БИОХИМИЯ, 2022, том 87, вып. 4, с. 558 - 570
УДК 616 091.8;576.385.5
ГИБРИДНЫЕ/АТИПИЧНЫЕ ФОРМЫ
ЦИРКУЛИРУЮЩИХ ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК:
СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ
Обзор
© 2022
Е.В. Кайгородова1,2*, А.В. Козик2, И.С. Заваруев2, М.Ю. Грищенко3
1 Научно исследовательский институт онкологии, Томский национальный исследовательский
медицинский центр Российской академии наук, 634050 Томск, Россия; электронная почта: zlobinae@mail.ru
2 Федеральное государственное бюджетное учреждение высшего образования
«Сибирский государственный медицинский университет»
Министерства здравоохранения Российской Федерации, 634050 Томск, Россия
3 Областное государственное автономное учреждение здравоохранения
«Томский областной онкологический диспансер», 634050 Томск, Россия
Поступила в редакцию 24.02.2022
После доработки 27.03.2022
Принята к публикации 28.03.2022
Одним из наиболее распространённых заболеваний во всём мире является рак, лечение которого сопряже
но со многими проблемами, такими как лекарственная и радиорезистентность, а также образование мета
стазов. Эти трудности связаны с гетерогенностью опухоли, которая имеет много причин. Одной из них мо
жет быть слияние клеток - механизм, который имеет отношение как к физиологическим (например, зажив
ление ран), так и к патофизиологическим (рак и вирусная инфекция) процессам. Настоящий обзор литера
туры направлен на обобщение имеющихся данных о гибридных/атипичных формах циркулирующих опу
холевых клеток (CHC) и их роли в опухолевой прогрессии. Для этого был проведён биоинформационный
поиск в универсальных базах данных PubMed, NCBI и Google Scholar с применением ключевых слов для по
иска «hybrid cancer cells», «cancer cell fusion» и др. В данном обзоре представлена последняя информация о
гибридных/атипичных опухолевых клетках (CAML), теории образования гибридных опухолевых клеток, их
разновидности и характеристики с приведением данных собственных исследований. Многие аспекты изу
чения гибридных клеток сейчас всё ещё находятся на зачаточной стадии. Однако при уже накопленном
уровне знаний такие циркулирующие гибриды как CAML и CHC показывают себя как многообещающий
биомаркёр опухолевых заболеваний и даже больше - как новый подход к лечению рака.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: гибридные/атипичные клетки, клеточное слияние, рак, опухолевая прогрессия,
циркулирующие опухолевые клетки.
DOI: 10.31857/S032097252204008X, EDN: ARFNQU
ВВЕДЕНИЕ
ставит это заболевание на второе место по час
тоте возникновения и смертности в стране сре
Раковые заболевания являются лидирующей
ди всего населения [1]. Высокая смертность от
причиной смерти в большинстве стран. За
данной патологии обусловлена множеством
2020 г. было зарегистрировано 19,3 млн случаев
особенностей течения рака, включая метастати
рака, из которых около 10 млн окончились
ческий процесс [3] и химиорезистентность [4], и
смертельным исходом [1]. В России выявлен
является крайне актуальной проблемой миро
591 371 случай злокачественных новообразова
вой онкологии. Уже известно, что в данных про
ний c 312 122 смертельными случаями [2], что
цессах может участвовать принципиально иная
группа клеток - гибриды между раковыми и
нормальными клетками пациента. В настоящем
обзоре представлена последняя информация по
Принятые сокращения: MSC - мезенхимальные
стволовые клетки; РМЖ - рак молочной железы; EMT - данной форме злокачественных клеток, вызвав
эпителиально мезенхимальный переход; CSC - раковые ших пристальное внимание среди учёных в пос
стволовые клетки; CAML - атипичные гибридные опухо
леднее время. Показаны теории образования
левые клетки, похожие на макрофаги; CHC - циркулиру
ющие гибридные клетки; CTC - циркулирующие опухоле
гибридных опухолевых клеток, их разновиднос
вые клетки.
ти и характеристики с приведением данных
* Адресат для корреспонденции.
собственных исследований.
558
ГИБРИДНЫЕ/АТИПИЧНЫЕ ФОРМЫ CTC
559
ИСТОРИЯ ОТКРЫТИЯ
их клеток начинают смешиваться между собой,
ГИБРИДНЫХ ФОРМ КЛЕТОК
сигнализируя о втором этапе процесса - полу
слиянии (hemifusion). Наконец, формируется
Слияние клеток является процессом, обрат
стебель слияния (fusion stalk), стенки которого
ным клеточному делению - объединение мемб
образованы объединённым билипидным слоем
ран и внутриклеточного содержимого двух кле
обеих клеток. Внутри же он наполнен цитоплаз
ток. В норме с помощью данного механизма в
мой двух клеток. Стебель расширяется, завер
организме человека образуются остеокласты,
шая процесс слияния. Задачу сближения и ини
миоциты скелетной мускулатуры и синцитио
циации слияния выполняют белки фузоге
трофобласт. Слияние играет роль в регенерации
ны (fusogenes), такие как синцитин 1 и
2 [13].
внутренних органов. Таким образом, образова
Их роль в гибридизации клеток была уже неод
ние гибридов участвует в ряде важных процес
нократно подтверждена, например, в 2018 г. в
сов в организме человека [5].
эксперименте Mezler et al. [14] проводилось сли
В 1911 г. Otto Aichel предположил, что рако
яние мезенхимальных стволовых клеток
вые клетки способны к слиянию с лейкоцитами,
(Mesenchymal Stem Cells, MSC) и клеток рака
образуя злокачественные гибридные клетки [5].
яичников SK OV 3. Данные гибриды экспрес
Его гипотеза была подтверждена в
1974
г.
сировали синцитин 2 и MFSD 2A, в норме ха
Goldenberg et al. [6], обнаруживших в клетках
рактерные для клеток синцитиотрофобласта
астроцитарной глиомы человека, выращенной в
плаценты. Гены, отвечающие за синтез синци
золотистом хомяке, хромосомы как донора, так
тинов в клетках, были внесены в геном эукари
и реципиента. Гибридные клетки обладают как
от ретровирусами миллионы лет назад. Поэтому
свойствами раковых клеток (способность к бес
инфекции, вызываемые разнообразными виру
контрольному росту и размножению), так и лей
сами, включая SARS CoV 2 [15], также приво
коцитов (хемотаксис) [5]. Совокупность этих
дят к гибридизации [16]. Кроме того, клеточное
характеристик делает гибриды крайне склонны
слияние вызывают и некоторые виды бакте
ми к образованию метастазов, что было подтверж
рий [17].
дено рядом исследователей [7]. Стоит отметить
Другие теории образования гибридных кле
противоположные результаты, полученные
ток включают в себя теорию прямого взаимо
в 1969 и 1989 гг. Harris et al. [8, 9]. Исследования
действия (direct interaction) (рисунок, б), подра
показали, что слияние нормальных фиброблас
зумевающую обмен РНК, факторами роста и
тов мыши с различными линиями злокачествен
цитокинами между раковыми клетками и MSC.
ных клеток мыши привело к образованию ста
Непрямое взаимодействие (indirect interaction)
бильных гибридов, которые имели хромосом
(рисунок, с) объясняет генез гибридов тем же
ные маркёры обеих родительских клеточных ли
механизмом, но передача молекул осуществля
ний и не образовывали опухолей у гистосовмес
ется на расстоянии при помощи везикул, выпус
тимых животных. И хотя современные данные
каемых клетками во внеклеточную среду. Теория
говорят скорее об озлокачествлении опухолевых
же фагоцитоза (рисунок, г) описывает приобре
клеток после слияния
[10-12], исследова
тение лейкоцитами элементов раковых клеток
ние Harris позволило предположить наличие ге
через их фагоцитоз [18]. Разновидностью этой
нов супрессоров опухолевого роста.
теории можно назвать энтоз - полное поглоще
ние одной клетки другой (рисунок, д). В экспе
рименте in vitro на MSC и эмбриональных ство
ТЕОРИИ ОБРАЗОВАНИЯ
ловых клетках последние способны поглотить
ГИБРИДНЫХ КЛЕТОК
мезенхимальные стволовые клетки с сохранени
ем их жизнеспособности [19]. Другой разновид
Существует множество теорий образования
ностью фагоцитоза является трогоцитоз - «над
гибридных клеток. Наиболее хорошо изучен
кусывание» живой раковой клетки с дальней
синцитин зависимый механизм слияния (рису
шей презентацией антигенов клетки донора на
нок, а). Вкратце, данный процесс можно разде
поверхности клетки реципиента (рисунок, е).
лить на 3 стадии. Первая подразумевает сближе
Клетка донор при этом зачастую теряет свои
ние клеток до состояния, при котором между
функции, передавая их реципиенту, или погиба
цитоплазматическими мембранами не остаётся
ет. Клеточная гибель в ходе трогоцитоза несёт
молекул воды. Кроме того, наблюдается перерас
название трогоптоза [20]. Трогоцитоз был опи
пределение отрицательно заряженных фосфо
сан между MSC и клетками рака яичников, при
липидов, включая фосфатидилсерин, с внутрен
водя к хеморезистентности клеток [21]. Вполне
ней на внешнюю мембрану в месте контакта.
возможно, что материал раковых клеток переда
В таких условиях наружные липидные слои обе
ётся MSC не через их прямое взаимодействие, а
БИОХИМИЯ том 87 вып. 4 2022
560
КАЙГОРОДОВА и др.
Теории клеточного слияния. а - Синцитин зависимый механизм: максимальное сближение мембран клеток (1); полу
слияние, при котором происходит смешение липидов внешнего слоя билипидов плазматической мембраны (2); образо
вание стебля слияния (3). б - Прямое взаимодействие клеток с непосредственным обменом молекул. в - Непрямое взаи
модействие с обменом веществами на расстоянии. г - Приобретение материала раковых клеток посредством фагоцитоза.
д - Энтоз (поглощение живой клетки с сохранением её жизнеспособности). е - Трогоцитоз (слева) - «надкусывание» жи
вой клетки с приобретением антигенов клетки донора. Передача полученных таким образом элементов цитоплазмы
третьим клеткам носит название драгоцитоз (справа). ж - Обмен материалом с помощью «туннельных нанотрубочек»
доставкой с макрофагами, предварительно зах
ками может происходить через формирование
ватившими компоненты злокачественных кле
так называемых «туннельных нанотрубочек»
ток посредством трогоцитоза. Такой способ
(рисунок, ж). Это тонкие образования
межклеточного взаимодействия имеет название
20-500 нм в диаметре, содержащие F актин и
драгоцитоз (рисунок, е), и на данный момент
микротрубочки, и формируемые клетками в
доказано выживание некоторых бактерий через
стрессовых условиях - нехватка питательных
данный механизм [22]. В обзоре Manjunath et al.
веществ, вирусная инвазия, оксидативный
[10] авторы предполагают, что процесс передачи
стресс и др. Формирование данных структур и
ионов, молекул, везикул и органелл между клет
подключение к окружающим клеткам способ
БИОХИМИЯ том 87 вып. 4 2022
ГИБРИДНЫЕ/АТИПИЧНЫЕ ФОРМЫ CTC
561
ствует их выживанию в неблагоприятных усло
образованием маммосфер при раке молочной
виях. Возможно, таким образом, раковые клет
железы (РМЖ). В большинстве случаев клетки
ки подключаются к оказавшимся рядом макро
сохраняют морфологию родительской раковой
фагам, что может окончиться необратимым сли
клетки. В нескольких работах по скрещиванию
янием двух клеток. Наконец, Notch сигналинг и
клеток эпителия молочной железы с разными
щелевые соединения также могут быть вовлече
клеточными линиями РМЖ [31, 32] каждый
ны в процесс клеточного слияния [21].
гибрид показывал отличные друг от друга спо
После слияния клетки претерпевают про
собности к росту и размножению. Следователь
цесс пост гибридизационной селекции (Post
но, вполне возможно, что гибридные клетки
Hybrid Selection Process, PHSP), включающий в
вносят значительный вклад в опухолевую гете
себя спонтанные переходы из гетеро в синка
рогенность.
рион (Hetero to Synkarion Transition, HST) - пе
Клиническая важность выявления гибрид
реход от многоядерности к клетке с единым яд
ных клеток обусловлена отличиями в биохими
ром; хромосомные перестройки и нарушения
ческих процессах и действии сигнальных путей
митоза. PHSP - весьма неустойчивый процесс и
от обычных раковых клеток. Например, клетки,
чувствителен к сигналам извне. Неудавшееся
полученные в результате слияния клеток, при
слияние ядра или геномная перестройка приво
надлежащих к двум разным линиям РМЖ, обла
дит к прекращению процесса и терминации
дали изменённой активностью пути RAF AKT.
клетки путём апоптоза или некроза. По этой
Это привело к парадоксальной реакции гибри
причине жизнеспособные гибриды образуются
дов на ингибитор PI3K - добавление препарата
редко, но в случае успешного завершения селек
вело к значительному повышению подвижности
ции они получают способность к неконтролиру
злокачественных клеток, когда простые клеточ
емому росту, вкупе с механизмами ускользания
ные линии опухолевых клеток РМЖ реагирова
от клеточного иммунитета и повышенной ус
ли блокировкой миграции. По этой причине
тойчивости к противоопухолевым препаратам.
имеет смысл проводить поиск таких гибридов у
Такие клетки способны стремительно размно
пациентов для проведения эффективной тера
жаться и быстро образовывать метастазы [23].
пии [45].
Гибриды «Опухолевая клетка + стволовая
клетка». Группа гибридов стволовых клеток с ра
ХАРАКТЕРИСТИКА ГИБРИДНЫХ
ковыми клетками также весьма разнообраз
ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК
на [11, 41, 42, 46-49], аналогично предыдущей
группе. Существует мнение, что именно про
За всё время исследования гибридных кле
цесс слияния опухолевых клеток с MSC и мак
ток был выделен ряд гибридов, отличающихся
рофагами лежит в основе метастазирования кле
друг от друга клетками, с которыми они вступи
ток, поскольку опухолевые клетки приобретают
ли в слияние. В таблице систематизированы
их свойства, способны отрываться и циркулиро
данные о различных популяциях гибридных
вать в крови. Так, в исследованиях Li et al. [46]
клеток.
было показано, что при слиянии опухолевых
Гибриды «Опухолевая клетка + здоровая клет<
клеток со cтромальными клетками сальника, по
ка». Данная группа отличается наибольшим раз
своим характеристикам схожими с MSC, гиб
нообразием среди всех гибридных кле
ридные формы увеличивали свою подвижность
ток [30-34, 43-45]. Описана возможность слия
по сравнению с родительскими клетками. Авто
ния опухолевой клетки с эпителиальной клет
ры предполагают, что это связано с подавлением
кой [30-33, 45], фибробластами [34, 43] и остео
экспрессии E кадгерина и стимуляцией - ви
кластами [44]. Объединяют их лишь повышен
ментина. Это также подтверждается в ряде ис
ная резистентность к противоопухолевым пре
следований [41, 42], где после слияния раковой
паратам и темпы деления по сравнению со сво
клетки и MSC гибриды претерпевают эпители
ими раковыми клетками предшественниками.
ально мезенхимальный переход (Epithelial
Все остальные свойства, такие как поверхност
Mesenchymal Transition, EMT) с повышением их
ные маркёры и характерные генетические мута
миграционных и пролиферативных способнос
ции каждого гибрида, зависят от родительских
тей. При этом новообразованный гибрид спосо
клеток. Часто описывается наследование от ро
бен как сохранить морфологию раковой эпите
дительских опухолевых клеток свойств стволо
лиальной клетки [42, 50], так и перейти к более
вых клеток, таких как появление транскрипци
мезенхимальному виду, близкому к фибробласт
онных факторов, характерных для стволовых
ному [51], однако во всех случаях гибриды име
клеток - Oct4, Sox2, Nanog, Kif4, Bmi1 и CD133,
ют мезенхимальный генный и молекулярный
и повышение метастатического потенциала с
профили. Учитывая стремление гибридов к
БИОХИМИЯ том 87 вып. 4 2022
562
КАЙГОРОДОВА и др.
Характеристика типов гибридных клеток
Роль в опухолевой прогрессии
Тип гибридной клетки
Основные характеристики
(«+» - усиливают;
Источник
«-» - ингибируют;
«?» - неизвестно)
Остеокласты
крупные многоядерные клетки неправильной
«+»
[24-26]
формы, обеспечивающие ремоделинг кости; рас
полагаются преимущественно в зонах лизиса/син
теза костей; остеокласты становятся таковыми пу
тём слияния с малыми одноядерными пре остео
кластами - последовательно по одной клетке за
раз, тем самым клетки увеличивают остеолитичес
кую активность; (аналогичный эффект возможен
при слиянии с клетками миеломы)
Синцитиотрофобласт
клетки цитотрофобласта сливаются в структуры с
«?»
[27, 28]
множеством удлинённых ядер, хорошо развитым
эндоцитозным аппаратом и множеством микро
ворсин на свободной поверхности; многоядерные
синцитиальные структуры обеспечивают обмен
ную функцию плаценты и продукцию плацентар
ных гормонов; поддержание многоядерного син
цитиотрофобласта происходит за счёт постоянно
го поступления одноядерных цитотрофобластов
Мышечные волокна
многоядерная структура цилиндрической формы,
«?»
[29]
скелетной мускула
в среднем достигающая в длину 10 см, образуется в
туры
результате слияния множества миобластов; основ
ная действующая единица скелетной мышцы
Гибрид «Опухолевая
морфология в большинстве случаев заимствуется у
«+»
[30-33]
клетка + эпителиоцит»
раковой клетки предшественницы; поверхност
ные маркёры зависят от родительских клеток; гиб
риды демонстрируют повышенную колониеобра
зующую способность и устойчивость к терапии
(по сравнению с родительскими клетками); зачас
тую приобретает свойства стволовых клеток
Гибрид «Опухолевая
клетки имеют различную морфологию, многоядер
«+»/«-»
[8, 34]
клетка + фибробласт»
ны, но имеют сниженную выживаемость и проли
феративную активность: в 97% случаев клетки оста
навливают деление и погибают из за "митотичес
кой катастрофы"; однако единичные выжившие
клетки приобретают одинаковое строение, похожее
на родительские раковые клетки, начинают быст
рее расти, не поддаются классическому лечению
Гибрид «Опухолевая
к данной группе принадлежат атипичные гибрид
«+»
[35-37]
клетка + макрофаг»
ные опухолевые клетки, похожие на макрофаги
(Cancer Associated Macrophage Like Cells, CAML)
и циркулирующие гибридные клетки (Circulating
Hybrid Cells, CHC); средние размеры 43,5 мкм,
имеют овальную, аморфную или головастикопо
добную форму; обнаруживаются в большинстве
биологических жидкостей пациентов по маркёрам
CD45 и EpCAM; большая часть гибридов приобре
тает повышенный метастатический потенциал и
куда более подвижны под действием хемоаттрак
тантов, чем родительские клетки
Гибрид «Опухолевая
представлены гибридомами искусственно полу
«?»
[38]
клетка + лимфоцит»
чаемыми гибридами между раковой и плазмати
ческой клеткой, способной быстро синтезировать
моноклональные антитела; присутствие подобных
гибридов у онкологических больных не было
подтверждено
БИОХИМИЯ том 87 вып. 4 2022
ГИБРИДНЫЕ/АТИПИЧНЫЕ ФОРМЫ CTC
563
Окончание таблицы
Роль в опухолевой прогрессии
Тип гибридной клетки
Основные характеристики
(«+» - усиливают;
Источник
«-» - ингибируют;
«?» - неизвестно)
Гибрид «Опухолевая
искусственно выведенные многоядерные клетки
«-»
[39, 40]
клетка + дендритная
неправильной формы с короткими отростками;
клетка»
гибриды способны представлять опухолевые анти
гены T клеткам; гибриды лучше стимулируют ак
тивность цитотоксических лимфоцитов в сравне
нии с опухолевыми или дендритными клетками;
рассматриваются в качестве «вакцин от рака»
Гибрид «Опухолевая
могут как сохранить морфологию раковой клетки,
«+»
[5, 41, 42]
клетка + стволовая
так и принять фибробластоподобный вид; сохра
клетка»
няют мезенхимальный генный и молекулярный
профили; поверхностные маркёры различны и за
висят от клеток предшественниц; гибридные фор
мы увеличивают свою подвижность, пролифера
тивную активность и резистентность к терапии;
предполагается генез CSC в ходе данного слияния
анеу и полиплоидии, а также обнаружение это
ми. На данный момент можно сказать, что это
го феномена в метастатических клетках, при том
наиболее активно исследуемый тип гибридных
что появление тетраплоидов не характерно в хо
клеток. Уже описано несколько подтипов таких
де прогрессии негибридных раковых клеток, да
гибридов, однако стоит отметить их сходство
лее поддерживает вышеописанную теорию [42].
между собой. Не исключено, что исследователи
Не исключена возможность генеза раковых
дали несколько названий одному и тому же типу
стволовых клеток (Cancer Stem Cells, CSC) в ре
клеток. Так, Adams et al. [52] в 2014 г. описали
зультате слияния раковой и нормальной стволо
CAML в крови пациентов с раком молочной и
вой клетки. CSC - субпопуляция опухолевых
поджелудочной железы. Ряд других исследова
клеток, обладающих низким пролиферативным
телей [10] дали подобным клеткам название
потенциалом, но исключительно высокой жиз
«Macrophage Tumor cell Fusion cells» (MTF).
неспособностью. Этому содействуют нечувстви
Морфологически это высокодифференциро
тельность к апоптотическим сигналам и устой
ванные клетки миелоидного ряда, способные к
чивость к противоопухолевым препаратам. Им
фагоцитозу, с большим атипичным ядром или
отводится роль «спящих клеток», способных
множеством более мелких ядер [52]. Размеры
приступить к делению даже после полного
CAML варьируют от 21 до 300 мкм (со средним
уничтожения первичной опухоли, приводящих
значением 43,5 мкм), в то время как циркулиру
к рецидивам рака. В многочисленных опытах по
ющие раковые клетки и лейкоциты имеют раз
скрещиванию MSC и раковых клеток были по
мер
18,8 и
12,4
мкм соответственно
[35].
лучены гибриды, обладающие свойствами CSC.
CAML способны принимать овальную, аморф
Гибридная теория вполне может решить пробле
ную или головастикоподобную форму [36]. Дан
му образования данной малоизвестной субпопу
ные клетки присутствуют у широкого спектра
ляции, но она требует дальнейших исследова
онкобольных в крови (8,2 клеток/7,5 мл) и в ра
ний и подтверждений [5].
зы больше
- в асцитической жидкости
Гибриды «Опухолевая клетка + макрофаг».
(~600 000 клеток/мл - при раке яичников), но
Несмотря на повышенный метастатический по
не обнаруживаются у здоровых людей [53].
тенциал вышеперечисленных гибридов, не су
CAML исходят из ткани первичной опухоли
ществует данных, подтверждающих их циркуля
(до 13% от всех клеток) [54]. Такие клетки
цию в крови и других биологических жидкостях.
экспрессируют CD45, характерный для всех ви
Это делает их труднодоступными для получе
дов лейкоцитов человека [55]; EpCAM - моле
ния, тем самым серьёзно снижая их диагности
кулы клеточной адгезии эпителия, обнаружива
ческую ценность. Вместо них обнаруживается
ющиеся у большинства раковых эпителиальных
другой, более однородный тип гибридных кле
клеток [56], и цитокератины (CK) [57]. Кайгоро
ток - гибриды опухолевых клеток с макрофага
дова с соавт. [58] в исследовании асцитической
БИОХИМИЯ том 87 вып. 4 2022
564
КАЙГОРОДОВА и др.
жидкости больных раком яичников выделили
(виментин, N кадгерин), стволовые (CD44,
12 популяций EpCAM положительных клеток.
CD133, ALDH1) свойства, а также некоторых
Было установлено, что самой многочисленной
рецепторов (рецепторы андрогенов). При этом
группой являлись атипичные клетки гибридно
только CHC с выраженными свойствами ство
го фенотипа с признаками стволовости и EMT
ловых и мезенхимальных клеток участвуют в ме
(EpCAM+, CD45+, CD44+, CD24+/-, CD133+/-,
тастатическом процессе, а повышенное количе
N кадхерин+/-), причём эти данные неодно
ство андрогеновых рецепторов при РМЖ гово
кратно подтверждались. Кроме этого, в наших
рит о повышенной резистентности к тера
исследованиях было показано, что количество
пии [62-64].
атипичных/гибридных форм опухолевых клеток
Неоднократно среди гибридов «опухолевая
EpCAM+CD45+ в асцитической жидкости боль
клетка + макрофаг» обнаруживались клетки с
ных раком яичников имеет прямую корреляци
такими маркёрами, как CD163 [65-67], CD204
онную связь со степенью канцероматоза [59].
и CD206 [68]. Они характерны для M2 макрофа
Sukhbaatar et al. [60] в ходе поиска мутаций TP53
гов. В отличие от провоспалительных M1,
в клетках рака яичников также обнаружили
M2 угнетают воспаление и стимулируют про
клетки EpCAM+CD45+, но не обнаружил в них
цессы опухолевого роста и прогрессии. Установ
каких либо мутаций этого гена. Авторами пока
лено, что именно при слиянии раковой клетки с
зано, что в CAML по сравнению с нормальными
M2 макрофагом получаемый гибрид приобре
макрофагами в 10-170 раз повышена экспрес
тает черты макрофага и стволовой клетки, полу
сия таких генов, как ZEB1, SNAIL, TWIST,
чая повышенную способность к метастазирова
INMB1, THNSB и COL11, что приводит к уве
нию [69]. Более того, наблюдается избиратель
личению количества N кадгерина и виментина.
ное слияние M2 макрофагов с раковыми клет
Помимо CAML, выделяют также неболь
ками [70]. Скорее всего, все гибриды «опухоле
шие (5-20 мкм) клетки округлой формы с
вая клетка + макрофаг» образованы при участии
1-2 круглыми ядрами, имеющие маркёры, ана
опухоль ассоциированных макрофагов (tumor
логичные CAML. Этим клеткам было дано наз
associated macrophages, TAM) - клеток, находя
вание
«циркулирующие гибридные клет
щихся в составе солидной опухоли и поддержи
ки» (CHC). Они также наблюдаются в крови
вающих её жизнеспособность. Они имеют M2
большинства онкологических больных в коли
характерный фенотип, и считается, что TAM и
чествах куда больших, чем имеющие только
M2 макрофаги являются одними и теми же
маркёры раковых клеток циркулирующие опу
клетками, хотя последние исследования говорят
холевые клетки (Circulating Tumor Cells, CTC) -
о некорректности данной теории [71].
в среднем примерно 5-70 клеток на 500 000 жи
Именно гибриды «опухолевая клетка + мак
вых клеток в зависимости от онкологического
рофаг» вызывают крайне высокий интерес сре
заболевания, вплоть до тысяч - при увеальной
ди научного сообщества вследствие своего зна
меланоме [61]. Предполагается, что именно
чительного присутствия в крови даже на самых
CHC являются продуктом клеточного слияния,
ранних этапах прогрессирования заболева
когда CAML образуются в результате поглоще
ния [10] и лёгкости получения, что потенциаль
ния содержимого раковых клеток [57]. Ряд работ
но делает их эффективным и надёжным биомар
подтверждает метастатический потенциал
кёром солидных опухолей. Огромный размер
CHC - в исследованиях Gast et al. [12] скрещи
CAML серьёзно упрощает задачу выделения
вание макрофагов с клетками аденокарциномы
клеток из крови, позволяя применять такие тех
и меланомы привело к образованию гибридных
нически простые методы, как микрофильтра
форм с увеличенным пролиферативным потен
ция [35].
циалом и усиленной способностью давать ме
В исследованиях последних лет предполага
тастазы. Интересно, что в условиях in vitro клет
ется, что клетки CD45+EpCAM+ обладают ус
ки со временем прекращают деление. In vivo же
тойчивостью к химиотерапии повышенной зло
наблюдается повышенный пролиферативный
качественностью. В частности, считается, что
потенциал гибридов, что говорит о том, что на
клетки CD45+EpCAM+ чрезмерно экспрессиру
гибриды «опухолевая клетка + макрофаг» поло
ют на своей поверхности HLA I и HLA II, что
жительно влияют сигналы от микроокружения.
также позволяет им уходить от цитотоксическо
Ещё более интересным является тот факт, что
го воздействия NK клеток. Касательно химио
CHC встречаются даже в образцах крови здоро
резистентности, CAML демонстрируют увели
вых пациентов, что принципиально отличает
ченную устойчивость, например, к цисплатину
данные клетки от CAML [7]. Неоднократно под
и паклитакселу (более 27 мкг/мл, по сравнению
черкивалась гетерогенность CHC в экспрессии
с 8-12 и 7-10 мкг/мл соответственно для кле
генов белков, отвечающих за мезенхимальные
ток CD45-EpCAM+) [52, 72, 73], и к радиотера
БИОХИМИЯ том 87 вып. 4 2022
ГИБРИДНЫЕ/АТИПИЧНЫЕ ФОРМЫ CTC
565
пии, показывая возросшую способность к репа
является их сходство с нормальными лейкоци
рации ДНК [66, 74].
тами пациента. По этой причине быстрое, прос
Сам факт злокачественности опухоли также
тое и эффективное выделение и их последую
может быть подтверждён с помощью обнаруже
щий анализ затруднителен. Одним из разраба
ния CAML. В исследовании Adams et al. [75]
тываемых методов для решения данной пробле
гибриды обнаруживались у 88% пациентов с ин
мы является использование диэлектрофорети
вазивной карциномой молочной железы и толь
ческого метода в специально разработанном
ко у 26% - с доброкачественными новообразо
микрофлюидном чипе. Разделение клеток про
ваниями. Многими авторами ставится прямая
исходит за счёт различий в поляризации каждой
зависимость между концентрацией гибридных
клетки и тока жидкости. В эксперименте на об
клеток и неблагоприятностью прогноза для па
разцах крови пациента с аденокарциномой под
циента. Однако, несмотря на значительное по
желудочной железы удалось добиться исключе
вышение количества клеток CD45+EpCAM+ на
ния 96,5% лейкоцитов, увеличив концентрацию
поздних стадиях заболевания, их присутствие
CHC в образце в 18,6 раз [83].
отмечается и на более ранних этапах прогресси
рования рака [57]. Описано обнаружение дан
ных клеток задолго до появления метастазов,
ГИБРИДНЫЕ КЛЕТКИ И ТЕРАПИЯ РАКА
что потенциально делает их предвестником ско
рого распространения опухоли [10]. Так, в про
Доказательство роли гибридов в процессах
ведённом нами исследовании было показано,
метастазирования и резистентности рака пока
что в крови больных раком эндометрия T1 ста
зывает возможность разработки эффективных
дии наблюдаются атипичные/гибридные фор
методов терапии раковых заболеваний посред
мы клеток CD45+EpCAM+, концентрация кото
ством воздействия на гибридные клетки. Самым
рых коррелировала с риском возникновения ре
очевидным подходом здесь выглядит препят
цидивов после лечения [76]. На основе исследо
ствование процессу клеточного слияния. Изве
ваний пациентов с раком пищевода [35], лёг
стно, что гипоксия и TNFα стимулируют про
ких [77], поджелудочной железы [78] и рядом
цессы объединения клеток [84]. Они также во
других онкологий [53] показано, что размер
влечены в старт процесса апоптоза. Исследова
CAML ≥ 50 мкм и их количество в крови
тели подтвердили и роль данного процесса
≥ 5-6 клеток/7,5 мл говорит о низкой выживае
программируемой клеточной гибели в форми
мости и о высоком риске рецидива после прове
ровании гибридов. Поэтому угнетать гибриди
дённой терапии. При проведении совместного
зацию клеток можно и через ингибирование тех
исследования количества CAML с CTC паци
или иных элементов сигнальных путей, запуска
енты с повышенными концентрациями цирку
ющих апоптоз. Разработок в этой сфере доста
лирующих опухолевых клеток
(≥5
клеток/
точно много. Например, возможно нарушить
7,5 мл) и гибридов в крови имели сниженные
работу рецептора TNFα с помощью малых ин
показатели выживаемости по сравнению с боль
терферирующих РНК [85] или антибиотика ми
ными с высокими значениями CTC, но без
ноциклина [86]. Достаточно известным и актив
CAML [79].
но разрабатываемым подходом прекращения
CHC также показывают себя как хороший
созревания TNFα из про TNFα является подав
биомаркёр для диагностики и мониторинга ра
ление фермента ADAM17 [87]. Весьма популяр
ковых заболеваний, не в последнюю очередь
на разработка моноклональных антител как к
вследствие большой концентрации в крови он
самому TNFα, так и к элементам сигнальных
кобольных [80-82]. В ряде работ [80, 82] наблю
путей, активируемым этим фактором [88]. Дру
дали снижение концентрации гибридов в крови
гими целями для подавления апоптоза выступа
больных различными онкологическими заболе
ют фосфатидилсерин [89], матриксная метал
ваниями органов желудочно кишечного трак
лопротеиназа 9 [90], каспазы [91], и др. Некото
та (ЖКТ) после проведённой терапии. А повы
рые из представленных методик противо
шение количества CHC в крови больных карци
TNFα терапии уже давно известны мировой ме
номами полости рта позволило Henn et al. [81]
дицине, но исследование роли этого фактора в
предсказывать появление скрытых метастазов в
клеточном слиянии может увеличить их попу
лимфатических узлах, что даёт возможность из
лярность среди онкологов.
бегать высокоинвазивной операции лимфодис
Роль стимулирующих факторов также под
секции шеи, приводящей к осложнениям в
тверждается тем, что они характерны для воспа
25% случаев.
лительной реакции, всегда возникающей как
Важной проблемой, мешающей становле
при процессе регенерации ткани, так и при
нию CHC в качестве клинических биомаркёров,
опухолевом росте. В обоих случаях наблюдается
БИОХИМИЯ том 87 вып. 4 2022
566
КАЙГОРОДОВА и др.
клеточное слияние [92]. Поэтому, противовос
ли, согласно эффекту повышенной проницае
палительная терапия также может быть исполь
мости и удерживания (EPR), а также за счёт на
зована для предотвращения слияния раковых
личия у частиц поверхностных белков, харак
клеток как это сделали, например, Li et al. [93],
терных для опухолевых клеток. При облучении
успешно заблокировав рецепторы интерлей
наночастиц лазером происходит быстрое обра
кина 4 клеток рабдомиосаркомы, тем самым
зование активных форм кислорода, а антигены
предотвратив опухолевый рост и прогрессию
раковых и дендритных клеток в оболочке частиц
in vivo.
стимулируют мощный иммунный ответ со сто
Ещё одним подходом к предотвращению
роны Т киллеров. Эксперименты in vivo на мы
клеточного слияния является нарушение рабо
шах с привитыми опухолями показали значи
ты синцитинов. Существуют работы по приме
тельное замедление роста опухолевой массы на
нению антисенс олигонуклеотидов и коротких
28 й день после начала терапии по сравнению с
последовательностей РНК, образующих шпиль
другими наночастицами для фотодинамической
ки (shRNA), снижающих экспрессию генов, от
терапии, а на 62 й день - 40% ную выживае
вечающих за синтез синцитинов 1 и 2 соответ
мость среди животных, когда во всех остальных
ственно. В то же время экспрессия синцитинов
группах все мыши погибли [97].
связана с положительным прогнозом у пациен
тов с РМЖ, поэтому целесообразность данной
терапии требует подробных исследований [94].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Разумеется, если существуют вещества, спо
собствующие слиянию клеток, то должны быть
Несмотря на то что явление клеточного сли
и физиологические ингибиторы клеточной гиб
яния было открыто уже более 100 лет назад, всё
ридизации. Установлено, что TGFβ в больших
это время оно оставалось вне поля зрения учё
концентрациях ингибирует процессы клеточно
ных - все внимание мировой науки уделялось
го слияния, хотя рассматривать его в качестве
теории раковых стволовых клеток. Именно по
противоопухолевого препарата не стоит из за
этой причине многие аспекты исследования
стимуляции пролиферации клеток, включая
гибридных клеток сейчас всё ещё находятся на
злокачественные [95].
зачаточной стадии. Однако при уже накоплен
Отдельно стоит выделить гибриды между
ном уровне знаний такие циркулирующие гиб
дендритными и раковыми клетками [40, 96, 97].
риды, как CAML и CHC, показывают себя как
Это искусственно выведенные клетки, имею
многообещающий биомаркёр опухолевых забо
щие антигены как раковой, так и антиген
леваний, и даже больше - как новый подход к
представляющей клетки, что позволяет им эф
лечению рака. Развитие таких методик приме
фективно стимулировать собственный противо
нения гибридных раковых клеток говорит об ог
опухолевый иммунитет пациента. Уже достаточ
ромном, ещё нераскрытом потенциале гибри
но давно было выдвинуто предположение о воз
дов, требующем подробных исследований.
можности применения гибридов раковой клет
ки с дендритной в качестве противоопухолевых
вакцин [40]. Множество методик применения
Финансирование. Поисково аналитическая
таких гибридов сейчас находятся в разработке.
работа проведена при поддержке Российского
Например, плазматические мембраны гибрид
научного фонда (грант № 19 75 30016).
ных клеток были использованы для покрытия
Конфликт интересов. Авторы заявляют об от
наночастиц, образованных циркониевыми ме
сутствии конфликта интересов.
талл органическими каркасными структурами,
Соблюдение этических норм. Настоящая
обычно применяемыми для фотодинамической
статья не содержит описания выполненных ав
терапии. При введении в организм онкобольно
торами исследований с участием людей или ис
го такие наночастицы накапливаются в опухо
пользованием животных в качестве объектов.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1.
Sung, H. (2021) Global Cancer Statistics 2020: GLOBO
4.
Kachalaki, S., Ebrahimi, M., Mohamed Khosroshahi, L.,
CAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for
Mohammadinejad, S., and Baradaran, B. (2016) Cancer
36 Cancers in 185 Countries, CA Cancer J. Clinic., 71, 209
chemoresistance; biochemical and molecular aspects: a
249, doi: 10.3322/caac.21660.
brief overview, Eur. J. Pharm. Sci., 89, 20 30, doi: 10.1016/
2.
Russian Federation. Cancer Country Profile 2020, URL:
j.ejps.2016.03.025.
5.
Shabo, I., Svanvik, J., Lindström, A., Lechertier, T.,
3.
Chaffer, C. L., and Weinberg, R. A. (2011) A perspective on
Trabulo, S., et al. (2020) Roles of cell fusion, hybridization
cancer cell metastasis, Science,
331,
15591564,
and polyploid cell formation in cancer metastasis, J. Clin.
doi: 10.1126/science.1203543.
Oncol., 11, 121 135, doi: 10.5306/wjco.v11.i3.121.
БИОХИМИЯ том 87 вып. 4 2022
ГИБРИДНЫЕ/АТИПИЧНЫЕ ФОРМЫ CTC
567
6.
Goldenberg, D. M., Pavia, R. A., and Tsao, M. C. (1974)
24.
Soe, K. (2020) Osteoclast fusion: physiological regulation
In vivo hybridisation of human tumour and normal hamster
of multinucleation through heterogeneity potential impli
cells, Nature, 250, 649 651, doi: 10.1038/250649a0.
cations for drug sensitivity, Int. J. Mol. Sci., 21, 7717,
7.
Reduzzi, C., Vismara, M., Gerratana, L., Silvestri, M., De
doi: 10.3390/ijms21207717.
Braud, F., et al. (2020) The curious phenomenon of dual
25.
Jacome Galarza, C. E., Percin, G. I., Muller, J. T., Mass,
positive circulating cells: Longtime overlooked tumor
E., Lazarov, T., et al. (2019) Developmental origin, func
cells, Semin. Cancer Biol., 60, 344 350, doi: 10.1016/
tional maintenance and genetic rescue of osteoclasts,
j.semcancer.2019.10.008.
Nature, 568, 541 545, doi: 10.1038/s41586 019 1105 7.
8.
Harris, H. (1989) The biology of tumour suppression,
26.
Andersen, T. L., Boissy, P., Sondergaard, T. E.,
CIBA Found. Symp., 142, 199 208.
Kupisiewicz, K., Plesner, T., et al. (2007) Osteoclast nuclei
9.
Harris, H., Miller, O. J., Klein, G., Worst, P., and
of myeloma patients show chromosome translocations spe
Tachibana, T. (1969) Suppression of malignancy by cell
cific for the myeloma cell clone: a new type of cancer host
fusion, Nature, 223, 363 368.
partnership? J. Pathol., 211, 10 17, doi: 10.1002/path.
10.
Manjunath, Y., Porciani, D., Mitchem, J. B., Suvilesh, K.
2078.
N., Avella, D. M., et al. (2020) Tumor cell macrophage
27.
Смирнова Т. Л. (2009) Плацента. Этапы развития,
fusion cells as liquid biomarkers and tumor enhancers in
Вестник Чувашского университета, 2, 73 79.
cancer, Int. J. Mol. Sci.,
21,
1872, doi:
10.3390/
28.
Huppertz, B., and Gauster, M. (2011) Trophoblast fusion,
ijms21051872.
Adv. Exp. Med. Biol., 713, 81 95, doi: 10.1007/978 94
11.
Pawelek, J. M., and Chakraborty, A. K. (2008) Fusion of
007 0763 4_6.
tumour cells with bone marrow derived cells: a unifying
29.
Cretoiu, D., Pavelescu, L., Duica, F., Radu, M., Suciu, N.,
explanation for metastasis, Nat. Rev. Cancer, 8, 377 386,
et al. (2018) Myofibers, Muscle Atrophy, 1088, 23 46,
doi: 10.1038/nrc2371.
doi: 10.1007/978 981 13 1435 3_2.
12.
Gast, C. E., Silk, A. D., Zarour, L., Riegler, L., Burkhart,
30.
Dittmar, T., Schwitalla, S., Seidel, J., Haverkampf, S.,
J. G., et al. (2018) Cell fusion potentiates tumor hetero
Reith, G., et al. (2010) Characterization of hybrid cells
geneity and reveals circulating hybrid cells that correlate
derived from spontaneous fusion events between breast
with stage and survival, Sci. Adv.,
4, eaat7828,
epithelial cells exhibiting stem like characteristics and
doi: 10.1126/sciadv.aat7828.
breast cancer cells, Clin. Exp. Metastas., 28, 7590,
13.
Bastida Ruiz, D., Van Hoesen, K., and Cohen, M. (2016)
doi: 10.1007/s10585 010 9359 3.
The dark side of cell fusion, Int. J. Mol. Sci., 17, 638,
31.
Fahlbusch, S. S., Keil, S., Epplen, J. T., Zänker, K. S., and
doi: 10.3390/ijms17050638.
Dittmar, T. (2020) Comparison of hybrid clones derived
14.
Melzer, C., von der Ohe, J., and Hass, R. (2018) MSC
from human breast epithelial cells and three different can
stimulate ovarian tumor growth during intercellular com
cer cell lines regarding in vitro cancer stem/initiating cell
munication but reduce tumorigenicity after fusion with
properties, BMC Cancer, 20, 446, doi: 10.1186/s12885
ovarian cancer cells, Cell Commun. Signal., 16, 67,
020 06952 9.
doi: 10.1186/s12964 018 0279 1.
32.
Gauck, D., Keil, S., Niggemann, B., Zänker, K. S., and
15.
Podbilewicz, B. (2014) Virus and cell fusion mechanisms,
Dittmar, T. (2017) Hybrid clone cells derived from human
Ann. Rev. Cell Dev. Biol., 30, 111 139, doi: 10.1146/
breast epithelial cells and human breast cancer cells exhib
annurev cellbio 101512 122422.
it properties of cancer stem/initiating cells, BMC Cancer,
16.
Wang, X., Chen, C. H., Badeti, S., Cho, J. H.,
17, 515, doi: 10.1186/s12885 017 3509 9.
Naghizadeh, A., et al. (2021) Deletion of ER retention
33.
Berndt, B., Haverkampf, S., Reith, G., Keil, S.,
motif on SARS CoV 2 spike protein reduces cell hybrid
Niggemann, B., et al. (2013) Fusion of CCL21 non
during cell-cell fusion, Cell Biosci.,
11,
114,
migratory active breast epithelial and breast cancer cells
doi: 10.1186/s13578 021 00626 0.
give rise to CCL21 migratory active tumor hybrid cell
17.
Ku, J. W. K., Chen, Y., Lim, B. J. W., Gasser, S., Crasta, K.
lines, PLoS One, 8, e63711, doi: 10.1371/journal.pone.
C., and Gan, Y. H. (2020) Bacterial induced cell fusion is
0063711.
a danger signal triggering cGAS-STING pathway via
34.
Wang, R., Sun, X., Wang, C. Y., Hu, P., Chu, C. Y., Liu,
micronuclei formation, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 117,
S., et al. (2012) Spontaneous cancer stromal cell fusion as
15923 15934, doi: 10.1073/pnas.2006908117.
a mechanism of prostate cancer androgen independent
18.
Broncy, L., and Paterlini Bréchot, P. (2018) Cancer asso
progression, PLoS One, 7, e42653, doi: 10.1371/journal.
ciated circulating atypical cells with both epithelial and
pone.0042653.
macrophage specific markers, J. Lab. Prec. Med., 3, 91,
35.
Gironda, D. J., Adams, D. L., He, J., Xu, T., Gao, H.,
doi: 10.21037/jlpm.2018.10.05.
et al. (2020) Cancer associated macrophage like cells and
19.
Sottile, F., Aulicino, F., Theka, I., and Cosma, M. P.
prognosis of esophageal cancer after chemoradiation ther
(2016) Mesenchymal stem cells generate distinct function
apy, J. Transl. Med., 18, 413, doi: 10.1186/s12967 020
al hybrids in vitro via cell fusion or entosis, Sci. Rep., 6,
02563 x.
36863, doi: 10.1038/srep36863.
36.
Mu, Z., Wang, C., Ye, Z., Rossi, G., Sun, C., et al. (2017)
20.
Miyake, K., and Karasuyama, H. (2021) The role of trogo
Prognostic values of cancer associated macrophage like
cytosis in the modulation of immune cell functions, Cells,
cells (CAML) enumeration in metastatic breast cancer,
10, 1255, doi: 10.3390/cells10051255.
Breast Cancer Res. Treat., 165, 733 741, doi: 10.1007/
21.
Melzer, C., Yang, Y., and Hass, R. (2016) Interaction of
s10549 017 4372 8.
MSC with tumor cells, Cell Commun. Signal., 14, 20,
37.
Rachkovsky, M., Sodi, S., Chakraborty, A., Avissar, Y.,
doi: 10.1186/s12964 016 0143 0.
Bolognia, J., et al. (1998) Melanoma × macrophage
22.
Dragotakes, Q., Fu, M. S., and Casadevall, A. (2019) Dragot
hybrids with enhanced metastatic potential, Clin. Exp.
cytosis: elucidation of the mechanism for cryptococcus neo
Metastasis, 16, 299 312, doi: 10.1023/a:1006557228604.
formans macrophage to macrophage transfer, J. Immunol.,
38.
Kohler, G., and Milstein, C. (1975) Continuous cultures of
202, 2661 2670, doi: 10.4049/jimmunol.1801118.
fused cells secreting antibody of predefined specificity,
23.
Melzer, C., Ohe, J. V., and Hass, R. (2020) Altered tumor
Nature, 256, 495 497.
plasticity after different cancer cell fusions with MSC,
39.
Koido, S., Ohana, M., Liu, C., Nikrui, N., Durfee, J.,
Int. J. Mol. Sci., 21, 8347, doi: 10.3390/ijms21218347.
et al. (2004) Dendritic cells fused with human cancer cells:
БИОХИМИЯ том 87 вып. 4 2022
568
КАЙГОРОДОВА и др.
Morphology, antigen expression, and T cell stimulation,
53.
Adams, D., Adams, D. K., Lin, S. H., Cristofanilli, M.,
Clin. Immunol., 113, 261 269, doi: 10.1016/j.clim.2004.
Bergan, R. C., et al.
(2017) Cancer associated
08.004.
macrophage like cells as prognostic indicators of overall
40.
Serhal, K., Baillou, C., Ghinea, N., Fontanges, P., Dupuy,
survival in a variety of solid malignancies, J. Clin. Oncol.,
F. P., et al. (2007) Characteristics of hybrid cells obtained
35, 11503 11503.
by dendritic cell/tumour cell fusion in a T 47D breast can
54.
Akhter, M. Z., Sharawat, S. K., Kumar, V., Kochat, V.,
cer cell line model indicate their potential as anti tumour
Equbal, V., et al. (2018) Aggressive serous epithelial ovari
vaccines, Int. J. Oncol., 31, 1357 1365, doi: 10.3892/
an cancer is potentially propagated by EpCAM+CD45+
ijo.31.6.1357.
phenotype, Oncogene, 37, 20892103, doi: 10.1038/
41.
Xue, J., Zhu, Y., Sun, Z., Ji, R., Zhang, X., et al. (2015)
s41388 017 0106 y.
Tumorigenic hybrids between mesenchymal stem cells and
55.
Rheinländer, A., Schraven, B., and Bommhardt, U. (2018)
gastric cancer cells enhanced cancer proliferation, migra
CD45 in human physiology and clinical medicine,
tion and stemness, BMC Cancer, 15, 793, doi: 10.1186/
Immunol. Lett.,
196,
2232, doi:
10.1016/j.imlet.
s12885 015 1780 1.
2018.01.009.
42.
Rappa, G., Mercapide, J., and Lorico, A.
(2012)
56.
Huang, L., Yang, Y., Yang, F., Liu, S., Zhu, Z., et al. (2018)
Spontaneous formation of tumorigenic hybrids between
Functions of EpCAM in physiological processes and dis
breast cancer and multipotent stromal cells is a source of
eases (review), Int. J. Mol. Med.,
42,
17711785,
tumor heterogeneity, Am. J. Pathol., 180, 2504 2515,
doi: 10.3892/ijmm.2018.3764.
doi: 10.1016/j.ajpath.2012.02.020.
57.
Sutton, T. L., Walker, B. S., and Wong, M. H. (2019)
43.
Kemény, L., Kurgyis, Z., Buknicz, T., Groma, G.,
Circulating hybrid cells join the fray of circulating cellular
Jakab, Á., et al. (2016) Melanoma cells can adopt the phe
biomarkers, Cell. Mol. Gastroenterol. Hepatol., 8, 595 607,
notype of stromal fibroblasts and macrophages by sponta
doi: 10.1016/j.jcmgh.2019.07.002.
neous cell fusion in vitro, Int. J. Mol. Sci., 17, 826,
58.
Кайгородова Е. В., Федулова Н. В., Очиров М. О., Дья
doi: 10.3390/ijms17060826.
ков Д. А., Молчанов С. В., Часовских Н. Ю. (2020) Раз
44.
Hass, R., von der Ohe, J., and Dittmar, T. (2021) Hybrid
личные популяции опухолевых клеток в асцитической
formation and fusion of cancer cells in vitro and in vivo,
жидкости больных раком яичников, Бюлл. Сиб. Мед.,
Cancers, 13, 4496, doi: 10.3390/cancers13174496.
19, 50 58, doi: 10.20538/1682 0363 2020 1 50 58.
45.
Özel, C., Seidel, J., Meyer Staeckling, S., Brandt, B. H.,
59.
Кайгородова Е. В., Очиров М. О., Молчанов С. В., Ро
Niggemann, B., et al. (2012) Hybrid cells derived from
гачев Р. Р., Дьяков Д. Д., и др. (2021) Различные попу
breast epithelial cell/breast cancer cell fusion events show a
ляции EpСam положительных клеток в асцитической
differential RAF AKT crosstalk, Cell Commun. Signal., 10,
жидкости у больных раком яичников: связь со сте
10, doi: 10.1186/1478 811X 10 10.
пенью канцероматоза, Бюлл. Сиб. Мед., 20, 44 53,
46.
Li, M., Li, X., Zhao, L., Zhou, J., Cheng, Y., et al. (2019)
doi: 10.20538/1682 0363 2021 2 44 53.
Spontaneous formation of tumorigenic hybrids between
60.
Sukhbaatar, N., Bachmayr Heyda, A., Auer, K., Aust, S.,
human omental adipose derived stromal cells and
Deycmar, S., et al. (2017) Two different, mutually exclu
endometrial cancer cells increased motility and hetero
sively distributed, TP53 mutations in ovarian and peri
geneity of cancer cells, Cell Cycle,
18,
320332,
toneal tumor tissues of a serous ovarian cancer patient:
doi: 10.1080/15384101.2019.1568743.
Indicative for tumor origin? Cold Spring Harb. Mol. Case
47.
Xu, M. H., Gao, X., Luo, D., Zhou, X. D., Xiong, W.,
Studies, 3, a001461, doi: 10.1101/mcs.a001461.
et al. (2014) EMT and acquisition of stem cell like proper
61.
Dietz, M. S., Sutton, T. L., Walker, B. S., Gast, C. E.,
ties are involved in spontaneous formation of tumorigenic
Zarour, L., et al. (2021) Relevance of circulating hybrid
hybrids between lung cancer and bone marrow derived
cells as a non invasive biomarker for myriad solid tumors,
mesenchymal stem cells, PLoS One,
9, e87893,
Sci. Rep., 11, 13630, doi: 10.1038/s41598 021 93053 7.
doi: 10.1371/journal.pone.0087893.
62.
Walker, B. S., Sengupta, S., Parappilly, M., Ors, A.,
48.
Dörnen, J., Myklebost, O., and Dittmar, T. (2020) Cell
Fischer, J., et al. (2020) Harnessing the heterogeneity of
fusion of mesenchymal stem/stromal cells and breast can
circulating hybrid cells in pancreatic adenocarcinoma,
cer cells leads to the formation of hybrid cells exhibiting
Cancer Res., 80 (Suppl 21), PO 014, doi: 10.1158/1538
diverse and individual (stem cell) characteristics,
7445.TUMHET2020 PO 014.
Int. J. Mol. Sci., 21, 9636, doi: 10.3390/ijms21249636.
63.
Dietz, M. S., Sutton, T., Walker, B., Chang, Y. H., Chin,
49.
Li, H., Feng, Z., Tsang, T. C., Tang, T., Jia, X., et al. (2014)
K., et al. (2020) A novel disseminated tumor cell identified
Fusion of HepG2 cells with mesenchymal stem cells
in myriad cancer harbors tumor initiating properties,
increases cancer associated and malignant properties: an
Cancer Res., 80 (Suppl. 21), PO 102, doi: 10.1158/1538
in vivo metastasis model, Oncol. Rep., 32, 539547,
7445.TUMHET2020 PO 102.
doi: 10.3892/or.2014.3264.
64.
Denisov, E. V., Menyailo, M. E., Zolotareva, S. Y.,
50.
He, X., Li, B., Shao, Y., Zhao, Na, Hsu, Y., et al. (2015)
Gerashchenko, T. S., Alifanov, V. V., et al. (2021) 23P
Cell fusion between gastric epithelial cells and mesenchy
Transcriptional profiling of circulating tumor and hybrid
mal stem cells results in epithelial to mesenchymal transi
cells in breast cancer patients, Ann. Oncol., 32 (Suppl. 5),
tion and malignant transformation, BMC Cancer, 15, 24,
S367 S368, doi: 10.1016/j.annonc.2021.08.301.
doi: 10.1186/s12885 015 1027 1.
65.
Aljabery, F., Olsson, H., Gimm, O., Jahnson, S., and
51.
Zhang, L. N., Kong, C. F., Zhao, D., Cong, X. L., Wang,
Shabo, I.
(2018) M2 macrophage infiltration and
S. S., et al. (2019) Fusion with mesenchymal stem cells dif
macrophage traits of tumor cells in urinary bladder cancer,
ferentially affects tumorigenic and metastatic abilities of
Urol. Oncol. Semin. Origin. Invest., 36, 159.e19 159.e26,
lung cancer cells, J. Cell Physiol., 234, 35703582,
doi: 10.1016/j.urolonc.2017.11.020.
doi: 10.1002/jcp.27011.
66.
Garvin, S., Oda, H., Arnesson, L. G., Lindström, A., and
52.
Adams, D. L., Martin, S. S., Alpaugh, R. K.,
Shabo, I. (2018) Tumor cell expression of CD163 is associ
Charpentier, M., Tsai, S., et al. (2014) Circulating giant
ated to postoperative radiotherapy and poor prognosis in
macrophages as a potential biomarker of solid tumors,
patients with breast cancer treated with breast conserving
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 111, 3514 3519, doi: 10.1073/
surgery, J. Cancer Res. Clin. Oncol., 144, 1253 1263,
pnas.1320198111.
doi: 10.1007/s00432 018 2646 0.
БИОХИМИЯ том 87 вып. 4 2022
ГИБРИДНЫЕ/АТИПИЧНЫЕ ФОРМЫ CTC
569
67.
Garvin, S., Vikhe Patil, E., Arnesson, L. G., Oda, H.,
cancers, Ann. Surg. Oncol., 28, 8567 8578, doi: 10.1245/
Hedayati, E., et al. (2019) Differences in intra tumoral
s10434 021 10379 2.
macrophage infiltration and radiotherapy response among
81.
Henn, T. E., Anderson, A. N., Hollett, Y. R., Sutton, T. L.,
intrinsic subtypes in pT1 T2 breast cancers treated with
Walker, B. S., et al. (2021) Circulating hybrid cells predict
breast conserving surgery, Virch. Arch. Int. J. Pathol., 475,
presence of occult nodal metastases in oral cavity carcino
151 162, doi: 10.1007/s00428 019 02563 3.
ma, Head Neck, 43, 2193 2201, doi: 10.1002/hed.26692.
68.
Clawson, G. A., Matters, G. L., Xin, P., McGovern, C.,
82.
Zarour, L., Swain, J., Billingsley, K., Lopez, C.,
Wafula, E., et al.
(2017)
“Stealth dissemination” of
Vaccaro, G., et al. (2018) Use of circulating cancer cell
macrophage tumor cell fusions cultured from blood of
hybrids to monitor treatment response to hepatic arterial
patients with pancreatic ductal adenocarcinoma, PLoS
infusion in patients with colorectal cancer metastatic to the
One, 12, e0184451, doi: 10.1371/journal.pone.0184451.
liver, HPB, 20, S352, doi: 10.1016/j.hpb.2018.06.2584.
69.
Tretyakova, M. S., Subbalakshmi, A. R., Menyailo, M. E.,
83.
Montoya Mira, J., Sapre, A. A., Walker, B. S., Alvarez, J.
Jolly, M. K., and Denisov, E. (2021) Tumor hybrid cells:
B., Gustafson, K. T., et al. (2021) Label free enrichment of
Nature and biological significance, Preprints, 2021,
rare unconventional circulating neoplastic cells using a
2021110250, doi: 10.20944/preprints202111.0250.v1.
microfluidic dielectrophoretic sorting device, Commun.
70.
Aguirre, L. A., Montalbán Hernández, K., Avendaño
Biol., 4, 1130, doi: 10.1038/s42003 021 02651 8.
Ortiz, J., Mar n, E., Lozano, R., Toledano, V., et al. (2020)
84.
Cavazzoni, E., Bugiantella, W., Graziosi, L., Franceschini,
Tumor stem cells fuse with monocytes to form highly inva
M. S., and Donini, A. (2013) Malignant ascites: patho
sive tumor hybrid cells, Oncoimmunology, 9, 1773204,
physiology and treatment, Int. J. Clin. Oncol., 18, 1 9,
doi: 10.1080/2162402X.2020.1773204.
doi: 10.1007/s10147 012 0396 6.
71.
Zhou, J., Tang, Z., Gao, S., Li, C., Feng, Y., and Zhou, X.
85.
Melzer, C., von der Ohe, J., and Hass, R. (2018) In vitro
(2020) Tumor associated macrophages: Recent insights
fusion of normal and neoplastic breast epithelial cells with
and therapies, Front. Oncol., 10, 188, doi: 10.3389/fonc.
human mesenchymal stroma/stem cells partially involves
2020.00188.
tumor necrosis factor receptor signaling, Stem Cells, 36,
72.
Gubbels, J. A., Felder, M., Horibata, S., Belisle, J. A.,
977 989, doi: 10.1002/stem.2819.
Kapur, A., et al. (2010) MUC16 provides immune protec
86.
Weiler, J., and Dittmar, T. (2019) Minocycline impairs
tion by inhibiting synapse formation between NK and ovar
TNF α induced cell fusion of M13SV1 Cre cells with
ian tumor cells, Mol. Cancer, 9, 11, doi: 10.1186/1476
MDA MB 435 pFDR1 cells by suppressing NF κB tran
4598 9 11.
scriptional activity and its induction of target gene expres
73.
Baligar, P., Mukherjee, S., Kochat, V., Rastogi, A., and
sion of fusion relevant factors, Cell Commun. Signal., 17,
Mukhopadhyay, A. (2016) Molecular and cellular func
71, doi: 10.1186/s12964 019 0384 9.
tions distinguish superior therapeutic efficiency of bone
87.
Mullooly, M., McGowan, P. M., Crown, J., and Duffy,
marrow CD45 cells over mesenchymal stem cells in liver
M. J. (2016) The ADAMs family of proteases as targets for
cirrhosis, Stem Cells, 34, 135 147, doi: 10.1002/stem.
the treatment of cancer, Cancer Biol. Ther., 17, 870 880,
2210.
doi: 10.1080/15384047.2016.1177684.
74.
Lindström, A., Midtbö, K., Arnesson, L. G., Garvin, S.,
88.
Sedger, L. M., and McDermott, M. F. (2014) TNF and
and Shabo, I. (2017) Fusion between M2 macrophages
TNF receptors: From mediators of cell death and inflam
and cancer cells results in a subpopulation of radioresistant
mation to therapeutic giants - past, present and future,
cells with enhanced DNA repair capacity, Oncotarget, 8,
Cytokine Growth Factor Rev.,
25,
453472,
51370 51386, doi: 10.18632/oncotarget.17986.
doi: 10.1016/j.cytogfr.2014.07.016.
75.
Adams, D. L., Adams, D. K., Alpaugh, R. K., Cristofanilli,
89.
Chang, W., Fa, H., Xiao, D., and Wang, J. (2020) Targeting
M., Martin, S. S., et al. (2016) Circulating cancer associ
phosphatidylserine for cancer therapy: Prospects and chal
ated macrophage like cells differentiate malignant breast
lenges, Theranostics, 10, 9214 9229, doi: 10.7150/thno.
cancer and benign breast conditions, Cancer Epidemiol.
45125.
Biomark. Prevent., 25, 1037 1042, doi: 10.1158/1055
90.
Weiler, J., Mohr, M., Zänker, K. S., and Dittmar, T. (2018)
9965.epi 15 1221.
Matrix metalloproteinase 9 (MMP9) is involved in the
76.
Кайгородова Е. В., Заваруев И. С., Грищенко М. Ю.,
TNF α induced fusion of human M13SV1 Cre breast
Чернышова А. Л. (2021) Особенности встречаемости
epithelial cells and human MDA MB 435 pFDR1 cancer
атипичных/гибридных форм EpCam+CD45+ клеток у
cells, Cell Commun. Signal., 16, 14, doi: 10.1186/s12964
больных раком эндометрия, Усп. Мол. Онкол., 8, 50,
018 0226 1.
doi: 10.17650/2313 805X 2021 8 4 5 163.
91.
Noubissi, F. K., Harkness, T., Alexander, C. M., and Ogle,
77.
Augustyn, A., Adams, D. L., He, J., Qiao, Y., Verma, V.,
B. M. (2015) Apoptosis induced cancer cell fusion: a
et al.
(2020) Giant circulating cancer associated
mechanism of breast cancer metastasis, FASEB J., 29,
macrophage like cells are associated with disease recur
4036 4045, doi: 10.1096/fj.15 271098.
rence and survival in non small cell lung cancer treated
92.
Dittmar, T., and Zänker, K. S. (2015) Tissue regeneration
with chemoradiation and atezolizumab, Clin. Lung Cancer,
in the chronically inflamed tumor environment:
22, e451 e465, doi: 10.1016/j.cllc.2020.06.016.
Implications for cell fusion driven tumor progression and
78.
Gardner, K. P., Aldakkak, M., Tang, C. M., Tsai, S., and
therapy resistant tumor hybrid cells, Int. J. Mol. Sci., 16,
Adams, D. L. (2021) Circulating stromal cells in resectable
30362 30381, doi: 10.3390/ijms161226240.
pancreatic cancer correlates to pathological stage and pre
93.
Li, G., Kikuchi, K., Radka, M., Abraham, J., Rubin, B. P.,
dicts for poor clinical outcomes, NPJ Precis. Oncol., 5, 25,
and Keller, C. (2013) IL 4 receptor blockade abrogates
doi: 10.1038/s41698 021 00161 8.
satellite cell: Rhabdomyosarcoma fusion and prevents
79.
Ding, J., Jin, W., Chen, C., Shao, Z., and Wu, J. (2012)
tumor establishment, Stem Cells,
31,
23042312,
Tumor associated macrophage × cancer cell hybrids may
doi: 10.1002/stem.1491.
acquire cancer stem cell properties in breast cancer, PLoS
94.
Fernandes, C., Prabhu, P., Juvale, K., Suares, D., and
One, 7, e41942, doi: 10.1371/journal.pone.0041942.
Yc, M. (2019) Cancer cell fusion: a potential target to tack
80.
Walker, B. S., Sutton, T. L., Zarour, L., Hunter, J. G.,
le drug resistant and metastatic cancer cells, Drug
Wood, S. G., et al. (2021) Circulating hybrid cells: A novel
Discov.Today,
24,
18361844, doi:
10.1016/j.drudis.
liquid biomarker of treatment response in gastrointestinal
2019.05.024.
8 БИОХИМИЯ том 87 вып. 4 2022
570
КАЙГОРОДОВА и др.
95. Sieler, M., Weiler, J., and Dittmar, T. (2021) Cell-cell
Cancer Immunol. Immunother., 65, 383 392, doi: 10.1007/
fusion and the roads to novel properties of tumor hybrid
s00262 016 1809 6.
cells, Cells, 10, 1465, doi: 10.3390/cells10061465.
97. Liu, W., Zou, M., Liu, T., Zeng, J., Li, X., et al. (2019)
96. Greene, J. M., Schneble, E. J., Jackson, D. O., Hale, D. F.,
Expandable immunotherapeutic nanoplatforms engi
Vreeland, T. J., et al. (2016) A phase I/IIa clinical trial in
neered from cytomembranes of hybrid cells derived from
stage IV melanoma of an autologous tumor-dendritic cell
cancer and dendritic cells, Adv. Mater., 31, 1900499,
fusion (dendritoma) vaccine with low dose interleukin 2,
doi: 10.1002/adma.201900499.
HYBRID/ATYPICAL FORMS OF CIRCULATING TUMOR CELLS:
CURRENT STATE OF THE PROBLEM
Review
Е. V. Kaigorodova1,2*, A. V. Kozik2, I. S. Zavaruev2, and M. Yu. Grishchenko3
1 Cancer Research Institute, Tomsk National Research Medical Center,
Russian Academy of Sciences, 634050 Tomsk, Russia; E mail: zlobinae@mail.ru
2 Siberian State Medical University, 634050 Tomsk, Russia
3 Tomsk Regional Oncological Dispensary, 634050 Tomsk, Russia
Cancer is one of the most common diseases worldwide, and treatment bears many challenges such as drug and
radioresistance and formation of metastases. These difficulties are due to tumor heterogeneity, which has many ori
gins. One may be cell fusion, a process that is relevant in both physiological (e.g., wound healing) and pathophysio
logical (cancer and viral infection) processes. This literature review aimed to generalize the existing data about
hybrid/atypical forms of circulating cancer cells and their role in tumor progression. For that, the bioinformatical
search in universal databases, such as PubMed, NCBI and Google Scholar was conducted by using the keywords
“hybrid cancer cells”, “cancer cell fusion”, etc. In this review the latest information related to hybrid tumor cells,
their genesis theories, characteristics of different variants with data from our own researches were presented. Many
aspects of hybrid cell research are still in their infancy. However, with the level of knowledge already accumulated, cir
culating hybrids such as CAML and CHC show themselves as a promising biomarker for tumor diseases, and even
more as a new approach to cancer treatment.
Keywords: hybrid cells, cell fusion, cancer, circulating tumor cells
БИОХИМИЯ том 87 вып. 4 2022
