БИОХИМИЯ, 2022, том 87, вып. 12, с. 2012 - 2018

ГИПОТЕЗА

УДК 57.011

ВРОЖДЁННЫЙ ИММУНИТЕТ И ФЕНОПТОЗ

¹ НИИ физико-химической биологии имени А.Н. Белозерского,

Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова,

119992 Москва, Россия; электронная почта: bchernyak1@gmail.com

² Российский геронтологический научно-клинический центр,

Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова

Министерства здравоохранения Российской Федерации,

129226 Москва, Россия; электронная почта: lyamzaev@gmail.com

Поступила в редакцию 24.10.2022

После доработки 14.11.2022

Принята к публикации 14.11.2022

Представлена гипотеза, согласно которой основным механизмом реализации феноптоза (запро-

граммированной гибели организма) служит активация реакций врождённой иммунной системы.

В подтверждение гипотезы обсуждаются: (1) данные об активном выбросе из клетки сигнальных

молекул, вызывающих избыточное воспаление; (2) данные об участии митохондриальной продук-

ции активных форм кислорода в иммунном ответе.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMPs), повреждение-

ассоциированные молекулярные паттерны (DAMPs), митохондриально-направленные антиоксиданты,

воспаление, инфламмасома, запрограммированная гибель, феноптоз.

DOI: 10.31857/S032097252212017X, EDN: NIHYOF

Концепция феноптоза как альтруистической

ский механизм или механизмы, которые бы

запрограммированной гибели отдельных орга-

осуществляли приговор, вынесенный особи

низмов во благо популяции и вида была пред-

при феноптозе. Подобные механизмы были

ложена Владимиром Петровичем Скулачёвым

выявлены для различных типов запрограм-

более двух десятилетий назад [1, 2]. В.П. Ску-

мированной гибели клеток, таких как апоп-

лачёв предположил, что дарвиновский отбор

тоз, некроптоз и пироптоз. В этой заметке мы

мог сформировать механизмы «очищения род-

кратко представим гипотезу, согласно которой

ственного сообщества от организмов или по-

основным механизмом реализации феноптоза

пуляции от особей, которые стали вредными

служит активация реакций врождённой им-

для этого сообщества». В частности, «септиче-

мунной системы организма. Более детальный

ский шок… и вызванные стрессом ишемиче-

анализ литературы в этой области был опубли-

ские заболевания мозга и сердца» предлагалось

кован нами ранее [4].

рассматривать как примеры феноптоза

[1].

Хорошо известно, что активация врождён-

В то же время «медленный феноптоз» был

ного иммунитета в ответ на вирусные (вклю-

предложен как эквивалентный термин для за-

чая COVID-19) и бактериальные инфекции,

программированного старения [1-3].

а также на массивные травмы (в частности,

Концепция феноптоза приобрела зна-

при хирургических вмешательствах), ишеми-

чительную популярность и послужила ката-

ческие и токсические поражения часто ведёт

лизатором для проведения многочисленных

к тяжёлому течению заболеваний и к смерти.

как теоретических, так и экспериментальных

Традиционно принято считать, что это резуль-

исследований. В рамках этой концепции, как

тат ошибочной гиперстимуляции защитных

нам представляется, существовал важный про-

реакций, который служит эволюционной рас-

бел, а именно: не был предложен специфиче- платой (trade-off) за высокую эффективность

Принятые сокращения: АФК - активные формы кислорода; митоАФК - митохондриальные активные формы кисло-

рода; DAMPs - damage-associated molecular patterns, молекулярные паттерны, связанные с повреждением.

* Адресат для корреспонденции.

2012

ВРОЖДЁННЫЙ ИММУНИТЕТ И ФЕНОПТОЗ

2013

иммунной системы. Основываясь на много-

антимикробными пептидами и литическими

численных наблюдениях, мы предположили,

ферментами, для защиты от патогенов, одна-

что такие опасные свойства системы врождён-

ко многие их этих молекул распознаются как

ного иммунитета являются следствием закреп-

DAMPs. Важными низкомолекулярными мета-

лённой в эволюции альтруистической суици-

болитами, участвующими в активации воспале-

дальной стратегии, защищающей популяцию

ния при выходе из клетки, служат ATP, мочевая

от распространения эпидемий и опасных па-

кислота и сукцинат. Для всех этих молекул из-

тологий.

вестны системы активного выброса.

Убедительные свидетельства в пользу на-

Самым ярким примером подвергающихся

шей гипотезы следуют из рассмотрения ос-

активному выбросу DAMPs являются ядерные

новных принципов работы врождённого им-

белки HMGB1 и CIRP. В норме они участву-

мунитета. Эти принципы, сформулированные

ют в регуляции репликации и транскрипции,

C. A. Janeway [5], гласят, что патогены в орга-

но оказавшись вне клетки, служат мощными

низме распознаются относительно небольшим

активаторами иммунного ответа. Активное

числом рецепторов, которые настроены не на

высвобождение ядерных DAMPs требует их

индивидуальные особенности патогена (как в

посттрансляционной модификации, что по-

случае адаптивного иммунитета), а на общие

зволяет им выйти в цитоплазму, а далее выброс

черты, присущие большим группам патогенов -

происходит благодаря экзоцитозу секреторных

так называемыми молекулярными паттернами

лизосом [7, 8]. Видимо, это связано с активным

распознавания патогенов (pathogen-associated

участием реакций врождённого иммунитета в

molecular patterns, PAMPs). Эти паттерны вклю-

репарации повреждений тканей. В то же вре-

чают липополисахариды бактериальной стенки,

мя показано, что эти и другие DAMPs крити-

некоторые белки и пептиды, а также нуклеи-

чески важны для развития многих патологий.

новые кислоты вирусов и бактерий. Главным

Так, например, мыши с нокаутом гена CIRP

свойством PAMPs является их отсутствие в ор-

выживают при сепсисе, вызывающем гибель

ганизме хозяина. Вскоре, однако, выяснилось,

контрольных животных [8]. Введение антител,

что те же рецепторы распознают многие моле-

перехватывающих некоторые DAMPs или бло-

кулярные компоненты хозяйских клеток. Они

кирующих их рецепторы, предотвращает раз-

получили название «паттернов, связанных с

витие сепсиса, асептического системного вос-

повреждением» (damage-associated molecular

паления, ишемических поражений и т.д. [9].

patterns, DAMPs). Первоначально предполага-

Ингибиторы HMGB1 и CIRP рассматривают-

лось, что эти молекулы выходят во внеклеточ-

ся как перспективные терапевтические сред-

ную среду исключительно из повреждённых

ства для различных воспалительных патоло-

клеток, однако постепенно стали накапливать-

гий. Эти наблюдения очень трудно объяснить

ся данные о том, что многие DAMPs активно

с точки зрения защитной функции иммуните-

выбрасываются живыми клетками. Например,

та, но они хорошо согласуются с гипотезой об

важным источником DAMPs служат митохон-

участии иммунных реакций в феноптозе.

дрии. Отчасти это объясняется их происхож-

Другим важным направлением исследо-

дением из эндосимбиотических бактерий, хотя

ваний, результаты которых свидетельствуют

некоторые митохондриальные DAMPs не име-

в пользу нашей гипотезы, являются исследо-

ют бактериальных гомологов. Митохондрии в

вания роли митохондрий в механизмах врож-

клетке производят ATP сопряжённо с дыханием

дённого иммунитета. Для двух основных типов

и неизбежно генерируют активные формы кис-

клеток врождённого иммунитета, нейтрофилов

лорода (АФК). АФК повреждают митохондрии,

и макрофагов, показана важнейшая роль ми-

и одним из механизмов, с помощью которых

тохондриальной продукции АФК в воспали-

клетка освобождается от повреждённых орга-

тельной активации. В нейтрофилах генерация

нелл, служит их выброс из клетки [6]. Механиз-

митохондриальных АФК (митоАФК) стиму-

мы этого активного процесса не вполне ясны.

лирует сборку и активацию NADPH-оксидаз

Возможно, часть митохондриальных DAMPs

на плазматической мембране, что ведёт к мас-

попадает во внеклеточную среду в качестве

сированному выбросу радикалов

(«окисли-

мусора, однако показано, что воспалительная

тельному взрыву») [10]. Кроме того, митоАФК

активация иммунных клеток значительно уси-

способствуют выбросу из нейтрофилов различ-

ливает выброс митохондрий, создавая петлю

ных видов везикул, заполненных литическими

усиления воспаления. Другим примером актив-

ферментами (так называемая дегрануляция).

ного выброса DAMPs служит секреция вези-

Наконец, некоторые стимулы вызывают выброс

кул гранулоцитами. Эти иммунные клетки вы-

из нейтрофилов ядерного хроматина, который

брасывают секреторные гранулы, начинённые

деконденсируется и образует внеклеточныe

БИОХИМИЯ том 87 вып. 12 2022

2014

ЧЕРНЯК, ЛЯМЗАЕВ

ловушки (neutrophil extracellular traps, NET), что

что нормальные клеточные функции (в част-

сопровождается некротической гибелью клеток,

ности, генерация митоАФК) участвуют в фор-

НЕТозом. Генерация митоАФК является обяза-

мировании иммунных реакций, которые могут

тельным условием НЕТоза, по крайней мере для

вести к гибели организма (феноптозу). Сле-

некоторых типов стимуляции [11]. В макрофагах

дует отметить, что как в экспериментальных,

митоАФК также служат важным сигналом для

так и в клинических исследованиях долговре-

воспалительной активации клеток [12].

менный приём традиционных (как правило,

Наряду с иммунными клетками важную

природных) антиоксидантов не показал ни

роль в работе системы врождённого иммуни-

значительного терапевтического действия, ни

тета играют клетки эндотелия. В ответ на вос-

увеличения продолжительности жизни

[18].

палительные стимулы они продуцируют воспа-

Можно полагать, что основных причин этому

лительные цитокины, а также экспрессируют

две: (1) низкая эффективность природных ан-

на поверхности молекулы адгезии, которые

тиоксидантов в приемлемых дозах, и (2) суще-

необходимы для проникновения нейтрофи-

ствование многочисленных побочных эффек-

лов из крови в очаги воспаления. Как показа-

тов, обусловленных тем, что АФК необходимы

ли наши исследования, для воспалительной

для нормальных физиологических процессов.

активации эндотелия необходима генерация

Имеющиеся данные позволяют надеяться, что

митоАФК [13]. Как в иммунных клетках, так

митохондриально-направленные антиокси-

и в эндотелии важным компонентом воспали-

данты могут быть лишены этих недостатков.

тельного ответа является активация инфлам-

Исследования, цитированные выше, показали,

масомы NLRP3, большого мультибелкового

что в моделях острых воспалительных патоло-

комплекса, который катализирует созревание

гий SkQ1 обладал выраженным терапевтиче-

важных воспалительных цитокинов. Установ-

ским действием. Длительный приём не сопро-

лено, что инфламмасомы локализуются на по-

вождался развитием каких-либо патологий у

верхности митохондрий и активируются при

мышей [19]. SkQ1 заметно увеличивал сред-

участии митоАФК [14].

нюю продолжительность жизни лабораторных

Данные о роли митоАФК во врождённом

мышей [20], и особенно ярко этот эффект был

иммунитете во многом были получены благода-

выражен у мутантной короткоживущей ли-

ря применению митохондриально-направлен-

нии [21]. Можно предполагать, что такое дей-

ных антиоксидантов (МНА). Эти соединения

ствие SkQ1 хотя бы отчасти было связано с по-

избирательно накапливаются в отрицательно

давлением врождённого иммунитета.

заряженном матриксе митохондрий благодаря

Концепция феноптоза В.П. Скулачёва вклю-

входящему в их состав катионному остатку и

чает представление о «медленном феноптозе»,

нейтрализуют действие митоАФК. Эти анти-

который эквивалентен запрограммированному

оксиданты эффективно блокируют воспали-

старению. Гипотеза о роли врождённого имму-

тельные реакции как иммунных клеток, так и

нитета в феноптозе может быть распространена

эндотелия. За последнее десятилетие накоплен

и на этот случай. Во многом она перекликается

большой объём данных о терапевтическом

с гипотезой «воспалительного старения» (in-

действии МНА в животных моделях различ-

f lammaging), предложенной C. Franceschi [22].

ных патологий. Наиболее детально исследован

В полном согласии с этой гипотезой многолет-

SkQ1 [15], митохондриально-направленный ан-

ние эксперименты по селекции долгоживущих

тиоксидант, разработанный под руководством

мух дрозофил привели к отбору мух с подавлен-

В.П. Скулачёва. Показано, что SkQ1 спасает

ной иммунной системой [23]. Похожий экспе-

мышей в модели острого асептического вос-

римент, по-видимому, был поставлен в природе

паления при внутривенном введении фактора

в ходе эволюции летучих мышей. У этих живот-

некроза опухолей [16], а также в модели пие-

ных благодаря точечной мутации одного гена

лонефрита, где острое воспаление было вызва-

существенно снижен антивирусный иммуни-

но введением бактериальных препаратов [17].

тет [24]. Летучие мыши пошли по пути мирно-

Кроме того, SkQ1 оказывал терапевтическое

го сосуществования с множеством вирусов, что

действие в моделях ишемического инсульта и

сделало их резервуаром крайне опасных патоге-

инфаркта миокарда, а также в моделях глаз-

нов. Возможно, именно благодаря ослаблению

ных заболеваний [15]. Все эти патологии во

иммунитета летучие мыши живут значительно

многом зависят от воспалительных процессов,

дольше (10-20 лет, а некоторые виды до 40 лет)

и это позволяет предполагать, что антивоспа-

большинства животных сходного размера.

лительное действие SkQ1 по крайней мере от-

Предполагается, что снижение иммунитета в

части определяет его терапевтическую эффек-

этом случае компенсируется очень высокой тем-

тивность. Приведённые данные показывают,

пературой тела, которая возникает при полёте.

БИОХИМИЯ том 87 вып. 12 2022

ВРОЖДЁННЫЙ ИММУНИТЕТ И ФЕНОПТОЗ

2015

Схема, иллюстрирующая гипотезу о связи реакций врождённого иммунитета и феноптоза. Под «лёгкими расстройства-

ми» на схеме подразумеваются заболевания и повреждения, при которых защитная функция врождённого иммунитета

преобладает над самоубийственной. Сепсис, который развивается как ответ организма на инфекцию, отделён от самих

инфекций, чтобы подчеркнуть его неконтагиозность

Не исключено, что подобная стратегия реали-

ходимы для некроптоза - типа некротической

зуется также у некоторых птиц (альбатросы,

гибели клеток, который вызывает сильное вос-

крупные попугаи), которые живут значительно

паление. Это коррелирует с ослабленной ин-

дольше (100 лет и более), чем их нелетающие

фильтрацией иммунных клеток в повреждён-

сородичи.

ные участки кожи [26]. Интересно, что тот же

Отдельного обсуждения заслуживают не-

фенотип наблюдается при ингибировании ки-

давно обнаруженные особенности иммунной

назной активности RIPK3 или при нокауте со-

системы у долгоживущих грызунов: голого зем-

ответствующего гена у мышей [26]. Кроме того,

лекопа (Heterocephalus glaber) и слепыша (Spalax

у голого землекопа отсутствуют важные для

spp.). У голого землекопа наблюдается более

врождённого иммунитета естественные клетки-

высокое соотношение миелоидных и лимфо-

киллеры (NK cells), способные уничтожать за-

идных клеток по сравнению с мышами, уси-

ражённые вирусом клетки [25]. Адаптивный

ленная продукция провоспалительных цитоки-

иммунитет голого землекопа также имеет свои

нов в макрофагах, а также присутствует особая

особенности. Показано, что у голого землеко-

субпопуляция нейтрофилов, активно выраба-

па уменьшено содержание цитотоксических

тывающая антимикробные пептиды, что ука-

Т-клеток, что коррелирует с замедленной ин-

зывает на высокую активность врождённого

волюцией тимуса [27]. У слепыша инволюция

иммунитета [25]. В то же время у него мути-

тимуса при старении протекает нормально, но

рованы гены RIPK3 и MLKL, которые необ-

при этом не повышается уровень экспрессии

БИОХИМИЯ том 87 вып. 12 2022

2016

ЧЕРНЯК, ЛЯМЗАЕВ

факторов дифференцировки Т-клеток, а так-

«лекарства против феноптоза» могут стать ми-

же генов, отвечающих за цитотоксичность, что

тохондриально-направленные антиоксиданты,

характерно для быстро стареющих грызунов.

такие как SkQ1. Хочется верить, что разработ-

Кроме того, анализ иммуноглобулинов-М у

ка и применение подобных препаратов может

слепыша указывает на более короткую память

сделать нашу жизнь более продолжительной и

В-клеток [28]. Все приведённые данные ука-

менее отягощённой самыми различными забо-

зывают на то, что у долгоживущих грызунов

леваниями.

особенности иммунной системы могут спо-

собствовать реализации различных стратегий,

Вклад авторов. Б.В.Ч. выдвинул обсужда-

ведущих к увеличению продолжительности

емую гипотезу, Б.В.Ч. и К.Г.Л. работали над

жизни. Возможно, некоторые из стратегий от-

текстом, К.Г.Л. создал схему, иллюстрирую-

меняют (как у землекопа) или замедляют (как

щую гипотезу.

у слепыша) исполнение программы феноптоза.

Финансирование. Работа выполнена в

Предложенная нами гипотеза на пер-

рамках Госзадания «Исследование механиз-

вый взгляд глубоко пессимистична, так как

мов преобразования энергии в мембран-

предполагает, что одна из основных защит-

ных системах, связанных с циклическим

ных систем организма запрограммирована

переносом ионов водорода и натрия фер-

на его уничтожение в критических условиях.

ментами электрон-транспортных цепей, ме-

Однако если эта гипотеза верна и нам изве-

ханизмов продукции активных форм кис-

стен механизм, лежащий в основе множества

лорода и их роли в физиологии клетки»

тяжёлых заболеваний и старения, то можно

(АААА-А19-119031390114-5).

надеяться на разработку средств, которые бы

Конфликт интересов. Авторы заявляют об

его ослабляли. В конце концов, человек мо-

отсутствии конфликта интересов.

жет позволить себе хотя бы на время подавить

Соблюдение этических норм. Настоящая

врождённый иммунитет, ведь у нас есть ещё и

статья не содержит описания каких-либо ис-

адаптивный иммунитет, антибиотики и проти-

следований с участием людей или животных в

вовирусные препараты. Одним из прототипов

качестве объектов.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Skulachev, V. P. (1999) Phenoptosis: programmed death

7. Andersson, U., Yang, H., and Harris, H. (2018) High-

of an organism, Biochemistry (Moscow), 64, 1418-1426.

mobility group box 1 protein (HMGB1) operates

2. Skulachev, V. P. (1997) Aging is a specific biological

as an alarmin outside as well as inside cells, Semin.

function rather than the result of a disorder in complex

Immunol., 38, 40-48, doi: 10.1016/j.smim.2018.02.011.

living systems: biochemical evidence in support of

8. Aziz, M., Brenner, M., and Wang, P. (2019) Extra-

Weismann’s hypothesis, Biochemistry (Moscow), 62,

cellular CIRP (eCIRP) and inflammation, J. Leukoc.

1191-1195.

Biol., 106, 133-146, doi: 10.1002/JLB.3MIR1118-443R.

3. Skulachev, V. P., Shilovsky, G. A., Putyatina, T. S.,

9. Denning, N. L., Aziz, M., Gurien, S. D., and Wang, P.

Popov, N. A., Markov, A. V., Skulachev, M. V., and

(2019) DAMPs and NETs in sepsis, Front. Immunol.,

Sadovnichii, V. A. (2020) Perspectives of Homo sapi-

10, 2536, doi: 10.3389/fimmu.2019.02536.

ens lifespan extension: focus on external or internal

10. Vorobjeva,N., Prikhodko, A.,Galkin, I., Pletjushkina, O.,

resources, Aging (Albany NY), 12, 5566-5584, doi:

Zinovkin, R., Sud’ina, G., Chernyak, B., and Pinegin, B.

10.18632/aging.102981.

(2017) Mitochondrial reactive oxygen species are in-

4. Chernyak, B. V., Lyamzaev, K. G., and Mulkidjanian,

volved in chemoattractant-induced oxidative burst and

A. Y. (2021) Innate immunity as an executor of the

degranulation of human neutrophils in vitro, Eur. J.

programmed death of individual organisms for the

Cell. Biol., 96, 254-265, doi: 10.1016/j.ejcb.2017.03.003.

benefit of the entire population, Int. J. Mol. Sci., 22,

11. Vorobjeva,N.,Galkin, I., Pletjushkina,O.,Golyshev, S.,

13480, doi: 10.3390/ijms222413480.

Zinovkin, R., Prikhodko, A., Pinegin, V., Kondra-

5. Janeway, C. A. (1989) Approaching the asymptote?

tenko, I., Pinegin, B., and Chernyak, B.

(2020)

Evolution and revolution in immunology, Cold Spring

Mitochondrial permeability transition pore is involved

Harb. Symp. Quant. Biol., 54 Pt. 1, 1-13, doi: 10.1101/

in oxidative burst and NETosis of human neutrophils,

sqb.1989.054.01.003.

Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis Dis., 1866, 165664,

6. Lyamzaev, K. G., Zinovkin, R. A., and Chernyak,

doi: 10.1016/j.bbadis.2020.165664.

B. V. (2022) Extrusion of mitochondria: garbage

12. Yin, M., and O’Neill, L. A. J. (2021) The role of the

clearance or cell-cell communication signals? J. Cell

electron transport chain in immunity, FASEB J., 35,

Physiol., 237, 2345-2356, doi: 10.1002/jcp.30711.

e21974, doi: 10.1096/fj.202101161R.

БИОХИМИЯ том 87 вып. 12 2022

ВРОЖДЁННЫЙ ИММУНИТЕТ И ФЕНОПТОЗ

2017

13.

Zinovkin, R. A., Romaschenko, V. P., Galkin, I. I.,

dant SkQ1 on lifespan of rodents, Aging (Albany NY),

Zakharova, V. V., Pletjushkina, O. Y., Chernyak, B. V.,

3, 1110-1119, doi: 10.18632/aging.100404.

and Popova, E. N. (2014) Role of mitochondrial reac-

21.

Shabalina, I. G., Vyssokikh, M. Y., Gibanova, N.,

tive oxygen species in age-related inflammatory acti-

Csikasz, R. I., Edgar, D., Hallden-Waldemarson, A.,

vation of endothelium, Aging (Albany NY), 6, 661-674,

Rozhdestvenskaya, Z., Bakeeva, L. E., Vays, V. B.,

doi: 10.18632/aging.100685.

Pustovidko, A. V., Skulachev, M. V., Cannon, B.,

14.

Zhou, R., Yazdi, A. S., Menu, P., and Tschopp, J.

Skulachev, V. P., and Nedergaard, J. (2017) Improved

(2011) A role for mitochondria in NLRP3 inflam-

health-span and lifespan in mtDNA mutator mice

masome activation, Nature, 469, 221-225, doi: 10.1038/

treated with the mitochondrially targeted antioxidant

nature09663.

SkQ1, Aging (Albany NY), 9, 315-339, doi: 10.18632/

15.

Skulachev, V. P., Anisimov, V. N., Antonenko, Y. N.,

aging.101174.

Bakeeva, L. E., Chernyak, B. V., Erichev, V. P., Filen-

22.

Franceschi, C., Garagnani, P., Parini, P., Giuliani, C.,

ko, O. F., Kalinina, N. I., Kapelko, V. I., and Koloso-

and Santoro, A. (2018) Inflammaging: a new immune-

va, N. G. (2009) An attempt to prevent senescence: a

metabolic viewpoint for age-related diseases, Nat. Rev.

mitochondrial approach, Biochim. Biophys. Acta, 1787,

Endocrinol., 14, 576-590, doi: 10.1038/s41574-018-0059-4.

437-461, doi: 10.1016/j.bbabio.2008.12.008.

23.

Fabian, D. K., Garschall, K., Klepsatel, P., Santos-

16.

Zakharova, V. V., Pletjushkina, O. Y., Galkin, I. I.,

Matos, G., Sucena, É., Kapun, M., Lemaitre, B.,

Zinovkin, R. A., Chernyak, B. V., Krysko, D. V.,

Schlötterer, C., Arking, R., and Flatt, T.

(2018)

Bachert, C., Krysko, O., Skulachev, V. P., and Popo-

Evolution of longevity improves immunity in Droso-

va, E. N. (2017) Low concentration of uncouplers of

phila, Evol. Lett., 2, 567-579, doi: 10.1002/evl3.89.

oxidative phosphorylation decreases the TNF-induced

24.

Banerjee, A., Baker, M. L., Kulcsar, K., Misra, V.,

endothelial permeability and lethality in mice, Bio-

Plowright, R., and Mossman, K. (2020) Novel insights

chim. Biophys. Acta Mol. Basis Dis., 1863, 968-977,

into immune systems of bats, Front. Immunol., 11, 26,

doi: 10.1016/j.bbadis.2017.01.024.

doi: 10.3389/fimmu.2020.00026.

17.

Plotnikov, E. Y., Morosanova, M. A., Pevzner, I. B.,

25.

Hilton, H. G., Rubinstein, N. D., Janki, P., Ireland, A. T.,

Zorova, L. D., Manskikh, V. N., Pulkova, N. V., Gal-

Bernstein, N., Fong, N. L., Wright, K. M., Smith, M.,

kina, S. I., Skulachev, V. P., and Zorov, D. B. (2013)

Finkle, D., Martin-McNulty, B., Roy, M., Imai, D. M.,

Protective effect of mitochondria-targeted antioxidants

Jojic, V., and Buffenstein, R. (2019) Single-cell tran-

in an acute bacterial infection, Proc. Natl. Acad. Sci.

scriptomics of the naked mole-rat reveals unexpected

USA, 110, E3100-3108, doi: 10.1073/pnas.1307096110.

features of mammalian immunity, PLoS Biol., 17,

18.

Conti, V., Izzo, V., Corbi, G., Russomanno, G.,

e3000528, doi: 10.1371/journal.pbio.3000528.

Manzo, V., De Lise, F., Di Donato, A., and Filippel-

26.

Oka, K., Fujioka, S., Kawamura, Y., Komohara, Y.,

li, A. (2016) Antioxidant supplementation in the treat-

Chujo, T., Sekiguchi, K., Yamamura, Y., Oiwa, Y.,

ment of aging-associated diseases, Front. Pharmacol.,

Omamiuda-Ishikawa, N., Komaki, S., Sutoh, Y.,

7, 24, doi: 10.3389/fphar.2016.00024.

Sakurai, S., Tomizawa, K., Bono, H., Shimizu, A.,

19.

Anisimov, V. N., Bakeeva, L. E., Egormin, P. A., Filen-

Araki, K., Yamamoto, T., Yamada, Y., Oshiumi, H.,

ko, O. F., Isakova, E. F., Manskikh, V. N., Mikhel-

and Miura, K. (2022) Resistance to chemical carcino-

son, V. M., Panteleeva, A. A., Pasyukova, E. G., Pilipen-

genesis induction via a dampened inflammatory

ko, D. I., Piskunova, T. S., Popovich, I. G., Roshchina,

response in naked mole-rats, Commun. Biol., 5, 287,

N. V., Rybina, O. Y., Saprunova, V. B., Samoylova,

doi: 10.1038/s42003-022-03241-y.

T. A., Semenchenko, A. V., Skulachev, M. V., Spivak, I.

27.

Emmrich, S., Tolibzoda Zakusilo, F., Trapp, A.,

M., Tsybul’ko, E. A., Tyndyk, M. L., Vyssokikh, M. Y.,

Zhou, X., Zhang, Q., Irving, E. M., Drage, M. G.,

Yurova, M. N., Zabezhinsky, M. A., and Skulachev,

Zhang, Z., Gladyshev, V. N., Seluanov, A., and

V. P.

(2008) Mitochondria-targeted plastoquinone

Gorbunova, V. (2021) Ectopic cervical thymi and no

derivatives as tools to interrupt execution of the aging

thymic involution until midlife in naked mole rats,

program. 5. SkQ1 prolongs lifespan and prevents devel-

Aging Cell, 20, e13477, doi: 10.1111/acel.13477.

opment of traits of senescence, Biochemistry (Moscow),

28.

Izraelson,M.,Metsger,M.,Davydov,A.N., Shagina, I.A.,

73, 1329-1342, doi: 10.1134/s0006297908120055.

Dronina, M. A., Obraztsova, A. S., Miskevich, D. A.,

20.

Anisimov, V. N., Egorov, M. V., Krasilshchikova, M. S.,

Mamedov, I. Z., Volchkova, L. N., Nakonechnaya, T. O.,

Lyamzaev, K. G., Manskikh, V. N., Moshkin, M. P.,

Shugay, M., Bolotin, D. A., Staroverov, D. B., Sharo-

Novikov, E. A., Popovich, I. G., Rogovin, K. A.,

nov, G. V., Kondratyuk, E. Y., Zagaynova, E. V., Luk-

Shabalina, I. G., Shekarova, O. N., Skulachev, M. V.,

yanov, S., Shams, I., Britanova, O. V., and Chudakov,

Titova, T. V., Vygodin, V. A., Vyssokikh, M. Y., Yuro-

D. M. (2021) Distinct organization of adaptive immu-

va, M. N., Zabezhinsky, M. A., and Skulachev, V. P.

nity in the long-lived rodent Spalax galili, Nat. Aging,

(2011) Effects of the mitochondria-targeted antioxi-

1, 179-189, doi: 10.1038/s43587-021-00029-3.

БИОХИМИЯ том 87 вып. 12 2022