такой гиперакти-

влияя на его ацетилирование [22, 23]. Взаимо-

вации. Потеря PTEN в таком случае приводит

действие PTEN c транскрипционным факто-

к накоплению в клетке PIP3 и неконтролируе-

ром E2F-1 связывают с усилением транскрип-

мой активации его нижележащих мишеней, что

ции генов, кодирующих белки семейства Rad51,

отражается в прогрессировании опухолей.

участвующих в репарации двуцепочечных раз-

Помимо влияния на AKT-сигнальный путь,

рывов ДНК [24]. Известны и другие белок-бел-

обусловленного фосфатазной активностью в

ковые взаимодействия с участием PTEN. По-

отношении липидов, PTEN способен прояв-

казано, что ядерный PTEN, образуя комплекс с

лять и другие свои свойства. Так, например, он

гистоном H1 и белком гетерохроматина HP1α,

проявляет фосфатазную активность в отноше-

способствует конденсации хроматина и по-

нии белков FAK и SHC, благодаря чему может

давлению транскрипции онкогенов. При от-

регулировать сигнальные пути, отвечающие за

сутствии PTEN эти белки не связываются с

развитие у клеток способности к миграции [12].

хроматином, что провоцирует развитие собы-

Также имеются сведения о способности PTEN

тий, приводящих к деконденсации хромати-

проявлять свои онкосупрессорные свойства с

на и последующей транскрипции таких генов.

помощью дефосфорилирования белков CREB1

PTEN способен подавлять транскрипцию он-

(cAMP responsive element binding protein 1),

когенов и другим путём, способствуя образо-

IRS1 (insulin receptor substrate 1) и др. [14, 15].

ванию комплекса гистона H3.3 с его шаперо-

Имеются данные и о других неканонич-

ном DAXX. При отсутствии влияния PTEN

ных функциях PTEN. Так, предполагается,

наблюдается противоположный эффект [21].

что он способен регулировать активность

Помимо вышеперечисленного, PTEN в ядре

инозитол-трифосфатных рецепторов (IP3Rs)

способен принимать участие в регулировании

и управлять Ca²⁺-зависимым апоптозом [16].

клеточного цикла. Известно, что активность

Такие сведения только подтверждают способ-

ядерного PTEN способна приводить к дефос-

ность нормально функционирующего бел-

форилированию киназы MAP и последующему

ка PTEN негативно влиять на рост опухолей,

подавлению экспрессии циклина D1 [25, 26].

оказывая влияние на множество отличных друг

Однако остаётся неясным, связаны ли эти про-

от друга процессов.

цессы напрямую со способностью PTEN дефос-

Функции в ядре. В настоящий момент из-

форилировать белки. PTEN способен негативно

вестно, что белок PTEN в значимых количе-

влиять на продвижение клеток по клеточному

ствах выявляется и в ядрах клеток [17]. Пред-

циклу и с помощью непосредственного взаи-

полагается, что белок способен попадать туда

модействия с комплексом APC/C (anaphase-

из цитозоля с помощью различных механиз-

promoting complex/cyclosome), что приводит к

мов, среди которых - пассивная диффузия,

его активации и последующему разрушению

транспорт белками MVP и RAN и механизмы,

различных онкогенных субстратов [27].

зависящие от моноубиквитинирования и су-

Показано, что в ядре клетки может обнару-

моилирования самого PTEN [18-20]. Извест-

живаться как классическая форма PTEN, так и

но, что PTEN, находясь в ядре, способен уча-

альтернативный вариант - PTEN-β. PTEN-β

ствовать в таких процессах, как поддержание

обычно обнаруживают в ядрышках, и его функ-

стабильности центромер, восстановление дву-

ции, как считается, ограничиваются влиянием

цепочечных разрывов ДНК, ремоделирование

на синтез рРНК и сборку рибосом [7].

хроматина, арест клеточного цикла и некото-

Имеются сведения о способности PTEN

рых других [1, 2, 12, 17, 21]. Ниже приведём ос-

стимулировать протеасомную деградацию бел-

новные сведения о взаимодействиях, лежащих

ка CHD1 (chromodomain-helicase-DNA-binding

в основе таких функций.

protein 1), что предотвращает развитие собы-

Считается, что в ядре PTEN способен осу-

тий, приводящих к активации онкогенного

ществлять ряд белок-белковых взаимодей-

сигнального пути NF-κB [28].

ствий. Так, благодаря непосредственному взаи-

В настоящий момент особенности функцио-

модействию с белком CENP-C (centromere

нирования PTEN в ядре всё ещё продолжают

specific binding protein C), он участвует в под-

изучаться. Но и на основе уже имеющихся дан-

держании стабильности центромерных райо-

ных можно сделать вывод о наличии существен-

нов, а разрушение этой связи приводит к преж-

ного вклада PTEN в поддержание стабильности

девременному их разделению. PTEN также

генома и оказании противоопухолевого эффек-

способен влиять на стабильность и транскрип-

та на уровне ядра клетки. Описанные выше взаи-

ционную активность белка p53, как с помощью

модействия с участием PTEN представлены

непосредственного взаимодействия с ним,

на рис. 2.

БИОХИМИЯ том 87 вып. 11 2022

1588

ПЕРЕВАЛОВА и др.

Рис. 2. Распределение функций PTEN в цитоплазме и ядре клетки. Пояснения в тексте

Итак, можно заключить, что функции белка

простаты и глиобластомы [30]. Чаще всего му-

PTEN в живой клетке достаточно разнообраз-

тациям подвергаются домены DUSP и C2, что

ны и не ограничиваются одним лишь негатив-

отражается в последующем снижении именно

ным регулированием сигнального пути PI3K/

фосфатазной активности белка [9, 31]. В на-

AKT. Однако большинство из них так или ина-

стоящий момент выявлены различные гене-

че связаны со способностью PTEN предотвра-

тические варианты PTEN, различающиеся как

щать развитие процессов, способных привести

набором возможных функций белка, так и его

клетку к злокачественной трансформации. Ис-

способностью подвергаться различным пост-

ходя из этого, важно понимать возможные мо-

трансляционным модификациям [32]. Извест-

лекулярные механизмы, способные привести к

но множество точечных мутаций PTEN, ассо-

потере онкосупрессорных функций PTEN, и,

циированных с развитием злокачественных

как следствие, ускоренному росту и развитию

опухолей - позиции часто встречающихся обо-

опухолей.

значены на рис. 1 [19, 33, 34]. Однако известно,

Уровни регулирования PTEN. Известны раз-

что некоторые мутации PTEN сопровождаются

личные генетические, транскрипционные, пост-

как частичным, так и полным сохранением ка-

транскрипционные и посттрансляционные

талитической функции белка [35, 36]. Они мо-

механизмы, которые способны регулировать

гут влиять на другие участки, ответственные,

количество и активность белка PTEN в клет-

например, за сохранение структуры белка или

ке [2, 9, 29]. Остановимся на них подробнее.

его локализацию [19, 37]. Это даёт возможность

Первый уровень регуляции - генетиче-

подозревать наличие сопутствующего вклада в

ский. Для PTEN известны различные герми-

развитие опухолей и других возможных меха-

нативные и соматические мутации, среди ко-

низмов инактивации PTEN.

торых отмечают миссенс- и нонсенс-мутации,

Следующие возможные механизмы регуля-

мутации, приводящие к сдвигу рамки считы-

ции активности PTEN - транскрипционные и

вания, а также делеции, инсерции и мутации

посттранскрипционные (рис. 3). Установлено,

сайтов сплайсинга [2, 9]. Выявлены мутации,

что с промотором гена PTEN могут связываться

при которых белок PTEN становится усечён-

различные транскрипционные факторы, спо-

ным, а его функциональная активность

собные усиливать его экспрессию - среди них

плохо предсказуемой и сравнимой с моноал-

p53, PPARγ, EGR1 и ATF2 [38-41]. Считается,

лельной делецией PTEN [2]. Последняя часто

что р53 способен усиливать экспрессию PTEN

обнаруживается в случаях рака эндометрия,

благодаря взаимодействию с его промотором,

БИОХИМИЯ том 87 вып. 11 2022

PТЕN И РАК ЭНДОМЕТРИЯ

1589

Рис. 3. Транскрипционная и посттранскрипционная регуляция уровня PTEN в клетке. Пояснения в тексте.

PTENP1 (Phosphatase and Tensin Homolog Pseudogene 1) - псевдоген PTEN; DNMTs (DNA methyltransferases) -

ДНК-метилтрансферазы

в то время как белок PTEN также способен

развитием ряда злокачественных новообразо-

опосредованно усиливать экспрессию гена p53

ваний, а также некоторых лимфопролифера-

через регулирование транскрипции MDM2 [9,

тивных и аутоиммунных заболеваний [2, 55,

42]. PTEN и p53 способны непосредственно

56]. Воздействие микроРНК заключается в их

взаимодействовать и на уровне белка, осущест-

связывании с мРНК PTEN в областях, связы-

вляя тем самым взаимные влияния на стабиль-

вающих микроРНК (MREs, miRNA response

ность и активность друг друга [43, 44].

elements), расположенных на её 3′-нетрансли-

Промотор гена PTEN является потенци-

руемой области (3′-UTR), и дальнейшей дегра-

альной мишенью для некоторых репрессоров

дации мРНК [57]. Регулировать уровень PTEN

транскрипции, таких как Snail1, SLUG, c-Jun и

таким образом способны такие микроРНК, как

Bmi-1 [45-48]. Предполагается, что на экспрес-

miR-21, miR-106b, miR-19, miR-200c и многие

сию PTEN может как позитивно, так и негатив-

другие [55, 58-60]. Предполагается, что вклад

но влиять сигнальный путь NOTCH [49, 50].

тех или иных микроРНК в канцерогенез мо-

В ряде опухолей было обнаружено и гипермети-

жет зависеть от конкретного типа опухоли [9].

лирование промотора PTEN, которое часто на-

Влияние микроРНК может осуществляться и

блюдалось в подтипах опухолей с низким чис-

опосредованно, например, с помощью влия-

лом мутаций [9, 51-53]. Наконец, возможен и

ния на экспрессию генов факторов транскрип-

другой механизм снижения экспрессии PTEN,

ции [61]. Воздействие микроРНК может при-

происходящий благодаря взаимодействию с

водить и к повышению уровней PTEN. Так,

промотором гена транскрипционного факто-

было показано, что miR-29a, miR-29b, miR-101

ра SALL4 и белкового комплекса NuRD, из-

и miR-185 способны негативно влиять на уро-

вестного своим влиянием на ремоделирование

вень ДНК-метилтрансфераз (DNMTs) в клет-

хроматина и деацетилирование гистонов [54].

ке, что приводит к снижению метилирования

Другой уровень регуляции PTEN - пост-

промотора гена PTEN и отражается в повыше-

транскрипционный. Такая регуляция осу-

нии его экспрессии [62-65].

ществляется с помощью различных некоди-

Регулировать количество PTEN в клет-

рующих РНК. В настоящий момент хорошо

ке могут и длинные некодирующие РНК

известно, что мРНК PTEN является мишенью

(LncRNA) [56]. Подобное регулирование может

для целого ряда микроРНК, повышение уров-

быть связано как с активностью нацеливающих-

ня многих из которых было ассоциировано с

ся на мРНК PTEN микроРНК, так и с метили-

БИОХИМИЯ том 87 вып. 11 2022

1590

ПЕРЕВАЛОВА и др.

рованием промотора PTEN. Из таких LncRNA

влиянием киназ CK2, GSK3β и ATM [2, 68-70].

наиболее известен транскрипт гена PTENP1,

Фосфорилирование белка в этом участке при-

являющегося высококонсервативным псевдо-

водит к взаимодействию CTT с другими доме-

геном PTEN. Благодаря наличию большого

нами, из-за чего PTEN принимает «закрытое»

числа гомологичных последовательностей он

конформационное состояние. В результате

способен связывать различные микроРНК,

PTEN, хоть и становится более стабильным

препятствуя их связыванию с мРНК PTEN и

из-за меньшей доступности убиквитин-лигаз,

последующему её разрушению [66]. Имеются

снижает свою активность и в меньшей степе-

данные о ряде других LncRNA, способных схо-

ни локализуется на мембране клетки. Фосфо-

жим образом предотвращать снижение уров-

рилирование CTT также может приводить к

ня PTEN [55].

снижению активности белок-белковых взаимо-

Последний уровень регуляции

- пост-

действий, к изменению распределения PTEN

трансляционный. Для белка PTEN известен

внутри клетки с тенденцией к накоплению его

целый ряд возможных посттрансляционных

в ядре, а также к усилению аккумуляции его на

модификаций (рис. 4). Под действием различ-

хроматине [70-74]. Возможно фосфорилиро-

ных факторов возможны его ингибирующее и

вание и других участков PTEN. Для домена C2

активирующее фосфорилирование, ацетили-

известен ряд возможных сайтов, фосфорили-

рование, убиквитинирование, метилирование,

рование которых может приводить как к по-

сумоилирование, рибозилирование, окисление

вышению активности белка, так и к её сни-

и нитрозилирование [67].

жению [67]. Такие данные свидетельствуют о

Ключевой модификацией считается фос-

том, что эффект от фосфорилирования PTEN

форилирование белка PTEN. С помощью него

может различаться в зависимости от сайта фос-

происходит регулирование конформации, ак-

форилирования и типа клеток [2, 67].

тивности, стабильности и внутриклеточной ло-

Другим способом регуляции PTEN явля-

кализации белка [67]. Известен целый ряд воз-

ется его убиквитинирование на уровне белка,

можных сайтов фосфорилирования. Часто оно

влияющее на его стабильность, каталитиче-

происходит по различным сериновым и трео-

скую активность и локализацию в клетке [75].

ниновым остаткам, расположенным на карбок-

Убиквитинирование PTEN может происходить

си-терминальном хвосте белка, и опосредуется

двумя путями. Показано, что моноубиквити-

Рис. 4. Посттрансляционные модификации PTEN и их эффекты. P - фосфорилирование; Ub - убиквитинирование;

S - сумоилирование; Ox - окисление; Ac - ацетилирование

БИОХИМИЯ том 87 вып. 11 2022

PТЕN И РАК ЭНДОМЕТРИЯ

1591

нирование остатков Lys13 и Lys289 влияет на

различаться в зависимости от типа изучаемых

перемещение PTEN в ядро, в то время как по-

клеток. Ввиду уже известной нам способно-

лиубиквитинирование приводит к удержанию

сти PTEN влиять на жизнедеятельность клеток

белка в цитоплазме и дальнейшей его деграда-

на различных уровнях, важным представляется

ции [19]. На эти процессы оказывает влияние

дальнейшее изучение особенностей регулиро-

E3 убиквитин-лигаза NEDD4-1, а также лига-

вания экспрессии и функциональной актив-

зы XIAP, CHIP и др. [75-78]. Данные процессы

ности PTEN в различных тканях. Понимание

могут быть обратимы с помощью различных

таких особенностей поможет приблизиться к

деубиквитиназ [79-81].

формированию представлений о возможных

PTEN также может подвергаться моди-

способах управления активностью PTEN в

фикациям с помощью убиквитин-подобного

опухолевых тканях различной локализации.

белка SUMO (small ubiquitin-related modifier).

Предлагается использование PTEN в каче-

В зависимости от участка сумоилирования

стве прогностического или предиктивного био-

происходит либо облегченное взаимодействие

маркера, однако его значимость для определе-

PTEN с мембраной благодаря электростатиче-

ния прогноза может быть различной и зависеть

ским взаимодействиям, либо перемещение белка

не только от типа злокачественной опухоли, но

в ядро и участие в репарации ДНК [70, 82, 83].

и от используемого метода исследования [93].

Снижение активности PTEN может про-

Такие различия, предположительно, объясня-

исходить из-за обратимого окисления его цис-

ются разнообразием уровней регуляции PTEN,

теиновых остатков и последующего образо-

что можно проследить на примере рака эндо-

вания между ними дисульфидной связи [84].

метрия (РЭ), обсуждаемого в настоящей ста-

Предполагается, что окисление может являть-

тье. Так, согласно данным Атласа ракового

ся физиологическим механизмом регуляции

генома (TCGA), на уровне гена PTEN (для па-

PTEN, управляемым эндогенными активны-

циенток с РЭ с более низкой выживаемостью)

ми формами кислорода

[85]. Осуществлять

достоверно связано наличие вариаций числа

защиту от окисления могут Prdx1 (peroxidase

копий гена (CNV - Copy Number Variation) от-

peroxiredoxin 1) [86] и AIF (apoptosis-inducing

дельно от его мутаций, изолированный анализ

factor) [87].

которых, парадоксально, показывает проти-

Ингибирование липидно-фосфатазной ак-

воположную картину [94]. На уровне мРНК и

тивности может происходить из-за ацетилиро-

белка, при рассмотрении данных с порталов

вания участков PTEN, расположенных в ката-

cBioPortal и The Human Protein Atlas, прогнос-

литическом кармане. Этот процесс управляется

тическая значимость PTEN становится менее

ацетилтрансферазой PCAF, влияние которой

очевидной и больше зависит от конкретного

на ацетилирование PTEN происходит в при-

анализа [94, 95]. При этом снижение уровней

сутствии факторов роста [88]. Ацетилирование

как мРНК, так и белка PTEN в тканях РЭ в на-

другого участка, расположенного на PDZ-BM,

стоящий момент уже показано, и значимость

происходит благодаря воздействию белка CBP

PTEN как биомаркера на этих уровнях про-

(p300-CREB-binding protein) и приводит к из-

должает обсуждаться. К примеру, определение

менению активности белок-белковых взаимо-

количества мРНК PTEN уже предлагалось ис-

действий [89, 90]. Ацетилирование PTEN так-

пользовать в качестве раннего диагностическо-

же способно влиять на локазицацию белка и

го маркера РЭ [93, 96]. Сведения об изменении

смену его конформации [91, 92].

уровня PTEN при онкологических заболевани-

В дополнение к перечисленному, в нега-

ях, а также структуру белка PTEN и его возмож-

тивном регулировании PTEN могут принимать

ные белок-белковые взаимодействия можно

участие и другие механизмы - самостоятельно

проанализировать, обратившись к ресурсам,

либо с помощью влияния на его убиквитини-

содержащим современные широкомасштабные

рование. Среди них выделяют S-нитрозили-

данные (табл. 1) [94-98].

рование, метилирование и рибозилирование

PTEN [67]. Кроме этого, регуляция, как нега-

тивная, так и позитивная, может осуществлять-

PTEN И ЭНДОМЕТРИЙ

ся с помощью непосредственных взаимодей-

ствий PTEN с различными белками [2, 67].

Среди многих видов злокачественных но-

Сведения об основных посттрансляционных

вообразований рак эндометрия, в особенности

модификациях PTEN представлены на рис. 4.

его эндометриоидные подтипы, характеризу-

Итак, можно заключить, что возможные

ется достаточно выраженной дисфункцией

механизмы регуляции PTEN достаточно раз-

PTEN. Согласно данным cBioPortal, РЭ ха-

нообразны, и интенсивность их может часто

рактеризуется наивысшей частотой мути-

БИОХИМИЯ том 87 вып. 11 2022

1592

ПЕРЕВАЛОВА и др.

рования PTEN по сравнению с остальными

мального эндометрия активность АКТ-сиг-

типами рака [94]. Кроме этого, в основе дис-

нального пути, напротив, увеличивалась [107].

функции PTEN могут лежать как мутации в его

Основываясь на таких данных, можно предпо-

гене, так и снижение уровня белка [99].

ложить вовлечённость PTEN и его воздействие

Потеря влияния PTEN считается ран-

на AKT-сигнальный путь при регулировании

ним событием в развитии рака эндометрия, а

циклических колебаний пролиферативной ак-

определение его уровня в клетках обсуждается

тивности клеток нормального эндометрия.

в качестве прогностического маркера для бо-

Было показано, что циклические измене-

лее персонализированного подхода к пациен-

ния уровня PTEN в эндометрии могут по-раз-

там [100-103]. Однако уровень белка PTEN и

ному проявляться в различных типах клеток.

его активность в эндометрии могут снижаться

Так, в клетках стромы нормального эндометрия

и в предраковых его состояниях, и, кроме того,

уровень белка PTEN оказался в целом выше,

несколько изменяться и в нормальной ткани.

чем в клетках железистого эпителия [104, 105].

Актуальность изучения роли PTEN в раз-

В клетках же железистого эпителия количе-

витии РЭ и общий интерес исследователей к

ство PTEN выявляется менее постоянным - в

данной теме находит отражение и в увеличе-

соседних клетках уровень белка мог значи-

нии количества публикаций, размещённых в

тельно отличаться, что объяснялось, предпо-

базах PubMed и Scopus, в течение последнего

ложительно, высокой частотой соматических

десятилетия.

мутаций

[105]. В свете преимущественного

Ниже рассмотрим, какие закономерности

происхождения злокачественных опухолей эн-

изменений уровня PTEN в разных состояниях

дометрия именно из эпителиальных клеток

эндометрия человека уже изучены.

обсуждается значимость подсчёта количества

PTEN и нормальный эндометрий. Показа-

PTEN-негативных и PTEN-позитивных желёз

но, что количество PTEN в эндометрии мо-

для дифференцирования нормального эндомет-

жет изменяться и при нормальном его состоя-

рия от его гиперпластических и неопластиче-

нии в зависимости от фазы менструального

ских состояний [100, 103, 108].

цикла. Так, в нескольких исследованиях было

Отмечаются некоторые колебания и в рас-

проведено сравнение уровней PTEN в образ-

пределении PTEN между ядром и цитоплазмой

цах тканей нормального эндометрия в различ-

клеток. При иммуногистохимическом исследо-

ных фазах менструального цикла [104-106].

вании образцов тканей нормального эндомет-

Результаты показали, что количество белка

рия было выявлено, что в пролиферативной

PTEN в клетках эндометрия повышается в се-

фазе цикла в клетках стромы ядерный сигнал

креторную фазу цикла и снижается - в про-

оказывается гораздо ярче цитоплазматическо-

лиферативную, что могло бы происходить под

го, но к секреторной фазе количество PTEN в

влиянием физиологических гормональных ко-

цитоплазме этих клеток заметно увеличива-

лебаний [104, 105]. Кроме этого, на культурах

ется [104, 105]. В клетках же железистого эпи-

клеток нормального эндометрия было показа-

телия, несмотря на более слабый сигнал по

но увеличение количества белка PTEN после

сравнению с клетками стромы, также отмеча-

обработки клеток прогестероном [105, 106].

ется усиление цитоплазматического сигнала от

Высказывается предположение, что колебания

клеток при переходе к секреторной фазе цик-

как уровня белка PTEN, так и его активности

ла [105]. Итак, отмечаются некоторые цикличе-

могут происходить из-за влияния эстрадиола и

ские изменения уровня PTEN, наблюдающиеся

прогестерона на процессы его фосфорилиро-

в цитоплазме клеток и происходящие независи-

вания и дефосфорилирования соответственно.

мо от его уровня в ядре. Такие изменения могли

Было показано увеличение количества неак-

бы говорить о сохранении в нормальных клет-

тивной фосфорилированной формы PTEN при

ках относительного постоянства ядерных функ-

обработке культур клеток эндометрия эстрадио-

ций PTEN при сохранении его способности из-

лом [105]. Существуют данные и о цикличе-

менять свой уровень в цитоплазме, тем самым

ских колебаниях активности АКТ-сигнального

циклически влияя на пролиферативную актив-

пути, являющегося одной из основных мише-

ность клеток эндометрия. Также при обработке

ней PTEN. Так, увеличение количества PTEN

клеток эндометрия эстрадиолом было выявле-

после воздействия прогестерона на клетки нор-

но увеличение количества фосфорилированной

мального эндометрия сопровождалось после-

формы PTEN в их ядрах, на основе чего было

дующим снижением количества фосфорилиро-

высказано предположение о том, что эстрадиол

ванной формы АКТ-киназы и, следовательно,

может влиять на снижение активности PTEN

активности АКТ-сигнального пути [106]. При

через активацию его фосфорилирования и по-

воздействии же эстрадиола на клетки нор-

следующей миграции белка в ядро [105].

БИОХИМИЯ том 87 вып. 11 2022

PТЕN И РАК ЭНДОМЕТРИЯ

1593

Таким образом, можно сделать вывод о су-

Итак, можно заключить, что в настоя-

ществовании некоторых циклических измене-

щий момент наиболее изученной причиной

ний в количестве белка PTEN, его активности

циклических изменений уровня PTEN в тка-

и распределении внутри клеток нормального

нях нормального эндометрия являются влия-

эндометрия, имеющих, по-видимому, гормо-

ния эстрадиола и прогестерона. Механизмы

нальную природу. Существуют некоторые сви-

таких воздействий остаются не ясными, од-

детельства способности эстрадиола влиять на

нако можно предполагать как изменение экс-

инактивирующее фосфорилирование PTEN в

прессии гена PTEN, так и фосфорилирование

клетках нормального эндометрия, а также спо-

белка PTEN с изменением его активности и

собности прогестерона влиять на увеличение

локализации в клетке. В данный момент не

количества белка PTEN в клетке и на его де-

представляется возможным однозначно су-

фосфорилирование. Однако конкретные моле-

дить, существует ли вклад других механизмов

кулярные механизмы, с помощью которых мог-

регуляции уровня PTEN, хотя этому и можно

ли бы осуществляться такие влияния, требуют

найти некоторые косвенные свидетельства.

дальнейшего изучения.

Например, существуют сведения о повыше-

Существуют данные и о других цикли-

нии в клетках эндометрия в пролиферативной

ческих изменениях в нормальном эндомет-

фазе уровня фактора транскрипции c-Jun [115].

рии. Установлено, что относительные уров-

Как было замечено выше, считается, что он

ни ряда микроРНК в клетках эндометрия

способен выступать в качестве репрессора

могут изменяться в зависимости от фазы

транскрипции гена PTEN, и такое влияние на

менструального цикла [109-112]. Среди них

транскрипцию могло бы согласовываться со

есть и те микроРНК, которые, согласно дан-

снижением уровня PTEN в пролиферативной

ным TargetScan, могут нацеливаться на

фазе. Также имеются некоторые сведения и о

мРНК PTEN [113]. Так, были выявлены досто-

вкладе в циклические изменения эндометрия

верные изменения в уровнях таких микроРНК,

сигнального пути NOTCH, способного влиять

как miR-29b, miR-29c, miR-30b, miR-30d,

и на PTEN [116]. Однако для более четкого по-

miR-345, miR-200c, и более десяти других.

нимания всех механизмов и определения вкла-

Однако уровни большинства из них повыша-

да каждого из них требуется больше данных.

лись в секреторной фазе цикла, когда уровень

PTEN и гиперплазия эндометрия. В настоя-

PTEN в клетках эндометрия не снижается, а,

щее время считается, что количество PTEN

напротив, становится максимальным. Исходя

в клетках эндометрия снижается не только в

из этого, на данный момент не удаётся сделать

случае злокачественной их трансформации,

какие-либо убедительные выводы о наличии

но также и при предраковых состояниях, та-

влияния микроРНК на циклические измене-

ких как гиперплазия эндометрия. Установле-

ния уровня PTEN в нормальном эндометрии.

но, что в случае гиперплазии эндометрия уро-

Можно предположить, что, вероятно, некото-

вень PTEN значимо снижается по сравнению

рые из этих микроРНК всё же могут опосре-

с нормальной тканью [101, 117, 118]. Обнару-

дованно влиять на повышение уровня PTEN.

жены существенные различия между доброка-

Так, для обсуждавшейся выше miR-29b, на

чественной гиперплазией (BH) и атипической

клетках печени уже была показана способность

гиперплазией (AH/EIN), при которой уровень

приводить к повышению уровня PTEN в клет-

PTEN в клетках может иметь мало отличий от

ке, негативно влияя на метилирование про-

его уровня в клетках рака эндометрия [117, 118].

мотора его гена [62]. Стоит отметить, что при

При этом известно, что именно в случае ати-

исследовании нормального эндометрия в клет-

пической гиперплазии потеря PTEN ассоции-

ках стромы и люминального эпителия обнару-

рована с риском развития рака эндометрия,

живалось повышение экспрессии псевдогена

превышающим 50% [119]. Такие факты позво-

PTENP1 в секреторной фазе цикла [114]. Ин-

ляют многим исследователям рассматривать

гибирующее влияние его транскрипта на свя-

потерю PTEN клетками эндометрия как одно

зывание различных микроРНК с мРНК PTEN

из ранних событий в канцерогенезе [100]. Об-

могло бы влиять на повышение уровня PTEN

суждается возможность использования мето-

в секреторной фазе цикла, однако для полного

дик, позволяющих определить уровень PTEN

понимания требуется больше сведений о кон-

в клетках эндометрия, для различия этих двух

кретных микроРНК, которые могли бы быть

состояний и определения прогноза [119, 120].

вовлечены в такой механизм. Таким образом,

Одной из возможных причин потери PTEN

вопрос посттранскрипционных влияний на из-

в случае гиперплазии эндометрия считается

менения уровня PTEN в нормальном эндомет-

возникновение мутаций в его гене. При анализе

рии остаётся изученным не до конца.

мутаций в образцах с гиперплазией эндометрия

БИОХИМИЯ том 87 вып. 11 2022

594

ПЕРЕВАЛОВА и др.

было выявлено, что ген PTEN поражается наи-

изменениях уровней таких микроРНК в разных

более часто, хотя общая частота мутаций в слу-

состояниях эндометрия представлены в табл. 2.

чае гиперплазии обнаруживается меньшей,

Стоит заметить, что уровни некоторых

чем в случае рака эндометрия [121-123]. При

микроРНК в образцах гиперплазии эндометрия

сравнении же частоты мутаций между доброка-

оказывались промежуточными между такими

чественной и атипической гиперплазией эндо-

уровнями в образцах нормального эндометрия

метрия выявляются выраженные отличия с бо-

и образцах эндометриоидной аденокарцино-

лее высокой частотой в случаях с атипией [122,

мы, а повышение уровней miR-205, miR-200b

123]. Наиболее часто поражается участок R130,

и miR-200a можно проследить на протяжении

необходимый для каталитической активности

всего ряда представленных состояний, от нор-

белка [121]. Однако следует отметить, что му-

мального эндометрия и доброкачественной ги-

тации PTEN могут выявляться и в гистологиче-

перплазии к атипической гиперплазии и раку

ски нормальном эндометрии [124].

эндометрия (табл. 2) [125-127]. Такие данные

Существуют сведения об изменениях уров-

позволяют задуматься о наличии закономерно-

ней некоторых микроРНК, способных нацели-

сти между постепенным ростом уровней таких

ваться на мРНК PTEN, в образцах гиперплазии

микроРНК и прогрессированием гиперпласти-

эндометрия. Такие различия обнаруживают-

ческих изменений в клетках эндометрия с раз-

ся как при сравнении образцов гиперплазии с

витием в них злокачественных процессов. Одна-

нормой, так и при сравнении образцов добро-

ко как точные мишени таких микроРНК, так и

качественной и атипической гиперплазии меж-

механизмы, реализуемые с их помощью в клет-

ду собой. Имеющиеся литературные данные об

ках эндометрия, требуют дальнейшего изучения.

Таблица 2. Изменения уровней микроРНК, нацеливающихся на мРНК PTEN, в разных состояниях эндометрия

Повышение уровня в AH/EIN

Повышение уровня в РЭ

miRNA

Ссылки

сравнение с NE

сравнение с BH

сравнение с NE

сравнение с AH/EIN

miR-141

[113, 125]

miR-18a

[113, 125]

miR-200a

[113, 125, 127]

miR-200b

[113, 125, 127]

miR-200c

[113, 125]

miR-205

[113, 125, 127]

miR-421

[113, 125]

miR-429

[113, 125]

miR-605

[113, 125]

miR-9

[113, 125]

miR-936

[113, 125]

miR-96

[96, 113, 125]

miR-577

[96, 113, 126]

miR-182

[96, 113, 126]

miR-183

[96, 113, 127]

miR-194

[96, 113, 127]

Примечание. Знаком «+» обозначено повышение уровня микроРНК, «-» - снижение, пустой ячейкой - отсутствие

данных. NE - нормальный эндометрий; BH - гиперплазия без атипии; AH/EIN - атипическая гиперплазия; РЭ - рак

эндометрия.

БИОХИМИЯ том 87 вып. 11 2022

PТЕN И РАК ЭНДОМЕТРИЯ

1595

Обнаружены и другие изменения, про-

генемией опухоли, ген PTEN оказывается му-

исходящие при развитии в эндометрии ги-

тирован наиболее часто - в 52-78% случа-

перпластических процессов. Так, существуют

ев. Во второй же группе (не эндометриодные

сведения об изменении уровня метилирова-

опухоли, преимущественно серозные, не ас-

ния псевдогена PTENP1 в разных состояниях

социированные с эстрогенами и ожирением)

эндометрия. Было показано, что уровень его

мутации PTEN встречаются гораздо реже - в

метилирования в тканях с доброкачественной

1-11% случаев [134].

и атипической гиперплазией эндометрия по

Существует и другая, более современная

сравнению с нормальной тканью значительно

классификация, предложенная TGCA

[135].

повышается и сохраняется таким же высоким

В ней опухоли эндометрия предложено делить

в тканях рака эндометрия [128, 129]. Снижение

на 4 кластера, различающихся между собой по

экспрессии этого псевдогена могло бы, усили-

гистологическому строению и частоте мутаций.

вая воздействие различных микроРНК, вно-

При этом в трёх из четырёх кластеров (группы

сить вклад в потерю PTEN при развитии ги-

гистологически эндометриоидных опухолей:

перплазии эндометрия. Однако высказываются

POLE-ultramutated, MSI-hypermutated, Copy-

предположения о том, что изменения в мети-

number low) инактивирующие мутации в PTEN

лировании PTENP1 могут отражать возраст-

достаточно распространены - частота их для

ные изменения и быть не связаны напрямую с

этих групп составляет 94%, 88% и 77% соот-

развитием патологических изменений эндомет-

ветственно [134, 135]. 22% всех мутаций PTEN

рия [130].

выявлялись в R130, что в опухолях эндометрия

В литературе имеются сведения и о других

встречается в несколько раз чаще, чем в других

изменениях, способных оказывать влияние на

опухолях с высокой частотой мутаций этого

потерю PTEN при гиперплазии эндометрия.

гена, таких как, например, глиобластома. Сто-

Например, при сравнении образцов нормаль-

ит заметить, что в случае РЭ мутациями пора-

ного эндометрия с образцами гиперплазии без

жается гораздо больше участков гена PTEN, чем

атипии было выявлено увеличение количества

в случае гиперплазии эндометрия [121]. В трёх

белковой формы фактора транскрипции Slug,

вышеназванных группах, выделенных TCGA,

способного выступать в качестве репрессо-

также снижалось количество мРНК PTEN и по-

ра транскрипции для PTEN [131]. Существуют

вышалась активность AKT-сигнального пути.

данные и о фосфорилировании белка PTEN в

В четвёртой же группе опухолей (copy-number

случае гиперплазии эндометрия. Предположи-

high), с низкой частотой мутаций PTEN, ак-

тельно, в тканях с гиперплазией и раком эн-

тивность этого сигнального пути, напротив,

дометрия PTEN может быть инактивирован с

уменьшалась [135]. Важно заметить, что не все

помощью фосфорилирования по Ser380 [132].

случаи потери PTEN в случае РЭ согласуются

Однако, ввиду отсутствия достаточного коли-

с возникновением мутаций в его гене - при

чества данных, не представляется возможным

иммуногистохимическом исследовании выяв-

сделать однозначные выводы о наличии или

ляются случаи потери PTEN, не объясняющие-

отсутствии вклада каких-либо других извест-

ся при проведении анализа последовательно-

ных механизмов регуляции в потерю PTEN

стей [136]. Такие сведения дают возможность

при гиперплазии эндометрия.

предполагать влияние на потерю PTEN в слу-

PTEN и рак эндометрия. Наиболее заметной

чае РЭ и других механизмов.

потеря влияния PTEN становится, конечно,

Согласно данным TCGA, уровень метили-

при злокачественной трансформации клеток

рования промотора гена PTEN в случае эндомет-

эндометрия. Обнаруживается статистически

риоидной карциномы тела матки не отличается

значимая связь между потерей PTEN и риском

от такого уровня в нормальной ткани [96]. Од-

развития рака эндометрия у пациенток с имею-

нако в некоторых исследованиях все же обнару-

щейся гиперплазией [133]. Однако выражен-

живалось повышение метилирования промото-

ность такой потери PTEN может отличаться в

ра PTEN [137]. Высказываются предположения

разных группах опухолей. Для лучшего пони-

о том, что такое повышение может объяснять-

мания кратко остановимся на известных клас-

ся ложноположительными результатами из-за

сификациях РЭ.

использования методов, не позволяющих от-

В классической классификации выделяется

личить PTEN от его псевдогена PTENP1 [138].

2 группы опухолей в зависимости от их клини-

Для PTENP1, в свою очередь, характерно повы-

ко-патологических, молекулярных и иных ха-

шение метилирования промотора в случае ги-

рактеристик. При этом в первой группе, вклю-

перплазии и рака эндометрия [128].

чающей преимущественно эндометриоидные,

Имеются сведения о влиянии на разви-

ассоциированные с ожирением и гиперэстро-

тие РЭ упомянутого ранее транскрипционно-

БИОХИМИЯ том 87 вып. 11 2022

1596

ПЕРЕВАЛОВА и др.

Рис. 5. Имеющиеся сведения о регуляции уровня PTEN в эндометрии. Усиление влияния соответствующих механиз-

мов обозначено увеличением толщины указателей - как частота мутаций PTEN, так и относительные уровни некото-

рых онкогенных микроРНК в случае гиперплазии эндометрия оказываются промежуточными между нормальным эн-

дометрием и РЭ (пояснения в тексте). NE - нормальный эндометрий; SP - секреторная фаза; PP - пролиферативная

фаза; BH - гиперплазия без атипии; AH/EIN - атипическая гиперплазия; РЭ - рак эндометрия

го фактора SALL4, способного снижать экс-

для развития и прогрессирования РЭ, требуют

прессию PTEN. Увеличение количества белка

дальнейшего изучения.

SALL4 при иммуногистохимическом исследо-

Существуют некоторые данные и о пост-

вании было характерно только для образцов

трансляционных воздействиях на PTEN. Было

рака эндометрия, чего не было обнаружено

показано, что при обработке культур клеток РЭ

в образцах нормального и гиперпластически

эстрадиолом количество фосфорилированной

измененного эндометрия. Кроме этого, нали-

формы белка PTEN в них возрастает, при этом

чие в образце РЭ патологической экспрессии

предполагается, что в данном процессе может

гена SALL4 коррелировало с более агрессив-

принимать участие протеинкиназа CK2α [142].

ными свойствами опухоли, худшим прогно-

Предполагается и влияние инактивирующего

зом, более высоким риском метастазирования

фосфорилирования по Ser380 [132]. Однако, по

и развития лекарственной устойчивости [139].

данным CPTAC, при сравнении с нормой об-

При сравнении образцов нормального эн-

разцов эндометриоидной аденокарциномы не

дометрия и РЭ выявляется изменение уров-

наблюдается увеличения количества фосфори-

ней множества различных микроРНК, в том

лированной формы белка PTEN [143]. Таким

числе тех, которые способны нацеливаться на

образом, сведения о фосфорилировании PTEN

мРНК PTEN (табл. 2). По данным TCGA, из

при РЭ остаются противоречивыми и не дают

10 микроРНК с наиболее выраженным повы-

возможности судить однозначно, насколько су-

шением уровня в образцах РЭ, 8 потенциально

щественен вклад фосфорилирования в потерю

способны нацеливаться на мРНК PTEN, со-

PTEN при прогрессировании злокачественных

гласно TargetScan, например, miR-205, miR-182

процессов в клетках эндометрия.

и др. [96, 113]. Некоторые из таких микроРНК

Предполагается и вклад убиквитинирова-

предлагается использовать в качестве диагнос-

ния в потерю функционирующего белка PTEN

тических и прогностических маркеров [140].

клетками рака эндометрия. На клеточных ли-

Выявляется большое количество микроРНК,

ниях РЭ было показано опосредованное воз-

уровни которых в случае РЭ как достовер-

действием TGF-β влияние белка XIAP на по-

но повышаются, так и достоверно снижают-

лиубиквитинирование белка PTEN и снижение

ся [109, 125, 141]. Однако все молекулярные ме-

его уровня в клетке [144]. Также была показа-

ханизмы, на которые они способны оказывать

на роль мутантной формы белка p85α в поте-

влияние в таких клетках, а также их значение

ре PTEN клетками РЭ. Предполагается, что

БИОХИМИЯ том 87 вып. 11 2022

PТЕN И РАК ЭНДОМЕТРИЯ

1597

укороченный мутантный вариант E160* пре-

Другие же, в свою очередь, могут впервые об-

пятствует связыванию обычной формы этого

наруживаться только в случае РЭ. В таком свете

белка (WT p85α) с PTEN, тем самым делая его

можно рассматривать потерю влияния PTEN

более доступным для убиквитинирования [145].

клетками рака эндометрия как процесс, проис-

Таким образом, в настоящее время извест-

ходящий постадийно, усиливающийся при до-

ны различные механизмы, вносящие вклад в

бавлении новых воздействий и приводящий к

потерю влияния PTEN клетками эндометрия

потере функций PTEN на различных уровнях.

в процессе развития РЭ (рис. 5). Вклад мута-

ций PTEN представляется достаточно значи-

Вклад авторов. А.М. Перевалова, В.С. Ко-

мым, однако, исходя из имеющихся данных,

белев, В.Г. Сисакян - поиск и анализ литера-

такое влияние нельзя назвать единственным.

туры; А.М. Перевалова - написание текста;

Известны воздействия, происходящие на всех

Л.Ф. Гуляева, В.О. Пустыльняк - редактирова-

известных уровнях регуляции - как генети-

ние текста статьи.

ческих, так и транскрипционных, посттран-

Конфликт интересов. Авторы заявляют об

скрипционных и посттрансляционных. Неко-

отсутствии конфликта интересов.

торые из таких влияний уже наблюдаются в

Соблюдение этических норм. Настоящая

случае гиперплазии и, по-видимому, усили-

статья не содержит описания каких-либо ис-

ваются при развитии РЭ, например, возник-

следований с участием людей или животных в

новение мутаций или влияние микроРНК.

качестве объектов.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Chen, C. Y., Chen, J., He, L., and Stiles, B. L. (2018)

it’s all about diversity, Semin. Cancer Biol., 59, 66-79,

PTEN: tumor suppressor and metabolic regulator,

doi: 10.1016/j.semcancer.2019.02.001.

Front. Endocrinol. (Lausanne), 9, 338, doi: 10.3389/

10. Xie, Y., Shi, X., Sheng, K., Han, G., Li, W., et al.

fendo.2018.00338.

(2019) PI3K/Akt signaling transduction pathway,

2. Lee, Y. R., Chen, M., and Pandolfi, P. P. (2018)

erythropoiesis and glycolysis in hypoxia (Review), Mol.

The functions and regulation of the PTEN tumour

Med. Rep., 19, 783-791, doi: 10.3892/mmr.2018.9713.

suppressor: new modes and prospects, Nat. Rev. Mol.

11. Bell, D. W., and Ellenson, L. H. (2019) Molecular

Cell Biol., 19, 547-562, doi: 10.1038/s41580-018-0015-0.

genetics of endometrial carcinoma, Annu. Rev.

3. Masson, G. R., and Williams, R. L. (2020) Structural

Pathol., 14, 339-367, doi: 10.1146/annurev-pathol-

Mechanisms of PTEN Regulation, Cold Spring Harb.

020117-043609.

Perspect. Med., 10, doi: 10.1101/cshperspect.a036152.

12. Milella, M., Falcone, I., Conciatori, F., Cesta Incani, U.,

4. Tu, T., Chen, J., Chen, L., and Stiles, B. L. (2020)

Del Curatolo, A., et al. (2015) PTEN: multiple func-

Dual-specific protein and lipid phosphatase PTEN

tions in human malignant tumors, Front. Oncol., 5, 24,

and its biological functions, Cold Spring Harb. Perspect.

doi: 10.3389/fonc.2015.00024.

Med., 10, a036301, doi: 10.1101/cshperspect.a036301.

13. Noorolyai, S., Shajari, N., Baghbani, E., Sadreddini,

5. Taylor, J., and Abdel-Wahab, O.

(2019) PTEN

S., and Baradaran, B. (2019) The relation between

isoforms with dual and opposing function, Nat. Cell

PI3K/AKT signalling pathway and cancer, Gene, 698,

Biol., 21, 1306-1308, doi: 10.1038/s41556-019-0405-3.

120-128, doi: 10.1016/j.gene.2019.02.076.

6. Liang, H., He, S., Yang, J., Jia, X., Wang, P., et al.

14. Gu, T., Zhang, Z., Wang, J., Guo, J., Shen, W. H.,

(2014) PTENalpha, a PTEN isoform translated

and Yin, Y. (2011) CREB is a novel nuclear target of

through alternative initiation, regulates mitochondrial

PTEN phosphatase, Cancer Res.,

71,

2821-2825,

function and energy metabolism, Cell Metab., 19, 836-

doi: 10.1158/0008-5472.CAN-10-3399.

848, doi: 10.1016/j.cmet.2014.03.023.

15. Shi, Y., Wang, J., Chandarlapaty, S., Cross, J.,

7. Liang, H., Chen, X., Yin, Q., Ruan, D., Zhao, X.,

Thompson, C., et al. (2014) PTEN is a protein tyrosine

et al. (2017) PTENbeta is an alternatively translated

phosphatase for IRS1, Nat. Struct. Mol. Biol., 21, 522-

isoform of PTEN that regulates rDNA transcription,

527, doi: 10.1038/nsmb.2828.

Nat. Commun., 8, 14771, doi: 10.1038/ncomms14771.

16. Kuchay, S., Giorgi, C., Simoneschi, D., Pagan, J.,

8. Shi, X., Wang, J., Lei, Y., Cong, C., Tan, D., and

Missiroli, S., et al. (2017) PTEN counteracts FBXL2

Zhou, X. (2019) Research progress on the PI3K/AKT

to promote IP3R3- and Ca²⁺-mediated apoptosis

signaling pathway in gynecological cancer (Review),

limiting tumour growth, Nature,

546,

554-558,

Mol. Med. Rep.,

19,

4529-4535, doi:

10.3892/

doi: 10.1038/nature22965.

mmr.2019.10121.

17. Planchon, S. M., Waite, K. A., and Eng, C. (2008)

9. Alvarez-Garcia, V., Tawil, Y., Wise, H. M., and Leslie,

The nuclear affairs of PTEN, J. Cell Sci., 121, 249-

N. R. (2019) Mechanisms of PTEN loss in cancer:

253, doi: 10.1242/jcs.022459.

БИОХИМИЯ том 87 вып. 11 2022

1598

ПЕРЕВАЛОВА и др.

18. Chung, J. H., Ginn-Pease, M. E., and Eng, C.

standing PTEN lipid phosphatase activity and

(2005) Phosphatase and tensin homologue deleted

genotype-phenotype relationships, Am. J. Hum.

on chromosome 10 (PTEN) has nuclear localization

Genet., 102, 943-955, doi: 10.1016/j.ajhg.2018.03.018.

signal-like sequences for nuclear import mediated

32. Hasle, N., Matreyek, K. A., and Fowler, D. M. (2019)

by major vault protein, Cancer Res., 65, 4108-4116,

The impact of genetic variants on PTEN molecular

doi: 10.1158/0008-5472.CAN-05-0124.

functions and cellular phenotypes, Cold Spring Harb.

19. Trotman, L. C., Wang, X., Alimonti, A., Chen, Z.,

Perspect. Med., 9, doi: 10.1101/cshperspect.a036228.

Teruya-Feldstein, J., et al. (2007) Ubiquitination regu-

33. Nussinov, R., Zhang, M., Tsai, C. J., and Jang, H.

lates PTEN nuclear import and tumor suppression,

(2021) Phosphorylation and driver mutations in

Cell, 128, 141-156, doi: 10.1016/j.cell.2006.11.040.

PI3Kalpha and PTEN autoinhibition, Mol. Cancer Res.,

20. Song, M. S., Salmena, L., and Pandolfi, P. P. (2012)

19, 543-548, doi: 10.1158/1541-7786.MCR-20-0818.

The functions and regulation of the PTEN tumour

34. Tate, J. G., Bamford, S., Jubb, H. C., Sondka, Z.,

suppressor, Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 13, 283-296,

Beare, D. M., et al. (2019) COSMIC: the catalogue

doi: 10.1038/nrm3330.

of somatic mutations in cancer, Nucleic Acids Res., 47,

21. Yang, J., and Yin, Y. (2020) PTEN in chromatin

D941-D947, doi: 10.1093/nar/gky1015.

remodeling, Cold Spring Harb. Perspect. Med., 10,

35. Han, S. Y., Kato, H., Kato, S., Suzuki, T., Shibata, H.,

a036160, doi: 10.1101/cshperspect.a036160.

et al. (2000) Functional evaluation of PTEN missense

22. Li, A. G., Piluso, L. G., Cai, X., Wei, G., Sellers,

mutations using in vitro phosphoinositide phosphatase

W. R., et al. (2006) Mechanistic insights into main-

assay, Cancer Res., 60, 3147-3151.

tenance of high p53 acetylation by PTEN, Mol. Cell,

36. Leslie, N. R., and Longy, M.

(2016) Inherited

23, 575-587, doi: 10.1016/j.molcel.2006.06.028.

PTEN mutations and the prediction of phenotype,

23. Freeman, D. J., Li, A. G., Wei, G., Li, H. H., Kertesz, N.,

Semin. Cell Dev. Biol.,

52,

30-38, doi:

10.1016/

et al. (2003) PTEN tumor suppressor regulates p53

j.semcdb.2016.01.030.

protein levels and activity through phosphatase-

37. Sun, Z., Huang, C., He, J., Lamb, K. L., Kang, X.,

dependent and -independent mechanisms, Cancer Cell,

et al.

(2014) PTEN C-terminal deletion causes

3, 117-130, doi: 10.1016/s1535-6108(03)00021-7.

genomic instability and tumor development, Cell Rep.,

24. Shen, W. H., Balajee, A. S., Wang, J., Wu, H., Eng, C.,

6, 844-854, doi: 10.1016/j.celrep.2014.01.030.

et al. (2007) Essential role for nuclear PTEN in

38. Stambolic, V., MacPherson, D., Sas, D., Lin, Y.,

maintaining chromosomal integrity, Cell, 128, 157-

Snow, B., et al. (2001) Regulation of PTEN tran-

170, doi: 10.1016/j.cell.2006.11.042.

scription by p53, Mol. Cell, 8, 317-325, doi: 10.1016/

25. Chung, J. H., Ostrowski, M. C., Romigh, T.,

s1097-2765(01)00323-9.

Minaguchi, T., Waite, K. A., et al. (2006) The ERK1/2

39. Patel, L., Pass, I., Coxon, P., Downes, C. P., Smith, S. A.,

pathway modulates nuclear PTEN-mediated cell cycle

and Macphee, C. H. (2001) Tumor suppressor and

arrest by cyclin D1 transcriptional regulation, Hum.

anti-inflammatory actions of PPARgamma agonists

Mol. Genet., 15, 2553-2559, doi: 10.1093/hmg/ddl177.

are mediated via upregulation of PTEN, Curr. Biol.,

26. Chung, J. H., and Eng, C. (2005) Nuclear-cytoplasmic

11, 764-768, doi: 10.1016/s0960-9822(01)00225-1.

partitioning of phosphatase and tensin homologue

40. Virolle, T., Adamson, E. D., Baron, V., Birle, D.,

deleted on chromosome 10 (PTEN) differentially

Mercola, D., et al. (2001) The Egr-1 transcription

regulates the cell cycle and apoptosis, Cancer Res., 65,

factor directly activates PTEN during irradiation-

8096-8100, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-05-1888.

induced signalling, Nat. Cell. Biol., 3, 1124-1128,

27. Song, M. S., Carracedo, A., Salmena, L., Song, S. J.,

doi: 10.1038/ncb1201-1124.

Egia, A., et al.

(2011) Nuclear PTEN regulates

41. Shen, Y. H., Zhang, L., Gan, Y., Wang, X., Wang, J.,

the APC-CDH1 tumor-suppressive complex in a

et al. (2006) Up-regulation of PTEN (phosphatase and

phosphatase-independent manner, Cell, 144, 187-199,

tensin homolog deleted on chromosome ten) mediates

doi: 10.1016/j.cell.2010.12.020.

p38 MAPK stress signal-induced inhibition of insulin

28. Zhao, D., Lu, X., Wang, G., Lan, Z., Liao, W., et al.

signaling. A cross-talk between stress signaling and

(2017) Synthetic essentiality of chromatin remodelling

insulin signaling in resistin-treated human endothelial

factor CHD1 in PTEN-deficient cancer, Nature, 542,

cells, J. Biol. Chem., 281, 7727-7736, doi: 10.1074/

484-488, doi: 10.1038/nature21357.

jbc.M511105200.

29. Bermudez Brito, M., Goulielmaki, E., and Papa-

42. Nakanishi, A., Kitagishi, Y., Ogura, Y., and

konstanti, E. A. (2015) Focus on PTEN regulation,

Matsuda, S. (2014) The tumor suppressor PTEN

Front. Oncol., 5, 166, doi: 10.3389/fonc.2015.00166.

interacts with p53 in hereditary cancer (Review), Int. J.

30. Salmena, L., Carracedo, A., and Pandolfi, P. P. (2008)

Oncol., 44, 1813-1819, doi: 10.3892/ijo.2014.2377.

Tenets of PTEN tumor suppression, Cell, 133, 403-

43. Tang, Y., and Eng, C. (2006) p53 down-regulates

414, doi: 10.1016/j.cell.2008.04.013.

phosphatase and tensin homologue deleted on

31. Mighell, T. L., Evans-Dutson, S., and O’Roak, B. J.

chromosome 10 protein stability partially through

(2018) A saturation mutagenesis approach to under-

caspase-mediated degradation in cells with

БИОХИМИЯ том 87 вып. 11 2022

PТЕN И РАК ЭНДОМЕТРИЯ

1599

proteasome dysfunction, Cancer Res., 66, 6139-6148,

56. Li, W., Zhang, T., Guo, L., and Huang, L. (2018)

doi: 10.1158/0008-5472.CAN-06-0772.

Regulation of PTEN expression by noncoding RNAs,

44. Tang, Y., and Eng, C. (2006) PTEN autoregulates its

J. Exp. Clin. Cancer Res., 37, 223, doi: 10.1186/s13046-

expression by stabilization of p53 in a phosphatase-

018-0898-9.

independent manner, Cancer Res.,

66,

736-742,

57. Bartel, D. P. (2009) MicroRNAs: target recognition and

doi: 10.1158/0008-5472.CAN-05-1557.

regulatory functions, Cell, 136, 215-233, doi: 10.1016/

45. Escriva, M., Peiro, S., Herranz, N., Villagrasa, P.,

j.cell.2009.01.002.

Dave, N., et al. (2008) Repression of PTEN phos-

58. Poliseno, L., Salmena, L., Riccardi, L., Fornari, A.,

phatase by Snail1 transcriptional factor during gamma

Song, M. S., et al. (2010) Identification of the miR-

radiation-induced apoptosis, Mol. Cell Biol., 28, 1528-

106b~25 microRNA cluster as a proto-oncogenic

1540, doi: 10.1128/MCB.02061-07.

PTEN-targeting intron that cooperates with its host

46. Uygur, B., Abramo, K., Leikina, E., Vary, C., Liaw, L.,

gene MCM7 in transformation, Sci. Signal., 3, ra29,

et al. (2015) SLUG is a direct transcriptional repressor

doi: 10.1126/scisignal.2000594.

of PTEN tumor suppressor, Prostate, 75, 907-916,

59. Mu, P., Han, Y. C., Betel, D., Yao, E., Squatrito, M.,

doi: 10.1002/pros.22974.

et al. (2009) Genetic dissection of the miR-17~92 clus-

47. Hettinger, K., Vikhanskaya, F., Poh, M. K., Lee, M. K.,

ter of microRNAs in Myc-induced B-cell lymphomas,

de Belle, I., et al. (2007) c-Jun promotes cellular

Genes Dev., 23, 2806-2811, doi: 10.1101/gad.1872909.

survival by suppression of PTEN, Cell Death Differ.,

60. Chen, P., Guo, X., Zhang, L., Zhang, W., Zhou, Q.,

14, 218-229, doi: 10.1038/sj.cdd.4401946.

et al. (2017) MiR-200c is a cMyc-activated miRNA

48. Song, L. B., Li, J., Liao, W. T., Feng, Y., Yu, C. P.,

that promotes nasopharyngeal carcinoma by

et al. (2009) The polycomb group protein Bmi-1

downregulating PTEN, Oncotarget,

5206-5218,

represses the tumor suppressor PTEN and induces

doi: 10.18632/oncotarget.14123.

epithelial-mesenchymal

transition

human

61. Hill, M., and Tran, N. (2021) miRNA interplay:

nasopharyngeal epithelial cells, J. Clin. Invest., 119,

mechanisms and consequences in cancer, Dis. Model

3626-3636, doi: 10.1172/JCI39374.

Mech., 14, dmm047662, doi: 10.1242/dmm.047662.

49. Palomero, T., Sulis, M. L., Cortina, M., Real, P. J.,

62. Yang, Y. L., Wang, F. S., Li, S. C., Tiao, M. M., and

Barnes, K., et al. (2007) Mutational loss of PTEN

Huang, Y. H. (2017) MicroRNA-29a alleviates bile

induces resistance to NOTCH1 inhibition in T-cell

duct ligation exacerbation of hepatic fibrosis in mice

leukemia, Nat. Med., 13, 1203-1210, doi: 10.1038/

through epigenetic control of methyltransferases,

nm1636.

Int. J. Mol. Sci., 18, 192, doi: 10.3390/ijms18010192.

50. Whelan, J. T., Forbes, S. L., and Bertrand, F. E. (2007)

63. Zheng, J., Wu, C., Lin, Z., Guo, Y., Shi, L., et al.

CBF-1 (RBP-J kappa) binds to the PTEN promoter

(2014) Curcumin up-regulates phosphatase and

and regulates PTEN gene expression, Cell Cycle, 6, 80-

tensin homologue deleted on chromosome 10 through

84, doi: 10.4161/cc.6.1.3648.

microRNA-mediated control of DNA methylation - a

51. Kang, Y. H., Lee, H. S., and Kim, W. H. (2002)

novel mechanism suppressing liver fibrosis, FEBS J.,

Promoter methylation and silencing of PTEN in gastric

281, 88-103, doi: 10.1111/febs.12574.

carcinoma, Lab. Invest., 82, 285-291, doi: 10.1038/

64. Wang, L., Yao, J., Sun, H., He, K., Tong, D., et al.

labinvest.3780422.

(2017) MicroRNA-101 suppresses progression of lung

52. Goel, A., Arnold, C. N., Niedzwiecki, D., Carethers,

cancer through the PTEN/AKT signaling pathway by

J. M., Dowell, J. M., et al. (2004) Frequent inacti-

targeting DNA methyltransferase 3A, Oncol. Lett., 13,

vation of PTEN by promoter hypermethylation in

329-338, doi: 10.3892/ol.2016.5423.

microsatellite instability-high sporadic colorectal

65. Qadir, X. V., Han, C., Lu, D., Zhang, J., and Wu, T.

cancers, Cancer Res., 64, 3014-3021, doi: 10.1158/

(2014) miR-185 inhibits hepatocellular carcinoma

0008-5472.can-2401-2.

growth by targeting the DNMT1/PTEN/Akt

53. Luo, S., Chen, J., and Mo, X. (2016) The association

pathway, Am. J. Pathol., 184, 2355-2364, doi: 10.1016/

of PTEN hypermethylation and breast cancer: a

j.ajpath.2014.05.004.

meta-analysis, Onco Targets Ther., 9, 5643-5650,

66. Haddadi, N., Lin, Y., Travis, G., Simpson, A.

doi: 10.2147/OTT.S111684.

M., Nassif, N. T., et al. (2018) PTEN/PTENP1:

54. Lu, J., Jeong, H. W., Kong, N., Yang, Y., Carroll,

“Regulating the regulator of RTK-dependent PI3K/

J., et al. (2009) Stem cell factor SALL4 represses

Akt signalling”, new targets for cancer therapy, Mol.

the transcriptions of PTEN and SALL1 through an

Cancer, 17, 37, doi: 10.1186/s12943-018-0803-3.

epigenetic repressor complex, PLoS One, 4, e5577,

67. Kotelevets, L., Trifault, B., Chastre, E., and Scott,

doi: 10.1371/journal.pone.0005577.

M. G. H. (2020) Posttranslational regulation and

55. Sellars, E., Gabra, M., and Salmena, L.

(2020)

conformational plasticity of PTEN, Cold Spring Harb.

The complex landscape of PTEN mRNA regulation,

Perspect. Med., 10, doi: 10.1101/cshperspect.a036095.

Cold Spring Harb. Perspect. Med.,

10, a036236,

68. Cordier, F., Chaffotte, A., Terrien, E., Prehaud, C.,

doi: 10.1101/cshperspect.a036236.

Theillet, F. X., et al. (2012) Ordered phosphorylation

БИОХИМИЯ том 87 вып. 11 2022

1600

ПЕРЕВАЛОВА и др.

events in two independent cascades of the PTEN

80. Zhang, J., Zhang, P., Wei, Y., Piao, H. L., Wang, W.,

C-tail revealed by NMR, J. Am. Chem. Soc., 134,

et al. (2013) Deubiquitylation and stabilization of

20533-20543, doi: 10.1021/ja310214g.

PTEN by USP13, Nat. Cell Biol., 15, 1486-1494,

69. Al-Khouri, A. M., Ma, Y., Togo, S. H., Williams, S.,

doi: 10.1038/ncb2874.

and Mustelin, T. (2005) Cooperative phosphorylation

81. Song, M. S., Salmena, L., Carracedo, A., Egia, A.,

of the tumor suppressor phosphatase and tensin

Lo-Coco, F., et al. (2008) The deubiquitinylation and

homologue (PTEN) by casein kinases and glycogen

localization of PTEN are regulated by a HAUSP-PML

synthase kinase 3beta, J. Biol. Chem., 280, 35195-

network, Nature, 455, 813-817, doi: 10.1038/nature07290.

35202, doi: 10.1074/jbc.M503045200.

82. Huang, J., Yan, J., Zhang, J., Zhu, S., Wang, Y.,

70. Bassi, C., Ho, J., Srikumar, T., Dowling, R. J.,

et al. (2012) SUMO1 modification of PTEN regulates

Gorrini, C., et al. (2013) Nuclear PTEN controls

tumorigenesis by controlling its association with the

DNA repair and sensitivity to genotoxic stress, Science,

plasma membrane, Nat. Commun., 3, 911, doi: 10.1038/

341, 395-399, doi: 10.1126/science.1236188.

ncomms1919.

71. Vazquez, F.,Grossman, S. R., Takahashi, Y., Rokas,M. V.,

83. Gonzalez-Santamaria, J., Campagna, M., Ortega-

Nakamura, N., et al. (2001) Phosphorylation of the

Molina, A., Marcos-Villar, L., de la Cruz-Herrera, C. F.,

PTEN tail acts as an inhibitory switch by preventing

et al. (2012) Regulation of the tumor suppressor PTEN

its recruitment into a protein complex, J. Biol. Chem.,

by SUMO, Cell Death Dis., 3, e393, doi: 10.1038/

276, 48627-48630, doi: 10.1074/jbc.C100556200.

cddis.2012.135.

72. Odriozola, L., Singh, G., Hoang, T., and Chan, A. M.

84. Lee, S. R., Yang, K. S., Kwon, J., Lee, C., Jeong, W.,

(2007) Regulation of PTEN activity by its carboxyl-

et al. (2002) Reversible inactivation of the tumor

terminal autoinhibitory domain, J. Biol. Chem., 282,

suppressor PTEN by H₂O₂, J. Biol. Chem., 277, 20336-

23306-23315, doi: 10.1074/jbc.M611240200.

20342, doi: 10.1074/jbc.M111899200.

73. Chen, J. H., Zhang, P., Chen, W. D., Li, D. D., Wu,

85. Leslie, N. R., Bennett, D., Lindsay, Y. E., Stewart, H.,

X. Q., et al. (2015) ATM-mediated PTEN phospho-

Gray, A., et al. (2003) Redox regulation of PI 3-kinase

rylation promotes PTEN nuclear translocation

signalling via inactivation of PTEN, EMBO J., 22,

and autophagy in response to DNA-damaging

5501-5510, doi: 10.1093/emboj/cdg513.

agents in cancer cells, Autophagy,

11,

239-252,

86. Cao, J., Schulte, J., Knight, A., Leslie, N. R.,

doi: 10.1080/15548627.2015.1009767.

Zagozdzon, A., et al. (2009) Prdx1 inhibits tumori-

74. Choi, B. H., Pagano, M., and Dai, W. (2014) Plk1

genesis via regulating PTEN/AKT activity, EMBO J.,

protein phosphorylates phosphatase and tensin

28, 1505-1517, doi: 10.1038/emboj.2009.101.

homolog (PTEN) and regulates its mitotic activity

87. Shen, S. M., Guo, M., Xiong, Z., Yu, Y., Zhao, X. Y.,

during the cell cycle, J. Biol. Chem., 289, 14066-14074,

et al. (2015) AIF inhibits tumor metastasis by pro-

doi: 10.1074/jbc.M114.558155.

tecting PTEN from oxidation, EMBO Rep., 16, 1563-

75. Maccario, H., Perera, N. M., Gray, A., Downes,

1580, doi: 10.15252/embr.201540536.

C. P., and Leslie, N. R. (2010) Ubiquitination of

88. Okumura, K., Mendoza, M., Bachoo, R. M., DePinho,

PTEN (phosphatase and tensin homolog) inhibits

R. A., Cavenee, W. K., et al. (2006) PCAF modulates

phosphatase activity and is enhanced by membrane

PTEN activity, J. Biol. Chem., 281, 26562-26568,

targeting and hyperosmotic stress, J. Biol. Chem., 285,

doi: 10.1074/jbc.M605391200.

12620-12628, doi: 10.1074/jbc.M109.072280.

89. Ikenoue, T., Inoki, K., Zhao, B., and Guan, K. L.

76. Wang, X., Trotman, L. C., Koppie, T., Alimonti, A.,

(2008) PTEN acetylation modulates its interaction

Chen, Z., et al. (2007) NEDD4-1 is a proto-oncogenic

with PDZ domain, Cancer Res.,

68,

6908-6912,

ubiquitin ligase for PTEN, Cell,

128,

129-139,

doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-1107.

doi: 10.1016/j.cell.2006.11.039.

90. Jane, P., Gogl, G., Kostmann, C., Bich, G.,

77. Van Themsche, C., Leblanc, V., Parent, S., and

Girault, V., et al. (2020) Interactomic affinity profiling

Asselin, E. (2009) X-linked inhibitor of apoptosis

by holdup assay: acetylation and distal residues

protein (XIAP) regulates PTEN ubiquitination,

impact the PDZome-binding specificity of PTEN

content, and compartmentalization, J. Biol. Chem.,

phosphatase, PLoS One, 15, e0244613, doi: 10.1371/

284, 20462-20466, doi: 10.1074/jbc.C109.009522.

journal.pone.0244613.

78. Ahmed, S. F., Deb, S., Paul, I., Chatterjee, A., Man-

91. Meng, Z., Jia, L. F., and Gan, Y. H. (2016) PTEN

dal, T., et al. (2012) The chaperone-assisted E3 ligase C

activation through K163 acetylation by inhibiting

terminus of Hsc70-interacting protein (CHIP) targets

HDAC6 contributes to tumour inhibition, Oncogene,

PTEN for proteasomal degradation, J. Biol. Chem.,

35, 2333-2344, doi: 10.1038/onc.2015.293.

287, 15996-16006, doi: 10.1074/jbc.M111.321083.

92. Chae, H. D., and Broxmeyer, H. E. (2011) SIRT1

79. Yuan, L., Lv, Y., Li, H., Gao, H., Song, S., et al. (2015)

deficiency downregulates PTEN/JNK/FOXO1 path-

Deubiquitylase OTUD3 regulates PTEN stability and

way to block reactive oxygen species-induced apoptosis

suppresses tumorigenesis, Nat. Cell Biol., 17, 1169-

in mouse embryonic stem cells, Stem Cells Dev., 20,

1181, doi: 10.1038/ncb3218.

1277-1285, doi: 10.1089/scd.2010.0465.

БИОХИМИЯ том 87 вып. 11 2022

PТЕN И РАК ЭНДОМЕТРИЯ

1601

93. Bazzichetto, C., Conciatori, F., Pallocca, M.,

104. Mutter, G. L., Lin, M. C., Fitzgerald, J. T., Kum, J. B.,

Falcone, I., Fanciulli, M., et al.

(2019) PTEN

and Eng, C. (2000) Changes in endometrial PTEN

as a prognostic/predictive biomarker in cancer:

expression throughout the human menstrual

an unfulfilled promise? Cancers (Basel), 11, 435,

cycle, J. Clin. Endocrinol. Metab., 85, 2334-2338,

doi: 10.3390/cancers11040435.

doi: 10.1210/jcem.85.6.6652.

94. Cerami, E., Gao, J., Dogrusoz, U., Gross, B. E.,

105. Guzeloglu-Kayisli, O., Kayisli, U. A., Al-Rejjal, R.,

Sumer, S. O., et al. (2012) The cBio cancer ge-

Zheng, W., Luleci, G., et al. (2003) Regulation of

nomics portal: an open platform for exploring

PTEN (phosphatase and tensin homolog deleted

multidimensional cancer genomics data, Cancer Discov.,

on chromosome

10) expression by estradiol and

2, 401-404, doi: 10.1158/2159-8290.CD-12-0095.

progesterone in

human endometrium, J. Clin.

95. Karlsson, M., Zhang, C., Mear, L., Zhong, W.,

Endocrinol. Metab.,

88,

5017-5026, doi:

10.1210/

Digre, A., et al. (2021) A single-cell type tran-

jc.2003-030414.

scriptomics map of human tissues, Sci. Adv., 7,

106. Choi, J., Jo, M., Lee, E., Hwang, S., and Choi, D.

eabh2169, doi: 10.1126/sciadv.abh2169.

(2017) Aberrant PTEN expression in response to

96. Chandrashekar, D. S., Bashel, B., Balasubramanya,

progesterone reduces endometriotic stromal cell

S. A. H., Creighton, C. J., Ponce-Rodriguez, I.,

apoptosis, Reproduction, 153, 11-21, doi: 10.1530/

et al. (2017) UALCAN: a portal for facilitating tumor

REP-16-0322.

subgroup gene expression and survival analyses,

107. Guzeloglu Kayisli, O., Kayisli, U. A., Luleci, G.,

Neoplasia, 19, 649-658, doi: 10.1016/j.neo.2017.05.002.

and Arici, A. (2004) In vivo and in vitro regulation of

97. Burley, S. K., Bhikadiya, C., Bi, C., Bittrich, S.,

Akt activation in human endometrial cells is estrogen

Chen, L., et al. (2021) RCSB Protein Data Bank: pow-

dependent, Biol. Reprod., 71, 714-721, doi: 10.1095/

erful new tools for exploring 3D structures of biological

biolreprod.104.027235.

macromolecules for basic and applied research and ed-

108. Hubbard, S. A., and Gargett, C. E. (2010) A cancer

ucation in fundamental biology, biomedicine, biotech-

stem cell origin for human endometrial carcinoma?

nology, bioengineering and energy sciences, Nucleic

Reproduction, 140, 23-32, doi: 10.1530/REP-09-0411.

Acids Res., 49, D437-D451, doi: 10.1093/nar/gkaa1038.

109. Tamaru, S., Kajihara, T., Mizuno, Y., Mizuno, Y.,

98. Szklarczyk, D., Gable, A. L., Nastou, K. C., Lyon, D.,

Tochigi, H., et al. (2020) Endometrial microRNAs and

Kirsch, R., et al. (2021) The STRING database in

their aberrant expression patterns, Med. Mol. Morphol.,

2021: customizable protein-protein networks, and

53, 131-140, doi: 10.1007/s00795-020-00252-8.

functional characterization of user-uploaded gene/

110. Kuokkanen, S., Chen, B., Ojalvo, L., Benard, L.,

measurement sets, Nucleic Acids Res., 49, D605-D612,

Santoro, N., et al. (2010) Genomic profiling of

doi: 10.1093/nar/gkaa1074.

microRNAs and messenger RNAs reveals hormonal

99. Zhang, Y., Kwok-Shing Ng, P., Kucherlapati, M.,

regulation in microRNA expression in human

Chen, F., Liu, Y., et al.

(2017) A pan-cancer

endometrium, Biol. Reprod., 82, 791-801, doi: 10.1095/

proteogenomic

atlas

PI3K/AKT/mTOR

biolreprod.109.081059.

pathway alterations, Cancer Cell, 31, 820-832.e823,

111. Grasso, A., Navarro, R., Balaguer, N., Moreno, I.,

doi: 10.1016/j.ccell.2017.04.013.

Alama, P., et al. (2020) Endometrial liquid biopsy

100. Yang, H. P., Meeker, A., Guido, R., Gunter, M. J.,

provides a miRNA roadmap of the secretory phase of

Huang, G. S., et al. (2015) PTEN expression in benign

the human endometrium, J. Clin. Endocrinol. Metab.,

human endometrial tissue and cancer in relation to

105, 877-889, doi: 10.1210/clinem/dgz146.

endometrial cancer risk factors, Cancer Causes Control,

112. Azhari, F., Pence, S., Hosseini, M. K., Balci, B. K.,

26, 1729-1736, doi: 10.1007/s10552-015-0666-5.

Cevik, N., et al. (2022) The role of the serum exosomal

101. Erkanli, S., Kayaselcuk, F., Kuscu, E., Bagis, T.,

and endometrial microRNAs in recurrent implantation

Bolat, F., et al. (2006) Expression of survivin, PTEN

failure, J. Matern. Fetal Neonatal. Med., 35, 815-825,

and p27 in normal, hyperplastic, and carcinomatous

doi: 10.1080/14767058.2020.1849095.

endometrium, Int. J. Gynecol. Cancer, 16, 1412-1418,

113. McGeary, S. E., Lin, K. S., Shi, C. Y., Pham, T. M.,

doi: 10.1111/j.1525-1438.2006.00541.x.

Bisaria, N., et al. (2019) The biochemical basis of

102. Hutt, S., Tailor, A., Ellis, P., Michael, A.,

microRNA targeting efficacy, Science, 366, eaav1741,

Butler-Manuel, S., et al.

(2019) The role of

doi: 10.1126/science.aav1741.

biomarkers in endometrial cancer and hyperplasia:

114. Takamura, M., Zhou, W., Rombauts, L., and

a literature review, Acta Oncol.,

58,

342-352,

Dimitriadis, E. (2020) The long noncoding RNA

doi: 10.1080/0284186X.2018.1540886.

PTENP1 regulates human endometrial epithelial

103. Rao, A. C., Arya, G., and Padma, P. J.

(2011)

adhesive capacity in vitro: implications in infertility,

Immunohistochemical phospho tensin tumor

Biol. Reprod., 102, 53-62, doi: 10.1093/biolre/ioz173.

suppressor gene staining patterns in endometrial

115. Udou, T., Hachisuga, T., Tsujioka, H., and

hyperplasias: a 2-year study, Ind. J. Pathol. Microbiol.,

Kawarabayashi, T. (2004) The role of c-jun protein

54, 264-268, doi: 10.4103/0377-4929.81588.

in proliferation and apoptosis of the endometrium

БИОХИМИЯ том 87 вып. 11 2022

1602

ПЕРЕВАЛОВА и др.

throughout the menstrual cycle, Gynecol. Obstet.

biomarker for the accurate detection of atypical

Invest., 57, 121-126, doi: 10.1159/000075701.

endometrial hyperplasia/endometrial intraepithelial

116. Jonusiene, V., and Sasnauskiene, A. (2021) Notch and

neoplasia, Front. Oncol.,

526, doi:

10.3389/

endometrial cancer, Adv. Exp. Med. Biol., 1287, 47-57,

fonc.2019.00526.

doi: 10.1007/978-3-030-55031-8_4.

128. Kovalenko, T. F., Morozova, K. V., Ozolinya, L. A.,

117. Sarmadi, S., Izadi-Mood, N., Sotoudeh, K., and

Lapina, I. A., and Patrushev, L. I.

(2018) The

Tavangar, S. M. (2009) Altered PTEN expression;

PTENP1 pseudogene, unlike the PTEN gene, is

a diagnostic marker for differentiating normal,

methylated in normal endometrium, as well as in

hyperplastic and neoplastic endometrium, Diagn.

endometrial hyperplasias and carcinomas in middle-

Pathol., 4, 41, doi: 10.1186/1746-1596-4-41.

aged and elderly females, Acta Naturae, 10, 43-50,

118. Lee, H., Choi, H. J., Kang, C. S., Lee, H. J., Lee,

doi: 10.32607/20758251-2018-10-1-43-50.

W. S., et al. (2012) Expression of miRNAs and

129. Kovalenko, T. F., Sorokina, A. V., Ozolinia, L. A., and

PTEN in endometrial specimens ranging from

Patrushev, L. I. (2013) Pseudogene PTENP1 5′-region

histologically normal to hyperplasia and endometrial

methylation in endometrial cancer and hyperplasias

adenocarcinoma, Mod. Pathol.,

25,

1508-1515,

[in Russian], Bioorg. Khim., 39, 445-453, doi: 10.1134/

doi: 10.1038/modpathol.2012.111.

s1068162013040109.

119. Raffone, A., Travaglino, A., Saccone, G., Viggiani, M.,

130. Kovalenko, T. F., Morozova, K. V., Pavlyukov, M. S.,

Giampaolino, P., et al. (2019) PTEN expression in

Anufrieva, K. S., Bobrov, M. Y., et al.

(2021)

endometrial hyperplasia and risk of cancer: a systematic

Methylation of the PTENP1 pseudogene as potential

review and meta-analysis, Arch. Gynecol. Obstet., 299,

epigenetic marker of age-related changes in human

1511-1524, doi: 10.1007/s00404-019-05123-x.

endometrium, PLoS One, 16, e0243093, doi: 10.1371/

120. Travaglino, A., Raffone, A., Saccone, G.,

journal.pone.0243093.

Mascolo, M., Pignatiello, S., et al. (2019) PTEN

131. Hu, M., Zhang, Y., Li, X., Cui, P., Li, J., et al. (2020)

immunohistochemistry in endometrial hyperplasia:

Alterations of endometrial epithelial-mesenchymal

which are the optimal criteria for the diagnosis of

transition and MAPK signalling components in women

precancer? APMIS,

127,

161-169, doi:

10.1111/

with PCOS are partially modulated by metformin in

apm.12938.

vitro, Mol. Hum. Reprod., 26, 312-326, doi: 10.1093/

121. Russo, M., Newell, J. M., Budurlean, L., Houser, K. R.,

molehr/gaaa023.

Sheldon, K., et al. (2020) Mutational profile of

132. Strissel, P. L., Ellmann, S., Loprich, E., Thiel, F.,

endometrial hyperplasia and risk of progression to

Fasching, P. A., et al. (2008) Early aberrant insulin-

endometrioid adenocarcinoma, Cancer, 126, 2775-

like growth factor signaling in the progression to

2783, doi: 10.1002/cncr.32822.

endometrial carcinoma is augmented by tamoxifen,

122. Sun, H., Enomoto, T., Fujita, M., Wada, H.,

Int. J. Cancer, 123, 2871-2879, doi: 10.1002/ijc.23900.

Yoshino, K., et al. (2001) Mutational analysis of the

133. Orbo, A., Nilsen, M. N., Arnes, M. S., Pettersen, I.,

PTEN gene in endometrial carcinoma and hyperplasia,

and Larsen, K.

(2003) Loss of expression of

Am. J. Clin. Pathol.,

115,

32-38, doi:

10.1309/

MLH1, MSH2, MSH6, and PTEN related to

7JX6-B9U9-3P0R-EQNY.

endometrial cancer in 68 patients with endometrial

123. Gbelcova, H., Bakes, P., Priscakova, P., Sisovsky, V.,

hyperplasia, Int. J. Gynecol. Pathol., 22, 141-148,

Hojsikova, I., et al. (2015) PTEN sequence analysis in

doi: 10.1097/00004347-200304000-00005.

endometrial hyperplasia and endometrial carcinoma

134. Murali, R., Soslow, R. A., and Weigelt, B. (2014)

in Slovak women, Anal. Cell Pathol. (Amst), 2015,

Classification of endometrial carcinoma: more than

746856, doi: 10.1155/2015/746856.

two types, Lancet Oncol., 15, e268-278, doi: 10.1016/

124. Lac, V., Nazeran, T. M., Tessier-Cloutier, B., Aguirre-

S1470-2045(13)70591-6.

Hernandez, R., Albert, A., et al. (2019) Oncogenic

135. Levine, D., The Cancer Genome Atlas Research

mutations in histologically normal endometrium: the

Network (2013) Integrated genomic characterization

new normal? J. Pathol., 249, 173-181, doi: 10.1002/

of endometrial carcinoma, Nature,

497,

67-73,

path.5314.

doi: 10.1038/nature12113.

125. Snowdon, J., Zhang, X., Childs, T., Tron, V. A., and

136. Djordjevic, B., Hennessy, B. T., Li, J., Barkoh, B. A.,

Feilotter, H. (2011) The microRNA-200 family is

Luthra, R., et al. (2012) Clinical assessment of PTEN

upregulated in endometrial carcinoma, PLoS One, 6,

loss in endometrial carcinoma: immunohistochemistry

e22828, doi: 10.1371/journal.pone.0022828.

outperforms gene sequencing, Mod. Pathol., 25, 699-

126. Tang, S., and Dai, Y.

(2018) RNA sequencing

708, doi: 10.1038/modpathol.2011.208.

reveals significant miRNAs in Atypical endometrial

137. Salvesen, H. B., Stefansson, I., Kretzschmar, E. I.,

hyperplasia, Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol., 225,

Gruber, P., MacDonald, N. D., et al.

(2004)

129-135, doi: 10.1016/j.ejogrb.2018.03.025.

Significance of PTEN alterations in endometrial

127. Giglio, S., Annibali, V., Cirombella, R., Faruq, O.,

carcinoma: a population-based study of mutations,

Volinia, S., et al.

(2019) miRNAs as candidate

promoter methylation and PTEN protein expres-

БИОХИМИЯ том 87 вып. 11 2022

PТЕN И РАК ЭНДОМЕТРИЯ

1603

sion, Int. J. Oncol., 25, 1615-1623, doi: 10.3892/

negatively regulates

PTEN activity through

ijo.25.6.1615.

phosphorylation in endometrial cancer cells, Horm.

138. Zysman, M. A., Chapman, W. B., and Bapat, B.

Cancer, 5, 218-231, doi: 10.1007/s12672-014-0184-z.

(2002) Considerations when analyzing the methylation

143. Chen, F., Chandrashekar, D. S., Varambally, S., and

status of PTEN tumor suppressor gene, Am. J. Pathol.,

Creighton, C. J. (2019) Pan-cancer molecular subtypes

160, 795-800, doi: 10.1016/S0002-9440(10)64902-4.

revealed by mass-spectrometry-based proteomic

139. Li, A., Jiao, Y., Yong, K. J., Wang, F., Gao, C., et al.

characterization of more than 500 human cancers,

(2015) SALL4 is a new target in endometrial cancer,

Nat. Commun., 10, 5679, doi: 10.1038/s41467-019-

Oncogene, 34, 63-72, doi: 10.1038/onc.2013.529.

13528-0.

140. Wang, Q., Xu, K., Tong, Y., Dai, X., Xu, T., et al.

144. Van Themsche, C., Chaudhry, P., Leblanc, V.,

(2020) Novel miRNA markers for the diagnosis and

Parent, S., and Asselin, E.

(2010) XIAP gene

prognosis of endometrial cancer, J. Cell Mol. Med., 24,

expression and function is regulated by autocrine and

4533-4546, doi: 10.1111/jcmm.15111.

paracrine TGF-beta signaling, Mol. Cancer, 9, 216,

141. Yoneyama, K., Ishibashi, O., Kawase, R., Kurose, K.,

doi: 10.1186/1476-4598-9-216.

and Takeshita, T. (2015) miR-200a, miR-200b and

145. Cheung, L.W.,Hennessy, B. T., Li, J., Yu, S.,Myers, A. P.,

miR-429 are onco-miRs that target the PTEN gene in

et al. (2011) High frequency of PIK3R1 and PIK3R2

endometrioid endometrial carcinoma, Anticancer Res.,

mutations in endometrial cancer elucidates a

35, 1401-1410.

novel mechanism for regulation of PTEN protein

142. Scully, M. M., Palacios-Helgeson, L. K., Wah, L. S.,

stability, Cancer Discov., 1, 170-185, doi: 10.1158/

and Jackson, T. A. (2014) Rapid estrogen signaling

2159-8290.CD-11-0039.

ROLE OF TUMOR SUPPRESSOR PTEN AND ITS REGULATION

IN MALIGNANT TRANSFORMATION OF ENDOMETRIUM

Review

A. M. Perevalova¹*, V. S. Kobelev², V. G. Sisakyan³, L. F. Gulyaeva^1,2, and V. O. Pustylnyak^1,2

¹ Novosibirsk State University, 630090 Novosibirsk, Russia; e-mail: a.perw@yandex.ru

² Federal Research Center of Fundamental and Translational Medicine, 630117 Novosibirsk, Russia

³ Novosibirsk Regional Oncology Center, 630108 Novosibirsk, Russia

PTEN tumor-suppressive effects are well-known, but many modern evidence suggest that they are not limited

to its ability to inhibit the pro-oncogenic PI3K/AKT signaling pathway. PTEN’s structure allow it to interact

with substrates of different nature and display its activity in various ways both in the cytoplasm and in cell

nuclei, which makes it possible to take a broader look at its ability to suppress tumor growth. The possible

mechanisms of PTEN loss are also diverse - PTEN can be regulated at many levels, leading to change in

protein activity or its amount in the cell, while their significance for the development of malignant tumors has

yet to be studied. Here we summarize the current data on PTEN structure, its functions and changes in its

regulatory mechanisms during the malignant transformation of cells, focusing on one of the most sensitive to

PTEN loss types of malignant tumors - endometrial cancer.

Keywords: PTEN, endometrial cancer, endometrial hyperplasia, gene regulation

БИОХИМИЯ том 87 вып. 11 2022