БИОХИМИЯ, 2022, том 87, вып. 3, с. 337 - 355

УДК 576.5

НЕАПОПТОТИЧЕСКАЯ РОЛЬ АПОПТОТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ

Обзор

М.А. Савицкая, И.И. Захаров, Г.Е. Онищенко*

Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова, биологический факультет,

119234 Москва, Россия; электронная почта: galina22@mail.ru

Поступила в редакцию 21.06.2021

После доработки 02.01.2022

Принята к публикации 15.01.2022

Апоптоз - наиболее подробно охарактеризованный вариант регулируемой клеточной гибели. Ряд событий,

которые широко используются исследователями для идентификации апоптоза и которые традиционно счи"

тались необратимыми, такие как появление фосфатидилсерина во внешнем монослое плазматической

мембраны, пермеабилизация внешней мембраны митохондрий, активация каспаз, фрагментация ДНК и

блеббинг цитоплазмы, как выясняется, также могут участвовать в процессах нормальной жизнедеятельнос"

ти клетки, не связанных с индукцией апоптоза и с гибелью клеток в целом. Более того, такие процессы не"

редко оказываются обратимыми. В данном обзоре описаны события, характерные для апоптоза, однако не

приводящие к гибели, но играющие немаловажную роль в дифференцировке, делении и подвижности кле"

ток, а также участвующие в процессах воспаления, клиренса стареющих эритроцитов и свертывания крови,

в инфицировании клеток вирусами и в неапоптотической гибели клеток. В статье уделяется внимание трем

процессам: экстернализации фосфатидилсерина, блеббингу и активации каспаз. Нарушение проницаемос"

ти внешней митохондриальной мембраны и фрагментация ДНК в настоящем обзоре не обсуждаются.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: апоптоз, активация каспаз, MOMP, экстернализация фосфатидилсерина, блеббинг.

DOI: 10.31857/S0320972522030034

ВВЕДЕНИЕ

фосфатидилсерина (ФС) в наружном монослое

плазматической мембраны, считающееся одним

Апоптоз - это наиболее полно охарактери"

из наиболее ранних апоптотических событий,

зованный вариант регулируемой клеточной ги"

пермеабилизация внешней мембраны митохон"

бели [1]. Апоптоз играет крайне важную роль в

дрий (MOMP), блеббинг цитоплазмы, фрагмен"

развитии организма в ходе онтогенеза и в под"

тация ДНК и активация каспаз. Экстернализа"

держании гомеостаза. Он представляет собой

ция ФС служит для узнавания гибнущей клетки

определенную последовательность событий,

фагоцитами и соседними клетками (сигнал

происходящих как на молекулярном, так и на

«eat me»), в то время как MOMP обеспечивает

морфологическом уровне. Многие из этих со"

выход в цитоплазму белков межмембранного

бытий рассматриваются как характерные приз"

пространства. Часть из этих белков (AIF,

наки апоптоза, и их обнаружение часто исполь"

ENDOG) способны разрушать мишени напря"

зуется для идентификации исследуемого типа

мую - в частности, наряду с ДНКазой CAD вы"

гибели клеток в качестве апоптотической.

зывать фрагментацию ДНК, в то время как дру"

Апоптоз может происходить с участием множе"

гие (цитохром с) способствуют активации кас"

ства механизмов и сигнальных путей, но в боль"

паз - цистеиновых протеиназ, вызывающих

шинстве случаев для него характерно появление

разрушение белков клетки.

Данные признаки считаются характерными

для апоптоза и часто используются при доказа"

Принятые сокращения: ФС - фосфатидилсерин;

тельстве апоптотической гибели клеток [2]. Тем

ЭПР - эндоплазматический ретикулум; AIF - фактор, ин"

дуцирующий апоптоз; BCR

- рецептор B"клетки;

не менее уже достаточно долгое время известно,

ENDOG - эндонуклеаза G; IAPs - ингибиторы апоптоза;

что все перечисленные события могут происхо"

IL - интерлейкин; TNFα - фактор некроза опухоли α; дить и вне апоптотического контекста. При

MHC

- главный комплекс гистосовместимости; этом можно выделить два аспекта: участие в

MOMP - пермеабилизация внешней мембраны митохонд"

процессах нормальной жизнедеятельности

рий; PARP - поли(ADP"рибоза)"полимераза; RAC -

Ras"ассоциированный субстрат ботулотоксина С3;

клетки, таких как подвижность, деление, диф"

TLR - toll"подобный рецептор.

ференцировка; и участие в неапоптотических

* Адресат для корреспонденции.

формах регулируемой клеточной гибели. Инте"

337

338

САВИЦКАЯ и др.

ресно, что данные события могут быть обрати"

ности клеток не распознается макрофагами в

мыми - как будучи частью не связанных с ги"

том случае, если он связан с ФС"связывающими

белью клетки физиологических процессов, так

белками [6]. Появление ФС в наружном моно"

и при регулируемой гибели, в том числе при

слое плазматической мембраны также встреча"

апоптозе. Проблема обратимости апоптоза под"

ется при неапоптотических формах гибели кле"

робно рассмотрена в нашем другом обзоре [3];

ток, например, некроптозе (регулируемом нек"

здесь же мы остановимся на характеристике ро"

розе) [16]. Во многих случаях появление ФС в

ли таких апоптотических событий, как экстер"

наружном монослое плазматической мембраны

нализация ФС, блеббинг и активация каспаз, в

живых клеток имеет сигнальное значение [4].

неапоптотических процессах.

Несмотря на то что появление ФС в наруж"

ном монослое плазматической мембраны в каче"

стве характерного признака апоптоза известно

ЭКСТЕРНАЛИЗАЦИЯ

давно, к пониманию молекулярного механизма

ФОСФАТИДИЛСЕРИНА

этого процесса исследователи приблизились

только в течение последнего десятилетия. В жи"

Для плазматической мембраны живых кле"

вой неапоптотической клетке асимметрия плаз"

ток характерна асимметрия распределения ли"

матической мембраны поддерживается ATP"за"

пидных молекул. Так, фосфатидилхолин и

висимыми аминофосфолипидтранслоказами,

сфингомиелин расположены преимущественно

или флиппазами, которые осуществляют транс"

в наружном монослое, в то время как большая

порт фосфолипидов в соответствующий моно"

часть фосфатидилэтаноламина (ФЭ) и практи"

слой против градиента концентрации. В частнос"

чески весь ФС локализуются во внутреннем.

ти, важную роль в таком переносе играют члены

Так, молекулы ФС составляют всего ∼4% всех

семейства Р"ATPаз IV типа, ATP11C (adenosine

фосфолипидов клеточной мембраны, при этом

triphosphatase type 11C) и ATP11A (adenosine

во внутреннем монослое ФС формирует

triphosphatase type 11A), а также их шаперон

∼20-30% всех молекул фосфолипидов, а во

CDC50A (cell division cycle protein 50A). Эти бел"

внешнем - лишь 0-2%. Такое распределение

ки обеспечивают флип"флоп ФС и ФЭ из внеш"

обеспечивается с помощью термодинамических

него монослоя плазматической мембраны во

ловушек, активного транспорта и низкой под"

внутренний [17]. ATP11C и ATP11А имеют сайты

вижности липидов между двумя монослоя"

узнавания каспазами; в клетках, содержащих ус"

ми [4]. Появление ФС во внешнем монослое

тойчивые к действию каспаз формы ATP11A/C,

клеток, находящихся на ранних стадиях апопто"

экстернализация ФС не происходит. Segawa et al.

за, было описано в 1992 г. [5].

показали, что клетки хронической миелогенной

Переход ФС в наружный монослой плазма"

лейкемии человека KBM7, дефицитные по

тической мембраны на протяжении долгого вре"

ATP11A и ATP11C, демонстрируют снижение

мени считался характерным и уникальным мар"

флиппазной активности без исчезновения асим"

кером апоптоза. Наряду с другими сигналами

метрии. Таким образом, инактивации флиппаз

«eat me», такими как аминосахара, манноза,

недостаточно для быстрой экстернализации ФС;

кальретикулин, молекула межклеточной адге"

пассивная транслокация происходит слишком

зии ICAM3 (intercellular adhesion molecule 3),

медленно. При этом в CDC50A"дефицитных

Tubby и TULP1 (Tubby"like protein 1), а также мо"

клетках флиппазная активность плазматической

лекулами"«мостиками» GAS6, белком S,

мембраны исчезает, и ФС постоянно присут"

MFGE8 (milk fat globule EGF factor 8) [6], экс"

ствует на их поверхности. По"видимому, ATP11C

тернализованный ФС способствует распознава"

принадлежит большая часть флиппазной актив"

нию и фагоцитозу (эффероцитозу) гибнущих

ности, но при этом в клетке присутствуют и дру"

клеток. Благодаря этому апоптотическая гибель

гие, менее активные флиппазы, которые тем не

не сопровождается воспалительным ответом.

менее способны к поддержанию липидной

Тем не менее обнаружено, что ФС может пе"

асимметрии [6]. Показано, что белки TMEM16F

реходить в наружный монослой плазматической

(transmembrane protein 16F) и XKR8 (XK"related

мембраны и в ходе процессов, не связанных с

protein 8) способны к неспецифическому транс"

апоптозом, таких как дифференцировка клеток,

порту фосфолипидов между монослоями мемб"

в т.ч. слияние клеток с формированием сим"

раны и, таким образом, могут считаться скрамб"

пласта [4, 7, 8] и накопление минеральных ве"

лазами. Скрамблаза TMEM16F является

ществ остеобластами

[9], активация ооци"

Са²⁺"зависимой; для большинства случаев экс"

тов [10] и тромбоцитов [11], ишемическое пов"

тернализации ФС показано, что переход ФС в

реждение [12], злокачественная трансформация

наружный монослой плазматической мембраны

[13, 14], миграция клеток [15]. ФС на поверх"

стимулируется ионами Са²⁺ [18-20]. Таким об"

БИОХИМИЯ том 87 вып. 3 2022

НЕАПОПТОТИЧЕСКАЯ РОЛЬ АПОПТОТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ

339

разом, можно предположить, что в создании ли"

но, липидные рафты оказались обогащены и

пидной асимметричности наряду с флиппазами

ФС, и TMEM16F. Также богатые ФС точки мо"

участвуют определенные варианты скрамблаз.

гут формироваться и стабилизироваться с по"

В настоящее время механизм работы

мощью связывания с белками, такими как ан"

TMEM16 описан достаточно подробно. Этот

нексин A5. Наконец, домены ФС могут быть ре"

фермент создает в мембране гидрофильный

зультатом локальной активации Ca²⁺"зависи"

«вырез». Когда такой гидрофильный путь от"

мых скрамблаз и деактивации Р4"ATPаз. Сигна"

крывается, «головкам» молекул липидов предо"

линг с участием Ca²⁺ может обеспечивать обра"

ставляется «мостик» между монослоями, в то

тимость локальной экстернализации ФС: если

время как их углеводородные «хвосты» остаются

ФС будет диффундировать за пределы соответ"

в гидрофобном центре. После создания «мости"

ствующего домена, вне зоны повышенной кон"

ка» фосфолипиды неселективно перемещаются

центрации Ca²⁺, транспортеры будут возвращать

по своим градиентам концентрации, предвари"

его во внутренний монослой. При апоптозе же

тельно созданным транспортерами [4].

ФС обычно обнаруживается по всему наружно"

В отличие от скрамблазы TMEM16, белки из

му монослою плазматической мембраны, и та"

семейства XKR активируются каспазами и обес"

кая экстернализация будет уже необратимой.

печивают экстернализацию ФС при апоптозе;

По"видимому, данное различие связано с тем,

эти скрамблазы различаются по своим механиз"

как по"разному в каждом случае ингибируются

мам действия, что позволяет им работать неза"

Р4"ATPазы, которые предотвращают переход

висимо друг от друга. Помимо каспаз, белки

ФС в наружный монослой. При неапоптотичес"

XKR могут активироваться с помощью фосфо"

кой экстернализации ФС Р4"ATPазы ингибиру"

рилирования; хотя биологический смысл такого

ются связыванием с ионами Ca²⁺ - как прямым,

пути остается неясным. В активном состоянии

так и непрямым, и этот процесс является обра"

они производят неспецифический скремблинг

тимым. В ходе же апоптоза Р4"ATPазы расщеп"

фосфолипидов, в результате чего, среди проче"

ляются каспазами и теряют способность выпол"

го, ФС попадает в наружный монослой плазма"

нять свою функцию. Таким образом, в первом

тической мембраны.

случае, при отсутствии апоптоза, зависимые от

Хотя как Ca²⁺"зависимые, так и каспазоза"

Ca²⁺ скрамблазы сохраняют способность рабо"

висимые скрамблазы обеспечивают экстерна"

тать в качестве транзиторного клеточного сиг"

лизацию ФС, сигнальная роль ФС при этом

нала, в то время как каспазозависимые скрамб"

значительно отличается. Так, отличается время,

лазы делают экстернализацию ФС сигналом

необходимое для появления ФС в наружном

постоянным и необратимым.

монослое, пространственная организация этого

Помимо активности скрамблаз, экстернали"

процесса и его обратимость. Например, экстер"

зация ФС может происходить и за счет других

нализация ФС под действием Ca²⁺"зависимых

механизмов. Так, поскольку ФС концентрирует"

скрамблаз происходит в течение 5-15 мин пос"

ся в люминальном монослое мембраны некото"

ле стимуляции, в то время как при апоптозе и

рых органелл клетки, обогащенные ФС зоны

действии каспазозависимых скрамблаз ФС по"

могут возникать в местах слияния этих органелл

является на поверхности клетки не менее чем

с плазматической мембраной. И действительно,

через час. Скорее всего, такое временнóе разли"

кластеры ФС характерны для сайтов слияния

чие обусловливается разницей в скорости выс"

везикул и плазматической мембраны. Стоит от"

вобождения Ca²⁺ и многоступенчатой актива"

метить, что в последнем случае появление ФС в

цией каскада каспаз с последующим расщепле"

наружном монослое может сопровождаться ак"

нием ими субстратов. Различия между этими

тивностью PLSCR"1 как в плазматической

сигнальными процессами выражаются и в

мембране, так и в мембране везикулы. Также

пространственном распределении ФС по поверх"

сайты, обогащенные ФС, могут соответствовать

ности плазматической мембраны клетки. При

местам отщепления внеклеточных везикул. Ме"

неапоптотической экстернализации ФС обра"

ханизмы экстернализации ФС во многих биоло"

зуются дискретные, точечные области, богатые

гических процессах остаются неясными - как,

ФС, в то время как при апоптозе ФС распреде"

например, у C. elegans в поврежденных аксонах с

ляется по поверхности клетки равномерно и в

участием ABC"транспортера CED"7, при индук"

большом количестве. Каким именно образом

ции галектином в клетках лейкемии человека

ФС формирует отдельные области, остается не"

HL"60, при введении вирусных белков (Gag

ясным. Экстернализованный ФС может пре"

ВИЧ или VP40 вируса Эбола) в клетки гепато"

имущественно скапливаться в отдельных доме"

карциномы человека, эмбриональных почек че"

нах плазматической мембраны, таких как раф"

ловека, легкого человека и яичников китайско"

ты, обогащенные холестерином. И действитель"

го хомячка [4].

БИОХИМИЯ том 87 вып. 3 2022

340

САВИЦКАЯ и др.

В ряде случаев ФС играет роль в дифферен"

Ca²⁺, так и с ФС, препятствует инфекции альфа"

цировке клеток. Так, ФС участвует в слиянии

герпесвирусом. Сходным образом, при проник"

миобластов с формированием миотубул. Экс"

новении в клетку ВИЧ"1 взаимодействия между

тернализация ФС при этом происходит, соглас"

вирусным белком gp120 и рецепторами CD4 и

но некоторым данным, транзиторно [8], а сог"

корецепторами, связанными с G"белком клет"

ласно другим - на протяжении по крайней мере

ки"хозяина, запускают в инфицированных

48 ч в условиях, при которых активно формиру"

клетках сигнальный путь с участием Ca²⁺ и экс"

ются миотубулы [21, 22]. При этом его наиболь"

тернализацию ФС с участием TMEM16F, что

шая концентрация наблюдается в области кон"

благоприятствует слиянию. Кроме того, счита"

такта между соседними миобластами [8, 22]. От"

ется, что ФС на мембране клетки"мишени спо"

метим, что признаки апоптоза, такие как нару"

собствует изменению структуры и олигомериза"

шение проницаемости митохондриальных

ции фузогенов вирусов везикулярного стомати"

мембран, конденсация хроматина или актива"

та и ВИЧ, притягивая их положительно заря"

ция каспазы 3, в миобластах не наблюдают"

женные области [4].

ся [8]. Фосфолипид узнается рецепторами ФС,

Экстернализованный ФС обнаруживается

что запускает сигнальный каскад, приводящий

на поверхности созревающих В"лимфоцитов в

к слиянию миобластов. На поверхности клетки

красном костном мозге при лимфопоэзе на ста"

ФС ингибирует активность механочувствитель"

дии перехода от про"В к пре"В; при этом его со"

ного Са²⁺"канала PIEZO1, который служит клю"

держание ниже, нежели у клеток, гибнущих в

чевым регулятором формирования миотубул.

процессе апоптоза [19]. По"видимому, увеличе"

По"видимому, в ингибировании важную роль

ние концентрации Ca²⁺, способствующее экс"

играет сериновая группа в молекуле ФС. Акти"

тернализации ФС, происходит вследствие акти"

вация PIEZO1 происходит при транслокации

вации сигнальных путей при переходе пре"BCR

ФС во внутренний монослой с участием флип"

в BCR. В костном мозге в ходе развития в пред"

пазного комплекса ATP11A и CDC50A. PIEZO1

шественниках B"лимфоцитов после стадии

опосредует ток Са²⁺ в клетку и способствует

пре"про"В исчезает экспрессия ATP11A. Также

сборке актомиозиновых комплексов при учас"

ФС присутствует в наружном монослое плазма"

тии RhoA/ROCK. Таким образом, в данном слу"

тической мембраны зрелых В"лимфоцитов, ак"

чае флип"флоп ФС служит молекулярным пе"

тивированных с помощью антител к IgM, где он

реключателем для активации PIEZO1 и морфо"

располагается в составе микродоменов вблизи

генеза поперечно"полосатых мышечных воло"

IgM, CD19 и MHCI [19]. Segawa et al. показали,

кон [20]. Экстернализация ФС обнаруживается

что при активации В"лимфоцитов Са²⁺"зависи"

также в кардиомиобластах и может участвовать

мая скрамблаза обеспечивает экстернализацию

в формировании вставочных дисков между кар"

ФС, а флиппазы плазматической мембраны

диомиоцитами, способствуя таким образом ор"

быстро возвращают его во внутренний моно"

ганизации функциональных волокон миокар"

слой [19]. Недавно было обнаружено, что у

да [8].

ATP11C"дефицитных мышей развивается

Интересно, что ФС участвует не только в

В"клеточная лимфопения. Выяснено, что при

слиянии одних клеток с другими, но также и в

отсутствии ATP11C популяция предшественни"

проникновении в клетку вирусов, которое тре"

ков В"клеток, несущих на поверхности ФС, зна"

бует слияния мембран. Среди таких виру"

чительно увеличивается. В норме ATP11C обес"

сов - ВИЧ, вирусы Зика, Эбола и множество

печивает интернализацию ФС, в то время как у

других оболочечных вирусов; для их проникно"

Atp11c-/y B"клеточных предшественников ФС

вения в клетку необходимо присутствие ФС в

сохраняется в наружном монослое; такие клетки

мембране вируса, которое обеспечивается скрам"

эффективно поглощаются макрофагами, что и

блазами (такими как Xkr8) и наличием рецепто"

приводит к лимфопении [19].

ров ФС на поверхности клетки"хозяина. Для

Примечательно, что экстернализация ФС

проникновения некоторых вирусов требуется

участвует не только в созревании иммунных

также присутствие ФС в наружном монослое

клеток, но и в их активации. Так, ФС транзитор"

плазматической мембраны клетки"хозяина, ко"

но появляется в наружном монослое плазмати"

торое может вызываться взаимодействием виру"

ческой мембраны нейтрофилов под действием

са с клеткой; так, например, гликопротеин Н

хемотаксического пептида fMet"Leu"Phe

альфа"герпесвируса связывается с интегрина"

(fMLP). В активированных нейтрофилах и не"

ми α4 и β1, активирует сигналинг с участием

которых лейкоцитарных клеточных линиях че"

Ca²⁺ и вызывает экстернализацию ФС на плаз"

ловека ряд белков семейства галектинов (галек"

матической мембране клетки"хозяина. Блоки"

тины 1, 2 и 4) вызывают экстернализацию

рование сигнальных путей, связанных как с

ФС [22].

БИОХИМИЯ том 87 вып. 3 2022

НЕАПОПТОТИЧЕСКАЯ РОЛЬ АПОПТОТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ

341

ФС присутствует в наружном монослое

тур, в частности форменных элементов крови -

плазматической мембраны в субпопуляции

эритроцитов и тромбоцитов, где он выступает в

Т"лимфоцитов, где он необходим для активации

качестве кофактора превращения протромбина

катионного канала P2X7, которая запускает вос"

в тромбин протромбиназным комплексом при

паление [22].

активации свертывания крови и способствует

ФС также играет роль в дифференцировке

формированию вторичного тромба. Интересно,

клеток костной ткани [9, 23]. Для слияния мо"

что свертывание крови, как и апоптоз, связано с

нонуклеарных предшественников остеокластов

высоким уровнем выделения внеклеточных ве"

необходима DC"STAMP"зависимая неапопто"

зикул, содержащих на поверхности ФС [4]. Кро"

тичекая экстернализация ФС (DC"STAMP, den"

ме того, ФС на поверхности активированных

drocyte"expressed seven transmembrane protein).

тромбоцитов, который скапливается в результа"

Кроме того, в этом процессе ключевую роль иг"

те активации скрамблазы TMEM16F, служит ка"

рают внеклеточные аннексины (А1 и А5), взаи"

талитической платформой для запуска каскада

модействующие с ФС, которые наряду с аннек"

свертывания крови. Активация TMEM16F про"

син"связывающим белком S100A4 регулируют

исходит с помощью Ca²⁺, который поступает в

активность белка синцитина 1, участвующего в

клетку из внеклеточной среды и ЭПР в результа"

слиянии клеток. Судя по всему, комплексы ан"

те открытия Са²⁺ каналов. Такая оптимальная

нексинов, связанных с ФС, и S100A4 формиру"

анионная поверхность способствует повыше"

ют мостикоподобные структуры между сливаю"

нию уровня тромбина в миллион раз и дальней"

щимися клетками, что вместе с изменением

шему процессу свертывания крови. Далее про"

конформации синцитина 1 способствует про"

исходит блеббинг тромбоцитов и формирование

цессу слияния [23]. У остеобластов появление

экзовезикул или микрочастиц, которые продол"

ФС в наружном монослое плазматической

жают усиливать образование тромбина [22, 28].

мембраны принимает участие в образовании

Вероятно, биологический смысл формирования

матричных пузырьков, мембрана которых бога"

таких структур состоит в увеличении площади

та экстернализованным ФС, и отложении гид"

каталитической поверхности. Роль липидной

роксиапатитов; экстернализация ФС показана

асимметрии в свертывании крови наглядно де"

также для образующих матричные пузырьки ги"

монстрирует молекулярный механизм синдрома

пертрофированных хондроцитов. Возможно,

Скотта - заболевания с нарушением гемокоагу"

ФС связывается с аннексинами, которые осу"

ляции, описанного в 1979 г., для которого харак"

ществляют ассоциацию матричных пузырьков с

терны тяжелые кровотечения. Исследования с

фибриллами коллагена. Известно, что комплекс

участием пациентов с синдромом Скотта пока"

ФС-аннексин-коллаген может регулировать

зали, что у них не происходит экстернализации

ток Са²⁺ в матричные пузырьки и в клетки

ФС в плазматической мембране тромбоцитов

in vitro, влияя таким образом на его концентра"

вследствие нарушения активности скрамблазы;

цию как в самих клетках, так и в мембранных

генетическими методами было показано, что у

компонентах внеклеточного матрикса [9, 18].

таких людей имеются гомозиготные или ком"

Также экстернализация ФС обнаружена у

паунд"гетерозиготные мутации в гене, кодирую"

макрофагов, сливающихся с образованием гигант"

щем белок TMEM16F [28]. При синдроме Скот"

ских клеток инородных тел [24], и у трофоблас"

та также нарушается образование микрочастиц.

тов, образующих синцитиотрофобласт [25, 26].

Фенотип, похожий на таковой у пациентов с

Транзиторная Са²⁺"зависимая экстернализа"

синдромом Скотта, наблюдается у мышей со

ция ФС происходит в ооците мыши при парте"

специфической тромбоцитарной мутацией в

ногенетической активации или оплодотворе"

Tmem16f [22].

нии. Обработка ооцитов перед активацией

У эритроцитов изменения распределения ли"

джасплакинолидом, стабилизирующим F"ак"

пидов по монослоям плазматической мембра"

тин, показала, что появление ФС в наружном

ны - в том числе экстернализация ФС - связа"

монослое плазматической мембраны представ"

ны с процессом старения. Для объяснения появ"

ляет собой актин"зависимый процесс. На ста"

ления ФС в наружном монослое было предложе"

дии двух бластомеров ФС на поверхности кле"

но несколько механизмов. Один из них связан с

ток уже не выявляется [10]. Экстернализация

окислительными процессами: известно, что при

ФС наблюдается также при капацитации спер"

старении эритроцитов усиливается перекисное

матозоидов; в этом случае ФС локализуется

окисление липидов и окисление ФС, что делает

вблизи акросомы и, вероятно, участвует в слия"

его неспособным выступать в роли субстрата

нии гамет [27].

аминофосфолипидтранслоказы, переносящей

ФС может присутствовать на поверхности

ФС из наружного монослоя во внутренний. Это

некоторых нормальных постклеточных струк"

приводит к его удержанию в наружном монослое

БИОХИМИЯ том 87 вып. 3 2022

342

САВИЦКАЯ и др.

и дальнейшему распознаванию макрофагами.

В норме экстернализация ФС может проис"

Другой вероятный механизм связан с цитоскеле"

ходить у эндотелиоцитов в ответ на усиление то"

том, который играет немаловажную роль в под"

ков Ca²⁺ под действием тромбина [32], гиперли"

держании асимметричного распределения липи"

пидемии [33] и нелитических концентраций

дов. ФС взаимодействует с одним из основных

компонента комплемента C5b"9 [34]. ФС опос"

белков, связанных с цитоскелетом эритроци"

редует прикрепление T"лимфоцитов к активи"

тов, - спектрином. К экстернализации ФС мо"

рованным тромбином эндотелиальным клеткам

жет приводить нарушение взаимодействий меж"

[32], активирует систему комплемента, участвуя

ду плазматической мембраной эритроцита и ци"

в лизисе ФС"положительных клеток [30]. Нако"

тоскелетом, связанное с формированием агрега"

нец, ФС в наружном монослое плазматической

тов белка полосы 3 при старении. У модельных

мембраны эндотелиоцитов участвует в обеспе"

мышей вследствие усиленной экстернализации

чении отрицательно заряженной липидной по"

ФС в эритроцитах, дефицитных по белку поло"

верхности для сборки и активации комплексов

сы 3, наблюдался обширный тромбоз и тяжелый

свертывания крови [35].

гемолиз. Таким образом, это позволяет предпо"

ФС был найден на поверхности тучных кле"

ложить роль белка полосы 3 в сохранении ли"

ток после их дегрануляции как у грызунов, так и

пидной асимметрии мембраны. Тем не менее

у человека [35, 36]. Возможно, он присутствует

при наследственном сфероцитозе эритроциты

во внутреннем монослое мембраны гранул, ко"

полностью сохраняют асимметричное распреде"

торый при экзоцитозе становится внешним.

ление липидов, несмотря на нарушение структу"

Согласно другой версии, фосфолипиды перерас"

ры кортикального цитоскелета [29].

пределяются между монослоями плазматичес"

Увеличение уровня внутриклеточного Ca²⁺ в

кой мембраны вследствие самого процесса сли"

эритроцитах активирует скрамблазу: этот про"

яния, или такое перераспределение является

цесс похож на тот, что происходит при апоптозе.

предпосылкой для слияния мембран. Экстерна"

Механизм, который приводит к повышению

лизация происходит транзиторно (в течение

концентрации Ca²⁺ при старении эритроцитов,

нескольких минут), обратимо и не связана с

неясен [29].

апоптотической гибелью [36].

Эриптоз - процесс сжатия эритроцита и по"

Интересно, что ФС был обнаружен во внеш"

явления ФС на его поверхности вследствие пос"

нем монослое плазматической мембраны ряда

тупления в эритроцит ионов кальция и актива"

опухолевых клеток, причем как в культуре, в том

ции скрамблазы, приводящей к перераспреде"

числе в первичной, так и в клетках метастазов.

лению фосфолипидов в обоих монослоях мемб"

Таковы клетки лейкозов, меланомы, карциномы

раны. Эриптоз может участвовать в клиренсе

предстательной железы, желудка и почки, глио"

эритроцитов при патологических состояниях,

бластомы и рабдомиосаркомы [13, 14, 37-42].

однако его роль при старении эритроцитов оста"

При этом такие клетки не были апоптотически"

ется спорной [29].

ми. Интересно отметить, что при количествен"

Лактадгерин (MFGE8) - опсонин, который

ной оценке общего содержания фосфолипидов

связывается с ФС, в том числе на поверхности

в меланоцитах человека (FOM101) и двух лини"

эритроцитов. Опосредованный лактадгерином

ях клеток меланомы (SBcl"2 и WM164) не было

эритрофагоцитоз, как предполагается, может

обнаружено различия в содержании ФС у опу"

служить механизмом клиренса стареющих эри"

холевых клеток по сравнению с нормальными

троцитов активированными клетками эндоте"

[13]. Таким образом, у злокачественных клеток

лия. Тем не менее у дефицитных по лактадгери"

оказывается измененным именно распределе"

ну мышей выживаемость эритроцитов нормаль"

ние ФС между монослоями плазматической

ная; и, как упоминалось выше, вопрос о том,

мембраны, но не его общее содержание. При

действительно ли у стареющих эритроцитов

этом, как было показано с помощью метода

больше экстернализованного ФС, остается

флуоресцентной микроскопии, ФС, визуализи"

предметом оживленных споров [29].

руемый с помощью меченого аннексина V, лока"

Предполагают, что другие белки макрофа"

лизуется на плазматической мембране опухоле"

гов, связывающие экстернализованный ФС, в

вых клеток в виде кластеров, которые способны

том числе CD36, SR"B1, CD68, CD14, Mer,

отпочковываться в составе блебов и даже пере"

LOX"1 Bai1, TIM"4 RAGE и стабилин 2 могут

даваться от одной клетки к другой. В связи с

также участвовать в клиренсе стареющих эрит"

этим отметим, что блеббинг и последующее об"

роцитов [29]. Кроме того, присутствие ФС в на"

разование экзовезикул нередко сопровождает

ружном монослое плазматической мембраны

случаи потери мембраной асимметрии [41].

характерно для эритроцитов при серповидно"

Оказалось, что существует корреляция меж"

клеточной анемии и талассемии [30, 31].

ду степенью злокачественности клеточных ли"

БИОХИМИЯ том 87 вып. 3 2022

НЕАПОПТОТИЧЕСКАЯ РОЛЬ АПОПТОТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ

343

ний, полученных на разных стадиях прогрессии

Описана транслокация ФС во внешний монос"

опухоли, и количеством экстернализованного

лой плазматической мембраны при онкозе [47],

ФС. Авторы предполагают, что такие клетки,

а также при неканонической гибели клеток ост"

возможно, должны были бы погибнуть, но опре"

рого миелоидного лейкоза под действием фин"

деленным образом избегают всех последующих

голимода (FTY720) [48]. Механизмы этих про"

стадий апоптоза [14]. В этом случае можно гово"

цессов практически не изучены. При ферропто"

рить о явлении обратимости апоптоза - анаста"

зе, в отличие от некроптоза, задействована

зе [3]. Таким образом, ФС может служить марке"

TMEM16F, а в случае неканонической гибели

ром злокачественности, а также стать потенци"

показано, что для экстернализации ФС необхо"

альной мишенью для разработки новых тера"

дима активность фосфатазы PP2A и вакуолиза"

певтических подходов при лечении злокачест"

ция, связанная с нарушением эндоцитоза: так,

венных новообразований [13].

при ингибировании PP2A и вакуолизации экс"

Кроме того, in vivo ФС встречается на поверх"

тернализация ФС не происходит. Известно, что

ности эндотелиальных клеток в сосудах опу"

ФС обогащены рециклирующие эндосомы; ав"

холи [13, 14, 42]. Считается, что экстернализа"

торы предполагают, что появление ФС в наруж"

ция ФС в эндотелиоцитах сосудов опухоли мо"

ном монослое плазматической мембраны может

жет быть вызвана воздействием цитокинов

быть связано с изменением его распределения в

(TNFα и IL"1), гипоксии/реоксигенации, повы"

рециклирующих эндосомах, что, возможно, на"

шенной кислотности или кислородных радика"

рушает внутриклеточный транспорт мембран.

лов [42].

При этом типе гибели клеток, как и при некроп"

Существует мнение, что в опухолях взаимо"

тозе, не требуется активация каспаз.

действие ФС с его рецептором активирует ряд

Недавно появились данные о связи экстер"

иммуносупрессорных путей, которые могут ис"

нализации ФС и дегенерации нейритов. Пос"

пользоваться опухолевыми клетками с целью

кольку находящийся на поверхности клетки ФС

избегания иммунного ответа. По"видимому, ФС

служит сигналом «eat me», он привлекает фаго"

может функционировать как важный иммун"

циты к разрушающимся отросткам нейронов.

ный чекпоинт и служить одной из мишеней

Это способствует поддержанию тканевого гоме"

опухолевой терапии [13].

остаза и препятствует нейровоспалению. При

Наконец, экстернализация ФС может при"

дегенерации аксонов в культуре нейронов спи"

сутствовать при отличных от апоптоза формах

нального ганглия мыши в экстернализации ФС

регулируемой гибели клеток, а также при деге"

участвуют скрамблаза Xkr8 и транслоказа липи"

нерации определенных частей клетки - как это

дов ABC1, относящаяся к семейству

происходит при дегенерации отростков нейро"

ABC"транспортеров. У дрозофилы ФС появля"

нов. Так, при некроптозе ФC появляется в на"

ется на поверхности дегенерирующих дендри"

ружном монослое после поступления в клетку

тов при прунинге в ходе онтогенеза и после фи"

Са²⁺ и активации и транслокации на мембрану

зического повреждения. Экстернализацию ФС у

псевдокиназы MLKL, но до нарушения целост"

мух также можно вызвать путем нокаута флип"

ности плазматической мембраны [43]. При нек"

пазы фосфолипидов ATP8A и гиперэкспрессии

роптозе в этом процессе не участвуют активиру"

скрамблазы TMEM16. Более того, нокаут

емая Са²⁺ скрамблаза TMEM16F [43] и каспазы

CDC50 и гиперэкспрессия скрамблазы могут

[44]. Ключевые молекулы, которые отвечают за

приводить к редукции дендритов. Ортологи

появление ФС в наружном монослое плазмати"

ATP8A у млекопитающих

- ATP8A1 и

ческой мембраны в этом случае, до сих пор оста"

ATP8A2 - способны переносить ФС между мо"

ются неизвестными. Авторы предполагают, что

нослоями плазматической мембраны, что поз"

в экстернализации может участвовать MLKL,

воляет предположить участие ATP8A в распре"

поскольку ФС появляется на поверхности клет"

делении ФС в дегенерирующих нейритах. Было

ки в течение 5 мин после активации данного

показано, что у C. elegans экстернализация ФС

белка, а ингибирование активации MLKL нек"

после повреждения аксона выступает в качестве

росульфонамидом предотвращало экстернали"

сигнала, способствующего последующему вос"

зацию ФС. Как и при апоптозе, при некроптозе

становлению целостности аксона. В сигнальной

ФС может играть роль сигнала «eat me» и способ"

функции ФС после повреждения аксона участ"

ствовать фагоцитозу гибнущей клетки до нару"

вуют белки апоптотического клиренса CED"7 и

шения ее целостности. Это, в свою очередь,

CED"3. Тиретин TTR"11, ассоциированный с

снижает воспалительный ответ [43].

ФС, может активировать интегрины, что способ"

Есть данные, согласно которым экстернали"

ствует регенерации аксона. Таким образом, в

зация ФС и следующий за этим фагоцитоз встре"

этом процессе участвует сразу несколько компо"

чаются при пироптозе [45] и ферроптозе [46].

нентов апоптотической программы [22].

БИОХИМИЯ том 87 вып. 3 2022

344

САВИЦКАЯ и др.

БЛЕББИНГ ПЛАЗМАТИЧЕСКОЙ

случае неясна [51]. Возможно, что при откреп"

МЕМБРАНЫ

лении и распластывании резко изменяется на"

тяжение плазматической мембраны, и в услови"

Блеббинг плазматической мембраны пред"

ях медленного (около 30 мин) рециклирования

ставляет собой образование и втягивание вы"

мембран блеббинг служит одним из способов

ростов на поверхности клетки. Блеббинг вызы"

поддержания гомеостаза [52].

вается разборкой кортикального актинового ци"

Неапоптотический блеббинг часто связан с

тоскелета, в результате которой под действием

процессами клеточной подвижности. При этом,

давления цитоплазмы она выдавливается, обра"

в отличие от псевдоподий или ламеллоподий,

зуя пузыревидную структуру. Если актиновый

движущей силой которых служит полимериза"

цитоскелет реорганизуется, рост блеба прекра"

ция актиновых филаментов, образование и рост

щается. Актиновые филаменты собираются под

блебов происходят за счет давления жидкости,

поверхностью блеба, далее к ним привлекается

создающегося вследствие сокращения актомио"

миозин, и блеб втягивается [49]. Сначала фор"

зиновых комплексов в кортикальной цитоплаз"

мируются блебы небольшого размера, также на"

ме клетки, а уменьшение и втягивание блебов -

зываемые поверхностными блебами, затем их

благодаря сборке и сокращению компонентов

размер увеличивается, в их образовании задей"

кортекса, которые формируются внутри блеба

ствуется практически весь объем клетки. При

[53, 54]. Также блеббинг может происходить при

апоптозе в процессе блеббинга важную роль иг"

дестабилизации кортикальных филаментов, как

рает ряд протеинкиназ; в частности, ROCK1

это имеет место в клетках, дефицитных по фи"

(rho associated kinase 1), серин"треониновая ки"

ламину [53]. На активном крае клетки блебы

наза, которая активируется, когда каспаза 3 от"

могут сосуществовать наряду с протрузиями,

щепляет от ее молекулы аутоингибиторный до"

движимыми F"актином [54, 55]. Клеточная под"

мен. ROCK1 фосфорилирует легкую цепь мио"

вижность, связанная с блеббингом, наблюдает"

зина, вызывая сокращение актомиозинового

ся при инвазии и метастазировании опухолевых

комплекса. Также положительным регулятором

клеток [51], при миграции клеток HEK"293 [56],

блеббинга служит PAK2 (p21 activated kinase 2).

первичных зародышевых клеток у рыбы Danio

Активная каспаза 3 может усиливать блеббинг

rerio [57], иммунных клеток морского ежа [58] и

путем протеолиза и деактивации MYPT1, субъ"

лимфоцитов млекопитающих [59], при сниже"

единицы миозинфосфатазы. Кроме того, пока"

нии адгезии к субстрату нейтрофилов и лимфо"

зано, что блеббинг может регулировать и киназа

цитов [51], при миграции Dictyostelium discoideum

LIMK1 (LIM domain kinase 1), ингибирующая

[60]. Опухолевые клетки способны переходить

белок кофилин, который способствует деполи"

от движения с помощью F"актин"зависимых

меризации актина. Вопрос о том, требуется ли

протрузий к амебоидному с участием блебов и

для осуществления блеббинга согласованная ак"

обратно в зависимости от окружения, при этом

тивность данных регуляторов или же они могут

переключение происходит быстро, в течение

работать по отдельности, остается открытым.

нескольких секунд, и не связано с мезенхимно"

Блеббинг может также быть связан с другими

амебоидным переходом [51, 61, 62]. Также клет"

протеинкиназами, такими как DAPK (death"

ки могут формировать неапоптотические блебы

associated protein kinase), SRC и MET (MNNG

и в том случае, если нарушен механизм полиме"

HOS transforming gene) [50].

ризации актина, как это происходит с клетками

Помимо блеббинга при апоптозе существует

HeLa, в которых заблокирован комплекс WAVE

и неапоптотический блеббинг. Такой блеббинг

(WASp"family verprolin"homologous) [63]. Блеб"

имеет место при цитокинезе, распластывании

бинг можно вызвать блокировкой белка p53,

клеток на субстрате, миграции, созревании и ак"

причем как в нормальных клетках, таких как

тивации клеток иммунной системы, при защит"

эмбриональные фибробласты мыши, так и в

ных реакциях на стресс, а также при пассирова"

клетках меланомы; при этом наблюдается повы"

нии культивируемых клеток. Как и в процессе

шенная активация сигнального пути RhoA"

апоптоза, при неапоптотическом блеббинге

ROCK [64]. Для опухолевых клеток амебоидный

важную роль играет сигнальный путь RhoA"

способ движения не требует деградации внекле"

ROCK1 [51, 52]. В процессе свертывания крови

точного матрикса. Это позволяет злокачествен"

участвует блеббинг тромбоцитов [28].

ным клеткам противостоять противоопухолевой

Динамический блеббинг происходит сразу

терапии, основанной на ингибиторах металло"

после резкого открепления клеток от субстрата,

протеаз [51]. Блеббинг может способствовать и

а также в течение первых нескольких минут при

инвазии метастазирующих клеток меланомы в

распластывании клеток, предшествуя формиро"

различные ткани через эндотелий сосудов [65].

ванию ламеллоподий [51, 52]. Роль его в данном

Паразитическое простейшее Entamoeba histo'

БИОХИМИЯ том 87 вып. 3 2022

НЕАПОПТОТИЧЕСКАЯ РОЛЬ АПОПТОТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ

345

lytica использует движение с участием блебов

В этой модели трение может возникать как бла"

для проникновения во внутренние органы, на"

годаря специфической адгезии, так и за счет

пример, в печень; подобно клеткам опухоли, этот

неспецифических взаимодействий между клет"

одноклеточный организм может переключаться

кой и субстратом. По"видимому, скорость тако"

между амебоидным типом движения с участием

го движения оказывается больше той, что дос"

блебов и мезенхимным типом движения [66].

тигается за счет полимеризации актина при об"

Интересно, что неинвазивные клетки способны

разовании ламеллы. В неоднородной среде, та"

приобретать инвазивный фенотип при экспери"

кой как сеть внеклеточного матрикса, блеббинг

ментальной индукции мембранных блебов [64].

также может способствовать миграции за счет

Таким образом, блебы могут служить допол"

проникновения клеточных протрузий в проме"

нительным способом локомоции клеток в слу"

жутки в структуре субстрата. Согласно теорети"

чае повреждения структур, связанных с F"акти"

ческой модели, такая миграция должна быть

ном. Интересно отметить, что блеббинг бласто"

особенно эффективной в условиях слабой адге"

меров при эмбриогенезе иногда морфологичес"

зии или ее отсутствия. Наконец, была создана

ки отличается от других типов блеббинга: в та"

компьютерная модель, предполагающая, что

ких клетках единственный блеб может переме"

клетки могут использовать блеббинг для движе"

щаться по периметру клетки («circus move"

ния наподобие плавания - она предложена для

ment») [67].

объяснения способности D. discoideum и нейтро"

При рассмотрении роли блеббинга в под"

филов перемещаться по хемотаксическому гра"

вижности клеток возникает вопрос, служат ли

диенту, находясь в суспензии.

блебы необходимыми участниками в процессе

Некоторые стимулы могут вызывать форми"

перемещения клетки или же появляются как по"

рование как неапоптотических блебов, участву"

бочный эффект при усилении сократительной

ющих в локомоции клеток, так и апоптотичес"

активности кортекса. Для объяснения участия

ких, в зависимости от длительности воздей"

блебов в движении клеток были предложены

ствия. Так, короткое (5 мин) воздействие ще"

различные модели. Kardash et al. предположили

лочной среды на эстроген"независимую линию

[68], что у первичных зародышевых клеток

клеток карциномы молочной железы вызывает

D. rerio блебы играют важную роль при переме"

блеббинг плазматической мембраны [55]. При

щении тела клетки за счет движения вперед ци"

этом в цитоплазматическую часть образовав"

топлазмы и, таким образом, смещения центра

шихся блебов поступают молекулы, играющие

массы. В этой модели актиновые структуры, по"

важную роль в подвижности и инвазии клеток,

лучившие название «актиновых кистей», связа"

такие как интегрин α2, JAM"1 (junctional adhe"

ны с молекулой клеточной адгезии E"кадгери"

sion molecule 1) и FAK (focal adhesion kinase).

ном в основании блеба и прикрепляют клетки к

Блебы обладают высокой динамичностью, в

окружающему субстрату. Таким образом, блеб в

присутствии хемоаттрактанта (в данном случае

передней части клетки может продвигаться впе"

EGF) они поляризуются в направлении его

ред, в то время как остальная часть клетки зак"

действия. При возвращении клеток к прежним

реплена, что приводит к переносу цитоплазмы в

условиям с физиологическим значением pH

направлении миграции. Сходный механизм мо"

(7,4) блеббинг оказывается полностью обрати"

жет работать и на двумерном субстрате, если

мым, однако пролонгированная инкубация в

удается достичь достаточной тяги путем адгезии

щелочной среде длительностью более 4 ч приво"

к субстрату или к соседним клеткам.

дит к индукции апоптоза [50].

Для объяснения миграции клеток в трехмер"

Амебоидное движение с участием блебов, по

ной среде при отсутствии специфической адге"

всей видимости, представляет собой более прос"

зии был предложен другой механизм, называе"

той способ передвижения, нежели локомоция с

мый в литературе «chimneying», поскольку он

участием ламеллоподий. Так, для образования и

напоминает технику, которую применяют тру"

роста блебов достаточно только сократительной

бочисты для перемещения в дымоходе или аль"

активности кортекса с участием миозина II, в то

пинисты для передвижения вверх в трещинах

время как рост ламеллоподий требует координа"

скал. Так, например, лейкоциты, лишенные ре"

ции сборки актиновых филаментов, поляризо"

цепторов, которые могли бы поддерживать адге"

ванного роста разветвленной актиновой сети,

зионные связи с внеклеточным окружением,

адгезии к субстрату и в некоторых случаях протео"

мигрируют путем сжимания и создания давя"

лиза матрикса. Кроме того, образование и рост

щих сил, направленных перпендикулярно к гра"

блебов происходит быстрее, чем рост филоподий

нице клетки. При этом ток богатого актином

и ламеллоподий [50]. Данные по распластыва"

кортекса по краям клетки совместно с силой

нию клеток указывают на то, что рост блебов

трения о субстрат проталкивают клетку вперед.

требует меньших затрат энергии, чем формиро"

БИОХИМИЯ том 87 вып. 3 2022

346

САВИЦКАЯ и др.

вание ламеллоподий. Таким образом, локомо"

дучи отграничены от остальной цитоплазмы

ция с участием блеббинга, возможно, представ"

«затычками», образованными аннексином А1,

ляет собой эволюционно более древний, прос"

изолируют поврежденные области плазматичес"

той и энергетически менее затратный способ пе"

кой мембраны от прилегающих к ней участков

редвижения, нежели ламеллоподии [51].

цитозоля. В результате предотвращается утечка

Неапоптотический блеббинг сопровождает

цитозоля и приток содержимого межклеточного

процессы клеточного деления и длится с начала

пространства, в частности, Са²⁺. В присутствии

анафазы до позднего цитокинеза. Блебы фор"

Са²⁺ аннексин А1 способствует слиянию биоло"

мируются на полюсах клетки вдали от борозды

гических мембран; в данном случае он связыва"

деления [69]. Несмотря на то что митотический

ет мембрану блеба в наиболее тонкой области

блеббинг был обнаружен столетие назад, его

присоединения блеба к остальному телу клетки

роль в цитокинезе остается неясной. Не исклю"

(«шейки»). Таким образом, блеббинг можно

чено, что он представляет собой побочный эф"

рассматривать как механизм контроля повреж"

фект напряжения в кортексе, возникающего

дения, который запускается, если первоначаль"

при разделении клеточного тела. Другое воз"

ные попытки репарации мембраны не увенча"

можное объяснение состоит в том, что блебы

лись успехом. Если мембрана репарируется уже

могут формировать дополнительную мембран"

в составе блеба, то концентрация Ca²⁺ в нем

ную поверхность, которая будет использоваться

постепенно снижается. В случае, когда повреж"

в процессе цитокинеза и дальнейшего расплас"

дение оказывается необратимым и не поддается

тывания дочерних клеток [51].

восстановлению, ограниченный аннексином А1

Примечательно, что неапоптотический

блеб отделяется от клетки и деградирует.

блеббинг может сопровождать вирусные инфек"

Блеббинг может сопровождать неапоптоти"

ции [51]. Так, было показано, что вирус оспо"

ческие формы регулируемой клеточной гибели.

вакцины при проникновении в клетки вызывает

Так, он предшествует некроптозу с участием це"

формирование крупного округлого блеба в мес"

рамида в клетках карциномы легкого человека

те контакта вирусной частицы с плазматической

А549 и карциномы яичника человека [72], участ"

мембраной, за которым следует появление бле"

вует в пироптозе [73], онкозе в клетках глиомы

бов по всему клеточному телу. Когда вирус ока"

при действии берберина [74]. Блеббинг обнару"

зывается внутри клетки, происходит реоргани"

жен в клетках плоскоклеточного рака и в клет"

зация кортикального актинового цитоскелета, и

ках лейкоза при действии соламагрина и адено"

блеббинг прекращается. Обработка клеток

карциномы молочной железы при действии

блеббистатином или дефицит Rac1 подавляет

флуопсина С [75, 76]. При типах регулируемой

формирование блебов и значительно ингибиру"

гибели с некротической морфологией, по"види"

ет инфицирование, что говорит об участии

мому, блеббинг обеспечивается повреждениями

блеббинга в процессе проникновения вирусных

кортикального цитоскелета при нехватке ATP

частиц внутрь клеток [70].

и/или сильном окислительном стрессе, а также

Бабийчук с соавт. обнаружили [71], что бле"

дальнейшим набуханием клетки, при котором

бы способны участвовать в защите клеток при

нарастает внутриклеточное давление. Основной

химическом или механическом повреждении

движущей силой этого процесса служит ток Na⁺

плазматической мембраны. Блебы образуются

внутрь клетки, и цитоплазма выдавливается в

вследствие того, что при повреждении мембра"

блебы. Чем выше осмотическое давление внут"

ны нарушается ее проницаемость, происходит

ри клетки, тем быстрее наступает блеббинг. За"

увеличение внутриклеточного содержания Са²⁺,

тем возрастает проницаемость плазматической

что, в свою очередь, способствует фосфорили"

мембраны и происходит ее разрыв [77]. Блеб"

рованию миозина II Ca²⁺/кальмодулин"зависи"

бинг является характерной чертой регулируемой

мой киназой легких цепей миозина. Сокраще"

гибели эритроцитов - эриптоза [78, 79]. Инте"

ние кортекса вызывает локальное повышение

ресно отметить, для эриптоза показано, что в

гидростатического давления в цитозоле, и плаз"

блеббинге участвует цистеиновая эндопептида"

матическая мембрана выпячивается, формируя

за кальпаин, разрушающая элементы цитоске"

блеб, содержащий поврежденный участок. В

лета; помимо блеббинга, как уже упоминалось,

случае, если клетка способна справиться с пов"

происходит и экстернализация ФС [78].

реждением, Ca²⁺ выкачивается из блеба, и блеб

втягивается. В противном случае концентрация

Ca²⁺ внутри блеба продолжает нарастать, и по

АКТИВАЦИЯ КАСПАЗ

достижении величины 10 μM с плазматической

мембраной начинает ассоциировать Са²⁺"свя"

Роль каспаз в апоптозе хорошо известна. У

зывающий белок аннексин А1. Такие блебы, бу"

млекопитающих к апоптотическим относятся

БИОХИМИЯ том 87 вып. 3 2022

НЕАПОПТОТИЧЕСКАЯ РОЛЬ АПОПТОТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ

347

каспазы 2, 3, 6-10. В последнее время накапли"

положительным регулятором процессов орого"

вается все больше и больше свидетельств того,

вения. Данная роль каспазы 3 подтверждается

что каспазы могут работать и вне апоптотичес"

тем, что у мышей, дефицитных по этой каспазе,

ких процессов. Так, они принимают участие в

в ходе эмбриогенеза наблюдается усиление про"

дифференцировке волокон хрусталика, эритро"

лиферации кератиноцитов и при этом снижение

цитов, сперматогенезе, активации микроглии,

уровня их дифференцировки. Таким образом, в

воспалении, поддержании гомеостаза В"лимфо"

процессе дифференцировки кератиноцитов и

цитов, регенерации и развитии нейронов, обра"

корнификации принимают участие как неапоп"

зовании опухолей, заживлении ран, старении.

тотическая каспаза 14, так и апоптотическая эф"

Каспазы вовлечены в такие внутриклеточные

фекторная каспаза 3 [80].

процессы, как аутофагия и поддержание ста"

Описанные выше процессы терминальной

бильности генома. Также они активны в не"

дифференцировки приводят к превращению

апоптотических типах регулируемой клеточной

клеток в безъядерные структуры. Но существу"

гибели - например, в пироптозе [80-82].

ют и другие примеры участия каспаз в клеточ"

Впервые участие каспаз в процессе диффе"

ной дифференцировке. Таким примером служит

ренцировки клеток было обнаружено при обра"

дифференцировка моноцитов в макрофаги, ко"

зовании волокон хрусталика. Оказалось, что

торая блокируется при обработке клеток синте"

in vitro ингибирование каспаз с помощью z"VAD"

тическими ингибиторами каспаз. Кроме того,

FMK препятствовало формированию энуклеи"

делеция гена каспазы 8 предотвращает макро"

рованных хрусталикоподобных телец (лентои"

фагальную дифференцировку клеток миеломо"

дов). Эти результаты наводили на мысль, что

ноцитарного ряда под действием M"CSF. Каспа"

каспазы могут участвовать в дифференцировке

за 8, как было показано в экспериментах с ис"

клеток, на определенном этапе теряющих ядро,

пользованием антисенс"олигонуклеотидов и

таких как предшественники эритроцитов или

ингибиторов каспаз, необходима для диффе"

роговых чешуек. Сейчас известно, что при фор"

ренцировки трофобластов плаценты [82].

мировании хрусталиковых волокон активирует"

Активная форма каспазы 3 ассоциирована с

ся каспаза 3; кроме того, происходит MOMP, и

пролиферацией и миграцией клеток при ней"

цитохром c выходит из митохондрий в цитозоль.

ральной дифференцировке. При моделирова"

Считается, что в этом случае митохондриальный

нии инсульта у мышей уровень активной каспа"

путь апоптоза действительно активируется, но

зы 3 повышается в нейральных клетках"предше"

сдерживается с помощью определенных меха"

ственниках (NPCs) в ходе восстановления после

низмов, таких как усиление экспрессии белков"

инсульта; в это время не наблюдается активации

ингибиторов апоптоза (IAPs) и ограничение ак"

апоптоза. При ингибировании же каспазы 3 в

тивности каспаз определенными компартмента"

данных условиях пролиферация и миграция

ми [82]. Возможно также, что после выполнения

NPCs значительно усиливаются. Негативная ре"

своих функций каспазы могут деградировать в

гуляция пролиферации обеспечивается с по"

протеасомах [81]. Такое развитие событий от"

мощью снижения уровня фосфорилирования

крывает вопрос не только о роли активации кас"

Akt. Таким образом, каспаза 3 принимает учас"

паз в неапоптотических процессах, но в большей

тие в механизме, сдерживающем индуцирован"

степени о роли анастаза, т.е. обратимости апоп"

ный инсультом эндогенный нейрогенез [83].

тоза в дифференцировке определённых специа"

Каспазы 3 и 9 также участвуют в дифференци"

лизированных структур организма.

ровке мышечных клеток"предшественников в

Каспаза 14 присутствует только у наземных

миотубулы [80].

млекопитающих, а ее экспрессия ограничена

Активность каспазы 3 необходима для остео"

эпителиальными тканями - в частности, эпи"

генной дифференцировки мезенхимных стволо"

дермисом кожи, где она встречается в диффе"

вых клеток. При дифференцировке остеобласта

ренцирующихся кератиноцитах и отсутствует в

также происходит транзиторная и значительная

пролиферирующих клетках. Показано, что кас"

активация других каспаз, в том числе кас"

паза 14 участвует в корнификации клеток эпи"

паз 8 и 2, причем такая активация не сопровож"

дермиса и защите от УФ"излучения, процесси"

дается повышением уровня апоптотической ги"

руя белок профилаггрин и превращая его в фи"

бели остеобластов. Каспаза 7 необходима для

лаггрин, необходимый для образования роговых

нормального функционирования одонтоблас"

чешуек. На этапе коммитирования кератиноци"

тов. Показано, что у мышей, нокаутных по дан"

тов на терминальную дифференцировку наряду

ному ферменту, нарушается минерализация зу"

с каспазой 14 действует каспаза 3, которая инду"

бов. При дифференцировке моноцитов в макро"

цируется сигнальным путем Notch1 и опосреду"

фаги с участием M"CSF важна активность кас"

ет протеолиз и активацию PKCδ, являющейся

паз 3 и 8 [80].

БИОХИМИЯ том 87 вып. 3 2022

348

САВИЦКАЯ и др.

Базальная активность каспазы 3 необходима

пазы 3 показали, что она осуществляет регуля"

для дифференцировки эмбриональных стволо"

цию транскрипционных активаторов биогенеза

вых клеток (ЭСК), в которых каспаза осущест"

митохондрий TFAM (mitochondrial transcription

вляет процессинг белка Nanog [84]. Было пока"

factor A), NRF"1 (nuclear respiratory factor 1) и

зано, что в ЭСК мыши активность каспазы 3 по"

PGC"1α (proliferator"activated receptor γ coactiva"

вышается при отсутствии апоптотической гибе"

tor 1α) в дофаминергических нейронах. При та"

ли: в таких клетках не обнаруживалась конден"

ком нокдауне в этих клетках значительно подав"

сация хроматина, фрагментация ядра, блеббинг

ляется активность комплексов дыхательной це"

плазматической мембраны. Интересно отме"

пи I, II и IV, нарушается морфология митохонд"

тить, что при этом, однако, происходило рас"

рий, что проявляется в их набухании, фрагмен"

щепление PARP"1. Использование ингибитора

тации, разрушении крист и в конечном итоге

каспаз пептида VAD приводило к ингибирова"

митофагии; при этом химическое ингибирова"

нию дифференцировки ЭСК в присутствии ре"

ние активной каспазы 3 такого эффекта не ока"

тиноевой кислоты. В ЭСК, нокаутных по каспа"

зывает [87]. Механизм участия прокаспазы 3 в

зе 3, дифференцировка также значительно по"

регуляции транскрипционных активаторов био"

давлялась. Также было показано, что in vitro кас"

генеза митохондрий до сих пор остается неис"

паза 3 вызывает протеолиз транскрипционного

следованным.

фактора Nanog, но не расщепляет Sox2 и

Каспазы могут модулировать секрецию па"

Okt4 - другие факторы, участвующие в диффе"

ракринных факторов, регулируя регенерацию.

ренцировке [85].

Так, Casp3-/- и/или Casp7-/- MEFs при сокульти"

Показано, что каспаза 3 участвует в диффе"

вировании со стволовыми или прогениторными

ренцировке волокон поперечнополосатой мы"

клетками менее эффективно стимулируют их

шечной ткани: дефицит по каспазе 3 в миоблас"

пролиферацию, чем фибробласты дикого типа,

тах нарушает формирование миотубул. Это свя"

причем дефицит по обеим каспазам имеет более

зано с тем, что каспаза 3 способна протеолити"

выраженный эффект, чем дефицит лишь по од"

чески активировать киназы, в частности - се"

ной из них, что свидетельствует о перекрываю"

рин/треониновую киназу MST1 (Mammalian

щихся функциях каспаз 3 и 7. У нокаутных по

Sterile Twenty"like 1), служащую вышележащим

каспазам 3 и 7 мышей значительно нарушаются

эффектором для МАР"киназного пути [86].

процессы заживления ран и регенерации печени

Также важны каспазы в процессе развития

после частичной гепатэктомии. Это связано с

нервной ткани. Так, каспазы 2, 3, 6, 9 участвуют

тем, что данные каспазы расщепляют фосфоли"

в направленности формирования и роста аксо"

пазу iPLA2 и таким образом активируют ее, что

нов и образовании нервных окончаний (в том

приводит к усилению секреции арахидоновой

числе, устранении неправильно сформирован"

кислоты и лизофосфохолина и, в конечном сче"

ных и избыточных) и синапсов. Каспаза 2, акти"

те, простагландина Е2. Последний способствует

вируя сигнальный путь RhoA/ROCK"II, способ"

пролиферации клеток, заживлению ран и реге"

ствует снижению количества дендритных ши"

нерации тканей [80].

пиков. У мышей, дефицитных по каспазе 9 и

Такое явление может быть неблагоприятным

Apaf1, нарушается направленность формирова"

в случае радиотерапии: каспазы в гибнущих под

ния аксонов и синаптогенез, при этом уровень

действием ионизирующего излучения клетках

гибели нейронов не изменяется. Механизм

активируют пролиферацию соседних клеток

участия каспазы 9 в направленном росте аксо"

опухоли и способствуют их репопуляции. Как

нов связан с расщеплением необходимого для

было показано на клетках опухоли молочной

этого процесса белка семафорина 7А. Также

железы у мышей, дефицит по каспазе 3 как в са"

каспазы могут играть существенную роль в

мих опухолевых клетках, так и в клетках стромы

обеспечении функциональной активности моз"

значительно повышает чувствительность опухо"

га. Каспаза 3, например, необходима для дол"

ли к радиотерапии. У пациентов с карциномами

говременной потенциации, в ходе которой ре"

органов головы и шеи, а также карциномой мо"

цептор AMPA на постсинаптической мембране

лочной железы высокий уровень активации кас"

интернализуется с ее участием. Процесс блоки"

пазы 3 связан с повышением числа рецидивов и

руется ингибиторами как каспазы 3, так и кас"

летальных исходов [88].

пазы 9. Следует отметить, что при долговремен"

В клетках микроглии стимуляция TLR4 ли"

ной потенциации транзиторная активация кас"

пополисахаридами приводит к активации кас"

паз не связана с гибелью клеток [80]. Недавно

паз 8 и 3, не сопровождающейся гибелью кле"

появились данные об участии прокаспазы 3 в

ток. Каспаза 3 расщепляет PKCδ и таким обра"

биогенезе митохондрий в нервной ткани. Так,

зом активирует ее. В свою очередь, PKCδ акти"

Kim et al. [87] с помощью нокдауна гена прокас"

вирует комплекс IKK (киназа IκB), который

БИОХИМИЯ том 87 вып. 3 2022

НЕАПОПТОТИЧЕСКАЯ РОЛЬ АПОПТОТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ

349

фосфорилирует IκB, что приводит к его деграда"

киназа TAK1 (transforming growth factor β activat"

ции. В результате освободившийся от ингибито"

ed kinase 1) ингибирует NLRP3"инфламмасому

ра NF"κB транслоцируется в ядро и там запуска"

и фосфорилирование RIPK1. YopJ, эффектор"

ет транскрипцию провоспалительных факторов,

ная молекула Y. pestis, связывает TAK1 и устра"

таких как NOS2 (NO synthase 2), TNFα и IL"1β.

няет репрессию RIPK1. Активированная RIPK1

Таким образом, умеренная активация каспазы 3

рекрутирует FADD и прокаспазу 8, формируя

в микроглиоцитах способствует приобретению

комплекс под названием рипоптосома. В соста"

провоспалительного фенотипа и может вызы"

ве рипоптосомы каспаза 8 активируется путем

вать нейротоксичность. Интересно, что в дан"

аутопроцессирования, после чего она расщеп"

ном случае механизм активации каспазы без за"

ляет GSDMD и запускает пироптоз. Каспаза 3

пуска апоптотической гибели известен. Дело в

способна расщеплять гасдермин Е (GSDME), в

том, что для активации каспазы 3 требуется ее

результате чего его N"концевые фрагменты p30

протеолиз инициаторной каспазой. В клетках

формируют мембранные поры и активируют

микроглии такой процессинг происходит с об"

пироптоз. Интересно отметить, что GSDME ра"

разованием промежуточной формы эффектор"

ботает как опухолевый супрессор, запуская пи"

ной каспазы, p19/p12, которая обладает непол"

роптоз в ответ на химиотерапевтические воздей"

ной активностью. Дальнейшему аутокаталити"

ствия, приводящие к активации каспазы 3.

ческому расщеплению каспазы 3 до полностью

GSDMD, в отличие от GSDMЕ, расщепляется

активной формы p17/p12 препятствует повыше"

каспазой 3 (а также каспазой 7) в неканоничес"

ние экспрессии белка"ингибитора апоптоза

ком сайте, который располагается в N"концевом

сIAP2 [89].

домене, что подавляет его способность образо"

Недавно появились данные о том, что поми"

вывать поры [93].

мо провоспалительных каспаз в регуляции про"

Интересно отметить и то, что каспазы могут

цессов воспаления может участвовать каспаза 8.

быть задействованы в регуляции миграции кле"

Примечательно, что она может как способство"

ток. Так, у дрозофилы ингибирование гомолога

вать развитию воспаления, так и препятствовать

каспаз 2 и 9 DRONC с помощью эндогенного

ему. Так, с одной стороны, наряду с каспазой 1

ингибитора (DIAP) делает возможной мигра"

каспаза 8 способна оcуществлять расщепление

цию пограничных клеток яичника, необходи"

про"IL"1β и таким образом участвовать в созре"

мых для правильного созревания ооцитов. При

вании провоспалительного цитокина [90]. При"

этом DIAP взаимодействует с RAC [94].

чем каспаза 8 может процессировать IL"1β как в

Регуляция клеточной подвижности с участи"

составе инфламмасом, так и напрямую, а также

ем каспаз имеет место и у млекопитающих. Так,

модулировать экспрессию мРНК IL"1β через

у клеток, дефицитных по каспазе 8, значительно

NF"κB; эта антиапоптотическая функция не

затрудняется миграция. У MEFs, полученных из

требует протеазной активности [91]. Показано,

нокаутных по каспазе 8 мышей, а также у опухо"

что каталитически активная каспаза 8 также мо"

левых клеток, таких как клетки нейробластомы

жет ингибировать инфламмасому, содержащую

и опухоли молочной железы человека с дефици"

ASC и каспазу 1; при этом в неактивной форме

том каспазы 8, заметно снижается подвижность.

она служит скэффолдом для ее активации. Мо"

Предполагают, что каспаза 8 способствует акти"

лекулярные механизмы такой регуляции оста"

вации белка Rac и таким образом запускает пе"

ются практически неизвестными. Стоит отме"

рестройку актинового цитоскелета. Кроме того,

тить, что у пациентов, дефицитных по каспазе 8,

ранняя эмбриональная летальность у мышей,

наблюдается раннее развитие воспалительного

дефицитных по каспазе 8 (caspase 8-/-), связана с

заболевания кишечника [92]. Делеция каспазы 8

невозможностью формирования функциональ"

в кератиноцитах эпидермиса сопровождает раз"

ной кровеносной системы, которая, в свою оче"

витие хронической воспалительной болезни ко"

редь, может быть обусловлена нарушением миг"

жи. Противовоспалительный эффект каспазы 8

рации эндотелиоцитов [82].

не зависит от сигнальных путей с участием TNF,

Каспазы играют большую роль в процессах,

IL"1β или TLR"рецепторов, а также NF"κB, но

связанных с образованием и прогрессией опухо"

задействует киназу TBK1 (IκK"related,

лей. Очевидно, что, осуществляя программу ги"

TANK"related, TANK"binding kinase 1) и IRF3.

бели клеток, они предотвращают опухолевый

Мутации по каспазе 8 (и 10) ассоциированы с

рост, однако их участие в туморогенезе не огра"

аутоиммунным лимфопролиферативным синд"

ничивается апоптотическими путями: каспазы

ромом [80].

могут влиять на пролиферацию, инвазию и миг"

Каспаза 8 может расщеплять гасдермин D

рацию. Так, каспаза 8 взаимодействует с фо"

(GSDMD) при заражении клетки чумной па"

кальными адгезивными комплексами опухоле"

лочкой (Yersinia pestis). В нормальных условиях

вых клеток, способствуя миграции клеток in vitro

БИОХИМИЯ том 87 вып. 3 2022

350

САВИЦКАЯ и др.

и метастазированию in vivo. Каспаза 8 способна

мических и механических повреждений плазма"

также взаимодействовать с ранними эндосома"

тической мембраны, а также может сопутство"

ми, усиливая обновление компонентов фокаль"

вать вирусным инфекциям (рисунок). Молеку"

ных контактов и рециклирование интегринов на

лярные механизмы блеббинга во многих случаях

поверхность клетки [95]. Так, каспаза 8 участву"

неизвестны или неясны. Их изучение прольет

ет в передаче сигнала от интегринов с участием

свет на существование различных видов блебов.

малой GTPазы ранних эндосом RAB5 к RAC.

Это может способствовать разработке противо"

Показано, что в клетках нейробластомы, дефи"

опухолевых препаратов с минимальными по"

цитных по каспазе 8, активация RAB5 не проис"

бочными эффектами. Исследование блеббинга

ходит. Активация RAB5 способствует колокали"

при амебоидном движении также необходимо

зации интегринов с каспазой 8: каспаза обнару"

для лучшего понимания возможностей метаста"

живается в составе фракции выделенных фо"

зирующих клеток опухолей.

кальных контактов из клеток нейробластомы.

Каспазы участвуют в дифференцировке, ре"

Методом иммунопреципитации и с помощью

гуляции процесса воспаления, регенерации,

исследования колокализации продемонстриро"

миграции клеток. Механизмы их активации в

вано, что активация RAB5 приводит к усилению

ходе апоптотической гибели достаточно хорошо

формирования комплексов каспазы 8 с интег"

охарактеризованы, однако о множестве неапоп"

ринами β1 на периферии клетки. Кроме того,

тотических функций каспаз данных недостаточ"

экспрессия каспазы 8 способствует опосредо"

но. Активность каспаз связана с расщеплением

ванной RAB5 интернализации и рециклирова"

белковых субстратов; характер этих субстратов

нию интегрина β1 [96].

определяет направление изменений и процес"

Остается открытым вопрос, каким образом

сов, происходящих в клетке (рисунок). Углубле"

активация апоптотических каспаз не всегда

ние понимания неапоптотических функций

приводит к гибели клеток. Возможно, это дос"

каспаз может стать основой при разработке те"

тигается с помощью низкого уровня активности

рапевтических подходов для лечения патологий,

каспаз, недостаточного для индукции регулиру"

связанных с клеточной миграцией, регенераци"

емой гибели [97], либо благодаря ограничению

ей, воспалением, канцерогенезом.

их активности в пределах отдельных внутрикле"

Таким образом, ни один из упомянутых

точных компартментов или расщепления

признаков сам по себе не является однозначным

субстратов, не связанных с гибелью [98]. До сих

маркером апоптоза, и для его идентификации

пор остается нерешенным важный вопрос о том,

необходимо использовать совокупность призна"

как в каждом конкретном неапоптотическом

ков.

процессе происходит активация апоптотичес"

Изучение роли апоптотических событий в

ких инициаторных и эффекторных каспаз и как

неапоптотических процессах позволит расши"

это может быть связано с анастазом [3].

рить понимание апоптоза и связи между его сос"

тавляющими. Это особенно актуально для изу"

чения обратимости апоптоза - анастаза. Для

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

выживания клетки после инициации апоптоза

необходимо остановить и обратить вспять все

Экстернализация фосфатидилсерина может

отдельные апоптотические события - от экстер"

сопутствовать множеству неапоптотических

нализации ФС, пермеабилизации внешней

клеточных процессов, включая дифференци"

мембраны митохондрий и каскада эффекторных

ровку клеток мышечной и костной тканей,

каспаз до разрушения ДНК апоптотическими

B"лимфоцитов, иммунный ответ и свертывание

нуклеазами и блеббинга цитоплазмы. Интерес"

крови. Также она участвует в дегрануляции туч"

но, что экстернализация ФС, блеббинг и акти"

ных клеток, клиренсе стареющих эритроцитов,

вация каспаз в отсутствие гибели клетки оказы"

а также оплодотворении и партеногенетической

ваются обратимы. Изучение каждого апоптоти"

активации. Наличие фосфатидилсерина во

ческого события по отдельности в неапоптоти"

внешнем монослое плазматической мембраны

ческих условиях может способствовать обнару"

также может служить маркером злокачествен"

жению путей его обратимости. Механизмы ин"

ности опухолевых клеток (рисунок).

гибирования апоптотических каспаз в процессе

Блеббинг цитоплазмы также не является

анастаза до сих пор неясны.

достаточным признаком апоптоза. Согласно

Систематизация информации об участии

данным литературы, блеббинг участвует в кле"

апоптотических событий в неапоптотических

точной подвижности, включая амебоидное дви"

процессах поможет в исследовании молекуляр"

жение, открепление и прикрепление клеток к

ных механизмов, ассоциированных с этими со"

субстрату, делении клетки, защите клетки от хи"

бытиями, и их роли в более сложных клеточных

БИОХИМИЯ том 87 вып. 3 2022

352

САВИЦКАЯ и др.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Galluzzi, L., Vitale, I., Aaronson, S. A., Abrams, J. M.,

16.

Gong, Y. N., Crawford, J. C., Heckmann, B. L., and

Adam, D., et al. (2018) Molecular mechanisms of cell

Green, D. R. (2019) To the edge of cell death and back,

death: Recommendations of the Nomenclature

FEBS J., 286, 430"440, doi: 10.1111/febs.14714.

Committee on Cell Death, Cell Death. Differ., 25, 486"541,

17.

Segawa, K., Suzuki, J., and Nagata, S. (2014) Flippases

doi: 10.1038/s41418"017"0012"4.

and scramblases in the plasma membrane, Cell Cycle, 13,

Saraste, A., and Pulkki, K. (2000) Morphologic and bio"

2990"2991, doi: 10.4161/15384101.2014.962865.

chemical hallmarks of apoptosis, Cardiovasc. Res., 45, 528"

18.

Damek"Poprawa, M., Golub, E., Otis, L., Harrison, G.,

537, doi: 10.1016/s0008"6363(99)00384"3.

Phillips, C., et al. (2006) Chondrocytes utilize a choles"

Захаров И. И., Савицкая М. А., Онищенко Г. Е. (2020)

terol"dependent lipid translocator to externalize phos"

Проблема обратимости апоптотических процессов,

phatidylserine, Biochemistry, 45, 3325"3336, doi: 10.1021/

Биохимия, 85, 1344"1360, doi: 10.31857/S0320972520100036.

bi0515927.

Whitlock, J. M., and Chernomordik, L. V. (2021) Flagging

19.

Segawa, K., Yanagihashi, Y., Yamada, K., Suzuki, C.,

fusion: Phosphatidylserine signaling in cell"cell fusion,

Uchiyama, Y., et al. (2018) Phospholipid flippases enable

J. Biol. Chem., 296, 100411, doi: 10.1016/j.jbc.2021.

precursor B cells to flee engulfment by macrophages, Proc.

100411.

Natl. Acad. Sci. USA, 115, 12212"12217, doi: 10.1073/

Fadok, V. A., Voelker, D. R., Campbell, P. A., Cohen, J. J.,

pnas.1814323115.

Bratton, D. L., et al. (1992) Exposure of phosphatidylser"

20.

Tsuchiya, M., Hara, Y., Okuda, M., Itoh, K.,

ine on the surface of apoptotic lymphocytes triggers specif"

Nishioka, R., et al. (2018) Cell surface flip"flop of phos"

ic recognition and removal by macrophages, J. Immunol.,

phatidylserine is critical for PIEZO1"mediated myotube

148, 2207"2216.

formation, Nat. Commun., 9, 2049, doi: 10.1038/s41467"

Segawa, K., and Nagata, S. (2015) An apoptotic “Eat Me”

018"04436"w.

signal: Phosphatidylserine exposure, Trends Cell Biol., 25,

21.

Jeong, J., and Conboy, I. M. (2011) Phosphatidylserine

639"650, doi: 10.1016/j.tcb.2015.08.003.

directly and positively regulates fusion of myoblasts into

Sessions, A., and Horwitz, A. F.

(1981) Myoblast

myotubes, Biochem. Biophys. Res. Commun., 414, 9"13,

aminophospholipid asymmetry differs from that of fibrob"

doi: 10.1016/j.bbrc.2011.08.128.

lasts, FEBS Lett.,

134,

75"78, doi:

10.1016/0014"

22.

Shin, H."W., and Takatsu, H. (2020) Phosphatidylserine

5793(81)80554"6.

exposure in living cells, Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol., 55,

Van den Eijnde, S.M., van den Hoff, M. J.,

166"178, doi: 10.1080/10409238.2020.1758624.

Reutelingsperger, C. P., van Heerde, W. L, Henfling,

23.

Verma, S. K., Leikina, E., Melikov, K., Gebert, C.,

M. E., et al. (2001) Transient expression of phos"

Kram, V., et al. (2018) Cell"surface phosphatidylserine

phatidylserine at cell"cell contact areas is required

regulates osteoclast precursor fusion, J. Biol. Chem., 293,

for myotube formation, J. Cell. Sci., 114 (Pt. 20), 3631"

254"270, doi: 10.1074/jbc.M117.809681.

3642.

24.

Helming, L., Winter, J., and Gordon, S. (2009) The scav"

Ehlen, H. W., Chinenkova, M., Moser, M., Munter, H.

enger receptor CD36 plays a role in cytokine"induced

M., Krause, Y., et al. (2013) Inactivation of anoctamin"

macrophage fusion, J. Cell Sci., 122(Pt 4), 453"459,

6/Tmem16f, a regulator of phosphatidylserine scrambling

doi: 10.1242/jcs.037200.

in osteoblasts, leads to decreased mineral deposition in

25.

Lyden, T. W., Ng, A. K., and Rote, N. S.

(1993)

skeletal tissues, J. Bone Miner. Res.,

28,

246"259,

Modulation of phosphatidylserine epitope expression by

doi: 10.1002/jbmr.1751.

BeWo cells during forskolin treatment, Placenta, 14, 177"

10.

Curia, C. A., Ernesto, J. I., Stein, P., Busso, D., Schultz,

186, doi: 10.1016/s0143"4004(05)80259"0.

R. M., Cuasnicu, P. S., et al. (2013) Fertilization induces a

26.

Das, M., Xu, B., Lin, L., Chakrabarti, S., Shivaswamy, V.,

transient exposure of phosphatidylserine in mouse eggs,

et al. (2004) Phosphatidylserine efflux and intercellular

PLoS One, 8, e71995, doi: 10.1371/journal.pone.0071995.

fusion in a BeWo model of human villous cytotrophoblast,

11.

Zwaal, R. F., Bevers, E. M., Comfurius, P., Rosing, J.,

Placenta, 25, 396"407, doi: 10.1016/j.placenta.2003.11.

Tilly, R. H., et al. (1989) Loss of membrane phospholipid

004.

asymmetry during activation of blood platelets and sickled

27.

Gadella, B. M., and Harrison, R. A. (2002) Capacitation

red cells; mechanisms and physiological significance, Mol.

induces cyclic adenosine 3’,5’"monophosphate"depen"

Cell. Biochem., 91, 23"31, doi: 10.1007/BF00228075.

dent, but apoptosis"unrelated, exposure of aminophos"

12.

Boyle, E. M., Pohlman, T. H., Cornejo, C. J., and Verrier,

pholipids at the apical head plasma membrane of boar

E. D. (1996) Endothelial cell injury in cardiovascular

sperm cells, Biol. Reprod., 67, 340"350, doi: 10.1095/

surgery: Ischemia"reperfusion, Ann. Thor. Surg., 62, 1868"

biolreprod67.1.340.

1875, doi: 10.1016/s0003"4975(96)00950"2.

28.

Clarke, R. J., Hossain, K. R., and Cao, K.

(2020)

13.

Park, M., and Kang, K. W. (2019) Phosphatidylserine

Physiological roles of transverse lipid asymmetry of animal

receptor"targeting therapies for the treatment of cancer,

membranes, Biochim. Biophys. Acta,

1862,

183382,

Arch. Pharm. Res., 42, 617"628, doi: 10.1007/s12272"019"

doi: 10.1016/j.bbamem.2020.183382.

01167"4.

29.

Thiagarajan, P., Parker, C. J., and Prchal, J. T. (2021) How

14.

Riedl, S., Rinner, B., Asslaber, M., Schaider, H.,

do red blood cells die? Front. Physiol., 12, 655393,

Walzer, S., et al. (2011) In search of a novel target - phos"

doi: 10.3389/fphys.2021.655393.

phatidylserine exposed by non"apoptotic tumor cells and

30.

Test, S. T., and Mitsuyoshi, J. (1997) Activation of the

metastases of malignancies with poor treatment efficacy,

alternative pathway of complement by calcium"loaded ery"

Biochim. Biophys. Acta, 1808, 2638"2645, doi: 10.1016/

throcytes resulting from loss of membrane phospholipid

j.bbamem.2011.07.026.

asymmetry, J. Lab. Clin. Med., 130, 169"182, doi: 10.1016/

15.

Vogt, E., Ng, A. K., and Rote, N. S. (1996) A model for the

s0022"2143(97)90093"7.

antiphospholipid antibody syndrome: Monoclonal

31.

Zwaal, R. F., Comfurius, P., and Bevers, E. M. (2005)

antiphosphatidylserine antibody induces intrauterine

Surface exposure of phosphatidylserine in pathological

growth restriction in mice, Am. J. Obstet. Gynecol., 174,

cells, Cell. Mol. Life Sci., 62, 971"988, doi: 10.1007/

700"777, doi: 10.1016/s0002"9378(96)70453"2.

s00018"005"4527"3.

БИОХИМИЯ том 87 вып. 3 2022

НЕАПОПТОТИЧЕСКАЯ РОЛЬ АПОПТОТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ

353

32.

Qu, J., Conroy, L. A., Walker, J. H., Wooding, F. B., and

46.

Klöditz, K., and Fadeel, B. (2019) Three cell deaths and a

Lucy, J. A. (1996) Phosphatidylserine"mediated adhesion

funeral: Macrophage clearance of cells undergoing distinct

of T"cells to endothelial cells, Biochem. J., 317 (Pt. 2),

modes of cell death, Cell Death Discov.,

65,

343"346, doi: 10.1042/bj3170343.

doi: 10.1038/s41420"019"0146"x.

33.

Lupu, F., Moldovan, N., Ryan, J., Stern, D., and

47.

Krysko, O., De Ridder, L., and Cornelissen, M. (2004)

Simionescu, N. (1993) Intrinsic procoagulant surface

Phosphatidylserine exposure during early primary necrosis

induced by hypercholesterolaemia on rabbit aortic

(oncosis) in JB6 cells as evidenced by immunogold labeling

endothelium, Blood Coagul. Fibrinol. Int J. Haemost.

technique, Apoptosis Int. J. Programm. Cell Death, 9, 495"

Thromb., 4, 743"752.

500, doi: 10.1023/B:APPT.0000031452.75162.75.

34.

Christiansen, V. J., Sims, P. J., and Hamilton, K. K. (1997)

48.

Young, M. M., Bui, V., Chen, C., and Wang, H. G. (2019)

Complement C5b"9 increases plasminogen binding and

FTY720 induces non"canonical phosphatidylserine exter"

activation on human endothelial cells, Arterioscler.

nalization and cell death in acute myeloid leukemia, Cell

Thromb. Vasc. Biol., 17, 164"171, doi: 10.1161/01.atv.

Death Dis., 10, 847, doi: 10.1038/s41419"019"2080"5.

17.1.164.

49.

Ikenouchi, J., and Aoki, K. (2017) Membrane bleb: A see"

35.

Bevers, E. M., Rosing, J., and Zwaal, R. F.

(1985)

saw game of two small GTPases, Small GTPases, 8, 85"89,

Development of procoagulant binding sites on the platelet

doi: 10.1080/21541248.2016.1199266.

surface, Adv. Exp. Med. Biol., 192, 359"371, doi: 10.1007/

50.

Khajah, M. A., and Luqmani, Y. A. (2016) Involvement of

978"1"4615"9442"0_25.

membrane blebbing in immunological disorders and can"

36.

Martin, S., Pombo, I., Poncet, P., David, B., Arock, M.,

cer, Med. Princ. Pract., 25 Suppl. 2,18"27, doi: 10.1159/

et al. (2000) Immunologic stimulation of mast cells leads to

000441848.

the reversible exposure of phosphatidylserine in the

51.

Charras, G., and Paluch, E. (2008) Blebs lead the way:

absence of apoptosis, Int. Arch. Allergy Immunol., 123, 249"

How to migrate without lamellipodia, Nat. Rev. Mol. Cell.

258, doi: 10.1159/000024451.

Biol., 9, 730"736, doi: 10.1038/nrm2453.

37.

Connor, J., Bucana, C., Fidler, I. J., and Schroit, A. J.

52.

Norman, L. L., Brugués, J., Sengupta, K., Sens, P., and

(1989) Differentiation"dependent expression of phos"

Aranda"Espinoza, H. (2010) Cell blebbing and membrane

phatidylserine in mammalian plasma membranes: quanti"

area homeostasis in spreading and retracting cells,

tative assessment of outer"leaflet lipid by prothrombinase

Biophys. J., 99, 1726"1733, doi: 10.1016/j.bpj.2010.07.031.

complex formation, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86, 3184"

53.

Ridley, A. J. (2011) Life at the leading edge, Cell, 145,

3188, doi: 10.1073/pnas.86.9.3184.

1012"1022, doi: 10.1016/j.cell.2011.06.010.

38.

Utsugi, T., Schroit, A. J., Connor, J., Bucana, C. D., and

54.

Zatulovskiy, E., Tyson, R., Bretschneider, T., and

Fidler, I. J. (1991) Elevated expression of phosphatidylser"

Kay, R. R. (2014) Bleb"driven chemotaxis of Dictyostelium

ine in the outer membrane leaflet of human tumor cells and

cells, J. Cell Biol., 204, 1027"1044, doi: 10.1083/jcb.

recognition by activated human blood monocytes, Cancer

201306147.

Res., 51, 3062"3066.

55.

Khajah, M. A., Mathew, P. M., Alam"Eldin, N. S., and

39.

Woehlecke, H., Pohl, A., Alder"Baerens, N., Lage, H., and

Luqmani, Y. A. (2015) Bleb formation is induced by alka"

Herrmann, A. (2003) Enhanced exposure of phos"

line but not acidic pH in estrogen receptor silenced breast

phatidylserine in human gastric carcinoma cells overex"

cancer cells, Int. J. Oncol., 46, 1685"1698, doi: 10.3892/

pressing the half"size ABC transporter BCRP (ABCG2),

ijo.2015.2884.

Biochem. J.,

376

(Pt.

2),

489"495, doi:

10.1042/

56.

Karlsson, T., Bolshakova, A., Magalhães, M. A., Loitto,

BJ20030886.

V. M., and Magnusson, K. E. (2013) Fluxes of water

40.

Schröder Borm, H., Bakalova, R., and Andrä, J. (2005)

through aquaporin 9 weaken membrane"cytoskeleton

The NK"lysin derived peptide NK"2 preferentially kills

anchorage and promote formation of membrane protru"

cancer cells with increased surface levels of negatively

sions, PLoS One, 8, e59901, doi: 10.1371/journal.pone.

charged phosphatidylserine, FEBS Lett., 579, 6128"6134,

0059901.

doi: 10.1016/j.febslet.2005.09.084.

57.

Blaser, H., Reichman"Fried, M., Castanon, I.,

41.

Comfurius, P., Senden, J. M., Tilly, R. H., Schroit, A. J.,

Dumstrei, K., Marlow, F. L., et al. (2006) Migration of

Bevers, E. M., et al. (1990) Loss of membrane phospho"

zebrafish primordial germ cells: A role for myosin contrac"

lipid asymmetry in platelets and red cells may be associat"

tion and cytoplasmic flow, Dev. Cell, 11, 613"627,

ed with calcium"induced shedding of plasma membrane

doi: 10.1016/j.devcel.2006.09.023.

and inhibition of aminophospholipid translocase, Biochim.

58.

D’Andrea"Winslow, L., and Novitski, A. K. (2008) Active

Biophys. Acta,

1026,

153"160, doi:

10.1016/0005"

bleb formation is abated in Lytechinus variegatus red

2736(90)90058"v.

spherule coelomocytes after disruption of acto"myosin

42.

Ran, S., Downes, A., and Thorpe, P. E. (2002) Increased

contractility, Integr. Zool., 3, 115"122, doi: 10.1111/j.1749"

exposure of anionic phospholipids on the surface of tumor

4877.2008.00086.x.

blood vessels, Cancer Res., 62, 6132"6140.

59.

Haston, W. S., and Shields, J. M. (1984) Contraction waves

43.

Zargarian, S., Shlomovitz, I., Erlich, Z., Hourizadeh, A.,

in lymphocyte locomotion, J. Cell Sci., 68, 227"241.

Ofir"Birin, Y., et al. (2017) Phosphatidylserine externaliza"

60.

Zatulovskiy, E., and Kay, R. R. (2016) Chemotactic bleb"

tion, “necroptotic bodies” release, and phagocytosis dur"

bing in dictyostelium cells, Methods Mol. Biol., 1407, 97"

ing necroptosis, PLoS Biol., 15, e2002711, doi: 10.1371/

105, doi: 10.1007/978"1"4939"3480"5_7.

journal.pbio.2002711.

61.

Wolf, K., Mazo, I., Leung, H., Engelke, K., von Andrian,

44.

Maeda, A., and Fadeel, B. (2014) Mitochondria released

U. H., et al. (2003) Compensation mechanism in tumor

by cells undergoing TNF"α"induced necroptosis act as

cell migration: Mesenchymal"amoeboid transition after

danger signals, Cell Death Dis., 5, e1312, doi: 10.1038/

blocking of pericellular proteolysis, J. Cell Biol., 160, 267"

cddis.2014.277.

277, doi: 10.1083/jcb.200209006.

45.

Wang, Q., Imamura, R., Motani, K., Kushiyama, H.,

62.

Bergert, M., Chandradoss, S. D., Desai, R. A., and

Nagata, S., et al. (2013) Pyroptotic cells externalize eat"me

Paluch, E. (2012) Cell mechanics control rapid transitions

and release find"me signals and are efficiently engulfed by

between blebs and lamellipodia during migration, Proc.

macrophages, Int. Immunol., 25, 363"372, doi: 10.1093/

Natl. Acad. Sci. USA, 109, 14434"14439, doi: 10.1073/

intimm/dxs161.

pnas.1207968109.

4 БИОХИМИЯ том 87 вып. 3 2022

354

САВИЦКАЯ и др.

63.

Derivery, E., Fink, J., Martin, D., Houdusse, A., Piel, M.,

by omeprazole, Dose Response,

18, doi:

10.1177/

et al. (2008) Free Brick1 is a trimeric precursor in the

1559325820946941.

assembly of a functional wave complex, PLoS One, 3,

80.

Shalini, S., Dorstyn, L., Dawar, S., and Kumar, S. (2015)

e2462, doi: 10.1371/journal.pone.0002462.

Old, new and emerging functions of caspases, Cell Death

64.

Gadea, G., de Toledo, M., Anguille, C., and Roux, P.

Differ., 22, 526"539, doi: 10.1038/cdd.2014.216.

(2007) Loss of p53 promotes RhoA"ROCK"dependent cell

81.

Julien, O., and Wells, J. A. (2017) Caspases and their sub"

migration and invasion in 3D matrices, J. Cell Biol., 178,

strates, Cell Death Differ., 24, 1380"1389, doi: 10.1038/

23"30, doi: 10.1083/jcb.200701120.

cdd.2017.44.

65.

Voura, E. B., Sandig, M., Kalnins, V. I., and Siu, C. (1998)

82.

Lamkanfi, M., Festjens, N., Declercq, W., Vanden

Cell shape changes and cytoskeleton reorganization during

Berghe, T., and Vandenabeele, P. (2007) Caspases in cell

transendothelial migration of human melanoma cells, Cell

survival, proliferation and differentiation, Cell Death

Tissue Res., 293, 375"387, doi: 10.1007/s004410051129.

Differ., 14, 44"55, doi: 10.1038/sj.cdd.4402047.

66.

Maugis, B., Brugués, J., Nassoy, P., Guillen, N., Sens, P.,

83.

Fan, W., Dai, Y., Xu, H., Zhu, X., Cai, P., et al. (2014)

et al. (2010) Dynamic instability of the intracellular pres"

Caspase"3 modulates regenerative response after stroke,

sure drives bleb"based motility, J. Cell Sci., 123 (Pt. 22),

Stem Cells, 32, 473"486, doi: 10.1002/stem.1503.

3884"3892, doi: 10.1242/jcs.065672.

84.

Baena"Lopez, L. A., Arthurton, L., Xu, D. C., and

67.

Olson, E. C. (1996) Onset of electrical excitability during a

Galasso, A. (2018) Non"apoptotic Caspase regulation of

period of circus plasma membrane movements in differen"

stem cell properties, Semin. Cell Dev. Biol., 82, 118"126,

tiating Xenopus neurons, J. Neurosci., 16, 5117"5129,

doi: 10.1016/j.semcdb.2017.10.034.

doi: 10.1523/JNEUROSCI.16"16"05117.1996.

85.

Fujita, J., Crane, A. M., Souza, M. K., Dejosez, M.,

68.

Kardash, E., Reichman"Fried, M., Ma tre, J. L.,

Kyba, M., et al. (2008) Caspase activity mediates the dif"

Boldajipour, B., Papusheva, E., et al. (2010) A role for Rho

ferentiation of embryonic stem cells, Cell Stem Cell, 2, 595"

GTPases and cell"cell adhesion in single"cell motility

601, doi: 10.1016/j.stem.2008.04.001.

in vivo, Nat. Cell Biol., 12, 47"53, doi: 10.1038/ncb2003.

86.

Fernando, P., Kelly, J. F., Balazsi, K., Slack, R. S., and

69.

Charras, G. T. (2008) A short history of blebbing,

Megeney, L. A. (2002) Caspase 3 activity is required for

J. Microsc., 231, 466"478, doi: 10.1111/j.1365"2818.2008.

skeletal muscle differentiation, Proc. Natl. Acad. Sci. USA,

02059.x.

99, 11025"11030, doi: 10.1073/pnas.162172899.

70.

Mercer, J., and Helenius, A. (2008) Vaccinia virus uses

87.

Kim, J."S., Ha, J."Y., Yang, S., and Son, J. H. (2017) A

macropinocytosis and apoptotic mimicry to enter host

novel non"apoptotic role of procaspase"3 in the regulation

cells, Science,

320,

531"535, doi:

10.1126/science.

of mitochondrial biogenesis activators, J. Cell. Biochem.,

1155164.

119, 347"357, doi:10.1002/jcb.26186.

71.

Babiychuk, E. B., Monastyrskaya, K., Potez, S., and

88.

Huang, Q., Li, F., Liu, X., Li, W., Shi, W., et al. (2011)

Draeger, A. (2011) Blebbing confers resistance against cell

Caspase 3"mediated stimulation of tumor cell repopulation

lysis, Cell Death Differ., 18, 80"89, doi: 10.1038/cdd.

during cancer radiotherapy, Nat. Med., 17, 860"866,

2010.81.

doi: 10.1038/nm.2385.

72.

Nganga, R., Oleinik, N., Kim, J., Selvam, S. P., De

89.

Shen, X., Venero, J. L., Joseph, B., and Burguillos, M. A.

Palma, R., et al. (2019) Receptor"interacting Ser/Thr

(2018) Caspases orchestrate microglia instrumental func"

kinase 1 (RIPK1) and myosin IIA"dependent ceramido"

tions, Progr. Neurobiol., 171, 50"71, doi: 10.1016/j.pneuro"

somes form membrane pores that mediate blebbing and

bio.2018.09.007.

necroptosis, J. Biol. Chem., 294, 502"519, doi: 10.1074/

90.

Maelfait, J., Vercammen, E., Janssens, S., Schotte, P.,

jbc.RA118.005865.

Haegman, M., et al. (2008) Stimulation of Toll"like recep"

73.

Chen, X., He, W. T., Hu, L., Li, J., Fang, Y., et al. (2016)

tor 3 and 4 induces interleukin"1beta maturation by cas"

Pyroptosis is driven by non"selective gasdermin"D pore

pase"8, J. Exp. Med., 205, 1967"1973, doi: 10.1084/jem.

and its morphology is different from MLKL channel"

20071632.

mediated necroptosis, Cell Res.,

26,

1007"1020,

91.

Gurung, P., and Kanneganti, T. D. (2015) Novel roles for

doi: 10.1038/cr.2016.100.

caspase"8 in IL"1β and inflammasome regulation,

74.

Sun, Y., Yu, J., Liu, X., Zhang, C., Cao, J., et al. (2018)

Am. J. Pathol., 185, 17"25, doi: 10.1016/j.ajpath.2014.

Oncosis"like cell death is induced by berberine through

08.025.

ERK1/2"mediated impairment of mitochondrial aerobic

92.

Schwarzer, R., Laurien, L., and Pasparakis, M. (2020)

respiration in gliomas, Biomed. Pharmacother., 102, 699"

New insights into the regulation of apoptosis, necroptosis,

710, doi: 10.1016/j.biopha.2018.03.132.

and pyroptosis by receptor interacting protein kinase 1 and

75.

Ma, L. S., Jiang, C. Y., Cui, M., Lu, R., Liu, S. S., et al.

caspase"8, Curr. Opin. Cell Biol., 63, 186"193, doi: 10.1016/

(2013) Fluopsin C induces oncosis of human breast adeno"

j.ceb.2020.02.004.

carcinoma cells, Acta Pharmacol. Sin., 34, 1093"1100,

93.

Xia, S., Hollingsworth, L. R., 4th, and Wu, H. (2020)

doi: 10.1038/aps.2013.44.

Mechanism and regulation of gasdermin"mediated cell

76.

Sun, L., Zhao, Y., Yuan, H., Li, X., Cheng, A., et al. (2010)

death, Cold Spring Harb Perspect Biol., 12, a036400,

Solamargine, a steroidal alkaloid glycoside, induces onco"

doi: 10.1101/cshperspect.a036400.

sis in human K562 leukemia and squamous cell carcinoma

94.

Geisbrecht, E. R., and Montell, D. J. (2004) A role for

KB cells, Cancer Chemother. Pharmacol., 67, 813"821,

Drosophila IAP1"mediated caspase in"hibition in Rac"

doi: 10.1007/s00280"010"1387"9.

dependent cell migration, Cell, 118, 111"125, doi: 10.1016/

77.

Simard, J. M., Woo, S. K., and Gerzanich, V. (2012)

j.cell.2004.06.020.

Transient receptor potential melastatin 4 and cell death,

95.

Graf, R. P., Keller, N., Barbero, S., and Stupack, D.

Pflüg. Arch. Eur. J. Physiol., 464, 573"582, doi: 10.1007/

(2014) Caspase"8 as a regulator of tumor cell motility,

s00424"012"1166"z.

Curr. Mol. Med.,

14,

246"254, doi:

10.2174/

78.

Repsold, L., and Joubert, A. M. (2018) Eryptosis: An ery"

1566524014666140128111951.

throcyte’s suicidal type of cell death, BioMed Res. Int.,

96.

Torres, V. A., Mielgo, A., Barbero, S., Hsiao, R., Wilkins,

2018, 1"10, doi: 10.1155/2018/9405617.

J. A., et al. (2010) Rab5 mediates caspase"8"promoted cell

79.

Naveed, A., Jilani, K., Siddique, A. B., Akbar, M.,

motility and metastasis, Mol. Biol. Cell, 21, 369"376,

Riaz, M., et al. (2020) Induction of erythrocyte shrinkage

doi: 10.1091/mbc.e09"09"0769.

БИОХИМИЯ том 87 вып. 3 2022