БИОХИМИЯ, 2022, том 87, вып. 4, с. 508 - 522

УДК 575.2

НОНСЕНС МУТАЦИИ У ЭУКАРИОТ

Обзор

Н.А. Потапова

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт проблем передачи информации

имени А.А. Харкевича Российской академии наук (ИППИ РАН), 127051 Москва, Россия;

электронная почта: nadezhdalpotapova@gmail.com

Поступила в редакцию 12.01.2022

После доработки 14.02.2022

Принята к публикации 22.03.2022

Нонсенс мутации представляют собой мутации, в результате которых появляется стоп кодон. В то время

как продолжает оставаться общепринятым рассмотрение этих мутаций как одних из самых вредных, приво

дящих к преждевременной терминации синтеза белка на рибосоме и, как следствие, к возникновению де

фектного полипептида, накапливаются данные, согласно которым не все нонсенс мутации вредны. Также

существуют молекулярные механизмы, которые позволяют нивелировать потенциальное неблагоприятное

воздействие данных мутаций. В представленном обзоре рассмотрены актуальные сведения о нонсенс мута

циях в геномах эукариот, характеристиках таковых мутаций и молекулярных механизмах предотвращения

или смягчения их неблагоприятных эффектов.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: нонсенс мутация, стоп кодон, эукариоты, отрицательный отбор, положительный

отбор.

DOI: 10.31857/S0320972522040042, EDN: AQHSSS

ВВЕДЕНИЕ

ные молекулярные механизмы, а также характе

ристики нонсенс мутаций, благодаря которым

Нонсенс мутации - это мутации, в результа

возможно избежать проявления мутаций в фе

те которых появляется преждевременный стоп

нотипе. Стоит отметить, что и механизмы, и ха

кодон. Их ещё часто называют «преждевремен

рактеристики взаимосвязаны друг с другом в

ными стоп кодонами», «преждевременными

своём влиянии, и можно наблюдать, когда нон

терминирующими кодонами», а также они яв

сенс мутация не критична для организма, пото

ляются подмножеством мутаций, называемых

му что срабатывает сразу несколько молекуляр

«нуль мутациями» или «нуль аллелями». Пос

ных «защит». Далее в обзоре будут рассмотрены

ледние из указанных названий были определе

конкретные примеры их сочетанного функцио

ны ещё в XX веке, когда при проведении элект

нирования.

рофоретических исследований белки, кодируе

Нонсенс мутации и их влияние на фенотип

мые генами, в которых произошла нонсенс му

организма наиболее хорошо изучены для чело

тация, практически никогда не обнаружива

века и модельных организмов (например, мы

лись.

ши, плодовой мушки), а также животных и рас

В норме стоп кодон обозначает конец тран

тений, используемых в сельском хозяйстве. По

скрипта и именно на нём останавливается

этому в данном обзоре будут рассмотрены пре

трансляция белка. Если в результате нонсенс

имущественно примеры для перечисленных ор

мутации появляется преждевременный стоп

ганизмов, но, при наличии информации для

кодон, то трансляция преждевременно останав

других, она тоже будет представлена.

ливается уже на нём, и в результате получается

укороченный полипептид. Влияние нонсенс

мутации на фенотип может быть совершенно

СТОП КОДОНЫ У РАЗНЫХ

разным, в зависимости от множества характе

ПРЕДСТАВИТЕЛЕЙ ЭУКАРИОТ

ристик, рассмотренных далее в данном обзоре.

Существуют молекулярные механизмы, способ

При анализе нонсенс мутаций необходимо

ствующие деградации транскриптов генов с

знать генетический код исследуемых организ

нонсенс мутацией и не допускающие её транс

мов. Причина этому заключается в том, что,

ляцию. В настоящем обзоре обсуждаются дан

несмотря на высокую схожесть генетического

508

НОНСЕНС МУТАЦИИ У ЭУКАРИОТ

509

кода между представителями разных таксонов,

furthii - 23, у гориллы Gorilla gorilla gorilla - 59, а

некоторые его вариации всё таки обнаружива

у калимантанского орангутана Pongo pygmaeus -

ются, в том числе и для стоп кодонов, а соответ

26 нонсенс мутаций [15]. Геном свиньи Sus scro3

ственно, и того, что может считаться нонсенс

fa содержит около 30 нонсенс мутаций [19], ге

мутациями. Но, в отличие от прокариот, у кото

ном водоросли хламидомонады Chlamydomonas

рых эта вариация достаточно заметна [1, 2], у эу

reinhardtii - в среднем около 100 нонсенс мута

кариот она слабее.

ций

[16], у плодовой мушки Drosophila

Например, известно, что кодоны UAA, UAG

melanogaster, в зависимости от того, находится

и UGA являются стоп кодонами у человека и

ли популяция на африканском континенте или

всех позвоночных; кодоны UAA и UAG кодиру

североамериканском, 35 и 18 нонсенс мутаций

ют глутамин у некоторых представителей амёб

соответственно [20, 21], а каждое растение

(рода Tetrahymena, Paramecium, Stylonicia,

Arabidopsis thaliana в среднем несёт 215 нонсенс

Oxytricus)

[3,

4], дипломонад (например,

мутаций [22]. Важным уточнением будет отме

Hexamita inflata) [5] и оксимонад [6]. Это было

тить, что один ген может нести несколько нон

показано и для кодона UAA у кругоресничных

сенс мутаций, поэтому не всегда число нон

инфузорий Vorticella microstoma, Optisthoneca hen3

сенс мутаций является равным числу затрону

neguyi и O. matiensis. У некоторых трипаносом

тых генов. Подробный актуальный список чис

можно наблюдать некоторый смешанный, либо

ла различных мутаций, в том числе нонсенс му

переходный, вариант, когда кодоны UAA и UAG

таций, в популяциях живых организмов пред

способны кодировать и глутамин, и глутамино

ставлен в работе [23].

вую кислоту, и непосредственно стоп кодон, а

Указанные числа нонсенс мутаций подни

UGA кодирует триптофан [7]. Встречается похо

мают логичный вопрос о том, насколько данные

жее явление и у представителей царства Расте

мутации оказывают влияние на фенотип орга

ний: например, у представителей зелёных водо

низма. Далее в данном обзоре будет рассмотре

рослей, в том числе Acetabularia, кодоны UAA и

но, почему не все из нонсенс мутаций, присут

UAG кодируют глутамин [8, 9]. Причины того,

ствующих в геноме, проявляются в фенотипе и

почему чаще всего стоп кодон начинает кодиро

какие причины лежат в основе этого.

вать глутамин, обсуждаются в работе [5]. С дру

гими примерами можно ознакомиться в статьях

[10-14]. Исходя из перечисленных примеров,

НОНСЕНС МУТАЦИИ

становится понятно, насколько важно при ана

И ИХ ВЛИЯНИЕ НА ФЕНОТИПЫ

лизе нонсенс мутаций учитывать генетический

код изучаемого организма, а также насколько ге

Нонсенс мутации относятся к так называе

нетический код, касательно стоп кодонов, мо

мым мутациям потери функции (LoF, loss of

жет отличаться внутри группы эукариот.

function mutations или loss of function variants).

Кроме нонсенс мутаций, к ним относятся ин

серции и делеции, нарушающие рамку считыва

ЧИСЛО НОНСЕНС МУТАЦИЙ

ния; мутации в сайтах сплайсинга, а также более

В ГЕНОМАХ ЭУКАРИОТ

крупные мутации, которые удаляют более поло

вины гена или влияют на первый экзон [16, 24].

Как показывают исследования, в геномах, а

Преждевременные стоп кодоны могут появ

точнее, в кодирующих генах, может содержаться

ляться преимущественно в результате следую

разное число нонсенс мутаций. Зависит это от

щих мутаций: это может быть однонуклеотид

множества характеристик вида: и размера гено

ная замена; делеция или инсерция, длина кото

ма, и размера кодирующей части генома, и исто

рой не кратна трём и, соответственно, приводя

рии вида, и его популяционной структуры, и

щая к сдвигу рамки считывания и потенциаль

размера популяции [15], и того, живут ли орга

ному появлению преждевременных стоп кодо

низмы, геномы которых были секвенированы, в

нов; а также мутация в сайте сплайсинга, влия

природных, либо лабораторных условиях [16], и

ющая на интрон экзонные границы.

некоторых других характеристик.

Нонсенс мутации могут по разному влиять

Имеются сведения о среднем числе нонсенс

на проявление признаков и, в том числе, на раз

мутаций в геномах различных видов, подсчи

витие заболеваний. По подсчётам авторов рабо

танные на популяционных выборках. Напри

ты [25], данные мутации у человека составляют

мер, у одного человека в генах в среднем имеют

примерно 20% от всех однонуклеотидных замен

ся 21-27 нонсенс мутаций [15, 17, 18], у бонобо

в кодирующих генах, которые связаны с разви

Pan paniscus - примерно 40 нонсенс мутаций, у

тием того или иного заболевания, и примерно

восточного шимпанзе Pan troglodytes schwein3

10% от мутаций, вызывающих моногенные за

БИОХИМИЯ том 87 вып. 4 2022

510

ПОТАПОВА

болевания. В работе [26] самыми вредными му

на развитие заболеваний человека, обычно по

тациями были показаны нонсенс мутации, за

является из публикуемых статей с описаниями

тем мутации в сайтах сплайсинга (48% от силы

клинических случаев. Так, было показано, что

отрицательного отбора, воздействующего на

именно нонсенс мутация в гене GDF2, кодиру

нонсенс мутации), потеря терминирующего ко

ющем костный морфогенетический белок

дона, в результате которой происходит удлине

BMP9, была причиной развития у пациента сис

ние белка (21% от силы отрицательного отбора,

темной красной волчанки [29]. Нонсенс мута

воздействующего на нонсенс мутации), а также

ция в гене PRNP, судя по результатам секвени

миссенс мутации, при которых происходят за

рования экзомов, связана с развитием болезни

мены на аминокислоту, кардинально отличаю

Альцгеймера [30]. Также была описана нонсенс

щуюся по свойствам от исходной (12% от силы

мутация в гене TITF1, которую обнаружили у

отрицательного отбора, воздействующего на

семьи с доброкачественной семейной хореей

нонсенс мутации).

[31], существуют и многие другие сходные по

По частоте в популяции аллеля, который не

масштабу последствий примеры. Известны слу

сёт нонсенс мутацию, можно судить о вреднос

чаи, когда преждевременный стоп кодон влияет

ти данной мутации. Как было показано на мно

на признак, но менее кардинально - например,

жестве вредных мутаций в исследовании [27],

нонсенс мутация в гене PAX9 оказалась причи

они встречаются в популяциях людей преиму

ной олигодонтии [32]. Есть данные для пациен

щественно с частотой, равной или меньшей

тов с синдромом удлиненного интервала QT

0,01, и лишь небольшая часть мутаций может

1 типа, который вызывается мутациями в гене

наблюдаться с частотой между 0,01 и 0,05. Это

KCNQ1, кодирующем ключевую субъединицу

является последствием воздействия отрицатель

калиевого канала. Для исследованных пациен

ного отбора и, например, для плодовой мушки

тов было показано, что нонсенс мутации могут

D. melanogaster было показано его сильное воз

быть менее вредными, чем мутации рамки счи

действие на аллели с нонсенс мутациями [28].

тывания и миссенс мутации [33], что, по всей

Если наблюдаемая частота мутаций выше, то

видимости, является редким исключением из

можно предположить о потенциальном нейт

правила [26, 34]. Авторы данного исследования

ральном или даже адаптивном воздействии этих

предполагают, что полипептид с нонсенс мута

мутаций на организм, когда на такие аллели воз

цией всё равно остаётся функциональным, хоть

действует положительный отбор (см. в подраз

и укороченным. В то же время белки с миссенс

деле

«Адаптивные нонсенс мутации»). При

мутациями и мутациями сдвига рамки считыва

этом важно заметить, что такие случаи не явля

ния, согласно предположению авторов, функ

ются частыми.

ционируют сильно иначе из за изменения

Тем не менее важно иметь в виду, что эффект

структуры белка, которое отрицательно сказы

данных мутаций на фенотип зависит от множе

вается на работе калиевого канала.

ства характеристик самой мутации, например,

Мутации, укорачивающие белок (PTV, pro

расположения в гене, уровня экспрессии этого

tein truncating variants), среди которых главное

гена в тканях, частоты использования экзона с

место занимают нонсенс мутации, изучаются

нонсенс мутацией в альтернативно сплайсируе

не только на индивидуальных случаях, но и на

мых изоформах, и других причин (подробнее

целых популяциях, например, на данных почти

см. в разделе «Характеристики нонсенс мута

340 тысяч людей из базы UK Biobank [35], а так

ций, влияющие на их патогенность»). Поэтому

же популяционных данных жителей Китая [36].

данные мутации могут быть как летальными,

Следует заметить, что в обоих исследованиях

так и проявляться в фенотипе как, по всей веро

некоторые из таких мутаций находились на вы

ятности, безвредный признак, например, вли

сокой частоте в популяции, что означает их

ять на цвет плодов или окраску перьев (см. при

нейтральное или даже положительное влияние

меры подробнее в подразделе «Вредные и нейт

(подробнее см. в подразделе «Адаптивные нон

ральные нонсенс мутации»). Кроме этого, дан

сенс мутации»). Так, в исследовании [36] в об

ные мутации могут быть адаптивными (см. в

щей выборке из 8720 мутаций в 1320 генах было

подразделе «Адаптивные нонсенс мутации») и

обнаружено всего 18 потенциально адаптивных

даже не проявляться в фенотипе каким либо

мутаций в 14 генах [37].

отклонением от нормы реакции - именно поэ

Для того чтобы более детально изучить эф

тому можно наблюдать у организмов десятки и

фекты нонсенс мутаций и найти потенциаль

даже сотни нонсенс мутаций (см. в разделе

ные лекарства, которые могут помочь при выз

«Число нонсенс мутаций в геномах эукариот»).

ванных ими заболеваниях, преимущественно

Вредные и нейтральные нонсенс мутации. Ин

используются исследования на клеточных куль

формация о нонсенс мутациях, которые влияют

турах (например, [38]) и модельных организмах

БИОХИМИЯ том 87 вып. 4 2022

НОНСЕНС МУТАЦИИ У ЭУКАРИОТ

511

(например, [39-41]), в том числе с применением

малины имеют таковой цвет вследствие инсер

метода CRISPR/Cas9 (например, [42]).

ции длиной 5 нуклеотидов в гене Ans, кодирую

Сведения о влиянии нонсенс мутаций на

щем антоцианидин синтазу [50]. Данная мута

фенотип описаны и для других живых организ

ция вызывает сдвиг рамки считывания и появ

мов - по большей части это модельные организ

ление преждевременного стоп кодона.

мы и виды, используемые в сельском хозяйстве.

Другой пример - нонсенс мутация в гене

Данная информация важна для более грамотной

PMEL, кодирующем белок, необходимый для

селекции, для понимания причин генетических

морфогенеза меланосом, у немого, или японс

заболеваний, причин ранней смертности жи

кого, перепела Coturnix japonica, по всей види

вотных и др.

мости, влияет на окраску перьев - она изменя

Например, известны случаи, когда нонсенс

ется с коричневой на жёлтую [51]. Имеются све

мутации являются летальными или влияют на

дения и о том, что нонсенс мутация всего в од

фертильность и размер помёта у свиней [43, 44];

ном гене способна влиять и на уменьшение раз

у крупного рогатого скота нонсенс мутации

мера зерна у риса Oryza glaberrima Steud. [52], и

приводят к снижению фертильности, самопро

на потерю запаха цветков у растений рода Пету

извольным абортам [45], а также являются при

ния [53], и на продолжительность жизни у нема

чиной рецессивно наследуемого заболевания,

тоды Caenorhabditis elegans [54].

связанного с экспрессией дефектного тиреогло

По всей видимости, некоторые из изученных

булина, несущего нонсенс мутацию в гене Tg

в работе [55] нонсенс мутаций генов мушки

[46]. Есть примеры, когда у линии кур с отсут

D. pseudoobscura тоже являются нейтральными,

ствующим оперением, описанной ещё в 1950 х

либо же их вредный эффект сильно снижается

годах и активно используемой в качестве мо

благодаря альтернативному сплайсингу, в ре

дельного объекта при изучении формирования

зультате чего не все изоформы содержат экзон с

перьев, удалось обнаружить ген FGF20, влияю

мутацией, а кроме того, его могут включать в се

щий на отсутствие оперения и, более того, опре

бя только редко используемые изоформы

делить нонсенс мутацию, которая и является

(см. подробнее в подразделе «Включение экзона

причиной этого [47]. Известны примеры и схо

с нонсенс мутацией в альтернативно сплайси

жих фенотипов при мутации в одном и том же

руемые изоформы»).

гене, примерно в одном и том же домене, у раз

В научных публикациях описано множество

ных видов. Так, именно нонсенс мутация в гене

других примеров для различных видов, но тезис,

TYR, кодирующем тирозинкиназу, была причи

что нонсенс мутация может быть как леталь

ной развития глазокожного альбинизма у одной

ной, так и некритичной для развития признака

из пород азиатского буйвола Bubalus arnee [48].

и даже практически не влиять на фенотип (та

Сходная по последствиям инсерция длиной 5

кие случаи обычно не описываются ввиду отсут

нуклеотидов в том же гене была обнаружена ра

ствия проявления мутации в фенотипе, см. раз

нее у людей с альбинизмом [49].

дел «Вредные и нейтральные нонсенс мута

При исследовании джерсейской породы ко

ции»), для них тоже сохраняется.

ров было показано, что нонсенс мутация в гене

Адаптивные нонсенс мутации. Описаны слу

CWC15 играет роль в снижении выживаемости

чаи, когда нонсенс мутации в генах являлись

[45]. Этот ген экспрессируется в 87 тканях ко

адаптивными [56-61]. Получается, что в данных

ров, из чего можно заключить, что кодируемый

случаях поломка гена и отсутствие транслируе

им белок - жизненно важный для организма.

мого белка помогают организму лучше приспо

Кроме того, ни одного организма из 749 изучен

собиться к условиям среды, а потому мутация

ных, который бы обладал двумя копиями дефект

фиксируется в популяции и не элиминируется

ного аллеля, не было обнаружено. Вследствие

под действием отрицательного отбора. Данная

мутации вместо белка длиной в 231 аминокис

точка зрения называется «меньше значит боль

лотный остаток в процессе трансляции получа

ше» («less is more»), когда мутация потери функ

ется полипептид длиной всего в 54 аминокис

ции является адаптивной, подробнее об этом

лотных остатка, в котором отсутствует консер

можно прочитать в оригинальной работе [62].

вативный домен Cwf_Cwc_15 (pfam04889).

Такие случаи не распространены, гораздо боль

Существуют и примеры, где преждевремен

ше описанных примеров, когда нонсенс мута

ные стоп кодоны оказывают не столь масштаб

ция вызывает развитие заболевания или измене

ное воздействие на организм, но по своей сути

ние признака. Кроме того, такие аллели могут

остаются мутациями потери функции. В таком

находиться на довольно высокой по сравнению с

случае сила отрицательного отбора, который на

наблюдаемой для вредных мутаций частоте [27],

данные мутации воздействует, слабее, чем в пре

потому что работают механизмы, позволяющие

дыдущих примерах. Например, плоды жёлтой

снизить отрицательное влияние нонсенс мута

БИОХИМИЯ том 87 вып. 4 2022

512

ПОТАПОВА

ций на организм (см. подробнее «Характеристи

В некоторых генах нонсенс мутация может

ки нонсенс мутаций, влияющие на их патоген

находиться на популяционной частоте выше

ность» и «Механизмы, позволяющие нивелиро

ожидаемой для вредных мутаций [27], но пред

вать патогенный эффект нонсенс мутаций»).

положить какое либо функциональное объяс

Например, частота аллеля гена ACTN3 с нон

нение, почему так произошло, не удаётся. На

сенс мутацией в европейской популяции со

пример, для варианта гена CD36 с данной мута

ставляет около 0,5 [63], кроме того, было пока

цией, который у некоторых африканских наро

зано недавнее воздействие на него положитель

дов достигает частоты около 0,3, были показаны

ного отбора [56]. Моделирование этой мутации

признаки действующего на него положительно

в гомозиготном состоянии у мышей [56], кото

го отбора. Тем не менее функциональная связь

рые были нокаутными по гену ACTN3, показало,

этого варианта гена с защитой организма от ма

что нонсенс мутация изменяет метаболизм в

лярии находится под вопросом [59]. Тому может

мышцах, при котором начинает превалировать

быть ряд причин - не до конца изученная функ

медленный, но эффективный, аэробный путь

ция белка, кодируемого данным геном; возмож

синтеза ATP. Кроме того, имеются исследова

но, что на самом деле в этом гене наблюдается

ния, где было показано, что у атлетов, которые

след положительного отбора, действующего на

занимаются теми видами спорта, в которых не

соседний ген (так называемый «генетический

обходима выносливость, чаще в гомозиготном

автостоп», genetic hitchhiking), либо другие при

состоянии встречается вариант этого гена с нон

чины.

сенс мутацией [64]. В связи с этим было выска

С другими примерами мутаций потери

зано предположение [56], что для некоторых по

функции, в том числе нонсенс мутациями, ко

пуляций, как минимум европейцев и популяций

торые являются адаптивными, можно ознако

восточноазиатского региона, этот вариант

миться в обзоре [23].

действительно является адаптивным.

Базы данных, хранящие сведения об эффекте

Похожая история, связанная с положитель

нонсенс мутаций. Информация о влиянии нон

ным отбором, была отмечена и для варианта ге

сенс мутаций в конкретном гене на признаки

на CASP12, несущего нонсенс мутацию [58].

организма полезна и необходима в прикладных

Этот ген связан с силой иммунного ответа через

целях, например, в скрининге и определении

продукцию цитокинов, а аллель без нонсенс

рисков развития того или иного заболевания; в

мутации может привести к потенциальным рис

определении генетической причины уже имею

кам развития сепсиса и сверхактивации иммун

щегося заболевания; в понимании того, как му

ного ответа. Авторы предполагают, что неактив

тации в генах влияют на организм, на котором

ная форма гена возникла в Африке примерно

моделируют заболевание человека; для живот

100-500 тыc. лет назад и изначально была нейт

ных и растений эта информация может быть

ральной или почти нейтральной. Примерно

также важна для селекции. Существуют базы

60-100 тыс. лет назад на неё начал действовать

данных, в которых агрегируются сведения, по

положительный отбор, в результате чего сейчас

лученные из научных исследований, о влиянии

этот аллель преобладает в популяциях человека.

различных мутаций в генах на признаки. Ввиду

Подобная адаптивная потеря функции известна

того, что лучше всего изучено проявление мута

ещё для двух паралогов MBL1 [64], как и CASP12

ций в фенотипе человека, модельных объектов и

[58, 65], связанных с рисками развития сепсиса.

важных в сельском хозяйстве и животноводстве

По всей видимости, положительный отбор в

видов, информации о них имеется больше. Пе

данном случае может быть обусловлен измене

речислим некоторые базы данных для человека:

ниями в окружающей среде, повлиявшими на

NCBI ClinVar [68], а также сведения в других ба

риски развития сепсиса и его последствий.

зах NCBI (например, NCBI dbVar, NCBI dbSNP

Имеются сведения о том, что мутации потери

и NCBI Gene), gnomAD [69], HGMD [70],

функции, включая нонсенс мутации, в гене

COSMIC [71], OMIM [72], LOVD [73]. Сущест

SLC30A8, который кодирует цинковый транс

вуют похожие удобно организованные для рабо

портер ZnT8, снижают риск развития диабета

ты базы данных и для других видов, например,

второго типа [60, 61]. А нонсенс мутации в гене

для мышей [74], коров [75] и арабидопсиса [76].

RDO5 у растения A. thaliana приводили к тому,

что у семян уменьшался период покоя, что в не

которых регионах является адаптивным преиму

РОЛЬ НОНСЕНС МУТАЦИЙ

ществом [66]. Похожее наблюдение, связанное с

В ЭВОЛЮЦИОННОМ ПРОЦЕССЕ

преимуществом гетерозиготных особей, было

сделано и для свиней, у которых один из аллелей

Отдельно стоит рассмотреть и то, что проис

гена MSTN несёт в себе нонсенс мутацию [67].

ходит с последовательностью гена, в котором

БИОХИМИЯ том 87 вып. 4 2022

НОНСЕНС МУТАЦИИ У ЭУКАРИОТ

513

случилась не критичная для организма нонсенс

юще на весь ген и все экзоны, но наблюдаемый

мутация. В случае, если она критична, организ

эффект изменения силы отбора в экзонах явля

мы будут элиминироваться под действием отри

ется последствием рекомбинации с геномами

цательного отбора, и практически ничего о му

дрозофил, у которых нонсенс мутации в данном

тантном гене не получится узнать по причине

гене нет. Соответственно, из за рекомбинации

его крайней редкости или вообще отсутствия в

фрагменты генома, которые не накопили в себе

популяции. В случае некритичного влияния му

мутаций, произошедших вследствие псевдоге

тантного гена на приспособленность организ

низации из за нонсенс мутации, оказываются

мов можно наблюдать за тем, как иначе эволю

среди фрагментов гена, которые уже успели на

ционирует ген в связи с изменением действия

копить мутации. Данное объяснение имеет мес

естественного отбора на его последователь

то быть, но не объясняет факта сильно ослаб

ность.

ленного воздействия отрицательного отбора

Нонсенс мутации использовались и продол

именно на экзон с нонсенс мутацией.

жают использоваться как один из идентифика

Таким образом, концепция того, что нон

торов псевдогенов - генов, которые вследствие

сенс мутации являются псевдогенизирующими,

мутации перестали кодировать функциональ

не распространяется на всё множество нонсенс

ный белок [77]. Кстати, именно в этой класси

мутаций, и существуют альтернативные приме

ческой работе под названием «Pseudogenes as a

ры. Далее в данном обзоре будут обсуждаться ха

paradigm of neutral evolution» уже указывается на

рактеристики нонсенс мутаций и механизмы,

то, что данные мутации являются псевдогенизи

которые, в том числе, позволяют аллелям с нон

рующими. Так как нонсенс мутация делает ген

сенс мутациями избежать участи стать псевдо

нефункциональным, то на него перестаёт воз

генами.

действовать отбор - скорость накопления мис

сенс мутаций становится равна таковой для си

нонимичных мутаций. Это означает, что псевдо

ХАРАКТЕРИСТИКИ НОНСЕНС МУТАЦИЙ,

ген эволюционирует нейтрально, то есть - сог

ВЛИЯЮЩИЕ НА ИХ ПАТОГЕННОСТЬ

ласно нейтральной теории эволюции [77]. Дан

ному наблюдению есть целый ряд описанных

Расположение нонсенс мутаций по длине гена.

доказательных примеров (например, [78-80]).

При рассмотрении распределения частоты нон

Тем не менее накапливаются доказательства

сенс мутаций внутри генов отмечается два фак

того, что нонсенс мутация не обязательно ведёт

та: преобладание данных мутаций в самом нача

к псевдогенизации гена, то есть к одинаковой

ле транскрипта, в первых 2-3 кодонах, и в са

скорости накопления миссенс мутаций и сино

мом конце транскрипта, особенно в предпос

нимичных (например, [81, 82]).

леднем кодоне, который предшествует настоя

Например, если рассматривать гены плодо

щему стоп кодону [16, 28, 34, 81, 84]. Данный

вой мушки D. melanogaster, состоящие из одного

факт объясняется довольно просто - если нон

экзона, то нонсенс мутация, судя по всему,

сенс мутация локализована в самом начале, то

действительно является псевдогенизирующей

ближайший метионин (кодон AUG) будет иг

[81]. С другой стороны, согласно аннотации ге

рать роль старт кодона (см. рис. 2 в [85]) и, в

нома [83], у плодовой мушки преобладают гены,

случае если он находится близко к настоящему

содержащие в себе несколько экзонов: в коли

старт кодону и важные белковые домены в бел

честве двух и более. И для таких генов оказыва

ке не затронуты данной мутацией, то её можно

ется, что в экзоне с нонсенс мутацией отрица

считать безвредной. Если же нонсенс мутация

тельный отбор настолько ослаблен, что можно

расположена в самом конце, перед терминиру

предположить нейтральную эволюцию данного

ющим стоп кодоном, то она не будет играть ни

экзона. Но в соседних экзонах его действие уже

какой роли, потому как в белковой последова

становится сильнее. То есть можно предполо

тельности окажется на один аминокислотный

жить, что псевдогенизирующее воздействие

остаток меньше, что, исходя из наблюдаемых

нонсенс мутации ограничивается всего лишь

для разных организмов (человек, шимпанзе,

одним экзоном. В подтверждение этому можно

плодовая мушка) распределений частот нон

привести факт, что изоформы с экзонами, в ко

сенс мутаций [28, 34, 81, 84], не повлияет на

торых были обнаружены нонсенс мутации, бо

функцию белка. К тому же преобладание этих

лее чем вполовину реже экспрессируются, чем

мутаций говорит и о том, что возле 5′ и 3′ кон

изоформы, не включающие таковые экзоны.

цов гена воздействие отрицательного отбора на

Другим объяснением потенциально может

них ослаблено. Это предположение было под

быть рекомбинация. Здесь в простом случае

тверждено для гена DMD у человека, для которо

нонсенс мутация воздействует псевдогенизиру

го показали, что нонсенс мутации, расположен

БИОХИМИЯ том 87 вып. 4 2022

514

ПОТАПОВА

ные у концов гена, несли более мягкие послед

генеза и не будут экспрессироваться во всех тка

ствия для фенотипа [86]. Важно заметить, что

нях. К таким выводам приходили при изучении

расположение нонсенс мутаций возле 3′ конца

экспрессии генов с нонсенс мутациями на пло

гена касается только нескольких самых послед

довых мушках [45, 55]. В данных наблюдениях

них кодонов. В случае если мутация располага

исследователи исходят обычно из следующей

ется в последнем экзоне, она чаще всего прояв

логики - если бы гены экспрессировались во

ляется в фенотипе, потому как транскрипт не

всех или почти всех тканях, то эффект от нон

может быть деградирован системой NMD (см. в

сенс мутации был бы сильнее и, соответствен

разделе «Механизмы, позволяющие нивелиро

но, такие организмы обладали бы низкой при

вать патогенный эффект нонсенс мутаций»).

способленностью и изымались бы под действи

Включение экзона с нонсенс мутацией в аль

ем отрицательного отбора ещё на стадии эмбри

тернативно сплайсируемые изоформы. Другим из

она или в раннем возрасте [45].

возможных вариантов сглаживания эффекта

Данное ожидание является логичным, но в

данных мутаций является их влияние не на все

значительной степени обобщающим, потому

изоформы [87]. В данном случае в общем при

как экспрессия во всех тканях не обязательно

ближении это можно рассматривать следующим

связана с важностью функции гена, есть гены,

образом: нонсенс мутации, которые находятся

экспрессирующиеся во всех тканях и не жиз

в важных и часто включаемых в изоформы экзо

ненно важные. А есть те, которые экспрессиру

нах, вредны, и организмы с ними обладают низ

ются в конкретной ткани в определённый мо

кой приспособленностью и подвергаются отри

мент времени и являются важными. Например,

цательному отбору. С другой стороны, нонсенс

известны гены, которые вызывают раннюю

мутации в редко используемых экзонах не так

смерть эмбрионов и экспрессируются специ

существенно сказываются на фенотипе и не на

фично в сердце [91]. Кроме того, важны и раз

ходятся под действием сильного отрицательно

личные характеристики гена, например, воз

го отбора. Именно поэтому мы их наблюдаем в

можности компенсации его функции в случае

живых организмах. Например, было показано,

мутации в одном или обоих аллелях, и другие.

что у D. pseudoobscura некоторые нонсенс мута

Некоторые из описанных общих предполо

ции не приносят вреда организму благодаря ме

жений оказались верны - у мушек D. pseudoob3

ханизму альтернативного сплайсинга [55]. По

scura гены, в которых содержатся нонсенс мута

хожая идея включения не во все изоформы эк

ции, преимущественно экспрессируются не во

зона с нонсенс мутацией обсуждалась и была

всех тканях [55]. Другое наблюдение было сде

показана на данных в нескольких работах на

лано на данных D. melanogaster, для которой бы

D. melanogaster (например, [28, 81]), а также для

ло показано, что гены, несущие нонсенс мута

шимпанзе [84].

ции, реже экспрессируются и, как заявляют ав

Гаплонедостаточность гена с нонсенс мутаци

торы исследования, вовлечены в менее важные

ей. Важную роль играет и способность, либо от

биологические функции [28]. Реже экспресси

сутствие таковой, организма нормально функ

руются не только гены, несущие нонсенс мута

ционировать при наличии всего одного вариан

ции у отдельного изучаемого вида, но это на

та аллеля без нонсенс мутации. Например, для

блюдение распространяется и на ортологичные

β талассемии было показано, что нонсенс му

гены - это было проверено и показано для

тации в первом и втором экзоне в аллеле гена,

D. pseudoobscura и D. melanogaster [55], что даёт

кодирующего β глобин, даже при наличии вто

возможность ожидать наличие некоторых

рого аллеля без таковой мутации всё равно будут

«кластеров» генов, в которых будут обнаружены

приводить к развитию заболевания вследствие

нонсенс мутации у близких видов.

гаплонедостаточности [88]. Существует множе

Перечисленные выше примеры описывают

ство похожих примеров и для других генов чело

основные характеристики, влияющие на пато

века, среди них, например, мутации в генах

генность нонсенс мутаций, тем не менее суще

WDR26 [89] и NFKB2 [90].

ствуют и иные, например, наличие паралогов и

Уровень экспрессии гена с нонсенс мутацией в

сходных по функциям генов, потенциально спо

различных тканях и на разных этапах развития

собных при определённых обстоятельствах дуб

организма. Из за того, что нонсенс мутации

лировать ген с нонсенс мутацией [92]; полипло

преимущественно отрицательно влияют на

идия, также потенциально позволяющая в неко

приспособленность организма, можно было бы

торых случаях «подменять» аллель с нонсенс

ожидать, что гены, в которых они произошли и

мутацией; «устойчивость» кодонов к мутации в

в которых они наблюдаются у живых существ,

стоп кодоны, когда превращение кодона в стоп

не будут критически жизненно важными, не бу

кодон за один шаг, то есть одну мутацию, невоз

дут экспрессироваться на ранних этапах эмбрио

можно [93, 94], и некоторые другие.

БИОХИМИЯ том 87 вып. 4 2022

НОНСЕНС МУТАЦИИ У ЭУКАРИОТ

515

МЕХАНИЗМЫ, ПОЗВОЛЯЮЩИЕ

числе и растений [100]. Мутации в генах, кото

НИВЕЛИРОВАТЬ ПАТОГЕННЫЙ

рые кодируют белки, необходимые для работы

ЭФФЕКТ НОНСЕНС МУТАЦИЙ

NMD, у дрожжей и нематод не важны для жиз

ни, но для плодовых мушек, мыши, рыбы да

Несмотря на то что нонсенс мутации присут

нио рерио таковые мутации летальны [100].

ствуют в генах живых организмов и есть гены,

Подробно о NMD рассказано в обзорах, посвя

оба аллеля которых несут такие мутации, не

щенных самому процессу [99, 101-103], его взаи

всегда наблюдается их отрицательное влияние

мосвязи с проявлением заболеваний у человека

на фенотип. Тому есть множество причин, неко

[104-106], а NMD и некоторые другие схожие

торые из которых уже были перечислены в дан

механизмы (nonsense associated alternative splic

ном обзоре в разделе «Характеристики нонсенс

ing - нонсенс ассоциированный альтернатив

мутаций, влияющие на их патогенность». Тем не

ный сплайсинг, nonsense mediated translational

менее существуют более глобальные молекуляр

repression - нонсенс опосредованная трансля

ные механизмы, которые позволяют нивелиро

ционная репрессия, nonsense mediated transcrip

вать патогенный эффект аллелей с нонсенс му

tional gene silencing - нонсенс опосредованное

тациями, которые a priori являются патогенны

подавление экспрессии генов) рассмотрены в

ми. В данном разделе перечислены молекуляр

обзоре [107].

ные механизмы, которые наиболее хорошо изу

Насчёт эффективности NMD у человека све

чены. Тем не менее есть вероятность, что не все

дения отличаются: так, известно, что либо око

возможные пути избежать патогенного воздей

ло 10% [103], либо до 25% [108] или до 50% [34]

ствия нонсенс мутации наблюдались, и некото

транскриптов, содержащих нонсенс мутации,

рые ещё предстоит обнаружить и изучить.

подвергается данному процессу. Для дрожжей

Генетическая компенсация. Не так давно был

S. cerevisiae тоже были указаны значения при

обнаружен механизм генетической компенса

мерно 10-15% [109]. Для A. thaliana были полу

ции (genetic compensation response, GCR), кото

чены примерно похожие значения - 13% от чис

рый позволяет восполнять отсутствие трансли

ла генов, содержащих интроны (необходимые

руемого белка с гена, в котором произошла нон

для функционирования NMD) [110].

сенс мутация, и является эволюционно консер

Как было показано в работе [34], где авторы

вативным для многоклеточных [95]. Для запуска

проанализировали все известные полиморфиз

механизма генетической компенсации необхо

мы в кодирующих генах человека, чаще всего

димо наличие в клетке мРНК гена с нонсенс

подвергаются деградации через NMD тран

мутацией. Генетическую компенсацию могут

скрипты мутантных генов, участвующих в фос

выполнять гены того же семейства, что и мутант

форилировании, взаимодействии между клетка

ный ген [96, 97], при этом их нуклеотидные пос

ми, передаче сигнала и транспорте. Для мутант

ледовательности должны быть схожи с мутант

ных генов, которые были рассмотрены как не

ным геном. В результате экспрессия данных ге

попадающие под NMD, подобного смещения

нов компенсаторов повышается, и в фенотипе

относительно участия в молекулярных процес

организма не проявляется ожидаемый эффект

сах не было отмечено. Авторы предполагают, что

от нонсенс мутации.

видимо, для организма менее вредно совсем не

Данный механизм активно изучается и вы

иметь таковых белков, чем иметь укороченные

сказываются предположения, что генетическая

их варианты, способные в данном случае при

компенсация может быть использована в лече

нести больше вреда. Стоит отметить, что в дан

нии заболеваний, вызываемых нонсенс мутаци

ном исследовании остаётся не совсем ясным,

ями [96]. Подробнее о данном явлении можно

почему именно гены, кодирующие белки с ука

прочитать в обзорах [95, 97, 98]. Генетическая

занными функциями, чаще подвергаются воз

компенсация тесно связана с нонсенс опосре

действию NMD. Год публикации (2008), общий

дованным распадом мРНК, который будет об

объём имеющихся на тот момент данных и то,

суждаться далее.

что влияние или отсутствие влияния NMD на

Деградация мРНК, содержащей нонсенс му

транскрипт предсказывалось, может заставить

тацию. Нонсенс опосредованный распад мРНК

усомниться в полученных результатах. С другой

(nonsense mediated mRNA decay, NMD) - про

стороны, подобных работ найти не получается, а

цесс, при котором транскрипты, содержащие в

значит вопрос остаётся открытым и ждёт даль

себе нонсенс мутацию, подвергаются деграда

нейших исследований для своего ответа.

ции и, следовательно, не транслируются, и де

У растений, на примере A. thaliana, поломка

фектный полипептид в клетке не присутствует.

генов, кодирующих белки, которые участвуют в

Этот важный процесс известен для всех изучен

работе NMD, влияет не только на то, что такие

ных эукариотических организмов [99], в том

транскрипты остаются не деградированными,

БИОХИМИЯ том 87 вып. 4 2022

516

ПОТАПОВА

но и на другие признаки [100, 111, 112], тем са

левания β талассемии [88]. А у одной из пород

мым демонстрируя и множество функций, кото

азиатских буйволов, которые стали альбиноса

рые несут данные гены, и сложность взаимосвя

ми вследствие мутации в гене TYR, кодирующем

зей внутри организмов. Для плодовой мушки

тирозинкиназу [48], по всей видимости, NMD

D. melanogaster, рыбы Danio rerio, мыши такие

не работает. Причина этому заключается в том,

мутации летальны ещё на эмбриональной ста

что мутация располагается в последнем экзоне,

дии [100].

а NMD в них, как прежде было отмечено, не

Об эффективности NMD для различных

срабатывает.

клеток и тканей организма имеются противоре

Известны случаи, когда транскрипты с нон

чивые сведения. Например, при исследовании

сенс мутацией и в первом экзоне обходили

NMD в отдельных клетках было показано, что

NMD (например, [117-119]), а разнообразные

ответ на этот процесс и деградация мРНК с нон

способы избежать этот процесс для транскрипта

сенс мутацией в двух генах, кодирующих β гло

рассмотрены подробно в работе [120].

бины, в каждой из клеток отличается, то есть

Чтение сквозь стоп кодон. Так называемое

спектр эффективности NMD широк и зависит

«чтение сквозь стоп кодон» (stop codon

от множества деталей [113]. Подобное различие

readthrough, stop codon suppression, либо transla

в эффективности NMD было ранее показано

tional readthrough) - это явление, при котором

для разных тканей мышей [114]. Но совершенно

стоп кодон, в обсуждаемом случае - преждевре

противоположные результаты были получены в

менный, распознаётся не как стоп кодон, а как

работе [115], где было показано, что во всех тка

кодирующий, и трансляция на нём не останав

нях человека NMD работает примерно одинако

ливается, а продолжается в той же рамке считы

во.

вания. Данный процесс распространен не толь

В уже описанном ранее примере изменения

ко у вирусов и бактерий, но и у эукариот [121].

окраски перьев у перепела C. japonica было пред

Так, у дрожжей S. cerevisiae UAA и UAG могут

положено, что на деградацию мРНК с нонсенс

кодировать серин и треонин, а UGA - тирозин

мутацией в гене PMEL может влиять NMD, так

и фенилаланин [122]. При этом важную роль иг

как нет никаких ограничений для работы дан

рает контекст - сам стоп кодон и нуклеотиды

ного процесса, которые будут описаны далее в

вокруг него [123, 124]. Например, кодон UGA (в

обзоре - мутация находится в четвертом (не

генетическом коде человека) наиболее вероятно

последнем и не предпоследнем) экзоне [51].

подвергается данному процессу при наличии

С другой стороны, авторы не исключают, что

после него динуклеотида CU [125], следующий

причина может быть ещё более простая - у ор

за ним по «лёгкости» чтения сквозь стоп ко

ганизма может быть меньше меланоцитов, кото

дон - UAG, а затем - кодон UAA [121]. Также

рые экспрессируют этот ген, как раз ввиду дан

для всех стоп кодонов повышает вероятность

ной мутации.

данного процесса наличие вторичных структур

Но у данного механизма есть свои ограниче

после них [121].

ния, для которых, тем не менее, имеются и при

Чтение сквозь стоп кодон было обнаружено

меры исключения. Основными ограничениями

у видов рода Drosophila для 283 генов [121]. При

считаются следующие: если преждевременный

этом, как было показано на D. melanogaster, эф

стоп кодон расположен либо в последнем экзо

фективность процесса зависит от стадии жиз

не, либо в предпоследнем экзоне менее чем за

ненного цикла особи и отличается между тканя

50-55 нуклеотидов до его границы с интроном,

ми. Наиболее эффективно и быстро чтение

то NMD не срабатывает и в результате происхо

сквозь стоп кодон проходит у взрослых особей

дит трансляция мутантной мРНК [116]. С одной

[126]. Кроме того, стоп кодоны, которые под

стороны, как уже было отмечено выше (см. раз

вергаются данному процессу, можно обнару

дел «Характеристики нонсенс мутаций, влияю

жить при анализе популяционных данных, по

щие на их патогенность»), если нонсенс мута

тому как они встречаются с частотой выше, чем

ция располагается прямо перед терминирую

наблюдается для вредных мутаций, то есть выше

щим стоп кодоном или в двух трёх позициях до

0,05 [27]. Например, частота таких кодонов бы

него, то отрицательный отбор на неё не воздей

ла выше 0,3 в североамериканской и замбийс

ствует. Поэтому в том, что NMD для них не ра

кой популяциях плодовых мушек [81].

ботает, нет проблемы - в белке не будет одного

Имеются сведения о наличии данного меха

или нескольких аминокислотных остатков на

низма обхода патогенного эффекта нонсенс му

конце, но его функция не пострадает. С другой

таций и для нематоды C. elegans, и для различных

стороны, есть примеры, когда нонсенс мутации

мушек рода Drosophila, и для человека [122]. А для

в последнем экзоне, будучи в гетерозиготном

мушки Drosophila sechellia было показано [82], что

состоянии, влияют на развитие у человека забо

несмотря на нонсенс мутацию в локусе Ir75a, ко

БИОХИМИЯ том 87 вып. 4 2022

НОНСЕНС МУТАЦИИ У ЭУКАРИОТ

517

дирующем один из обонятельных рецепторов,

dCas13b позволяет редактировать мутантную

этот локус продолжает экспрессироваться благо

мРНК в различных клеточных линиях (IB3 1,

даря механизму чтения сквозь стоп кодон.

HeLa, FRT) и может быть хорошей альтернати

Одним из своеобразных вариантов чтения

вой, например, аталурену, который позволяет

сквозь стоп кодон является определение стоп

осуществлять чтение сквозь стоп кодон.

кодона как кодирующего селеноцистеин [127].

Селеноцистеиновая тРНК может интерпрети

Нонсенс мутации рассматривались на про

ровать кодон UGA как селеноцистеин, если в

тяжении долгого времени в качестве патоген

3′ UTR имеется специальный мотив, так назы

ных, кардинально влияющих на организм и

ваемый SECIS элемент. Данный механизм был

приводящих к синтезу белков, лишённых пол

показан для многих эукариот, например, для

ноценной функциональности. В настоящее вре

видов рода Drosophila [122], млекопитающих,

мя нонсенс мутации продолжают рассматри

птиц, рыб.

ваться научным сообществом преимущественно

Были предприняты попытки, в том числе ус

в данном ключе, но появляется всё больше ин

пешные, для того чтобы использовать данный

формации о том, что не всегда такие мутации

механизм в лечении пациентов, причина забо

приводят к полной потере функции гена: влияет

левания которых - нонсенс мутация, напри

и важность затрагиваемого мутацией гена для

мер, при миодистрофии Дюшенна или муковис

организма, и расположение мутации по длине

цидозе [128]. Так, вещество аталурен использу

гена, и статус гаплонедостаточности, и другие

ется в лечении миодистрофии Дюшенна [129].

варианты. Кроме того, существует множество

Если рассматривать механизм его работы в са

способов, которые позволяют клетке избежать

мом общем виде, то аталурен связывается с ри

накопления дефектных полипептидов, либо же

босомой и, по достижении мутантного стоп ко

дают возможность рибосоме не останавливаться

дона, позволяет не останавливать трансляцию, а

на нонсенс мутации, а продолжить синтез бел

использовать тРНК кодирующих аминокис

ка, развивается и терапия заболеваний, вызван

лот - для UAA и UAG это тРНК для глутамина,

ных данными мутациями. При этом обсуждае

лизина и тирозина, а для UAG - тРНК трипто

мые характеристики нонсенс мутаций, влияю

фана, аргинина и цистеина [130]. Также гента

щие на их проявление в фенотипе, а также моле

мицин используется в лечении одного из гипо

кулярные механизмы, способные позволить из

трихозов у человека, вызванного нонсенс мута

бежать проявления в фенотипе, взаимосвяза

цией в гене CDSN [131], а для лечения муковис

ны - и часто сразу несколько из них оказывают

цидоза проходит вторую фазу клинических ис

сочетанное влияние. В данном обзоре подробно

пытаний вещество ELX02 [132]. Подробнее об

освещаются перечисленные выше подходы к

использовании данного метода в лечении забо

пониманию характеристик и влияния нонсенс

леваний можно прочитать в обзорах (напри

мутаций в геномах эукариот.

мер, [128, 133, 134]).

Многие авторы сходятся во мнении, что бла

Благодарности. Автор выражает благодар

годаря наличию и NMD, и чтению сквозь стоп

ность Игорю Игоревичу Адамейко, Ольге Вла

кодон достигается больший контроль за качест

димировне Черченко, Екатерине Юрьевне Ца

вом транслируемых транскриптов [126].

рёвой, Эвелине Ильиничне Никельшпарг, Ива

Методы геномного редактирования. Ещё од

ну Владимировичу Кулаковскому, а также Бори

ним потенциальным способом избежать вред

су Романовичу Петрову за ценные коммента

ного влияния нонсенс мутаций может стать ме

рии.

тод геномного редактирования CRISPR. Неко

Конфликт интересов. Автор заявляет об отсут

торые пациенты с диагностированным муко

ствии конфликта интересов.

висцидозом являются гомозиготами по нон

Соблюдение этических норм. Настоящая

сенс мутации в гене CFTR, либо же компаунд

статья не содержит описания выполненных ав

ными гетерозиготами. В работе [135] было пока

тором исследований с участием людей или ис

зано, что использование метода CRISPR/

пользованием животных в качестве объектов.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Osawa, S., and Jukes, T.H. (1989) Codon reassignment

human microbiota, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 110, 5540

(codon capture) in evolution, J. Mol. Evol., 28, 271 278,

5545, doi: 10.1073/pnas.1303090110.

doi: 10.1007/BF02103422.

Sánchez Silva, R., Villalobo, E., Morin, L., and Torres, A.

Campbell, J. H., O’Donoghue, P., Campbell, A. G.,

(2003) A new noncanonical nuclear genetic code:

Schwientek, P., Sczyrba, A., et al. (2013) UGA is an addi

Translation of UAA into glutamate, Curr. Biol., 13, 442

tional glycine codon in uncultured SR1 bacteria from the

447, doi: 10.1016/S0960 9822(03)00126 X.

БИОХИМИЯ том 87 вып. 4 2022

518

ПОТАПОВА

Ring, K. L., and Cavalcanti, A. R. (2007) Consequences of

melanogaster genomes, including 197 from a single ances

stop codon reassignment on protein evolution in ciliates

tral range population, Genetics,

199,

12291241,

with alternative genetic codes, Mol. Biol. Evol., 25, 179

doi: 10.1534/genetics.115.174664.

186, doi: 10.1093/molbev/msm237.

21.

Yang, H., He, B. Z., Ma, H., Tsaur, S. C., Ma, C., et al.

Keeling, P. J., and Doolittle, W. F. (1996) A non canonical

(2015) Expression profile and gene age jointly shaped the

genetic code in an early diverging eukaryotic lineage,

genome wide distribution of premature termination

EMBO J., 15, 2285 2290, doi: 10.1002/j.1460 2075.1996.

codons in a Drosophila melanogaster population, Mol. Biol.

tb00581.x.

Evol., 32, 216 228, doi: 10.1093/molbev/msu299.

Keeling, P. J., and Leander, B. S. (2003) Characterisation

22.

Xu, Y. C., Niu, X. M., Li, X. X., He, W., Chen, J. F., et al.

of a non canonical genetic code in the oxymonad

(2019) Adaptation and phenotypic diversification in ara

Streblomastix strix, J. Mol. Biol.,

326,

13371349,

bidopsis through loss of function mutations in protein

doi: 10.1016/s0022 2836(03)00057 3.

coding genes, Plant Cell, 31, 1012 1025, doi: 10.1105/

Záhonová, K., Kostygov, A., Ševč ková, T., Yurchenko, V.,

tpc.18.00791.

and Eliáš, M. (2016) An unprecedented non canonical

23.

Monroe, J. G., McKay, J. K., Weigel, D., and Flood, P. J.

nuclear genetic code with all three termination codons

(2021) The population genomics of adaptive loss of func

reassigned as sense codons, Curr. Biol., 26, 2364 2369,

tion, Heredity, 126, 383 395, doi: 10.1038/s41437 021

doi: 10.1016/j.cub.2016.06.064.

00403 2.

Ohama, T., Inagaki, Y., Bessho, Y., and Osawa, S. (2008)

24.

MacArthur, D. G., and Tyler Smith, C. (2010) Loss of

Evolving genetic code, Proc. Jpn. Acad. Ser. B Phys. Biol.

function variants in the genomes of healthy humans, Hum.

Sci., 84, 58 74, doi: 10.2183/pjab.84.58.

Mol. Genet., 19, R125 R130, doi: 10.1093/hmg/ddq365.

Cocquyt, E., Gile, G. H., Leliaert, F., Verbruggen, H.,

25.

Mort, M., Ivanov, D., Cooper, D. N., and Chuzhanova,

Keeling, P. J., et al. (2010) Complex phylogenetic distri

N. A. (2008) A meta analysis of nonsense mutations caus

bution of a non canonical genetic code in green algae,

ing human genetic disease, Hum. Mutat., 29, 1037 1047,

BMC Evol. Biol., 10, 327, doi: 10.1186/1471 2148 10

doi: 10.1002/humu.20763.

327.

26.

Gorlov, I. P., Kimmel, M., and Amos, C. I. (2006) Strength

10.

Swart, E. C., Serra, V., Petroni, G., and Nowacki, M.

of the purifying selection against different categories of the

(2016) Genetic codes with no dedicated stop codon:

point mutations in the coding regions of the human

Context dependent translation termination, Cell, 166,

genome, Hum. Mol. Genet., 15, 1143 1150, doi: 10.1093/

691 702, doi: 10.1016/j.cell.2016.06.020.

hmg/ddl029.

11.

Pánek, T., Žihala, D., Sokol, M., Derelle, R., Klimeš, V.,

27.

Marth, G. T., Yu, F., Indap, A. R., Garimella, K.,

et al. (2017) Nuclear genetic codes with a different mean

Gravel, S., et al. (2011) The functional spectrum of low

ing of the UAG and the UAA codon, BMC Biol., 15, 8,

frequency coding variation, Genome Biol., 12, R84,

doi: 10.1186/s12915 017 0353 y.

doi: 10.1186/gb 2011 12 9 r84.

12.

Mukai, T., Lajoie, M.J., Englert, M., and Sцll, D. (2017)

28.

Lee, Y. C., and Reinhardt, J. A. (2012) Widespread poly

Rewriting the genetic code, Annu. Rev. Microbiol., 71, 557

morphism in the positions of stop codons in Drosophila

577, doi: 10.1146/annurev micro 090816 093247.

melanogaster, Genome Biol. Evol., 4, 533 549, doi: 10.1093/

13.

Ling, J., O’Donoghue, P., and Söll, D. (2015) Genetic

gbe/evr113.

code flexibility in microorganisms: Novel mechanisms and

29.

Hernandez Gonzalez, I., Tenorio Castano, J., Ochoa

impact on physiology, Nat. Rev. Microbiol., 13, 707 721,

Parra, N., Gallego, N., Pérez Olivares, C., et al. (2021)

doi: 10.1038/nrmicro3568.

Novel genetic and molecular pathways in pulmonary arter

14.

Bezerra, A., Guimarães, A., and Santos, M. (2015) Non

ial hypertension associated with connective tissue disease,

standard genetic codes define new concepts for protein

Cells, 10, 1488, doi: 10.3390/cells10061488.

engineering, Life, 5, 1610 1628, doi: 10.3390/life5041610.

30.

Guerreiro, R., Brás, J., Wojtas, A., Rademakers, R.,

15.

De Valles Ibáñez, G., Hernandez Rodriguez, J., Prado

Hardy, J., et al. (2014) Nonsense mutation in PRNP asso

Martinez, J., Luisi, P., Marquès Bonet, T., et al. (2016)

ciated with clinical Alzheimer’s disease, Neurobiol. Aging,

Genetic load of loss of function polymorphic variants in

35,

2656.e13 2656.e16, doi:

10.1016/j.neurobiolag

great apes, Genome Biol. Evol., 8, 871 877, doi: 10.1093/

ing.2014.05.013.

gbe/evw040.

31.

Nakamura, K., Sekijima, Y., Nagamatsu, K., Yoshida, K.,

16.

Flowers, J. M., Hazzouri, K. M., Pham, G. M., Rosas, U.,

and Ikeda, S. (2012) A novel nonsense mutation in the

Bahmani, T., et al. (2015) Whole genome resequencing

TITF31 gene in a Japanese family with benign hereditary

reveals extensive natural variation in the model green alga

chorea, J. Neurol. Sci., 313, 189 192, doi: 10.1016/j.jns.

Chlamydomonas reinhardtii, Plant Cell, 27, 2353 2369,

2011.09.013.

doi: 10.1105/tpc.15.00492.

32.

Nieminen, P., Arte, S., Tanner, D., Paulin, L.,

17.

MacArthur, D. G., Balasubramanian, S., Frankish, A.,

Alaluusua, S., et al. (2001) Identification of a nonsense

Huang, N., Morris, J., et al. (2012) A systematic survey of

mutation in the PAX9 gene in molar oligodontia,

loss of function variants in human protein coding genes,

Eur. J. Human Genet., 9, 743 746, doi: 10.1038/sj.ejhg.

Science, 335, 823 828, doi: 10.1126/science.1215040.

5200715.

18.

Li, A. H., Morrison, A. C., Kovar, C., Cupples, L. A.,

33.

Ruwald, M. H., Xu Parks, X., Moss, A. J., Zareba, W.,

Brody, J. A., et al. (2015) Analysis of loss of function vari

Baman, J., et al. (2016) Stop codon and C terminal non

ants and 20 risk factor phenotypes in 8,554 individuals

sense mutations are associated with a lower risk of cardiac

identifies loci influencing chronic disease, Nat. Genet., 47,

events in patients with long QT syndrome type 1, Heart

640 642, doi: 10.1038/ng.3270.

Rhythm,

13,

122 131, doi:

10.1016/j.hrthm.2015.

19.

Groenen, M. A., Archibald, A. L., Uenishi, H., Tuggle,

08.033.

C. K., Takeuchi, Y., et al. (2012) Analyses of pig genomes

34.

Yamaguchi Kabata, Y., Shimada, M. K., Hayakawa, Y.,

provide insight into porcine demography and evolution,

Minoshima, S., et al. (2008) Distribution and effects of

Nature, 491, 393 398, doi: 10.1038/nature11622.

nonsense polymorphisms in human genes, PLoS One, 3,

20.

Lack, J. B., Cardeno, C. M., Crepeau, M. W., Taylor, W.,

e3393, doi: 10.1371/journal.pone.0003393.

Corbett Detig, R. B., et al. (2015) The Drosophila genome

35.

DeBoever, C., Tanigawa, Y., Lindholm, M. E.,

nexus: a population genomic resource of 623 Drosophila

McInnes, G., Lavertu, A., et al. (2018) Medical relevance

БИОХИМИЯ том 87 вып. 4 2022

НОНСЕНС МУТАЦИИ У ЭУКАРИОТ

519

of protein truncating variants across 337,205 individuals in

50.

Rafique, M. Z., Carvalho, E., Stracke, R., Palmieri, L.,

the UK Biobank study, Nat. Commun.,

1612,

Herrera, L., et al. (2016) Nonsense mutation inside antho

doi: 10.1038/s41467 018 03910 9.

cyanidin synthase gene controls pigmentation in yellow

36.

Xu, H., Zhen, Q., Bai, M., Fang, L., Zhang, Y., et al.

raspberry (Rubus idaeus L.), Front. Plant Sci., 7, 1892,

(2021) Deep sequencing of 1320 genes reveals the land

doi: 10.3389/fpls.2016.01892.

scape of protein truncating variants and their contribution

51.

Ishishita, S., Takahashi, M., Yamaguchi, K.,

to psoriasis in 19,973 Chinese individuals, Genome Res.,

Kinoshita, K., Nakano, M., et al. (2018) Nonsense muta

31, 1150 1158, doi: 10.1101/gr.267963.120.

tion in PMEL is associated with yellowish plumage colour

37.

Xu, Y. C., and Guo, Y. L. (2020) Less is more, natural loss

phenotype in Japanese quail, Sci. Rep.,

16732,

of function mutation is a strategy for adaptation, Plant

doi: 10.1038/s41598 018 34827 4.

Commun., 1, 100103, doi: 10.1016/j.xplc.2020.100103.

52.

Wu, W., Liu, X., Wang, M., Meyer, R. S., Luo, X., et al.

38.

Kaler, S. G., Tang, J., Donsante, A., and Kaneski, C. R.

(2017) A single nucleotide polymorphism causes smaller

(2009) Translational read through of a nonsense mutation

grain size and loss of seed shattering during African rice

in ATP7A impacts treatment outcome in Menkes disease,

domestication, Nat. Plants, 3, 17064, doi: 10.1038/

Ann. Neurol., 65, 108 113, doi: 10.1002/ana.21576.

nplants.2017.64.

39.

Roosing, S., Rosti, R. O., Rosti, B., de Vrieze, E., Silhavy,

53.

Amrad, A., Moser, M., Mandel, T., de Vries, M.,

J. L., et al. (2016) Identification of a homozygous nonsense

Schuurink, R. C., et al. (2016) Gain and loss of floral scent

mutation in KIAA0556 in a consanguineous family display

production through changes in structural genes during pol

ing Joubert syndrome, Hum. Genet., 135, 919921,

linator mediated speciation, Curr. Biol., 26, 3303 3312,

doi: 10.1007/s00439 016 1689 z.

doi: 10.1016/j.cub.2016.10.023.

40.

Perez, H., Abdallah, M. F., Chavira, J. I., Norris, A. S.,

54.

Zhao, Y., Wang, H., Poole, R. J., and Gems, D. (2019) A

Egeland, M. T., et al. (2021) A novel, ataxic mouse model

fln 2 mutation affects lethal pathology and lifespan in

of ataxia telangiectasia caused by a clinically relevant non

C. elegans, Nat. Commun., 10, 5087, doi: 10.1038/s41467

sense mutation, eLife, 10, e64695, doi: 10.7554/eLife.

019 13062 z.

64695.

55.

Hoehn, K. B., McGaugh, S. E., and Noor, M. A. (2012)

41.

Yang, C., Feng, J., Song, W., Wang, J., Tsai, B., et al.

Effects of premature termination codon polymorphisms in

(2007) A mouse model for nonsense mutation bypass ther

the Drosophila pseudoobscura subclade, J. Mol. Evol., 75,

apy shows a dramatic multiday response to geneticin, Proc.

141 150, doi: 10.1007/s00239 012 9528 x.

Natl. Acad. Sci. USA, 104, 15394 15399, doi: 10.1073/

56.

MacArthur, D. G., Seto, J. T., Raftery, J. M., Quinlan,

pnas.0610878104.

K. G., Huttley, G. A., et al. (2007) Loss of ACTN3 gene

42.

McHugh, D. R., Steele, M. S., Valerio, D. M., Miron, A.,

function alters mouse muscle metabolism and shows evi

Mann, R. J., et al. (2018) A G542X cystic fibrosis mouse

dence of positive selection in humans, Nat. Genet., 39,

model for examining nonsense mutation directed thera

1261 1265, doi: 10.1038/ng2122.

pies, PLoS One, 13, e0199573, doi: 10.1371/journal.pone.

57.

North, K. N., Yang, N., Wattanasirichaigoon, D., Mills, M.,

0199573.

Easteal, S., et al. (1999) A common nonsense mutation

43.

Flossmann, G., Wurmser, C., Pausch, H., Tenghe, A.,

results in alpha actinin 3 deficiency in the general popula

Doddenhoff, J., et al. (2021) A nonsense mutation of bone

tion, Nat. Genetics, 21, 353 354, doi: 10.1038/7675.

morphogenetic protein 15 (BMP15) causes both infertility

58.

Xue, Y., Daly, A., Yngvadottir, B., Liu, M., Coop, G., et al.

and increased litter size in pigs, BMC Genomics, 22, 38,

(2006) Spread of an inactive form of caspase312 in humans

doi: 10.1186/s12864 020 07343 x.

is due to recent positive selection, Am. J. Hum. Genet., 78,

44.

Derks, M., Gjuvsland, A. B., Bosse, M., Lopes, M. S., van

659 670, doi: 10.1086/503116.

Son, M., et al. (2019) Loss of function mutations in essen

59.

Fry, A. E., Ghansa, A., Small, K. S., Palma, A.,

tial genes cause embryonic lethality in pigs, PLoS Genet.,

Auburn, S., et al. (2009) Positive selection of a CD36 non

15, e1008055, doi: 10.1371/journal.pgen.1008055.

sense variant in sub Saharan Africa, but no association

45.

Sonstegard, T. S., Cole, J. B., VanRaden, P. M., Van

with severe malaria phenotypes, Hum. Mol. Genet., 18,

Tassell, C. P., Null, D. J., et al. (2013) Identification of a

2683 2692, doi: 10.1093/hmg/ddp192.

nonsense mutation in CWC15 associated with decreased

60.

Flannick, J., Thorleifsson, G., Beer, N. L., Jacobs, S. B.,

reproductive efficiency in Jersey cattle, PLoS One, 8,

Grarup, N., et al. (2014) Loss of function mutations in

e54872, doi: 10.1371/journal.pone.0054872.

SLC30A8 protect against type 2 diabetes, Nat. Genet., 46,

46.

Ricketts, M. H., Simons, M. J., Parma, J., Mercken, L.,

357 363, doi: 10.1038/ng.2915.

Dong, Q., et al. (1987) A nonsense mutation causes hered

61.

Dwivedi, O. P., Lehtovirta, M., Hastoy, B., Chandra, V.,

itary goitre in the Afrikander cattle and unmasks alternative

Krentz, N., et al. (2019) Loss of ZnT8 function protects

splicing of thyroglobulin transcripts, Proc. Natl. Acad. Sci.

against diabetes by enhanced insulin secretion, Nat. Genet.,

USA, 84, 3181 3184, doi: 10.1073/pnas.84.10.3181.

51, 1596 1606, doi: 10.1038/s41588 019 0513 9.

47.

Wells, K. L., Hadad, Y., Ben Avraham, D., Hillel, J.,

62.

Olson, M. V. (1999) When less is more: Gene loss as an

Cahaner, A., et al. (2012) Genome wide SNP scan of

engine of evolutionary change, Am. J. Hum. Genet, 64, 18

pooled DNA reveals nonsense mutation in FGF20 in the

23, doi: 10.1086/302219.

scaleless line of featherless chickens, BMC Genomics, 13,

63.

Mills, M., Yang, N., Weinberger, R., Vander Woude, D. L.,

257, doi: 10.1186/1471 2164 13 257.

Beggs, A. H., et al. (2001) Differential expression of the actin

48.

Damé, M. C., Xavier, G. M., Oliveira Filho, J. P., Borges,

binding proteins, alpha actinin 2 and 3, in different species:

A. S., Oliveira, H. N., et al. (2012) A nonsense mutation in

implications for the evolution of functional redundancy, Hum.

the tyrosinase gene causes albinism in water buffalo, BMC

Mol. Genet., 10, 1335 1346, doi: 10.1093/hmg/10.13.1335.

Genetics, 13, 62, doi: 10.1186/1471 2156 13 62.

64.

Niemi, A. K., and Majamaa, K. (2005) Mitochondrial

49.

Chintamaneni, C. D., Halaban, R., Kobayashi, Y., Witkop,

DNA and ACTN3 genotypes in Finnish elite endurance

C. J., Jr., and Kwon, B. S. (1991) A single base insertion in

and sprint athletes, Eur. J. Hum. Genet., 13, 965 969,

the putative transmembrane domain of the tyrosinase gene

doi: 10.1038/sj.ejhg.5201438.

as a cause for tyrosinase negative oculocutaneous albinism,

65.

Wang, X., Grus, W. E., and Zhang, J. (2006) Gene losses

Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, 5272 5276, doi: 10.1073/

during human origins, PLoS Biol., 4, e52, doi: 10.1371/

pnas.88.12.5272.

journal.pbio.0040052.

БИОХИМИЯ том 87 вып. 4 2022

520

ПОТАПОВА

66.

Xiang, Y., Song, B., Née, G., Kramer, K., Finkemeier, I.,

82.

Prieto Godino, L. L., Rytz, R., Bargeton, B., Abuin, L.,

et al. (2016) Sequence Polymorphisms at the reduced

Arguello, J. R., et al. (2016) Olfactory receptor pseudo

DORMANCY5 pseudophosphatase underlie natural varia

pseudogenes, Nature,

539,

9397, doi:

10.1038/

tion in Arabidopsis dormancy, Plant Physiol., 171, 2659

nature19824.

2670, doi: 10.1104/pp.16.00525.

83.

Dos Santos, G., Schroeder, A. J., Goodman, J. L.,

67.

Matika, O., Robledo, D., Pong Wong, R., Bishop, S. C.,

Strelets, V. B., Crosby, M. A., et al. (2015) FlyBase: intro

Riggio, V., et al. (2019) Balancing selection at a premature

duction of the Drosophila melanogaster Release 6 reference

stop mutation in the myostatin gene underlies a recessive

genome assembly and large scale migration of genome

leg weakness syndrome in pigs, PLoS Genet., 15, e1007759,

annotations, Nucleic Acids Res.,

43, D690 D697,

doi: 10.1371/journal.pgen.1007759.

doi: 10.1093/nar/gku1099.

68.

Landrum, M. J., Lee, J. M., Benson, M., Brown, G. R.,

84.

Wetterbom, A., Gyllensten, U., Cavelier, L., and

Chao, C., et al. (2018) ClinVar: improving access to variant

Bergström, T. F. (2009) Genome wide analysis of chim

interpretations and supporting evidence, Nucleic Acids

panzee genes with premature termination codons, BMC

Res., 46, D1062 D1067, doi: 10.1093/nar/gkx1153.

Genom., 10, 56, doi: 10.1186/1471 2164 10 56.

69.

Karczewski, K. J., Francioli, L. C., Tiao, G., Cummings,

85.

Xu, J., and Zhang, J. (2016) Are human translated pseudo

B. B., Alföldi, J., et al. (2020) The mutational con

genes functional? Mol. Biol. Evol.,

33,

755760,

straint spectrum quantified from variation in

141,456

doi: 10.1093/molbev/msv268.

humans, Nature, 581, 434 443, doi: 10.1038/s41586

86.

Torella, A., Zanobio, M., Zeuli, R., Del Vecchio Blanco,

020 2308 7.

F., Savarese, M., et al. (2020) The position of nonsense

70.

Stenson, P. D., Mort, M., Ball, E. V., Chapman, M.,

mutations can predict the phenotype severity: A survey on

Evans, K., et al. (2020) The human gene mutation database

the DMD gene, PLoS One, 15, e0237803, doi: 10.1371/

(HGMD®): Optimizing its use in a clinical diagnostic or

journal.pone.0237803.

research setting, Hum. Genet.,

139,

11971207,

87.

Valentine, C. R. (1998) The association of nonsense

doi: 10.1007/s00439 020 02199 3.

codons with exon skipping, Mutat. Res., 411, 87 117,

71.

Tate, J. G., Bamford, S., Jubb, H. C., Sondka, Z., Beare,

doi: 10.1016/s1383 5742(98)00010 6.

D. M., et al. (2019) COSMIC: The catalogue of somatic

88.

Thein, S. L. (2004) Genetic insights into the clinical diver

mutations in cancer, Nucleic Acids Res., 47, D941 D947,

sity of beta thalassaemia, Br. J. Haematol., 124, 264 274,

doi: 10.1093/nar/gky1015.

doi: 10.1046/j.1365 2141.2003.04769.x.

72.

McKusick, V. A. (1998) Mendelian Inheritance in Man. A

89.

Skraban, C. M., Wells, C. F., Markose, P., Cho, M. T.,

Catalog of Human Genes and Genetic Disorders (12th edi

Nesbitt, A. I., et al. (2017) WDR26 haploinsufficiency

tion) Baltimore: Johns Hopkins University Press.

causes a recognizable syndrome of intellectual disability,

73.

Fokkema, I. F., Taschner, P. E., Schaafsma, G. C.,

seizures, abnormal gait, and distinctive facial features,

Celli, J., Laros, J. F., et al. (2011) LOVD v.2.0: The next

Am. J. Hum. Genet., 101, 139 148, doi: 10.1016/j.ajhg.

generation in gene variant databases, Hum. Mutat., 32,

2017.06.002.

557 563, doi: 10.1002/humu.21438.

90.

Kuehn, H. S., Bernasconi, A., Niemela, J. E., Almejun, M.

74.

Blake, J. A., Baldarelli, R., Kadin, J. A., Richardson, J. E.,

B., Gallego, W., et al. (2020) A nonsense N terminus

Smith, C. L., et al. (2021) Mouse Genome Database

NFKB2 mutation leading to haploinsufficiency in a patient

(MGD): Knowledgebase for mouse human comparative

with a predominantly antibody deficiency, J. Clin. Immunol.,

biology, Nucleic Acids Res., 49, D981 D987, doi: 10.1093/

40, 1093 1101, doi: 10.1007/s10875 020 00842 2.

nar/gkaa1083.

91.

Zhang, X., Chai, J., Azhar, G., Sheridan, P., Borras, A. M.,

75.

Chen, N., Fu, W., Zhao, J., Shen, J., Chen, Q., et al.

et al. (2001) Early postnatal cardiac changes and premature

(2020) BGVD: An integrated database for bovine sequenc

death in transgenic mice overexpressing a mutant form of

ing variations and selective signatures, Genom. Proteom.

serum response factor, J. Biol. Chem., 276, 40033 40040,

Bioinform., 18, 186 193, doi: 10.1016/j.gpb.2019.03.007.

doi: 10.1074/jbc.M104934200.

76.

Rhee, S. Y., Beavis, W., Berardini, T. Z., Chen, G.,

92.

Yngvadottir, B., Xue, Y., Searle, S., Hunt, S., Delgado, M.,

Dixon, D., et al. (2003) The Arabidopsis Information

et al. (2009) A genome wide survey of the prevalence and

Resource (TAIR): a model organism database providing a

evolutionary forces acting on human nonsense SNPs,

centralized, curated gateway to Arabidopsis biology,

Am. J. Hum. Genet., 84, 224 234, doi: 10.1016/j.ajhg.

research materials and community, Nucleic Acids Res., 31,

2009.01.008.

224 228, doi: 10.1093/nar/gkg076.

93.

Casci, T. (2011) Molecular evolution: Dealing with non

77.

Li, W. H., Gojobori, T., and Nei, M. (1981) Pseudogenes

sense, Nat. Rev. Genet., 12, 805, doi: 10.1038/nrg3109.

as a paradigm of neutral evolution, Nature, 292, 237 239,

94.

Cusack, B. P., Arndt, P. F., Duret, L., and Roest

doi: 10.1038/292237a0.

Crollius, H. (2011) Preventing dangerous nonsense:

78.

Li, W. H., Gojobori, T., and Nei, M. (1981) Evolution of

Selection for robustness to transcriptional error in human

pseudogenes and its relevance to the neutrality vs selection

genes, PLoS Genet., 7, e1002276, doi: 10.1371/journal.

controversy, Genetics, 97, 1.

pgen.1002276.

79.

Singleton, B. K., Green, C. A., Avent, N. D., Martin,

95.

Ma, Z., and Chen, J. (2020) Premature termination codon

P. G., Smart, E., et al. (2000) The presence of an RHD

bearing mRNA mediates genetic compensation response,

pseudogene containing a 37 base pair duplication and a

Zebrafish, 17, 157 162, doi: 10.1089/zeb.2019.1824.

nonsense mutation in africans with the Rh D negative

96.

Ma, Z., Zhu, P., Shi, H., Guo, L., Zhang, Q., et al. (2019)

blood group phenotype, Blood, 95, 12 18.

PTC bearing mRNA elicits a genetic compensation

80.

Harrison, P. M., Milburn, D., Zhang, Z., Bertone, P., and

response via Upf3a and COMPASS components, Nature,

Gerstein, M. (2003) Identification of pseudogenes in the

568, 259 263, doi: 10.1038/s41586 019 1057 y.

Drosophila melanogaster genome, Nucleic Acids Res., 31,

97.

Ma, Z. P., and Chen, J. (2019) [Nonsense mutations and

1033 1037, doi: 10.1093/nar/gkg169.

genetic compensation response], [Article in Chinese],

81.

Potapova, N. A., Andrianova, M. A., Bazykin, G. A., and

Hereditas, 41, 359 364, doi: 10.16288/j.yczz.19 101.

Kondrashov, A. S.

(2018) Are nonsense alleles of

98.

El Brolosy, M. A., and Stainier, D. (2017) Genetic com

Drosophila melanogaster genes under any selection? Gen.

pensation: A phenomenon in search of mechanisms, PLoS

Biol. Evol., 10, 1012 1018, doi: 10.1093/gbe/evy032.

Genet., 13, e1006780, doi: 10.1371/journal.pgen.1006780.

БИОХИМИЯ том 87 вып. 4 2022

НОНСЕНС МУТАЦИИ У ЭУКАРИОТ

521

99. Chang, Y. F., Imam, J. S., and Wilkinson, M. F. (2007) The

sense affects RNA abundance, Trends Biochem. Sci., 23,

nonsense mediated decay RNA surveillance pathway,

198 199, doi: 10.1016/s0968 0004(98)01208 0.

Annu. Rev. Biochem., 76, 51 74, doi: 10.1146/annurev.

117. Neu Yilik, G., Amthor, B., Gehring, N. H., Bahri, S.,

biochem.76.050106.093909.

Paidassi, H., et al. (2011) Mechanism of escape from non

100. Riehs Kearnan, N., Gloggnitzer, J., Dekrout, B., Jonak,

sense mediated mRNA decay of human beta globin tran

C., and Riha, K. (2012) Aberrant growth and lethality of

scripts with nonsense mutations in the first exon, RNA, 17,

Arabidopsis deficient in nonsense mediated RNA decay

843 854, doi: 10.1261/rna.2401811.

factors is caused by autoimmune like response, Nucleic

118. Inácio, A., Silva, A. L., Pinto, J., Ji, X., Morgado, A., et al.

Acids Res., 40, 5615 5624, doi: 10.1093/nar/gks195.

(2004) Nonsense mutations in close proximity to the initi

101. Maquat, L. E. (2005) Nonsense mediated mRNA decay in

ation codon fail to trigger full nonsense mediated mRNA

mammals, J. Cell Sci., 118, 1773 1776, doi: 10.1242/

decay, J. Biol. Chem., 279, 32170 32180, doi: 10.1074/

jcs.01701.

jbc.M405024200.

102. Kurosaki, T., Popp, M. W., and Maquat, L. E. (2019)

119. Perrin Vidoz, L., Sinilnikova, O. M., Stoppa Lyonnet, D.,

Quality and quantity control of gene expression by non

Lenoir, G. M., and Mazoyer, S. (2002) The nonsense

sense mediated mRNA decay, Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 20,

mediated mRNA decay pathway triggers degradation of

406 420, doi: 10.1038/s41580 019 0126 2.

most BRCA1 mRNAs bearing premature termination

103. Stalder, L., and Mühlemann, O. (2008) The meaning of

codons, Hum. Mol. Genet., 11, 2805 2814, doi: 10.1093/

nonsense, Trends Cell Biol., 18, 315 321, doi: 10.1016/

hmg/11.23.2805.

j.tcb.2008.04.005.

120. Dyle, M. C., Kolakada, D., Cortazar, M. A., and

104. Khajavi, M., Inoue, K., and Lupski, J. R.

(2006)

Jagannathan, S. (2020) How to get away with nonsense:

Nonsense mediated mRNA decay modulates clinical out

Mechanisms and consequences of escape from nonsense

come of genetic disease, Eur. J. Hum. Genet., 14, 1074

mediated RNA decay, Wiley Interdiscip. Rev RNA, 11,

1081, doi: 10.1038/sj.ejhg.5201649.

e1560, doi: 10.1002/wrna.1560.

105. Holbrook, J. A., Neu Yilik, G., Hentze, M. W., and

121. Jungreis, I., Lin, M. F., Spokony, R., Chan, C. S.,

Kulozik, A. E. (2004) Nonsense mediated decay approach

Negre, N., et al. (2011) Evidence of abundant stop codon

es the clinic, Nat. Genet., 36, 801 808, doi: 10.1038/ng1403.

readthrough in Drosophila and other metazoa, Genome

106. Lindeboom, R. G., Supek, F., and Lehner, B. (2016) The

Res., 21, 2096 2113, doi: 10.1101/gr.119974.110.

rules and impact of nonsense mediated mRNA decay in

122. Adachi, H., and Yu, Y. T. (2020) Pseudouridine mediated

human cancers, Nat. Genet., 48, 1112 1118, doi: 10.1038/

stop codon readthrough in S. cerevisiae is sequence con

ng.3664.

text independent, RNA, 26, 1247 1256, doi: 10.1261/

107. Hwang, J., and Kim, Y. K. (2013) When a ribosome

rna.076042.120.

encounters a premature termination codon, BMB Rep., 46,

123. McCaughan, K. K., Brown, C. M., Dalphin, M. E., Berry,

9 16, doi: 10.5483/bmbrep.2013.46.1.002.

M. J., and Tate, W. P. (1995) Translational termination effi

108. Nickless, A., Bailis, J. M., and You, Z. (2017) Control of

ciency in mammals is influenced by the base following the

gene expression through the nonsense mediated RNA

stop codon, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92, 5431 5435,

decay pathway, Cell Biosci., 7, 26, doi: 10.1186/s13578

doi: 10.1073/pnas.92.12.5431.

017 0153 7.

124. Cassan, M., and Rousset, J. P. (2001) UAG readthrough in

109. Kervestin, S., and Jacobson, A. (2012) NMD: A multifac

mammalian cells: Effect of upstream and downstream stop

eted response to premature translational termination, Nat.

codon contexts reveal different signals, BMC Mol. Biol., 2,

Rev. Mol. Cell Biol., 13, 700 712, doi: 10.1038/nrm3454.

3, doi: 10.1186/1471 2199 2 3.

110. Kalyna, M., Simpson, C. G., Syed, N. H.,

125. Stiebler, A. C., Freitag, J., Schink, K. O., Stehlik, T.,

Lewandowska, D., Marquez, Y., et al. (2012) Alternative

Tillmann, B. A., et al. (2014) Ribosomal readthrough at a

splicing and nonsense mediated decay modulate expres

short UGA stop codon context triggers dual localization of

sion of important regulatory genes in Arabidopsis, Nucleic

metabolic enzymes in Fungi and animals, PLoS Genet., 10,

Acids Res., 40, 2454 2469, doi: 10.1093/nar/gkr932.

e1004685, doi: 10.1371/journal.pgen.1004685.

111.

Rayson, S., Arciga Reyes, L., Wootton, L., De Torres

126. Chen, Y., Sun, T., Bi, Z., Ni, J. Q., Pastor Pareja, J. C.,

Zabala, M., Truman, W., et al. (2012) A role for nonsense

et al. (2020) Premature termination codon readthrough in

mediated mRNA decay in plants: pathogen responses are

Drosophila varies in a developmental and tissue specific

induced in Arabidopsis thaliana NMD mutants, PLoS One,

manner, Sci. Rep., 10, 8485, doi: 10.1038/s41598 020

7, e31917, doi: 10.1371/journal.pone.0031917.

65348 8.

112. Shi, C., Baldwin, I. T., and Wu, J. (2012) Arabidopsis

127. Böck, A., Forchhammer, K., Heider, J., Leinfelder, W.,

plants having defects in nonsense mediated mRNA decay

Sawers, G., et al. (1991) Selenocysteine: The 21st amino

factors UPF1, UPF2, and UPF3 show photoperiod

acid, Mol. Microbiol., 5, 515 520, doi: 10.1111/j.1365

dependent phenotypes in development and stress respons

2958.1991.tb00722.x.

es, J. Integr. Plant Biol., 54, 99 114, doi: 10.1111/j.1744

128. Keeling, K. M., Xue, X., Gunn, G., and Bedwell, D. M.

7909.2012.01093.x.

(2014) Therapeutics based on stop codon readthrough,

113. Sato, H., and Singer, R. H. (2021) Cellular variability of

Annu. Rev. Genom. Hum. Genet.,

15,

371394,

nonsense mediated mRNA decay, Nat. Commun., 12,

doi: 10.1146/annurev genom 091212 153527.

7203, doi: 10.1038/s41467 021 27423 0.

129. Peltz, S. W., Morsy, M., Welch, E. M., and Jacobson, A.

114. Zetoune, A. B., Fontanière, S., Magnin, D., Anczuków,

(2013) Ataluren as an agent for therapeutic nonsense sup

O., Buisson, M., et al. (2008) Comparison of nonsense

pression, Annu. Rev. Med., 64, 407 425, doi: 10.1146/

mediated mRNA decay efficiency in various murine tis

annurev med 120611 144851.

sues, BMC Genet., 9, 83, doi: 10.1186/1471 2156 9 83.

130. Roy, B., Friesen, W. J., Tomizawa, Y., Leszyk, J. D.,

115. Teran, N. A., Nachun, D. C., Eulalio, T., Ferraro, N. M.,

Zhuo, J., et al. (2016) Ataluren stimulates ribosomal selec

Smail, C., et al. (2021) Nonsense mediated decay is high

tion of near cognate tRNAs to promote nonsense suppres

ly stable across individuals and tissues, Am. J. Hum. Genet.,

sion, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 113, 1250812513,

108, 1401 1408, doi: 10.1016/j.ajhg.2021.06.008.

doi: 10.1073/pnas.1605336113.

116. Nagy, E., and Maquat, L. E. (1998) A rule for termination

131. Peled, A., Samuelov, L., Sarig, O., Bochner, R., Malki, L.,

codon position within intron containing genes: when non

et al. (2020) Treatment of hereditary hypotrichosis simplex

5 БИОХИМИЯ том 87 вып. 4 2022

522

ПОТАПОВА

of the scalp with topical gentamicin, Br. J. Dermatol., 183,

Life Sci., 78, 4677 4701, doi: 10.1007/s00018 021

114 120, doi: 10.1111/bjd.18718.

03809 7.

132. Leubitz, A., Vanhoutte, F., Hu, M. Y., Porter, K.,

134. Morais, P., Adachi, H., and Yu, Y. T. (2020) Suppres

Gordon, E., et al. (2021) A randomized, double blind,

sion of nonsense mutations by new emerging technolo

placebo controlled, multiple dose escalation study to eval

gies, Int. J. Mol. Sci.,

21,

4394, doi:

10.3390/

uate the safety and pharmacokinetics of ELX 02 in healthy

ijms21124394.

subjects, Clin. Pharmacol. Drug Dev.,

10,

859869,

135. Melfi, R., Cancemi, P., Chiavetta, R., Barra, V., Lentini,

doi: 10.1002/cpdd.914.

L., et al. (2020) Investigating REPAIRv2 as a tool to edit

133. Martins Dias, P., and Romão, L. (2021) Nonsense sup

CFTR mRNA with premature stop codons, Int. J. Mol.

pression therapies in human genetic diseases, Cell. Mol.

Sci., 21, 4781, doi: 10.3390/ijms21134781.

NONSENSE MUTATIONS IN EUKARYOTES

Review

Nadezhda A. Potapova

Kharkevich Institute for Information Transmission Problems (IITP), Russian Academy of Sciences,

127051 Moscow, Russia; e3mail: nadezhdalpotapova@gmail.com

Nonsense mutations are a type of mutations which result in a premature termination codon occurrence. In general,

these mutations have been considered to be among the most harmful ones which lead to premature protein transla

tion termination and result in shortened nonfunctional polypeptide. However, there is evidence that not all nonsense

mutations are harmful as well as some molecular mechanisms exist which allow to avoid pathogenic effects of these

mutations. This review addresses relevant information on nonsense mutations in eukaryotic genomes, characteristics

of these mutations and different molecular mechanisms preventing or mitigating harmful effects thereof.

Keywords: nonsense mutation, stop codon, eukaryotes, negative selection, positive selection

БИОХИМИЯ том 87 вып. 4 2022