БИОХИМИЯ, 2022, том 87, вып. 12, с. 1897 - 1915

УДК 577.24

ВОЗРАСТНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ ВНЕКЛЕТОЧНОГО МАТРИКСА

Обзор

¹ Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН,

119991 Москва, Россия; электронная почта: amoskalev@list.ru

² ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет

имени Н.И. Пирогова» Минздрава России, Российский геронтологический научно-клинический центр,

129226 Москва, Россия

Поступила в редакцию 29.08.2022

После доработки 14.11.2022

Принята к публикации 14.11.2022

Внеклеточный матрикс (ВКМ) представляет собой внеклеточную структуру ткани, которая, поми-

мо механической поддержки клеток, участвует в регуляции многих клеточных процессов, включая

транспорт химических веществ, рост, миграцию, дифференцировку и клеточное старение. Возраст-

ные изменения в структуре и составе матрикса и растущая с возрастом жесткость ВКМ сказываются

на функционировании многих тканей и способствуют развитию различных патологических состоя-

ний. В данном обзоре рассматриваются возрастные изменения ВКМ в различных тканях и органах,

в частности, обсуждается влияние на старение.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: внеклеточный матрикс, старение.

DOI: 10.31857/S0320972522120107, EDN: NGRKYG

ВВЕДЕНИЕ

вания питательных веществ, митохондриаль-

ная дисфункция, репликативное (клеточное)

Старение - это комплексный, многофак-

старение, истощение пула стволовых клеток и

торный биологический процесс, при котором

изменение межклеточного взаимодействия [1].

происходит снижение адаптационных воз-

ВКМ представляет собой сложную химически

можностей организма, способствующее раз-

и физически взаимосвязанную трехмерную

витию возрастных патологий. Процесс ста-

сеть, в которую встроены клетки многокле-

рения в различной степени затрагивает все

точного организма. Длительное время ВКМ

ткани, органы и системы организма. Недавно

рассматривался в качестве каркаса клеток,

было выдвинуто предположение, что накоп-

обеспечивающего механическую поддерж-

ление повреждений в долгоживущих макро-

ку. Однако данные последних лет о влиянии

молекулах (особенно в белках внеклеточного

ВКМ на транспорт химических веществ, рост,

матрикса (ВКМ), белках комплекса ядерных

миграцию, клеточное старение, дифференци-

пор и гистонах) является одним из ключевых

ровку клеток и др. изменили представление о

молекулярно-клеточных признаков старения,

функциональной значимости его компонен-

наряду с ранее обнаруженными признаками,

тов [2]. Показано, что мутации в генах, коди-

такими как нестабильность генома, укоро-

рующих компоненты ВКМ, могут приводить

чение теломер, эпигенетические альтерации,

к развитию скелетно-мышечных, сердечно-

нарушение протеостаза, нарушение распозна- сосудистых, почечных, печеночных, легочных

Принятые сокращения: БА - болезнь Альцгеймера; БМ - базальная мембрана; ВКМ - внеклеточный матрикс; ГАГ -

гликозаминогликаны; ГК - гиалуроновая кислота; КПГ - конечные продукты гликирования; ММП - матриксные

металлопротеиназы; ПГ - протеогликаны; ПНС - перинейрональная сеть; ТИМП - тканевые ингибиторы металло-

протеиназ; ХС - хондроитинсульфат-протеогликаны; CGA - хлорогеновая кислота; ECM1 - белок внеклеточного мат-

рикса 1; HSC - звездчатые клетки печени; LOX - лизилоксидаза; NF-κB - ядерный фактор-κB; PDGF - тромбоцитар-

ный фактор роста; RAGE - рецептор конечных продуктов гликирования; TGF-β - трансформирующий фактор роста-β.

* Адресат для корреспонденции.

1897

1898

ГУВАТОВА и др.

и кожных заболеваний [3]. Коллаген и эластин,

Таким образом, исследования последних

превалирующие белки ВКМ, имеют длитель-

лет позволили выявить, что ВКМ - это высо-

ный период полураспада, из-за чего подвер-

кодинамичная структура, которая постоянно

жены патологическим неферментативным

подвергается ферментативному и нефермен-

модификациям, таким как гликирование,

тативному ремоделированию. В свою очередь,

карбонилирование и карбамилирование [1].

количественные и качественные изменения в

Конечные продукты гликирования (КПГ) счи-

матриксе обнаруживаются при развитии и про-

таются одними из факторов, вносящих вклад

грессировании широкого спектра патологий и

в старение, и были обнаружены в различных

заболеваний человека, включая возраст-зави-

тканях и органах, таких как почки, кости, гла-

симые заболевания. Тем не менее в современ-

за, скелетные мышцы, хрящи, стенки артерий

ной литературе только малая часть работ по-

и мозг [4-7]. КПГ способны сшивать и, та-

священа возрастным изменениям ВКМ. И его

ким образом, укреплять коллагеновые струк-

роль в процессах как нормального, так и пато-

туры. Клетки в ответ на увеличение жестко-

логического старения остается недооцененной

сти ВКМ реагируют, экспрессируя ферменты,

и является актуальной темой геронтологии.

ремоделирующие ВКМ, чтобы приспособить-

В представленном обзоре рассмотрено теку-

ся к предпочтительной для них жесткости

щее состояние исследований, направленных

матрикса [8]. Однако КПГ или поперечные

на изучение ВКМ. Обсуждаются имеющиеся

связи препятствуют ферментативному рас-

данные о возрастных изменениях ВКМ раз-

щеплению ВКМ, в результате чего остаются

личных тканей и органов и влияние этих изме-

более жесткие части матрикса, в то время как

нений на старение.

окружающий неповрежденный матрикс под-

вергается ферментативному ремоделирова-

нию, что приводит к различным побочным

СТРУКТУРА И СОСТАВ ВНЕКЛЕТОЧНОГО

повреждениям [8]. КПГ вовлечены в патоге-

МАТРИКСА

нез нейродегенеративных и сердечно-сосуди-

стых заболеваний [9], а также играют важную

ВКМ состоит из двух основных классов

роль в прогрессировании и метастазировании

макромолекул: фибриллярные белки и протео-

опухоли [10]. Кроме того, КПГ, связываясь со

гликаны (ПГ). К основным фибриллярным

своим основным рецептором RAGE (Receptor

белкам относятся коллаген, фибронектин, ла-

for Advanced Glycation End products), распо-

минин и эластин, которые составляют 75% от

ложенным на поверхности клеток, запуска-

общего количества белков ВКМ [8]. ПГ со-

ет ряд внутриклеточных сигнальных путей,

стоят из корового белка и ковалентно при-

приводящих к продукции цитокинов с по-

соединенных к нему углеводных цепей гли-

следующим воспалительным процессом и к

козаминогликанов (ГАГ), причем последние

окислительному стрессу с формированием

во многих случаях определяют функции ПГ,

замкнутых петель обратной связи [8]. Другой

такие как связывание различных факторов

тип неферментативной модификации, карбо-

роста, цитокинов, других белков матрикса, а

нилирование, также вносит вклад в старение

также адгезию клеток к ВКМ. ГАГ-цепи ПГ

организма. Накопление с возрастом основного

состоят из повторяющихся дисахаридов, ко-

продукта карбонилирования, гомоцитрулли-

торые можно разделить на сульфатированные

на, было обнаружено в коже у мышей, крупно-

и несульфатированные. К основным ПГ ВКМ

го рогатого скота и людей [11, 12]. Более того,

относятся, преимущественно, хондроитин-

показано, что с возрастом гомоцитруллин

сульфат-протеогликаны (ХС) и дерматансуль-

накапливается даже более интенсивно, чем

фат-протеогликаны (ДС) и в меньшей степени

карбоксиметиллизин, являющийся наиболее

кератансульфат-протеогликаны [13]. При этом

встречающимся КПГ [12]. При карбамилиро-

в свободном виде встречаются только несуль-

вании белков ВКМ конкурентно ингибирует-

фатированные ГАГ, главным представителем

ся образование ферментативных поперечных

которых является гиалуроновая кислота (ГК).

связей, что влияет на механические свойства

ВКМ в тканях можно разделить на два основ-

коллагена. Например, карбамилированный

ных типа, различающихся по составу и струк-

коллаген стимулирует продукцию активной

туре: интерстициальный матрикс и базальная

матриксной металлопротеиназы MMP-9 мо-

мембрана (БМ). Основными компонентами

ноцитами. Карбамилирование может спо-

интерстициального матрикса являются кол-

собствовать катарактогенезу за счет измене-

лагены, эластин и фибронектин, образующие

ния третичной и вторичной структуры белка

пористый 3D-гель, в который погружены клет-

α-кристаллина [8].

ки организма. В отличие от интерстициального

БИОХИМИЯ том 87 вып. 12 2022

1900

ГУВАТОВА и др.

Таблица

(продолжение)

Возраст-

Орган/ткань

Компонент ВКМ

зависимые

Тип образца

Вид

Источники

изменения

мРНК

рилин

↓

человек

[24-26]

белок

Нервная ткань

хондроитинсульфат фибро-

↓

мРНК

мышь

[27]

нектин

коллаген IV

↑

белок

крыса

[28]

ламинин

↓

белок

крыса

[28]

Мышечная ткань

COL3A1

TIMP1

↑

мРНК

мышь

[29]

TIMP2

ММР13

↓

мРНК

мышь

[30]

TIMP

↔

мРНК

мышь

[31]

CXCL9

↓

мРНК

мышь

[31]

LOXL2

↑

мРНК

мышь

[32]

Печень

мРНК

коллаген I

↓

человек

[33]

белок

COL3A1

COL4A1

↓

мРНК

человек

[34]

COL4A2

COL5A1

фибронектин

↓

белок

мышь

[34]

коллаген I

коллаген III

коллаген IV

Сердце

↓

мРНК

мышь

[35, 36]

коллаген V

ламинин

фибронектин

коллаген I

↑

белок

крыса

[37]

↔

белок

человек

[38]

человек

коллаген III

↑

мРНК

[38, 39]

крыса

↑

белок

мышь

[37, 40]

↓

мРНК

крыса

[41]

Почки

коллаген IV

мышь

↑

белок

[38, 42]

человек

коллаген VI

↓

мРНК

крыса

[41]

фибронектин

↑

белок

мышь

[37]

↓

мРНК

крыса

[41]

ламинин

↑

белок

крыса

[43]

Примечание. ↑ - увеличение экспрессии, ↓ - уменьшение экспрессии, ↔ - без изменений.

БИОХИМИЯ том 87 вып. 12 2022

ВКМ И СТАРЕНИЕ

1901

Рис. 1. Матрисом человека. Коровый матрисом состоит из гликопротеинов, коллагенов, протеогликанов. Матрисом-

ассоциированные белки включают белки, связанные с ВКМ, регуляторные и секреторные белки. На круговой диа-

грамме отображено количество белков в каждой категории и процентное соотношение

матрикса, БМ представляет собой более плот-

ней, 6 типов опухлевых тканей (разные ста-

ную и менее пористую слоистую структуру,

дии рака молочной железы, колоректального

состоящую из базальной ламины и связанной

рака, меланомы и инсулиномы), а также фиб-

с ней сети коллагеновых волокон (ретикуляр-

розные ткани легких и печени [17]. Действи-

ной ламины) [14]. Базальная ламина прилега-

тельно, состав и структура компонентов ВКМ

ет к базальной поверхности клеток эпителия,

варьируют от ткани к ткани. Например, если

а также окружает гладкомышечные, жировые

в соединительных тканях компоненты ВКМ

и нервные клетки. В разных тканях компо-

синтезируются фибробластами, в ряде других

ненты базальной ламины отличаются друг от

тканей компоненты ВКМ могут синтезиро-

друга, однако для большинства характерно на-

ваться специализированными клетками, таки-

личие четырех основных компонентов ВКМ:

ми как хондроциты, нейроны, кератиноциты

коллагена IV, ламинина, гепарансульфат-ПГ

и др. Эти вариации влияют как на структуру и

и энтактина.

биомеханические свойства ВКМ, так и на сиг-

Ключевыми ферментами, участвующими в

налы, передаваемые клеткам, тем самым моду-

обмене ВКМ, являются матриксные ММП, тка-

лируя их ответы [18]. Поэтому неудивительно,

невые ингибиторы металлопротеиназ (ТИМП)

что нарушения в структуре и составе ВКМ об-

и лизилоксидазы (LOX). Семейство ММП со-

наруживаются во многих патологических со-

стоит из более чем 25 отдельных протеаз, раз-

стояниях различных систем органов (рис. 2).

деленных на классы на основе субстратной

Известно, что для отдельных органов и тка-

специфичности. Активность ММП ингибиру-

ней в организме характерны различия в ско-

ется ТИМП, в семейство которых в настоящее

рости развития возрастных изменений (гете-

время включены четыре фермента. Более под-

рокинетичность) и расхождения во времени

робный состав и структура ВКМ описаны в ряде

наступления старения (гетерохронность). Оче-

обзоров других авторов [14-16].

видно, что тканеспецифичные изменения ВКМ

Недавно Naba et al. [17] представили базу

с возрастом вносят существенный вклад в пат-

данных MatrisomeDB с in silico и in vivo данны-

терн старения данных тканей и органов. В таб-

ми о матрисоме человека и мыши. Изначально

лице мы собрали имеющиеся литературные

термин «матрисом» был введен для определе-

данные об изменениях экспрессии компонен-

ния основных компонентов ВКМ, образующих

тов ВКМ с возрастом в ряде тканей и органов.

надмолекулярные комплексы. Однако сегодня

понятие «матрисом» шире и включает не толь-

ко основные белки ВКМ, но и белки, связан-

ВОЗРАСТНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ ВКМ В КОЖЕ

ные с ВКМ и ремодулирующие его (рис. 1).

Авторы также представили первый ат-

Кожа - самый большой орган человече-

лас ВКМ, включающий более 1000 белков.

ского тела, выполняющий барьерную функцию

На сегодняшний день атлас содержит данные

и участвующий в терморегуляции, дыхании,

о ВКМ 15 различных типов нормальных тка-

обменных и многих других процессах [44].

БИОХИМИЯ том 87 вып. 12 2022

1902

ГУВАТОВА и др.

Рис. 2. Влияние нарушений ВКМ на различные системы органов. БА - болезнь Альцгеймера, БП - болезнь Пар-

кинсона, ЧМТ - черепно-мозговая травма, НЖБП - неалкогольная жировая болезнь печени, ПБХ - первичный би-

лиарный холангит, ПСХ - первичный склерозирующий холангит, СРКТ - синдром раздраженной толстой кишки,

ИЗЛ - интерстициальные заболевания легких, ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких, ЛАГ - легочная

артериальная гипертензия, ИМ - инфаркт миокарда, ХТН - хроническая трансплантационная нефропатия

Ключевую роль в целостности кожи игра-

баланса MMП/TИМП. Также модифициру-

ет дермальный ВКМ, компоненты которо-

ется высокоорганизованная архитектура эла-

го продуцируются как фибробластами, так и

стичных микрофибрилл, содержащих эластин

кератиноцитами. В коже взрослого человека

и фибриллин. Считается, что фрагментация

ВКМ включает коллагеновую сеть в качестве

данных волокон вызывает мелкие поверхност-

основного компонента, а также эластические

ные морщины, в то время как потеря фибрил-

волокна, ПГ, ГАГ и воду [21]. Коллагеновая сеть

лина ответственна за постоянные морщины,

составляет 70-80% сухого веса кожи и в основ-

а отложения плохо организованного эластина

ном состоит из фибриллярных коллагенов, та-

вызывают глубокие морщины. Недавний ана-

ких как коллаген I (80% всех коллагенов), кол-

лиз возрастных изменений матрисома кожи,

лаген III (15%) и коллаген V (5%). В меньшей

проведенный Li et al. [21], выявил повышен-

степени в дерме представлены коллагены с пре-

ный синтез в стареющей дерме цепей коллаге-

рываемыми тройными спиралями (FACIT-кол-

на VI (COL6A2/5/6), цепи альфа-3 коллагена V

лагены), которые включают коллагены XII, XIV

(COL5A3), цепи альфа-1 коллагена XVI, мик-

и XVI. Они участвуют в регуляции сборки кол-

рофибрилл (COL16A1), альфа-1 цепи коллаге-

лагеновой сети и во взаимодействии фибрилл с

на XVIII (COL18A1) и коллагена IV (COL4A5),

неколлагеновыми компонентами ВКМ [45].

бигликана, декорина, версикана, ГК, ПГ-свя-

Старение кожи характеризуется накопле-

зывающего белка 1 (HAPLN1) и протеоглика-

нием фрагментированных коллагеновых во-

на 4 (PRG4), а также других компонентов ВКМ,

локон, снижением общего уровня коллагена

включающих фубулин 7 и белки, связанные

(в основном I и III) и нарушением регуляции

с ангиогенезом (ADIPOQ, THBS4, MMRN1,

БИОХИМИЯ том 87 вып. 12 2022

ВКМ И СТАРЕНИЕ

1903

MMRN2). Авторы также отмечают, что синтез

ВОЗРАСТНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ ВКМ

цепи альфа-1 коллагена XII (COL12A1), цепей

В ЛЕГКИХ

альфа-5 коллагена XXI (COL21A5), белка вне-

клеточного матрикса FRAS1, аннексина A5

Старение легких характеризуется структур-

(ANXA5) и антигена CD109 в течение жизни

ным ремоделированием дыхательных путей,

постепенно снижался, тогда как уровни анти-

снижением дыхательной функции и повышен-

лейкопротеиназы (SLPI), цепей альфа-1 колла-

ной восприимчивостью к острым и хрониче-

гена VI (СOL6A1) и предшественника альфа-1-

ским заболеваниям легких [57]. Показано, что

микроглобулина/бикунина (AMBP) постепенно

в случае идиопатического легочного фибро-

повышались.

за (ИЛФ) миофибробласты секретируют боль-

Уровни ММП-1, ММП-2, ММП-3, ММП-9,

ше ВКМ, чем фибробласты [58], что может

ММП-10, ММП-11, ММП-13, ММП-17, ММП-26

быть вызвано активацией сигнального пути

и ММП-27 повышены в стареющей коже чело-

TGF-β, способствующего дифференциров-

века [46-49]. MMП и ТИМП часто регулиру-

ке фибробластов в миофибробласты [59]. При

ются координированно, чтобы контролиро-

ИЛФ уровни коллагена, ПГ и гликопротеинов

вать избыточную активность MMП, но в то же

ВКМ увеличиваются, в то время как белки БМ,

время было показано, что повышение уров-

такие как ламинины и коллаген IV, снижают-

ня ММП в стареющей коже не сопровожда-

ся. Также отмечается повышение уровня ни-

ется соответствующим повышением уровня

догена-2 и увеличение секреции периостина и

ТИМП [46, 47]. В результате ускоряется про-

ПГ [23]. В экспериментах на мышиной модели

грессирующая фрагментация коллагена в дер-

фиброза легких, вызванного блеомицином, ав-

ме и соответственно старение кожи.

торы обнаружили увеличение экспрессии эми-

Исследования последних лет выявили, что

лина 1 и коллагена XXVI. Кроме этого, анализ

окислительный стресс и повреждение ДНК

растворимости белков выявил, что основные

являются наиболее важными механизмами

структурные компоненты БМ (цепи коллаге-

старения кожи, приводящими к большинству

на IV, ламинины, нидогены, перлекан) стали

типичных гистологических проявлений ста-

значительно более растворимыми в процессе

рения кожи, и взаимосвязаны с воспалением.

восстановления легких [60]. С другой сторо-

Показано, что в дермальных фибробластах

ны, необходимо учитывать, что, в отличие от

человека TGF-β (трансформирующий фактор

прогрессирующего и необратимого фиброза

роста-β) контролирует гомеостаз коллагена,

при многих хронических заболеваниях легких,

регулируя как выработку, так и деградацию

фиброгенез, вызванный блеомицином, являет-

коллагена посредством Smad-пути [50]. Актив-

ся физиологической реакцией организма, при

ные формы кислорода (АФК) через активацию

которой происходит почти полное восстанов-

MAPK-сигнального каскада влияют на актив-

ление функциональной альвеолярной органи-

ность транскрипционного фактора AP-1 (белок-

зации легких. В другой работе, также на мы-

активатор 1), который играет важную роль в

шиной модели, наблюдалось накопление ГК в

регуляции транскрипции MMП-1, MMП-3,

жидкости бронхоальвеолярного лаважа после

MMП-9 и MMП-12 [51-53].

заражения гриппом А, тогда как введение гиа-

Другой универсальный транскрипцион-

луронидазы ускоряло восстановление после

ный фактор NF-κB (ядерный фактор-κB),

инфекции, вероятно, за счет воздействия на

играющий важную роль в клеточном ответе на

альвеолярные макрофаги [61]. Увеличение со-

окислительный стресс, как показано, активи-

держания ГК в жидкости бронхоальвеолярного

рует экспрессию генов, кодирующих MMП-1

лаважа отмечалось также при старении [62].

и MMП-3 в дермальных фибробластах [54, 55].

Недавно с помощью атомно-силовой мик-

Важно отметить, что NF-κB также опосредует

роскопии было продемонстрировано, что

реакцию на УФ-облучение, являясь основным

жесткость паренхимы легких с возрастом уве-

фактором окружающей среды, вызывающим

личивается [63]. Эти изменения, вероятно, об-

фотостарение [56]. Как правило, окислитель-

условлены ремоделированием ВКМ и способ-

ные повреждения более очевидны в фотоста-

ствуют снижению эластической отдачи легких

реющей коже, и это может объяснить более

и снижению объема форсированного выдоха у

заметные связанные со старением признаки,

пожилых людей [57]. На сегодняшний день вы-

такие как глубокие морщины. В то время как

явлено более 150 различных компонентов ВКМ

основным источником ММП при естественном

легких, включающих структурные белки, ГАГ и

старении являются дермальные фибробласты,

ферменты, которые собираются в сложные над-

при фотостарении ММП также продуцируются

молекулярные структуры, характеризующиеся

эпидермальными кератиноцитами [47, 55].

специфическими биофизическими и биохи-

БИОХИМИЯ том 87 вып. 12 2022

904

ГУВАТОВА и др.

мическими свойствами [64, 65]. На мышиной

шественников во взрослом мозге [72], а его де-

модели Angelidis et al. [22] идентифицировали

фицит снижает количество пролиферирующих

32 белка матрисома легких со значительными

стволовых клеток, одновременно увеличивая

изменениями при старении. Анализ профилей

количество клеток, коммитированных по ней-

растворимости белков позволил также выделить

рональному фенотипу [70]. У мышей с дефи-

8 белков ВКМ (EFEMP1, FREM1, SPARCL1,

цитом тенасцина-R наблюдались аномальная

гемопексин, фибриллин-1, LAMA1, семафо-

структура ПНС, снижение долговременной

рин 3Е, плексин-А1), растворимость которых

потенциации (LTP), тревожность и двигатель-

меняется с возрастом. Авторы предоставили ат-

ные нарушения

[73]. Другой представитель

лас стареющего легкого (https://theislab.github.io/

этого семейства, тенасцин-С, вовлечен в ней-

LungAgingAtlas/), который может служить по-

ровоспаление при болезни Альцгеймера (БА).

лезным инструментом при изучении хрониче-

Показано, что дефицит тенасцина-С снижа-

ских заболеваний легких и старения [22].

ет экпрессию про-, но усиливает экспрессию

противовоспалительных цитокинов в мозге

мышиной модели БА [74], что указывает на

ВОЗРАСТНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ ВКМ В ЦНС

потенциал использования тенасцина-С в каче-

стве новой терапевтической мишени при БА.

Компоненты ВКМ составляют до 20% объ-

Действительно, будучи критическим ком-

ема мозга и синтезируются в основном ней-

понентом внеклеточного пространства мозга

ронами и глиальными клетками [66]. Состав

ВКМ играет важную роль при развитии и про-

и структура ВКМ мозга особенны тем, что, в

грессировании нейродегенеративных заболе-

отличие от других тканей, где наиболее пред-

ваний [75-77]. Недавнее исследование уров-

ставленными компонентами ВКМ являют-

ней мРНК и белка рилина в спинномозговой

ся фибриллярные белки, основными компо-

жидкости у пациентов с различными нейроде-

нентами ВКМ мозга являются ГК, ХСПГ из

генеративными расстройствами указывает на

семейства лектиканов (аггрекан, нейрокан,

снижение экспрессии рилина у пациентов с

версикан и бревикан) и тенасцины R и С [67].

деменцией по сравнению с контрольной груп-

Причем отдельные компоненты ВКМ, а так-

пой и с пациентами с умеренным когнитив-

же определенные структуры ВКМ, такие как

ным расстройством (УКР) [21]. Снижение ри-

перинейрональная сеть (ПНС) и интерстици-

лина в спинномозговой жидкости пациентов

альный матрикс, по-разному распределены в

с деменцией также было недавно отмечено в

мозге, что вносит вклад в уникальную структу-

данных, опубликованных Dayon et al. [78], и

ру и функции матрикса в различных областях

оно также характерно для пациентов с шизо-

мозга [68]. По сравнению с молодым мозгом в

френией [79]. Считается, что уровни рилина

старом мозге накопление ГК было выше в коре

во взрослом мозге должны поддерживаться на

головного мозга и мозжечке, но не в других

определенном уровне для поддержания ней-

исследованных областях. Напротив, уровни

ронального гомеостаза и синаптической пла-

ХСПГ не изменились с возрастом ни в одной

стичности [80]. Рилин участвует в интеграции

из исследованных областей мозга [69]. Из-

нейронов в гиппокамп, регулируя морфологию

вестно, что гиппокамп является одной из об-

и тип дендритных шипов, количество синапти-

ластей мозга, в которых происходит взрослый

ческих связей на новых нейронах, а также сте-

нейрогенез. Сообщалось, что снижение уров-

пень покрытия перисинаптических астроцитов

ней ХСПГ в зубчатой извилине гиппокампа у

во взрослом мозге [81]. Известно, что рилин

взрослых мышей ведет к подавлению нейроге-

повышает синаптическую пластичность гип-

неза и созревания дендритного дерева, а также

покампа за счет изменения состава субъединиц

вызывает когнитивные нарушения [70].

NMDA-рецепторов и способствует группиров-

ПНС окружает перикарион с проксималь-

ке AMPA-рецепторов [71]. Недавно на моде-

ными дендритами и прилежащими синапсами

ли обезьян Macaca mulatta было показано, что

определенных типов нейронов в ЦНС позво-

количество нейронов в слое II энторинальной

ночных животных. Если при развитии мозга

коры, экспрессирующих рилин, снижается у

ПНС влияет на поддерживание предшествен-

старых особей с дефицитом памяти [82]. У ста-

ников нейронов, рост аксонов и формирова-

рых грызунов дефицит рилина вызвал наруше-

ние синапсов, то в зрелом мозге эта структура

ния пространственной памяти [83], а инъекция

ВКМ является критическим регулятором си-

рилина увеличивала плотность дендритных

наптической пластичности [71]. Показано, что

шипов, долговременную потенциацию гиппо-

тенасцин-R, один из основных гликопротеи-

кампа и улучшала показатели ассоциативного и

нов ПНС, влияет на миграцию клеток-пред-

пространственного обучения и память [84].

БИОХИМИЯ том 87 вып. 12 2022

ВКМ И СТАРЕНИЕ

1905

ВОЗРАСТНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ ВКМ

ных волокон, а эпимизий покрывает всю мыш-

В ПОПЕРЕЧНОПОЛОСАТОЙ

цу [90]. ВКМ эндомизия, преимущественно,

МЫШЕЧНОЙ ТКАНИ

представлен коллагенами IV, VI и ламинином,

тогда как ВКМ двух других слоев состоит в ос-

Возрастное изменение скелетной муску-

новном из коллагена I и III [91]. В недавней

латуры и потеря функции - важная гериатри-

работе Liu et al. [90] показали, что коллаген I

ческая проблема, затрагивающая миллионы

может усиливать миграцию и миогенную диф-

пожилых людей и людей старческого возрас-

ференцировку миосателлитов посредством

та [85]. Зрелые волокна скелетной мышцы не

регуляции ядерной транслокации NF-κB p65

имеют способности к делению, поэтому рост

с последующим повышением уровня IL-6.

и регенерация мышечной ткани происходят

Другой представитель ВКМ, коллаген V, как

за счет клеток-сателлитов, которые после мио-

показано, может поддерживать состояние

генной дифференцировки сливаются с повре-

покоя клеток-сателлитов через модуляцию

жденными волокнами или образуют новые

Notch-сигналинга [92].

миосимпласты. В случае, когда повреждение

Старение коллагена в скелетных мышцах

не может быть полностью компенсировано

изучено у многих организмов, включая че-

активацией миосателлитов, воспалительные

ловeка, грызунов, кроликов и тюленей [93-

процессы приводят к изменению продукции

96]. Коллаген является долгоживущим белком

белков ВКМ и последующему развитию фиб-

и богат лизином и аргинином, что способству-

роза. Все больше работ подтверждают, что

ет образованию КПГ [97]. Обнаружено, что

ВКМ играет важную роль в развитии, росте и

RAGE, который обычно не экспрессируется

восстановлении мышц, а также в передаче со-

во взрослой мышечной ткани, активируется

кратительной силы [86-88]. Недавно Stearns-

в дистрофических мышцах и при раковой ка-

Reider et al. [29] продемонстрировали прямое

хексии [98, 99]. Накопление КПГ с возрастом

влияние ВКМ на поведение мышечных са-

снижает восприимчивость коллагена и других

теллитных клеток, которое способствует воз-

компонентов ВКМ к деградации ММП, вы-

растному снижению регенерации мышечной

зывая повышение жесткости ВКМ скелетных

ткани и замещению их фиброзной тканью.

мышц, что нарушает регуляцию покоящихся

Было показано, что старение ВКМ вызыва-

мышечных миосателлитов и передачу сократи-

ет ядерную транслокацию YAP/TAZ и повы-

тельной силы [100]. Интересно, что накопле-

шение экспрессии фибробластами Col3a1 и

ние КПГ характерно как для медленных, так и

ТИМП (1 и 2), способствующих накоплению

для быстрых мышц [101].

белков ВКМ за счет ингибирования активно-

сти ММП [29]. Предполагается, что жесткий

ВКМ регулирует активацию коактиваторов

ВОЗРАСТНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ ВКМ

транскриции YAP/TAZ независимо от переда-

В ПЕЧЕНИ

чи сигналов Hippo. Интегрины, чувствитель-

ные к изменениям механического напряже-

Влияние старения на фиброз печени, ос-

ния, активируют Rho-ROCK и нижестоящие

новной побочный эффект хронических за-

MRTF и YAP/TAZ, что приводит к их трансло-

болеваний печени, представляет большой

кации в ядро и транскрипции генов-мишеней,

интерес [30]. При модулировании фиброза пе-

участвующих в развитии фиброза [1]. Сниже-

чени тетрахлорметаном (CCL4) у старых мы-

ние активности ММП с возрастом выявле-

шей развивался более выраженный фиброз по

но в икроножной, глубокой и камбаловидной

сравнению с молодыми, отмечалось снижение

мышцах крыс. В другой работе на мышиной

уровня ММП-13 и увеличение доли толстых

модели было обнаружено, что с возрастом ко-

коллагеновых волокон [30, 32].

личество клеток-миосателлитов снижается,

Передача сигналов посредством TGF-β1

а также меняется соотношение покоящихся и

считается одним из ключевых путей актива-

пролиферирующих сателлитных клеток, что в

ции звездчатых клеток печени (HSC), мио-

конечном итоге приводит к снижению регене-

фибробластоподобных клеток, являющихся

ративного потенциала. Авторы предполагают,

основными продуцентами компонентов ВКМ

что данное возрастное ухудшение также на-

печени [102, 103]. In vitro исследования с ис-

прямую зависит от жесткости микроокруже-

пользованием HSC, культивируемых на суб-

ния [89].

стратах различной жесткости, которые ими-

ВКМ в мышечной ткани организован ие-

тируют здоровую и фиброзную ткань печени,

рархически: эндомизий окружает мышечное

показали, что увеличение жесткости матрикса

волокно, перимизий окружает группу мышеч-

снижает экспрессию MMП-9 как на уровне

БИОХИМИЯ том 87 вып. 12 2022

906

ГУВАТОВА и др.

мРНК, так и на уровне белка [104]. Печеноч-

ством подавления толл-подобного рецептора 4

ный фиброгенез также сопровождается увели-

(TLR-4) [117]. В совокупности CGA предот-

чением содержания таких компонентов ВКМ,

вращает окислительный стресс, воспаление и

как коллаген IV, ламинин и нидоген [104]. По-

фиброз в печени посредством ингибирования

казано, что экспрессия белка внеклеточного

сигнальных каскадов miR-21/Smad7/TGF-β1/

матрикса 1 (ECM1) снижается при фиброзе,

IL-13/TLR-4/HIF-α/miR-122 и Nrf2 в HSC и

и, как следствие, активируется TGF-β1. Связь

фибробластах [118].

белков ВКМ и цитоскелета посредством интег-

ринов способствует высвобождению TGF-β

из латентного связанного TGF-β белкового

ВОЗРАСТНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ ВКМ

комплекса [105, 106]. Интегрины состоят из

В ПОЧКАХ

двух субъединиц, α и β, и каждая комбина-

ция имеет свою специфичность связывания и

Старение почек характеризуется постепен-

сигнальные свойства [107]. Хотя в целом ин-

ным разрастанием соединительной ткани, раз-

тегрины αvβ3, αvβ5, αvβ6 и αvβ8 могут рас-

витием склероза почечных клубочков и атро-

познать специфическую последовательность

фией клеток почечных канальцев [119, 120].

RGD-пептида, ассоциированного с латентно-

Исследование на мышах выявило, что воз-

стью (LAP), входящего в латентный комплекс

растные изменения, происходящие на моле-

TGF-β, при фиброзе печени в основном игра-

кулярном уровне, проявляются уже в среднем

ют роль αvβ3 и αvβ6 [108].

возрасте и прогрессируют до старости [121].

Также в фиброзе печени задействован сиг-

Недавние протеомные и ультраструктурные

нальный путь тромбоцитарного фактора роста

исследования ВКМ почек указывают на воз-

(PDGF) [109]. На модели крыс с фиброзом пе-

растное снижение экспрессии белков БМ,

чени было показано, что сорафениб, ингиби-

таких как ламинины, коллаген IV и колла-

тор рецепторных тирозинкиназ, включающих

ген XVIII, наряду с увеличением экспрессии

PDGFR-β, вызывал снижение экспрессии

белков интерстициального матрикса (коллаге-

коллагена в печени [110, 111].

ны I, III, VI и XV; фибриногены и нефронек-

Избыточное отложение белков ВКМ ре-

тин). Интересно, что аналогичные признаки

гулируется протеазами, такими как MMП,

измененного матрикса также наблюдались в

ТИМП и LOXL. Следовательно, нацеливание

исследованиях, посвященных заболеваниям

на эти ферменты или на «отложение» белков

почек человека [122]. Известно, что при вос-

матрикса может оказаться оптимальной стра-

палении клетки почек высвобождают цито-

тегией для обращения вспять фиброза пе-

кины и факторы роста, в том числе PDGF-β,

чени [112]. К примеру, LOXL2 практически

IL-1β, TNF-α, IL-6 и TGF-β [123, 124]. TGF-β

отсутствовал в здоровой, но сильно индуциро-

является движущей силой почечного фибро-

вался в фиброзной печени с преимуществен-

за, который может привести к хроническим

ной локализацией в фиброзных перегородках.

заболеваниям почек. В поврежденной почке

Отсроченное лечение тиоацетамид-индуциро-

TGF-β индуцирует воспалительную и фиброз-

ванного (TAA) фиброза печени у мышей ан-

ную реакции (сверхэкспрессию компонентов

ти-LOXL2 значительно уменьшало перекрест-

ВКМ и ремодулирующих белков) почечных

ное сшивание коллагена и гистологические

клеток, включая эпителиальные клетки, эндо-

признаки мостовидного фиброза с уменьше-

телиальные клетки, фибробласты, перициты

нием морфометрического отложения коллаге-

и макрофаги. TGF-β способствует активации

на на 53%. Ингибирование LOXL2 способство-

и пролиферации фибробластов, а также их

вало усилению расщепления и истончению

дифференцировке в миофибробласты. Кро-

фиброзных перегородок, что говорит об об-

ме того, TGF-β оказывает профибротическое

ратимости фиброза [32]. Хлорогеновая кис-

действие, взаимодействуя с другими сигналь-

лота (CGA) препятствует фиброзу печени

ными путями, такими как BMP-7, Wnt/β-ка-

путем блокирования Smad7, регулируемого

тенин и MAP-киназный каскад [125]. Старею-

miR-21, или TGF-β1, или интерлейкином-13

щие почки также демонстрируют повышенное

(IL-13) [113, 114]. Как в in vitro, так и в in vivo

«сшивание» ВКМ и увеличение в 2-4 раза

экспериментах CGA защищала от вызванного

трансглутаминазы 2, фермента, который ка-

CCL4 фиброза печени посредством подавле-

тализирует Са²⁺-зависимые перекрестные

ния окислительного стресса [115], активации

сшивки белков ВКМ [126]. Трансглутаминаза 2

HSC и продукции фактора роста эндотелия

является «молекулярным партнером» эндоста-

сосудов (VEGF) и TGF-β1 [116]. Кроме того,

тина, сверхэкспрессия которого у молодых мы-

CGA уменьшает фиброз и воспаление посред-

шей приводит к интерстициальному фиброзу.

БИОХИМИЯ том 87 вып. 12 2022

ВКМ И СТАРЕНИЕ

1907

Подкапсульная инъекция трансглутаминазы 2

включают коллагеназы (ММП-1, -8 и -13), же-

или эндостатина в молодую почку приводит к

латиназы (ММП-2 и -9), стромелизины (ММП-3,

клеточному старению, а совместное лечение

-10 и -11) и ММП-14 [133]. У стареющих мы-

оказывает кумулятивный эффект, приводя-

шей повышенная активность MMП-9 была

щий к увеличению доли стареющих клеток,

связана с усилением воспаления и ослаблени-

апоптозу эпителиальных клеток канальцев,

ем способности к ангиогенезу [134]. Усиленная

что свидетельствует о том, что эндостатин и

активация ММП-2 и ММП-9 отмечается при

трансглутаминаза

2 способствуют развитию

аберрантном ремоделировании миокарда, а их

фиброза [126, 127].

уровни могут быть полезными маркерами для

выявления пациентов с риском развития сер-

дечной недостаточности [133]. Содержание в

ВОЗРАСТНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ ВКМ

плазме у пожилых людей ряда других ММП,

В СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЕ

а также их ингибиторов, в частности MMП-7,

ТИМП-1, ТИМП-2 и TИМП-4, также возрас-

Заболевания сердечно-сосудистой си-

тает, а уровни MMП-7, ТИМП-1 и ТИМП-4,

стемы занимают первое место среди причин

как показано, положительно коррелируют с

смертности во всем мире. Возрастные струк-

развитием диастолической дисфункции [135].

турно-функциональные изменения стенки

Старение сердца характеризуется в первую

сосудов и сердца приводят к тканевым и ор-

очередь нарушением диастолической функ-

ганным дисфункциям у людей в возрасте, что

ции. В свою очередь, эта дисфункция спо-

делает старение основным фактором риска

собствует развитию хронической сердечной

сердечно-сосудистых заболеваний. Старение

недостаточности и связана с увеличением рис-

артерий характеризуется регидностью, сни-

ка общей смертности у пожилых людей [136,

жением эластичности, нарушением растяжи-

137]. Одним из объяснений возрастных нару-

мости и дисфункцией эндотелия [128]. Ос-

шений диастолы может служить воспаление,

новными белками ВКМ артериальной стенки

постепенное развитие фиброза и повышение

являются эластин, коллагены и растворимые

жесткости миокарда вследствие нарушения

ПГ [129]. Эластин является ключевым ком-

гомеостаза ВКМ сердца. Сердечный ВКМ в

понентом эластических волокон, которые

основном состоит из коллагена I и III, другие

формируют эластические пластины, располо-

коллагены, а также фибронектин, ламинин

женные в медии, и придают необходимую для

и эластин представлены в сердце в меньшей

функционирования артерий эластичность.

степени [136, 137]. С возрастом наблюдается

В регуляции сборки эластических волокон

увеличение содержания коллагена I и умень-

важную роль играют фибулины (фибулин-4 и

шение коллагена III [138]. Поскольку колла-

фибулин-5). Показано, что дефицит фибули-

ген I обеспечивает прочность на растяжение,

на-4 у мышей вызывает нарушения в органи-

а коллаген III - эластичность миокарда, изме-

зации эластических волокон с последующим

нение соотношения этих коллагенов, наряду с

уплотнением стенок аорты [130]. Эластиче-

увеличением общего содержания коллагенов и

ские волокна также стабилизированы попе-

поперечных связей между ними, могут способ-

речными связями. Показано, что с возрастом

ствовать возрастной жесткости миокарда [135].

увеличивается экспрессия LOXL2 в старею-

Показано, что поперечные сшивки кол-

щей аорте, а нокдаун LOXL2 предотвращает

лагеновых волокон могут также увеличивать

связанное с возрастом повышение жесткости

жесткость миокарда без изменения общего со-

сосудов у мышей по сравнению с мышами ди-

держания коллагена [139]. Повышение содер-

кого типа [131]. Содержание LOXL2 во внекле-

жания белка SPARC (кислый секретируемый

точном пространстве гладкомышечных клеток

белок, богатый цистеином), участвующего в

сосудов (VSMC) может регулироваться биодо-

формировании поперечных сшивок, обнару-

ступностью оксида азота (NO), снижение ко-

жено в левом желудочке у стареющих мышей

торого считается одним из признаков старения

и ассоциировано с возрастным увеличением

сосудов. Показано, что возрастная потеря био-

диастолической регидности

[140]. Недавно

доступности NO также влияет на активацию

участие в развитии фиброза миокарда другого

ММП [132], что дополнительно обусловливает

компонента ВКМ, ECM1, было продемонстри-

потерю эластичности и повышение регидно-

ровано Hardy et al. [141]. Авторы обнаружили

сти за счет разрушения эластических волокон

увеличение экспрессии ECM1 в стареющем

и увеличение содержания невосприимчиво-

сердце и сердце после инфаркта миокарда. Как

го к ММП коллагена. Основные типы ММП,

и в других тканях, накопление КПГ отмечает-

обнаруживаемые в сердце и сосудистой ткани,

ся в стареющем сердце [142], а также в плазме

БИОХИМИЯ том 87 вып. 12 2022

10*

1908

ГУВАТОВА и др.

пожилых людей, имеющих диастолическую

исследования для полноценного понимания

дисфункцию левого желудочка [143]. Введе-

процессов и механизмов, связанных с ВКМ, а

ние растворимого RAGE (sRAGE), ингибитора

также для выявления новых биомаркеров старе-

активности RAGE, взрослым мышам дикого

ния и разработки релевантных антивозрастных

типа уменьшало возрастной фиброз миокар-

вмешательств. Например, наиболее изученный

да, раскрывая потенциал терапевтического ис-

КПГ стареющего ВКМ, глюкозепан, является

пользования sRAGE для предотвращения по-

многообещающей мишенью для предотвраще-

вреждающих эффектов КПГ.

ния повреждающих эффектов возрастных на-

рушений ВКМ. Компания Revel Pharmaceuticals

начала финансировать скрининг потенци-

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

альных терапевтических ферментов, способ-

ных разрушать поперечные связи глюкозепана

Компоненты ВКМ формируют механиче-

(https://www.revelpharmaceuticals.com). Кроме

ские и биохимические свойства тканей и орга-

разрушителей уже образованных продуктов не-

нов, поддерживая внеклеточный гомеостаз и

ферментативных модификаций, перспективны-

влияя на внутриклеточные процессы. Анализ

ми также могут являться вмешательства, сни-

литературы подчеркивает роль ремоделирова-

жающие скорость образования сшивок ВКМ,

ния ВКМ в основных механизмах нормальной и

а также ингибиторы RAGE, стимуляторы эла-

патологической физиологии различных тканей

стогенеза и многие другие. Таким образом, из-

при старении. Возрастные изменения ВКМ вы-

учение ВКМ и его взаимосвязи с процессами

зывают воспаление, фиброз, старение стволо-

старения открывает огромное поле для поиска

вых клеток, влияют на многие другие процессы

подходов, направленных на замедление старе-

и могут быть основным фактором старения тка-

ния и достижения активного долголетия.

ней. На сегодняшний день многие компоненты

ВКМ рассматриваются в качестве маркеров, от-

Вклад авторов. Москалев А.А. - разработ-

ражающих состояние матрикса, а также в каче-

ка концепции; Гуватова З.Г. - подготовка и

стве потенциальных мишеней для диагностики

редактирование текста, утверждение оконча-

и лечения заболеваний. В то же время, несмотря

тельного варианта; Борисов П.В. - подготовка

на существенный прогресс в понимании роли

и редактирование текста; Алексеев А.А. - ви-

ВКМ в различных патологических процессах,

зуализация.

из-за сложности ВКМ как с точки зрения со-

Финансирование работы. Работа выполне-

става, так и посттрансляционной модификации

на при финансовой поддержке Российского

и сборки компонентов ВКМ в надмолекуляр-

научного фонда (грант № 17-74-30030).

ные структуры определение их биохимического

Конфликт интересов. Авторы заявляют об

состава и влияние структурных изменений на

отсутствии конфликта интересов.

старение является сложной задачей. На сегод-

Соблюдение этических норм. Настоящая

няшний день наши знания о ВКМ различных

статья не содержит описания каких-либо ис-

органов и тканей все еще остаются неполны-

следований с участием людей или животных в

ми и требуются дальнейшие фундаментальные

качестве объектов.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Fedintsev, A., and Moskalev, A. (2020) Stochastic

the biochemical basis of diabetic complications,

non-enzymatic modification of long-lived macromol-

N. Engl. J. Med.,

318,

1315-1321, doi:

10.1056/

ecules - a missing hallmark of aging, Ageing Res. Rev.,

NEJM198805193182007.

62, 101097, doi: 10.1016/j.arr.2020.101097.

5. Li, Z., Wang, X., Hong, T. P., Wang, H. J., Gao, Z. Y.,

2. Bonnans, C., Chou, J., and Werb, Z. (2014) Re-

and Wan, M. (2021) Advanced glycosylation end prod-

modelling the extracellular matrix in development

ucts inhibit the proliferation of bone-marrow stromal

and disease, Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 15, 786-801,

cells through activating MAPK pathway, Eur. J. Med.

doi: 10.1038/nrm3904.

Res., 26, 94, doi: 10.1186/s40001-021-00559-x.

3. Bateman, J. F., Boot-Handford, R. P., and Lamande,

6. Omolaoye, T. S., and du Plessis, S. S.

(2020)

S. R. (2009) Genetic diseases of connective tissues:

Male infertility: A proximate look at the advanced

cellular and extracellular effects of ECM mutations,

glycation end products, Reprod. Toxicol., 93, 169-177,

Nat. Rev. Genet., 10, 173-183, doi: 10.1038/nrg2520.

doi: 10.1016/j.reprotox.2020.02.002.

4. Brownlee, M., Cerami, A., and Vlassara, H. (1988)

7. Verzijl, N., DeGroot, J., Thorpe, S. R., Bank, R. A.,

Advanced glycosylation end products in tissue and

Shaw, J. N., Lyons, T. J., Bijlsma, J. W., Lafeber, F. P.,

БИОХИМИЯ том 87 вып. 12 2022

ВКМ И СТАРЕНИЕ

1909

Baynes, J. W., and TeKoppele, J. M. (2000) Effect of

nescence, Mol. Med. Rep., 10, 82-88, doi: 10.3892/

collagen turnover on the accumulation of advanced

mmr.2014.2201.

glycation end products, J. Biol. Chem., 275, 39027-

20. Carrino, D. A., Sorrell, J. M., and Caplan, A. I.

39031, doi: 10.1074/jbc.M006700200.

(2000) Age-related changes in the proteoglycans of

8. Humphrey, J. D., Dufresne, E. R., and Schwartz,

human skin, Arch. Biochem. Biophys., 373, 91-101,

M. A. (2014) Mechanotransduction and extracellular

doi: 10.1006/abbi.1999.1545.

matrix homeostasis, Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 15, 802-

21. Li, M., Li, X., Liu, B., Lv, L., Wang, W., Gao, D.,

812, doi: 10.1038/nrm3896.

Zhang, Q., Jiang, J., Chai, M., Yun, Z., Tan, Y., Gong,

9. Zhang, Q., Ames, J. M., Smith, R. D., Baynes, J. W.,

F., Wu, Z., Zhu, Y., Ma, J., and Leng, L. (2021) Time-

and Metz, T. O. (2009) A perspective on the Maillard re-

resolved extracellular matrix atlas of the developing

action and the analysis of protein glycation by mass spec-

human skin dermis, Front. Cell. Dev. Biol., 9, 783456,

trometry: probing the pathogenesis of chronic disease,

doi: 10.3389/fcell.2021.783456.

J. Proteome Res., 8, 754-769, doi: 10.1021/pr800858h.

22. Angelidis, I., Simon, L. M., Fernandez, I. E., Strunz, M.,

10. Muthyalaiah, Y. S., Jonnalagadda, B., John, C. M.,

Mayr, C. H., Greiffo, F. R., Tsitsiridis, G., Ansari, M.,

and Arockiasamy, S. (2021) Impact of Advanced

Graf, E., Strom, T. M., Nagendran, M., Desai, T.,

Glycation End products (AGEs) and its receptor

Eickelberg, O., Mann, M., Theis, F. J., and Schiller, H. B.

(RAGE) on cancer metabolic signaling pathways

(2019) An atlas of the aging lung mapped by single

and its progression, Glycoconj. J.,

38,

717-734,

cell transcriptomics and deep tissue proteomics, Nat.

doi: 10.1007/s10719-021-10031-x.

Commun., 10, 963, doi: 10.1038/s41467-019-08831-9.

11. Doue, M., Okwieka, A., Berquand, A., Gorisse, L.,

23. Elowsson Rendin, L., Lofdahl, A., Ahrman, E.,

Maurice, P., Velard, F., Terryn, C., Molinari, M.,

Muller, C., Notermans, T., Michalikova, B., Rosmark, O.,

Duca, L., Pietrement, C., Gillery, P., and Jaisson, S.

Zhou, X. H., Dellgren, G., Silverborn, M., Bjermer, L.,

(2021) Carbamylation of elastic fibers is a molecular

Malmstrom, A., Larsson-Callerfelt, A. K., Isaksson, H.,

substratum of aortic stiffness, Sci. Rep., 11, 17827,

Malmstrom, J., and Westergren-Thorsson, G. (2019)

doi: 10.1038/s41598-021-97293-5.

Matrisome properties of scaffolds direct fibroblasts in

12. Gorisse, L., Pietrement, C., Vuiblet, V., Schmelzer, C. E.,

idiopathic pulmonary fibrosis, Int. J. Mol. Sci., 20,

Kohler, M., Duca, L., Debelle, L., Fornes, P., Jaisson, S.,

4013, doi: 10.3390/ijms20164013.

and Gillery, P. (2016) Protein carbamylation is a hall-

24. DeSilva, U., D’Arcangelo, G., Braden, V. V., Chen, J.,

mark of aging, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 113, 1191-

Miao, G. G., Curran, T., and Green, E. D. (1997)

1196, doi: 10.1073/pnas.1517096113.

The human reelin gene: isolation, sequencing, and

13. Barkovskaya, A., Buffone, A., Jr., Zidek, M., and

mapping on chromosome 7, Genome Res., 7, 157-164,

Weaver, V. M. (2020) Proteoglycans as mediators of

doi: 10.1101/gr.7.2.157.

cancer tissue mechanics, Front. Cell. Dev. Biol., 8,

25. Lidon, L., Urrea, L., Llorens, F., Gil, V., Alvarez, I.,

569377, doi: 10.3389/fcell.2020.569377.

Diez-Fairen, M., Aguilar, M., Pastor, P., Zerr, I.,

14. Kular, J. K., Basu, S., and Sharma, R. I.

(2014)

Alcolea, D., Lleo, A., Vidal, E., Gavin, R., Ferrer, I.,

The extracellular matrix: Structure, composition,

and Del Rio, J. A. (2020) Disease-specific changes

age-related differences, tools for analysis and

in reelin protein and mRNA in neurodegenerative

applications for tissue engineering, J. Tissue Eng., 5,

diseases, Cells, 9, 1252, doi: 10.3390/cells9051252.

2041731414557112, doi: 10.1177/2041731414557112.

26. Chin, J., Massaro, C. M., Palop, J. J., Thwin, M. T.,

15. Theocharis, A. D., Skandalis, S. S., Gialeli, C.,

Yu, G. Q., Bien-Ly, N., Bender, A., and Mucke, L.

and Karamanos, N. K. (2016) Extracellular matrix

(2007) Reelin depletion in the entorhinal cortex of hu-

structure, Adv. Drug Deliv. Rev., 97, 4-27, doi: 10.1016/

man amyloid precursor protein transgenic mice and

j.addr.2015.11.001.

humans with Alzheimer’s disease, J. Neurosci., 27,

16. Cui, N., Hu, M., and Khalil, R. A. (2017) Biochemical

2727-2733, doi: 10.1523/JNEUROSCI.3758-06.2007.

and biological attributes of matrix metalloproteinases,

27. Sykova, E., Mazel, T., Hasenohrl, R. U., Harvey, A. R.,

Prog. Mol. Biol. Transl. Sci., 147, 1-73, doi: 10.1016/

Simonova, Z., Mulders, W. H., and Huston, J. P.

bs.pmbts.2017.02.005.

(2002) Learning deficits in aged rats related to

17. Naba, A., Clauser, K. R., Ding, H., Whittaker, C. A.,

decrease in extracellular volume and loss of diffusion

Carr, S. A., and Hynes, R. O. (2016) The extracellular

anisotropy in hippocampus, Hippocampus, 12, 269-

matrix: tools and insights for the “omics” era, Matrix

279, doi: 10.1002/hipo.1101.

Biol., 49, 10-24, doi: 10.1016/j.matbio.2015.06.003.

28. Lofaro, F. D., Cisterna, B., Lacavalla, M. A., Boschi, F.,

18. Birch, H. L. (2018) Extracellular matrix and ageing,

Malatesta, M., Quaglino, D., Zancanaro, C.,

Subcell. Biochem.,

90,

169-190, doi:

10.1007/

and Boraldi, F. (2021) Age-related changes in the

978-981-13-2835-0_7.

matrisome of the mouse skeletal muscle, Int. J. Mol.

19. Zhang, C., Zhen, Y. Z., Lin, Y. J., Liu, J., Wei, J.,

Sci., 22, 10564, doi: 10.3390/ijms221910564.

Xu, R., and Hu, G. (2014) KNDC1 knockdown pro-

29. Stearns-Reider, K. M., D’Amore, A., Beezhold, K.,

tects human umbilical vein endothelial cells from se-

Rothrauff, B., Cavalli, L., Wagner, W. R., Vorp, D. A.,

БИОХИМИЯ том 87 вып. 12 2022

1910

ГУВАТОВА и др.

Tsamis, A., Shinde, S., Zhang, C., Barchowsky, A.,

Trzeciakowski, J. P., and Parrish, A. R. (2013) Overex-

Rando, T. A., Tuan, R. S., and Ambrosio, F. (2017)

pression of MMP-7 increases collagen 1A2 in the aging

Aging of the skeletal muscle extracellular matrix drives

kidney, Physiol. Rep., 1, e00090, doi: 10.1002/phy2.90.

a stem cell fibrogenic conversion, Aging Cell, 16, 518-

40. Zhang, X., Chen, X., Hong, Q., Lin, H., Zhu, H.,

528, doi: 10.1111/acel.12578.

Liu, Q., Wang, J., Xie, Y., Shang, X., Shi, S., Lu, Y.,

30. Delire, B., Lebrun, V., Selvais, C., Henriet, P.,

and Yin, Z. (2006) TIMP-1 promotes age-related

Bertrand, A., Horsmans, Y., and Leclercq, I. A. (2016)

renal fibrosis through upregulating ICAM-1 in human

Aging enhances liver fibrotic response in mice through

TIMP-1 transgenic mice, J. Gerontol. A Biol. Sci. Med.

hampering extracellular matrix remodeling, Aging

Sci., 61, 1130-1143, doi: 10.1093/gerona/61.11.1130.

(Albany NY), 9, 98-113, doi: 10.18632/aging.101124.

41. Hultstrom, M., Leh, S., Paliege, A., Bachmann, S.,

31. Yang, L., Kwon, J., Popov, Y., Gajdos, G. B., Ordog, T.,

Skogstrand, T., and Iversen, B. M. (2012) Collagen-

Brekken, R. A., Mukhopadhyay, D., Schuppan, D.,

binding proteins in age-dependent changes in

Bi, Y., Simonetto, D., and Shah, V. H. (2014) Vascular

renal collagen turnover: microarray analysis of

endothelial growth factor promotes fibrosis resolution

mRNA expression, Physiol. Genomics, 44, 576-586,

and repair in mice, Gastroenterology, 146, 1339-1350.

doi: 10.1152/physiolgenomics.00186.2011.

e1331, doi: 10.1053/j.gastro.2014.01.061.

42. Schneider, R. R., Eng, D. G., Kutz, J. N., Sweetwyne, M. T.,

32. Ikenaga, N., Peng, Z. W., Vaid, K. A., Liu, S. B.,

Pippin, J. W., and Shankland, S. J. (2017) Compound

Yoshida, S., Sverdlov, D. Y., Mikels-Vigdal, A., Smith, V.,

effects of aging and experimental FSGS on glomerular

Schuppan, D., and Popov, Y. V. (2017) Selective

epithelial cells, Aging (Albany NY),

524-546,

targeting of lysyl oxidase-like 2 (LOXL2) suppresses

doi: 10.18632/aging.101176.

hepatic fibrosis progression and accelerates its reversal,

43. Maric, C., Sandberg, K., and Hinojosa-Laborde, C.

Gut, 66, 1697-1708, doi: 10.1136/gutjnl-2016-312473.

(2004) Glomerulosclerosis and tubulointerstitial

33. Schnabl, B., Purbeck, C. A., Choi, Y. H., Hagedorn, C. H.,

fibrosis are attenuated with 17beta-estradiol in the

and Brenner, D. (2003) Replicative senescence of

aging Dahl salt sensitive rat, J. Am. Soc. Nephrol., 15,

activated human hepatic stellate cells is accompanied

1546-1556, doi: 10.1097/01.asn.0000128219.65330.ea.

by a pronounced inflammatory but less fibrogenic

44. Dengjel, J., Bruckner-Tuderman, L., and Nystrom, A.

phenotype, Hepatology, 37, 653-664, doi: 10.1053/

(2020) Skin proteomics - analysis of the extracellular

jhep.2003.50097.

matrix in health and disease, Expert Rev. Proteomics,

34. Krizhanovsky, V., Yon, M., Dickins, R. A., Hearn, S.,

17, 377-391, doi: 10.1080/14789450.2020.1773261.

Simon, J., Miething, C., Yee, H., Zender, L.,

45. Haydont, V., Bernard, B. A., and Fortunel, N. O.

and Lowe, S. W. (2008) Senescence of activated

(2019) Age-related evolutions of the dermis: clinical

stellate cells limits liver fibrosis, Cell, 134, 657-667,

signs, fibroblast and extracellular matrix dynamics,

doi: 10.1016/j.cell.2008.06.049.

Mech. Ageing Dev.,

177,

150-156, doi:

10.1016/

35. Chiao, Y. A., Ramirez, T. A., Zamilpa, R.,

j.mad.2018.03.006.

Okoronkwo, S. M., Dai, Q., Zhang, J., Jin, Y. F., and

46. Quan, T., Little, E., Quan, H., Qin, Z., Voorhees, J. J.,

Lindsey, M. L. (2012) Matrix metalloproteinase-9

and Fisher, G. J. (2013) Elevated matrix metallopro-

deletion attenuates myocardial fibrosis and diastolic

teinases and collagen fragmentation in photodam-

dysfunction in ageing mice, Cardiovasc. Res., 96, 444-

aged human skin: impact of altered extracellular ma-

455, doi: 10.1093/cvr/cvs275.

trix microenvironment on dermal fibroblast function,

36. Toba, H., de Castro Bras, L. E., Baicu, C. F., Zile, M. R.,

J. Invest. Dermatol., 133, 1362-1366, doi: 10.1038/

Lindsey, M. L., and Bradshaw, A. D. (2016) Increased

jid.2012.509.

ADAMTS1 mediates SPARC-dependent collagen

47. Qin, Z., Balimunkwe, R. M., and Quan, T. (2017) Age-

deposition in the aging myocardium, Am. J. Physiol.

related reduction of dermal fibroblast size upregulates

Endocrinol. Metab., 310, E1027-1035, doi: 10.1152/

multiple matrix metalloproteinases as observed in aged

ajpendo.00040.2016.

human skin in vivo, Br. J. Dermatol., 177, 1337-1348,

37. Hou, C. L., Wang, M. J., Sun, C., Huang, Y., Jin, S.,

doi: 10.1111/bjd.15379.

Mu, X. P., Chen, Y., and Zhu, Y. C. (2016) Protec-

48. Tewari, A., Grys, K., Kollet, J., Sarkany, R., and

tive effects of hydrogen sulfide in the ageing kid-

Young, A. R. (2014) Upregulation of MMP12 and its

ney, Oxid. Med. Cell. Longev.,

2016,

7570489,

activity by UVA1 in human skin: potential implications

doi: 10.1155/2016/7570489.

for photoaging, J. Invest. Dermatol., 134, 2598-2609,

38. Eikmans, M., Baelde, H. J., de Heer, E., and Bruijn, J. A.

doi: 10.1038/jid.2014.173.

(2001) Effect of age and biopsy site on extracellular

49. Parkinson, L. G., Toro, A., Zhao, H., Brown, K.,

matrix mRNA and protein levels in human kidney

Tebbutt, S. J., and Granville, D. J. (2015) Granzyme B

biopsies, Kidney Int.,

60,

974-981, doi:

10.1046/

mediates both direct and indirect cleavage of

j.1523-1755.2001.060003974.x.

extracellular matrix in skin after chronic low-dose

39. Oelusarz, A., Nichols, L. A., Grunz-Borgmann, E. A.,

ultraviolet light irradiation, Aging Cell, 14, 67-77,

Chen, G., Akintola, A. D., Catania, J. M., Burghardt, R. C.,

doi: 10.1111/acel.12298.

БИОХИМИЯ том 87 вып. 12 2022

ВКМ И СТАРЕНИЕ

1911

50. Quan, T., Shao, Y., He, T., Voorhees, J. J., and Fisher, G. J.

60. Schiller, H. B., Fernandez, I. E., Burgstaller, G.,

(2010) Reduced expression of connective tissue growth

Schaab, C., Scheltema, R. A., Schwarzmayr, T.,

factor (CTGF/CCN2) mediates collagen loss in

Strom, T. M., Eickelberg, O., and Mann, M. (2015)

chronologically aged human skin, J. Invest. Dermatol.,

Time- and compartment-resolved proteome profiling

130, 415-424, doi: 10.1038/jid.2009.224.

of the extracellular niche in lung injury and repair,

51. Shaulian, E., and Karin, M. (2002) AP-1 as a regulator

Mol. Syst. Biol., 11, 819, doi: 10.15252/msb.20156123.

of cell life and death, Nat. Cell. Biol., 4, E131-136,

61. Bell, T. J., Brand, O. J., Morgan, D. J., Salek-

doi: 10.1038/ncb0502-e131.

Ardakani, S., Jagger, C., Fujimori, T., Cholewa, L.,

52. Chiang, H. M., Chen, H. C., Chiu, H. H., Chen, C. W.,

Tilakaratna, V., Ostling, J., Thomas, M., Day, A. J.,

Wang, S. M., and Wen, K. C. (2013) Neonauclea

Snelgrove, R. J., and Hussell, T. (2019) Defective lung

reticulata (Havil.) Merr stimulates skin regeneration

function following influenza virus is due to prolonged,

after UVB exposure via ROS scavenging and

reversible hyaluronan synthesis, Matrix Biol., 80, 14-

modulation of the MAPK/MMPs/collagen pathway,

28, doi: 10.1016/j.matbio.2018.06.006.

Evid. Based Complement. Alternat. Med., 2013, 324864,

62. McQuattie-Pimentel, A. C., Ren, Z., Joshi, N.,

doi: 10.1155/2013/324864.

Watanabe, S., Stoeger, T., Chi, M., Lu, Z., Sichizya, L.,

53. Kim, J., Lee, C. W., Kim, E. K., Lee, S. J., Park, N. H.,

Aillon, R. P., Chen, C. I., Soberanes, S., Chen, Z.,

Kim, H. S., Kim, H. K., Char, K., Jang, Y. P., and

Reyfman, P. A., Walter, J. M., Anekalla, K. R.,

Kim, J. W. (2011) Inhibition effect of Gynura pro-

Davis, J. M., Helmin, K. A., Runyan, C. E., Abdala-

cumbens extract on UV-B-induced matrix-metallo-

Valencia, H., Nam, K., et al.

(2021) The lung

proteinase expression in human dermal fibroblasts,

microenvironment shapes a dysfunctional response of

J. Ethnopharmacol.,

137,

427-433, doi:

10.1016/

alveolar macrophages in aging, J. Clin. Invest., 131,

j.jep.2011.04.072.

e140299, doi: 10.1172/JCI140299.

54. Lee, Y. R., Noh, E. M., Han, J. H., Kim, J. M.,

63. Sicard, D., Haak, A. J., Choi, K. M., Craig, A. R.,

Hwang, J. K., Hwang, B. M., Chung, E. Y., Kim, B. S.,

Fredenburgh, L. E., and Tschumperlin, D. J. (2018)

Lee, S. H., Lee, S. J., and Kim, J. S. (2012) Brazilin

Aging and anatomical variations in lung tissue

inhibits UVB-induced MMP-1/3 expressions and se-

stiffness, Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 314,

cretions by suppressing the NF-kappaB pathway in

L946-L955, doi: 10.1152/ajplung.00415.2017.

human dermal fibroblasts, Eur. J. Pharmacol., 674, 80-

64. Decaris, M. L., Gatmaitan, M., FlorCruz, S., Luo, F.,

86, doi: 10.1016/j.ejphar.2011.10.016.

Li, K., Holmes, W. E., Hellerstein, M. K., Turner, S. M.,

55. Pittayapruek, P., Meephansan, J., Prapapan, O.,

and Emson, C. L. (2014) Proteomic analysis of altered

Komine, M., and Ohtsuki, M. (2016) Role of ma-

extracellular matrix turnover in bleomycin-induced

trix metalloproteinases in photoaging and photocar-

pulmonary fibrosis, Mol. Cell Proteomics, 13, 1741-

cinogenesis, Int. J. Mol. Sci., 17, 868, doi: 10.3390/

1752, doi: 10.1074/mcp.M113.037267.

ijms17060868.

65. Schiller, H. B., Mayr, C. H., Leuschner, G., Strunz, M.,

56. Vicentini, F. T., He, T., Shao, Y., Fonseca, M. J.,

Staab-Weijnitz, C., Preisendorfer, S., Eckes, B.,

Verri, W. A., Jr., Fisher, G. J., and Xu, Y. (2011) Quer-

Moinzadeh, P., Krieg, T., Schwartz, D. A., Hatz, R. A.,

cetin inhibits UV irradiation-induced inflammatory

Behr, J., Mann, M., and Eickelberg, O. (2017) Deep

cytokine production in primary human keratinocytes

proteome profiling reveals common prevalence of

by suppressing NF-kappaB pathway, J. Dermatol. Sci.,

MZB1-positive plasma B cells in human lung and skin

61, 162-168, doi: 10.1016/j.jdermsci.2011.01.002.

fibrosis, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 196, 1298-1310,

57. Brandenberger, C., and Muhlfeld, C. (2017) Mech-

doi: 10.1164/rccm.201611-2263OC.

anisms of lung aging, Cell Tissue Res., 367, 469-480,

66. Song, I., and Dityatev, A. (2018) Crosstalk between

doi: 10.1007/s00441-016-2511-x.

glia, extracellular matrix and neurons, Brain Res. Bull.,

58. Tsukui, T., Sun, K. H., Wetter, J. B., Wilson-

136, 101-108, doi: 10.1016/j.brainresbull.2017.03.003.

Kanamori, J. R., Hazelwood, L. A., Henderson, N. C.,

67. Hayani, H., Song, I., and Dityatev, A.

(2018)

Adams, T. S., Schupp, J. C., Poli, S. D., Rosas, I. O.,

Increased excitability and reduced excitatory synaptic

Kaminski, N., Matthay, M. A., Wolters, P. J., and

input into fast-spiking CA2 interneurons after

Sheppard, D.

(2020) Collagen-producing lung

enzymatic attenuation of extracellular matrix, Front.

cell atlas identifies multiple subsets with distinct

Cell Neurosci., 12, 149, doi: 10.3389/fncel.2018.00149.

localization and relevance to fibrosis, Nat. Commun.,

68. Dauth, S., Grevesse, T., Pantazopoulos, H., Campbell,

11, 1920, doi: 10.1038/s41467-020-15647-5.

P. H., Maoz, B. M., Berretta, S., and Parker, K. K.

59. Huang, Y., Xie, Y., Abel, P. W., Wei, P., Plowman, J.,

(2016) Extracellular matrix protein expression is brain

Toews, M. L., Strah, H., Siddique, A., Bailey, K. L.,

region dependent, J. Comp. Neurol., 524, 1309-1336,

and Tu, Y.

(2020) TGF-beta1-induced miR-424

doi: 10.1002/cne.23965.

promotes pulmonary myofibroblast differentiation by

69. Reed, M. J., Damodarasamy, M., Pathan, J. L.,

targeting Slit2 protein expression, Biochem. Pharmacol.,

Erickson, M. A., Banks, W. A., and Vernon, R. B. (2018)

180, 114172, doi: 10.1016/j.bcp.2020.114172.

The effects of normal aging on regional accumulation

БИОХИМИЯ том 87 вып. 12 2022

1912

ГУВАТОВА и др.

of hyaluronan and chondroitin sulfate proteoglycans

81. Bosch, C., Masachs, N., Exposito-Alonso, D.,

in the mouse brain, J. Histochem. Cytochem., 66, 697-

Martinez, A., Teixeira, C. M., Fernaud, I., Pujadas, L.,

707, doi: 10.1369/0022155418774779.

Ulloa, F., Comella, J. X., DeFelipe, J., Merchan-

70. Yamada, J., Nadanaka, S., Kitagawa, H., Takeuchi, K.,

Perez, A., and Soriano, E. (2016) Reelin regulates the

and Jinno, S. (2018) Increased synthesis of chon-

maturation of dendritic spines, synaptogenesis and

droitin sulfate proteoglycan promotes adult hippo-

glial ensheathment of newborn granule cells, Cereb.

campal neurogenesis in response to enriched envi-

Cortex, 26, 4282-4298, doi: 10.1093/cercor/bhw216.

ronment, J. Neurosci., 38, 8496-8513, doi: 10.1523/

82. Long, J. M., Perez, E. J., Roberts, J. A., Roberts, M. T.,

JNEUROSCI.0632-18.2018.

and Rapp, P. R. (2020) Reelin in the Years: decline

71. Cope, E. C., and Gould, E. (2019) Adult neurogenesis,

in the number of reelin immunoreactive neurons in

glia, and the extracellular matrix, Cell Stem Cell, 24,

layer II of the entorhinal cortex in aged monkeys with

690-705, doi: 10.1016/j.stem.2019.03.023.

memory impairment, Neurobiol. Aging, 87, 132-137,

72. David, L. S., Schachner, M., and Saghatelyan, A.

doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2019.12.010.

(2013) The extracellular matrix glycoprotein tenascin-R

83. Marckx, A. T., Fritschle, K. E., Calvier, L., and Herz, J.

affects adult but not developmental neurogenesis in

(2021) Reelin changes hippocampal learning in aging

the olfactory bulb, J. Neurosci., 33, 10324-10339,

and Alzheimer’s disease, Behav. Brain Res., 414,

doi: 10.1523/JNEUROSCI.5728-12.2013.

113482, doi: 10.1016/j.bbr.2021.113482.

73. Xu, J. C., Xiao, M. F., Jakovcevski, I., Sivukhina, E.,

84. Rogers, J. T., Rusiana, I., Trotter, J., Zhao, L., Donald-

Hargus, G., Cui, Y. F., Irintchev, A., Schachner, M.,

son, E., Pak, D. T., Babus, L. W., Peters, M., Banko, J. L.,

and Bernreuther, C. (2014) The extracellular matrix

Chavis, P., Rebeck, G. W., Hoe, H. S., and Weeber, E. J.

glycoprotein tenascin-R regulates neurogenesis during

(2011) Reelin supplementation enhances cognitive abili-

development and in the adult dentate gyrus of mice,

ty, synaptic plasticity, and dendritic spine density, Learn

J. Cell Sci., 127, 641-652, doi: 10.1242/jcs.137612.

Mem., 18, 558-564, doi: 10.1101/lm.2153511.

74. Xie, K., Liu, Y., Hao, W., Walter, S., Penke, B.,

85. Larsson, L., Degens, H., Li, M., Salviati, L., Lee, Y. I.,

Hartmann, T., Schachner, M., and Fassbender, K.

Thompson, W., Kirkland, J. L., and Sandri, M. (2019)

(2013) Tenascin-C deficiency ameliorates Alzheimer’s

Sarcopenia: aging-related loss of muscle mass and

disease-related pathology in mice, Neurobiol. Aging, 34,

function, Physiol. Rev., 99, 427-511, doi: 10.1152/

2389-2398, doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2013.04.013.

physrev.00061.2017.

75. Freitas, A., Aroso, M., Rocha, S., Ferreira, R.,

86. Csapo, R., Gumpenberger, M., and Wessner, B.

Vitorino, R., and Gomez-Lazaro, M. (2021) Bioinfor-

(2020) Skeletal muscle extracellular matrix - what do

matic analysis of the human brain extracellular matrix

we know about its composition, regulation, and phys-

proteome in neurodegenerative disorders, Eur. J. Neu-

iological roles? A narrative review, Front. Physiol., 11,

rosci., 53, 4016-4033, doi: 10.1111/ejn.15316.

253, doi: 10.3389/fphys.2020.00253.

76. Morawski, M., Filippov, M., Tzinia, A., Tsilibary, E.,

87. Fry, C. S., Kirby, T. J., Kosmac, K., McCarthy, J. J.,

and Vargova, L. (2014) ECM in brain aging and

and Peterson, C. A. (2017) Myogenic progenitor cells

dementia, Prog. Brain Res., 214, 207-227, doi: 10.1016/

control extracellular matrix production by fibroblasts

B978-0-444-63486-3.00010-4.

during skeletal muscle hypertrophy, Cell Stem Cell, 20,

77. Sun, Y., Xu, S., Jiang, M., Liu, X., Yang, L., Bai, Z.,

56-69, doi: 10.1016/j.stem.2016.09.010.

and Yang, Q. (2021) Role of the extracellular matrix

88. Zhang, W., Liu, Y., and Zhang, H. (2021) Extracellular

in Alzheimer’s disease, Front. Aging Neurosci., 13,

matrix: an important regulator of cell functions and

707466, doi: 10.3389/fnagi.2021.707466.

skeletal muscle development, Cell Biosci., 11, 65,

78. Dayon, L., Nunez Galindo, A., Wojcik, J., Cominetti, O.,

doi: 10.1186/s13578-021-00579-4.

Corthesy, J., Oikonomidi, A., Henry, H., Kussmann, M.,

89. Lacraz, G., Rouleau, A. J., Couture, V., Sollrald, T.,

Migliavacca, E., Severin, I., Bowman, G. L., and

Drouin, G., Veillette, N., Grandbois, M., and Grenier, G.

Popp, J. (2018) Alzheimer disease pathology and the

(2015) Increased stiffness in aged skeletal muscle impairs

cerebrospinal fluid proteome, Alzheimers Res. Ther.,

muscle progenitor cell proliferative activity, PLoS One,

10, 66, doi: 10.1186/s13195-018-0397-4.

10, e0136217, doi: 10.1371/journal.pone.0136217.

79. Mohammadi, A., Rashidi, E., and Amooeian, V. G.

90. Liu, X., Gao, Y., Long, X., Hayashi, T., Mizuno, K.,

(2018) Brain, blood, cerebrospinal fluid, and serum

Hattori, S., Fujisaki, H., Ogura, T., Wang, D. O., and

biomarkers in schizophrenia, Psychiatry Res., 265, 25-

Ikejima, T. (2020) Type I collagen promotes the migra-

38, doi: 10.1016/j.psychres.2018.04.036.

tion and myogenic differentiation of C2C12 myoblasts

80. Wang, S., Brunne, B., Zhao, S., Chai, X., Li, J., Lau, J.,

via the release of interleukin-6 mediated by FAK/

Failla, A. V., Zobiak, B., Sibbe, M., Westbrook, G. L.,

NF-kappaB p65 activation, Food Funct., 11, 328-338,

Lutz, D., and Frotscher, M. (2018) Trajectory analysis

doi: 10.1039/c9fo01346f.

unveils Reelin’s role in the directed migration of

91. Mahdy, M. A. A. (2019) Skeletal muscle fibrosis: an

granule cells in the dentate gyrus, J. Neurosci., 38, 137-

overview, Cell Tissue Res., 375, 575-588, doi: 10.1007/

148, doi: 10.1523/JNEUROSCI.0988-17.2017.

s00441-018-2955-2.

БИОХИМИЯ том 87 вып. 12 2022

ВКМ И СТАРЕНИЕ

1913

92. Baghdadi, M. B., Castel, D., Machado, L., Fukada, S. I.,

104. Lachowski, D., Cortes, E., Rice, A., Pinato, D.,

Birk, D. E., Relaix, F., Tajbakhsh, S., and Mourikis,

Rombouts, K., and Del Rio Hernandez, A. (2019)

P. (2018) Reciprocal signalling by Notch-Collagen

Matrix stiffness modulates the activity of MMP-9 and

V-CALCR retains muscle stem cells in their niche,

TIMP-1 in hepatic stellate cells to perpetuate fibrosis,

Nature, 557, 714-718, doi: 10.1038/s41586-018-0144-9.

Sci. Rep., 9, 7299, doi: 10.1038/s41598-019-43759-6.

93. Haus, J. M., Carrithers, J. A., Trappe, S. W., and

105. Conroy, K. P., Kitto, L. J., and Henderson, N. C. (2016)

Trappe, T. A. (2007) Collagen, cross-linking, and

αv integrins: key regulators of tissue fibrosis, Cell Tissue

advanced glycation end products in aging human

Res., 365, 511-519, doi: 10.1007/s00441-016-2407-9.

skeletal muscle, J. Appl. Physiol. (1985), 103, 2068-

106. Hinz, B. (2015) The extracellular matrix and trans-

2076, doi: 10.1152/japplphysiol.00670.2007.

forming growth factor-beta1: tale of a strained re-

94. Hindle, A. G., Horning, M., Mellish, J. A., and

lationship, Matrix Biol., 47, 54-65, doi: 10.1016/

Lawler, J. M. (2009) Diving into old age: muscular

j.matbio.2015.05.006.

senescence in a large-bodied, long-lived mammal, the

107. Giancotti, F. G., and Ruoslahti, E. (1999) Integrin

Weddell seal (Leptonychotes weddellii), J. Exp. Biol.,

signaling, Science,

285,

1028-1032, doi:

10.1126/

212, 790-796, doi: 10.1242/jeb.025387.

science.285.5430.1028.

95. Kanazawa, Y., Nagano, M., Koinuma, S., Sugiyo, S., and

108. Henderson, N. C., and Sheppard, D.

(2013)

Shigeyoshi, Y. (2021) Effects of aging on basement mem-

Integrin-mediated regulation of TGFbeta in fibrosis,

brane-related gene expression of the skeletal muscle in rats,

Biochim. Biophys. Acta, 1832, 891-896, doi: 10.1016/

Biomed. Res., 42, 115-119, doi: 10.2220/biomedres.42.115.

j.bbadis.2012.10.005.

96. Ducomps, C., Mauriege, P., Darche, B., Combes, S.,

109. Heldin, C. H., and Westermark, B. (1999) Mechanism

Lebas, F., and Doutreloux, J. P. (2003) Effects of jump

of action and in vivo role of platelet-derived growth

training on passive mechanical stress and stiffness in rab-

factor, Physiol. Rev., 79, 1283-1316, doi: 10.1152/

bit skeletal muscle: role of collagen, Acta Physiol. Scand.,

physrev.1999.79.4.1283.

178, 215-224, doi: 10.1046/j.1365-201X.2003.01109.x.

110. Ogawa, S., Ochi, T., Shimada, H., Inagaki, K., Fujita, I.,

97. Svensson, R. B., Smith, S. T., Moyer, P. J., and

Nii, A., Moffat, M. A., Katragadda, M., Violand, B. N.,

Magnusson, S. P. (2018) Effects of maturation and

Arch, R. H., and Masferrer, J. L. (2010) Anti-PDGF-B

advanced glycation on tensile mechanics of collagen

monoclonal antibody reduces liver fibrosis devel-

fibrils from rat tail and Achilles tendons, Acta Biomater.,

opment, Hepatol. Res., 40, 1128-1141, doi: 10.1111/

70, 270-280, doi: 10.1016/j.actbio.2018.02.005.

j.1872-034X.2010.00718.x.

98. Chiappalupi, S., Sorci, G., Vukasinovic, A., Salvadori, L.,

111. Wang, Y., Gao, J., Zhang, D., Zhang, J., Ma, J., and

Sagheddu, R., Coletti, D., Renga, G., Romani, L.,

Jiang, H. (2010) New insights into the antifibrotic

Donato, R., and Riuzzi, F. (2020) Targeting RAGE

effects of sorafenib on hepatic stellate cells and liver

prevents muscle wasting and prolongs survival in

fibrosis, J. Hepatol.,

53,

132-144, doi:

10.1016/

cancer cachexia, J. Cachexia Sarcopenia Muscle, 11,

j.jhep.2010.02.027.

929-946, doi: 10.1002/jcsm.12561.

112. Khurana, A., Sayed, N., Allawadhi, P., and

99. Sagheddu, R., Chiappalupi, S., Salvadori, L., Riuzzi, F.,

Weiskirchen, R. (2021) It’s all about the spaces

Donato, R., and Sorci, G. (2018) Targeting RAGE

between cells: role of extracellular matrix in liver

as a potential therapeutic approach to Duchenne

fibrosis, Ann. Transl. Med., 9, 728, doi: 10.21037/

muscular dystrophy, Hum. Mol. Genet., 27, 3734-3746,

atm-20-2948.

doi: 10.1093/hmg/ddy288.

113. Wang, Y., Yang, F., Xue, J., Zhou, X., Luo, L., Ma, Q.,

100. Olson, L. C., Redden, J. T., Schwartz, Z., Cohen, D. J.,

Chen, Y. F., Zhang, J., Zhang, S. L., and Zhao, L.

and McClure, M. J. (2021) Advanced glycation end-

(2017) Antischistosomiasis liver fibrosis effects of chlo-

products in skeletal muscle aging, Bioengineering

rogenic acid through IL-13/miR-21/Smad7 signal-

(Basel), 8, 168, doi: 10.3390/bioengineering8110168.

ing interactions in vivo and in vitro, Antimicrob. Agents

101. Ramamurthy, B., and Larsson, L. (2013) Detection

Chemother., 61, e01347-16, doi: 10.1128/AAC.01347-16.

of an aging-related increase in advanced glycation

114. Yang, F., Luo, L., Zhu, Z. D., Zhou, X., Wang, Y.,

end products in fast- and slow-twitch skeletal muscles

Xue, J., Zhang, J., Cai, X., Chen, Z. L., Ma, Q.,

in the rat, Biogerontology, 14, 293-301, doi: 10.1007/

Chen, Y. F., Wang, Y. J., Luo, Y. Y., Liu, P., and

s10522-013-9430-y.

Zhao, L. (2017) Chlorogenic acid inhibits liver fibrosis

102. Inagaki, Y., and Okazaki, I. (2007) Emerging insights

by blocking the miR-21-regulated TGF-beta1/

into transforming growth factor beta Smad signal in

Smad7 signaling pathway in vitro and in vivo, Front.

hepatic fibrogenesis, Gut, 56, 284-292, doi: 10.1136/

Pharmacol., 8, 929, doi: 10.3389/fphar.2017.00929.

gut.2005.088690.

115. Shi, H., Shi, A., Dong, L., Lu, X., Wang, Y., Zhao, J.,

103. Dewidar, B., Meyer, C., Dooley, S., and Meindl-

Dai, F., and Guo, X. (2016) Chlorogenic acid protects

Beinker, A. N. (2019) TGF-beta in hepatic Stellate cell

against liver fibrosis in vivo and in vitro through

activation and liver fibrogenesis - updated 2019, Cells,

inhibition of oxidative stress, Clin. Nutr., 35, 1366-

8, 1419, doi: 10.3390/cells8111419.

1373, doi: 10.1016/j.clnu.2016.03.002.

БИОХИМИЯ том 87 вып. 12 2022

1914

ГУВАТОВА и др.

116. Shi, H., Dong, L., Bai, Y., Zhao, J., Zhang, Y.,

tion, Pharmacol. Ther., 222, 107787, doi: 10.1016/

and Zhang, L.

(2009) Chlorogenic acid against

j.pharmthera.2020.107787.

carbon tetrachloride-induced liver fibrosis in rats,

128. Paneni, F., Costantino, S., and Cosentino, F. (2015)

Eur. J. Pharmacol.,

623,

119-124, doi:

10.1016/

Molecular pathways of arterial aging, Clin. Sci. (Lond),

j.ejphar.2009.09.026.

128, 69-79, doi: 10.1042/CS20140302.

117. Shi, H., Dong, L., Jiang, J., Zhao, J., Zhao, G.,

129. Jana, S., Hu, M., Shen, M., and Kassiri, Z. (2019)

Dang, X., Lu, X., and Jia, M. (2013) Chlorogenic

Extracellular matrix, regional heterogeneity of the

acid reduces liver inflammation and fibrosis

aorta, and aortic aneurysm, Exp. Mol. Med., 51, 1-15,

through inhibition of toll-like receptor 4 signaling

doi: 10.1038/s12276-019-0286-3.

pathway, Toxicology,

303,

107-114, doi:

10.1016/

130. Hanada, K., Vermeij, M., Garinis, G. A., de

j.tox.2012.10.025.

Waard, M. C., Kunen, M. G., Myers, L., Maas, A.,

118. Nwafor, E. O., Lu, P., Zhang, Y., Liu, R., Peng, H.,

Duncker, D. J., Meijers, C., Dietz, H. C., Kanaar,

Xing, B., Liu, Y., Li, Z., Zhang, K., Zhang, Y., and

R., and Essers, J. (2007) Perturbations of vascular

Liu, Z. (2022) Chlorogenic acid: Potential source

homeostasis and aortic valve abnormalities in fibulin-4

of natural drugs for the therapeutics of fibrosis and

deficient mice, Circ. Res., 100, 738-746, doi: 10.1161/

cancer, Transl. Oncol.,

15,

101294, doi:

10.1016/

01.RES.0000260181.19449.95.

j.tranon.2021.101294.

131. Steppan, J., Wang, H., Bergman, Y., Rauer, M. J.,

119. Denic, A., Glassock, R. J., and Rule, A. D. (2016)

Tan, S., Jandu, S., Nandakumar, K., Barreto-Ortiz, S.,

Structural and functional changes with the aging kidney,

Cole, R. N., Boronina, T. N., Zhu, W., Halushka, M. K.,

Adv. Chronic Kidney Dis., 23, 19-28, doi: 10.1053/

An, S. S., Berkowitz, D. E., and Santhanam, L.

j.ackd.2015.08.004.

(2019) Lysyl oxidase-like 2 depletion is protective

120. Lakatta, E. G.

(2015) So! What’s aging? Is

in age-associated vascular stiffening, Am. J. Physiol.

cardiovascular aging a disease? J. Mol. Cell. Cardiol.,

Heart Circ. Physiol., 317, H49-H59, doi: 10.1152/

83, 1-13, doi: 10.1016/j.yjmcc.2015.04.005.

ajpheart.00670.2018.

121. Sataranatarajan, K., Feliers, D., Mariappan, M. M.,

132. Nascimento, R. A., Possomato-Vieira, J. S., Bonacio, G. F.,

Lee, H. J., Lee, M. J., Day, R. T., Yalamanchili, H. B.,

Rizzi, E., and Dias-Junior, C. A. (2019) Reductions of cir-

Choudhury, G. G., Barnes, J. L., Van Remmen, H.,

culating nitric oxide are followed by hypertension during

Richardson, A., and Kasinath, B. S. (2012) Molecular

pregnancy and increased activity of matrix metalloproteinas-

events in matrix protein metabolism in the aging kid-

es-2 and -9 in rats, Cells, 8, 1402, doi: 10.3390/cells8111402.

ney, Aging Cell, 11, 1065-1073, doi: 10.1111/acel.12008.

133. Radosinska, J., Barancik, M., and Vrbjar, N.

122. Randles, M., Lausecker, F., Kong, Q., Suleiman, H.,

(2017) Heart failure and role of circulating MMP-2

Reid, G., Kolatsi-Joannou, M., Tian, P., Falcone, S.,

and MMP-9, Panminerva Med.,

59,

241-253,

Davenport, B., Potter, P., Van Agtmael, T., Norman, J.,

doi: 10.23736/S0031-0808.17.03321-3.

Long, D., Humphries, M., Miner, J., and Lennon, R.

134. Yabluchanskiy, A., Ma, Y., Chiao, Y. A., Lopez, E. F.,

(2021) Identification of an altered matrix signature

Voorhees, A. P., Toba, H., Hall, M. E., Han, H. C.,

in kidney aging and disease, J. Am. Soc. Nephrol., 32,

Lindsey, M. L., and Jin, Y. F.

(2014) Cardiac

1713-1732, doi: 10.1681/ASN.2020101442.

aging is initiated by matrix metalloproteinase-9-

123. Hewitson, T. D. (2012) Fibrosis in the kidney: is a

mediated endothelial dysfunction, Am. J. Physiol.

problem shared a problem halved? Fibrogenesis Tissue

Heart Circ. Physiol., 306, H1398-1407, doi: 10.1152/

Repair, 5, S14, doi: 10.1186/1755-1536-5-S1-S14.

ajpheart.00090.2014.

124. Bolignano, D., Mattace-Raso, F., Sijbrands, E. J.,

135. Meschiari, C. A., Ero, O. K., Pan, H., Finkel, T.,

and Zoccali, C. (2014) The aging kidney revisited:

and Lindsey, M. L. (2017) The impact of aging on

a systematic review, Ageing Res. Rev., 14, 65-80,

cardiac extracellular matrix, Geroscience, 39, 7-18,

doi: 10.1016/j.arr.2014.02.003.

doi: 10.1007/s11357-017-9959-9.

125. Meng, X. M., and Lan, H. Y. (2018) Transforming

136. Spiecker, M. (2006) Heart failure in elderly pa-

growth factor-beta and renal fibrosis [in Chinese],

tients, Exp. Gerontol.,

41,

549-551, doi:

10.1016/

Sheng Li Xue Bao, 70, 612-622.

j.exger.2006.03.002.

126. Lin, C. H., Chen, J., Zhang, Z., Johnson, G. V., Cooper,

137. Diez-Villanueva, P., and Alfonso, F. (2016) Heart

A. J., Feola, J., Bank, A., Shein, J., Ruotsalainen, H. J.,

failure in the elderly, J. Geriatr. Cardiol., 13, 115-117,

Pihlajaniemi, T. A., and Goligorsky, M. S. (2016) Endos-

doi: 10.11909/j.issn.1671-5411.2016.02.009.

tatin and transglutaminase 2 are involved in fibrosis of the

138. Mendes, A. B. L., Ferro, M., Rodrigues, B., Souza, M. R.,

aging kidney, Kidney Int., 89, 1281-1292, doi: 10.1016/

Araujo, R. C., and Souza, R. R. (2012) Quantification

j.kint.2016.01.030.

of left ventricular myocardial collagen system in chil-

127. Prat-Duran, J., Pinilla, E., Norregaard, R., Simonsen, U.,

dren, young adults, and the elderly, Medicina (B Aires),

and Buus, N. H. (2021) Transglutaminase 2 as a

72, 216-220.

novel target in chronic kidney disease

- meth-

139. Horn, M. A., and Trafford, A. W. (2016) Aging and

ods, mechanisms and pharmacological inhibi-

the cardiac collagen matrix: Novel mediators of

БИОХИМИЯ том 87 вып. 12 2022

ВКМ И СТАРЕНИЕ

1915

fibrotic remodelling, J. Mol. Cell Cardiol., 93, 175-185,

142. Li, S. Y., Du, M., Dolence, E. K., Fang, C. X.,

doi: 10.1016/j.yjmcc.2015.11.005.

Mayer, G. E., Ceylan-Isik, A. F., LaCour, K. H.,

140. De Castro Bras, L. E., Toba, H., Baicu, C. F., Zile, M. R.,

Yang, X., Wilbert, C. J., Sreejayan, N., and Ren, J.

Weintraub, S. T., Lindsey, M. L., and Bradshaw, A. D.

(2005) Aging induces cardiac diastolic dysfunction,

(2014) Age and SPARC change the extracellular matrix

oxidative stress, accumulation of advanced glycation

composition of the left ventricle, Biomed. Res. Int.,

endproducts and protein modification, Aging Cell, 4,

2014, 810562, doi: 10.1155/2014/810562.

57-64, doi: 10.1111/j.1474-9728.2005.00146.x.

141. Hardy, S. A., Mabotuwana, N. S., Murtha, L. A.,

143. Campbell, D. J., Somaratne, J. B., Jenkins, A. J.,

Coulter, B., Sanchez-Bezanilla, S., Al-Omary, M. S.,

Prior, D. L., Yii, M., Kenny, J. F., Newcomb, A. E.,

Senanayake, T., Loering, S., Starkey, M., Lee, R. J.,

Schalkwijk, C. G., Black, M. J., and Kelly, D. J.

Rainer, P. P., Hansbro, P. M., and Boyle, A. J. (2019)

(2012) Diastolic dysfunction of aging is independent

Novel role of extracellular matrix protein 1 (ECM1) in

of myocardial structure but associated with plasma

cardiac aging and myocardial infarction, PLoS One, 14,

advanced glycation end-product levels, PLoS One, 7,

e0212230, doi: 10.1371/journal.pone.0212230.

e49813, doi: 10.1371/journal.pone.0049813.

AGE RELATED CHANGES OF THE EXTRACELLULAR MATRIX

Review

Z. G. Guvatova^1,2, P. V. Borisov¹, A. A. Alekseev², and A. A. Moskalev^1,2*

¹ Engelhardt Institute of Molecular Biology, Russian Academy of Sciences,

119991 Moscow, Russia; E-mail: amoskalev@list.ru

² Russian Clinical Research Center for Gerontology,

Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation,

129226 Moscow, Russia

The extracellular matrix (ECM) is an extracellular tissue structure that, in addition to mechanical support

to the cell, is involved in the regulation of many cellular processes, including chemical transport, growth,

migration, differentiation, and cellular senescence. Age-related changes in the structure and composition of

the matrix and the increasing ECM stiffness with age affect the functioning of many tissues and contribute

to the development of various pathological conditions. This review considers the age-related changes of the

ECM in various tissues and organs, in particular, the effect on aging is discussed.

Keywords: extracellular matrix, aging

БИОХИМИЯ том 87 вып. 12 2022