БИОХИМИЯ, 2023, том 88, вып. 1, с. 47 - 67

УДК 577.214

«СТАРЕНИЕ» КЛЕТОК ПРИ ТЕРАПИИ ОПУХОЛЕЙ:

МЕХАНИЗМЫ И ПУТИ ПРЕОДОЛЕНИЯ

Обзор

¹ ФГБУН Институт биологии гена РАН,

119334 Москва, Россия; электронная почта: zamkovam@gmail.com

² ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина»

Минздрава России, 115478 Москва, Россия

³ Национальный исследовательский ядерный университет «МИФИ», 115409 Москва, Россия

Поступила в редакцию 07.10.2022

После доработки 08.12.2022

Принята к публикации 08.12.2022

Пластичность (многообразие процессов молекулярной регуляции) позволяет опухолевым клеткам

«ускользать» от цитоцидного действия химио- и лучевой терапии и выживать. Механизм «усколь-

зания» - адаптация (перепрограммирование) метаболизма. Благодаря сходству с явлениями, про-

текающими при естественном старении, особые признаки выживших клеток определяются как

индуцированное терапией «старение» (therapy induced senescence-like phenotype). Опухоль, при-

обретающая этот фенотип, отличается от первичной; важную роль играют лекарственная устой-

чивость и формирование агрессивных клонов. Актуальность проблемы обусловлена общебиоло-

гической значимостью регуляции транскрипции генов как приспособительного механизма при

стрессе, а также практической необходимостью мишень-направленных воздействий на механиз-

мы транскрипции. В обзоре рассматриваются механизмы становления и исхода, индуцированного

терапевтическими воздействиями «старения» опухолевых клеток, а также комбинации противо-

опухолевых лекарств и модуляторов транскрипции для преодоления этого клинически неблаго-

приятного феномена.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: трансформированные клетки, цитотоксичность, внутриклеточные сигналы, инду-

цированное терапией «старение» клеток, транскрипция генов, терапия опухолей.

DOI: 10.31857/S0320972523010049, EDN: PBMZFS

ВВЕДЕНИЕ

Снижение дозы позволяет уменьшить ток-

сичность [3], однако при этом отдельные опу-

Главная цель противоопухолевой тера-

холевые клетки не погибают, а приобрета-

пии - индукция гибели как можно большего

ют фенотип(ы)

«старения»¹ (senescence-like

количества опухолевых клеток при минималь-

phenotype) [4]. Указанная взаимосвязь извест-

ном повреждении неопухолевых. Однако вы-

на для важнейших лекарств: доксорубицина [5,

сокие концентрации химиопрепаратов (вызы-

6], этопозида [7], цисплатина [5, 8], пакслитак-

вающие гибель клетки) и/или их длительное

селя [5, 9], и ионизирующего излучения [10].

применение могут приводить к возникнове-

Клеточное старение при противоопухоле-

нию общерезорбтивной токсичности [1, 2]. вой (лекарственной, лучевой) терапии - со-

стояние, при котором нарушается клеточный

Принятые сокращения: АФК - активные формы кис-

цикл и происходит остановка или замедление

лорода; ЭМП

- эпителиально-мезенхимальный пере-

пролиферации клеток [11]. Важную роль в ста-

ход; BIRC5 - ген, кодирующий белок сурвивин; CDK -

новлении фенотипа старения играют сигналь-

циклинзависимая протеинкиназа; SASP - секреторный

фенотип, связанный со старением.

ные пути р53/р21^CIP1 и/или р16^INK4a/pRb. Акти-

* Адресат для корреспонденции.

вация этих механизмов происходит в ответ на

¹ Для облегчения восприятия в дальнейшем изложении

повреждения ДНК, вызванные противоопу-

термин употребляется без кавычек.

холевым воздействием [12, 13]. Ранее считали,

ЗАМКОВА и др.

что клеточное старение - терапевтически оправ-

относят выход клетки из стадии с последую-

данный результат, однако в последнее время

щим формированием новых более агрессив-

накапливаются данные, указывающие на не-

ных и устойчивых к терапии клонов, а также

благоприятные последствия этого процесса -

аутокринное и паракринное влияние компо-

формирование клонов, устойчивых к стрессо-

нентов SASP, способствующих развитию опу-

вым воздействиям (в частности, лекарствен-

холи [28]. Поэтому в настоящее время активно

ная устойчивость), увеличение экспрессии ге-

исследуется применение комбинированной те-

нов-маркеров стволовых клеток, негативное

рапии, когда в схему лечения, наряду с основ-

влияние на микроокружение (индукция се-

ным химиопрепаратом (или лучевой терапи-

креторного фенотипа) [14, 15]. В клетке, вы-

ей), вводят соединение (сенолитик), мишенью

жившей после терапевтического воздействия

действия которого являются клетки в стадии

и приобретающей при этом признаки старе-

клеточного старения. Такой подход позволяет

ния, изменяется транскрипция генов, коди-

снизить риск возникновения побочных эф-

рующих белки, важные для выживания [9,

фектов ввиду применения низких доз химио- и

16]. Во-первых, происходит активация тран-

лучевой терапии и элиминировать «старею-

скрипционных факторов, в частности, ядерный

щие» клетки, обладающие в долгосрочной

фактор kappa B (nuclear factor kappa B, NF-κB),

перспективе негативными последствиями для

регулирующий секреторный фенотип (SASP,

терапии, тем самым улучшая выживаемость

senescence-associated secretory phenotype), ха-

пациентов. Важная роль отдается исследова-

рактерный для клеточного старения, и экс-

ниям, направленным на изучение механизмов

прессию анти-апоптотических белков семей-

регуляции выхода клеток из стадии старения

ства Bcl-2 [17, 18]. Результатом активации SASP

и поиску новых мишеней для комбинирован-

могут являться возобновление пролиферации

ной терапии. Новым подходом также является

опухолевых клеток, их способности к мигра-

установление роли регуляции транскрипции

ции, инвазии и ангиогенезу, а также эпители-

в «ускользании» опухолевых клеток и значе-

ально-мезенхимальный переход (ЭМП) - при-

ние мишень-направленных воздействий на

знаки прогрессии опухоли [19].

этот механизм для повышения эффективности

Во-вторых, изменения затрагивают ге-

терапии.

ны-регуляторы клеточного цикла: остановка

позволяет репарировать повреждения, вы-

званные лечебным воздействием. В частности,

ФЕНОТИПИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ

повышается экспрессия генов р21^CIP1, р16^INK4a

СТАРЕНИЯ КЛЕТОК

и р27, являющихся негативными регуляторами

клеточного цикла. Также для старения харак-

При воздействии химиопрепаратов или ио-

терно увеличение экспрессии генов р53, р19^ARF

низирующего излучения аппарат транскрип-

и PAI-1 [20, 21].

ции генов претерпевает перепрограммирова-

В-третьих, изменяется транскрипция ге-

ние (см. раздел «Регуляция выхода клеток из

нов, кодирующих маркеры стволовых клеток:

старения, индуцированного противоопухоле-

CD133, CD44, CD24, NANOG и др. Повыше-

выми воздействиями»), что является адаптаци-

ние уровня этих белков также способствует

онным механизмом, направленным на выжи-

выходу клеток из старения и формированию

ваемость клетки. Важным здесь оказывается

вторичных опухолей [22-24]. Изменяется про-

«выигрыш времени» для репарации повреж-

филь экспрессии генов, продукты которых

дений. На этой стадии происходит нарушение

участвуют в метаболизме: увеличивается уро-

(замедление или остановка) смены фаз клеточ-

вень гликолиза [9, 25]. Наконец, происходят

ного цикла; изменяется профиль экспрессии

изменения транскрипции в ответ на наруше-

генов-регуляторов клеточного цикла, проли-

ние фолдинга белков (unfolded protein response)

ферации, выживания, паракринной секреции,

и аутофагии [9, 26]. Возникновение фенотипа

репарации ДНК и т.д. [9, 29]. Происходят эпи-

старения также сопровождается нарушением

генетические изменения: снижается уровень

эпигенетических модификаций гистонов и,

гистонов, образуются очаги гетерохроматина,

следовательно, дезорганизацией баланса ак-

активируются суперэнхансеры в областях ге-

тивного и непермиссивного состояния хро-

нов, регулирующих SASP. Эти и другие из-

матина. В целом, баланс смещается в сторону

менения определяют фенотип клеточного

«открытого» хроматина и сопровождается не-

старения. Их детальный анализ приводится

стабильностью генома [27].

в обзорах Gonzalez-Gualda et al. [30], Davan-

К негативным последствиям клеточного

Wetton et al. [31] и Hernandez-Segura et al. [32];

старения, индуцированного химиотерапией,

ниже приведены краткие сведения.

БИОХИМИЯ том 88 вып. 1 2023

«СТАРЕНИЕ» ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК

Биохимические маркеры. Клетки, претерпе-

р16^INK4a/pRb, опосредующая замедление или

вающие индуцированное терапией старение,

остановку клеточного цикла при поврежде-

характеризуются измененной морфологией -

ниях ДНК, вызванных противоопухолевыми

увеличивается их размер, происходит уплоще-

воздействиями [42, 43]. р21 и р16^INK4a являются

ние, появляется большое количество лизосом.

ингибиторами циклинзависимых протеинки-

Широко используемым маркером для иден-

наз (CDK - cyclin-dependent kinase), т.е. нега-

тификации фенотипа клеточного старения

тивными регуляторами продвижения клеток

является измерение активности, ассоцииро-

по циклу [44]. Продолжительная задержка кле-

ванной со старением, β-галактозидазы (SA-β-

точного цикла может произойти на стадиях G1

gal, senescence-associated β-galactosidase) - ли-

и G2/M. В ответ на повреждения структуры

зосомальной гидролазы, активность которой

ДНК при химиолучевых воздействиях акти-

увеличивается в стареющих клетках. Этот

вируются ATM/ATR. Эти протеинкиназы ин-

фермент расщепляет β-галактозид на моно-

гибируют фосфатазу Cdc25, вызывая инакти-

сахариды. При добавлении к бромхлориндо-

вацию комплексов циклин E1-CDK2. Кроме

лилгалактопиранозида (X-Gal) происходит его

того, ATM/ATR фосфорилирует р53; актива-

гидролиз и формирование преципитата, опре-

ция гена р21 вызывает подавление активности

деляемого при световой микроскопии [33].

комплексов циклин E1-CDK2 и циклин D1-

На этой же энзиматической реакции основано

CDK4/6, приводя к остановке цикла на границе

определение активности SA-β-gal с помощью

G1-S. Блок клеточного цикла может наступить

проточной цитофлуометрии - используется

и в G2/ M в результате ATM/ATR-опосредован-

субстрат C₁₂FDG

(5-додеканоиламинофлуо-

ного ингибирования Сdc25, являющейся акти-

ресцеина ди-β-D-галактопиранозид), при рас-

ватором комплекса циклин В1-Сdk1, регули-

щеплении которого образуется флуоресцент-

рующего вход в митоз. Белок р21 способствует

ный продукт [34].

поддержанию блока клеточного цикла на этой

Маркеры пролиферации и повреждений

стадии за счет активации комплекса APC/C-

ДНК. Характеристикой фенотипа клеточного

Cdh1 и деградации циклина В1 [42, 45]. Для не-

старения является реорганизация хроматина

которых типов клеток также характерно обра-

и формирование гетерохроматиновых очагов

зование полиплоидов при воздействии на них

(senescence-associated heterochromatin foci), а

химиопрепаратов и формирования фенотипа

также образование многоядерных клеток [35,

клеточного старения (см. ниже) [46-48].

36]. Наблюдается значительное снижение экс-

Активация секреторного фенотипа. Клет-

прессии гена ламина В1, являющегося основ-

ки, которые приобрели фенотип старения,

ным компонентом ядерной ламины [37, 38].

метаболически активны: изменяется профиль

В результате воздействия химиопрепаратов

секретируемых белков, что выражается в раз-

и облучения возникают двухцепочечные раз-

витии SASP. Для этого недостаточно гипер-

рывы ДНК, активация протеинкиназы АТМ

экспрессии ключевых генов клеточного ста-

и фосфорилирование белков-мишеней, в част-

рения - р21 и/или р16^INK4a - необходимым

ности гистона γ-Н2АХ, также используемого

условием является повреждение целостности

для характеристики фенотипа старения [39].

ДНК [42, 49]. В формировании SASP участвуют

Отметим, что γ-Н2АХ - неспецифический мар-

провоспалительные цитокины (IL-1α, -1β, -6),

кер: он выявляется при повреждениях ДНК, об-

ростовые факторы (VEGF, EGF, HGF, KGF),

разующихся не только при индуцируемом про-

компоненты внеклеточного матрикса, хемо-

тивоопухолевыми воздействиями старении [32].

кины (IL-8, CXCL-1-3), матриксные металло-

Торможение или блок пролиферации в

протеиназы и их регуляторы (MMP-1, -3, -10,

стареющих клетках позволяет использовать

-12, uPa, TIMP-2) [49, 50]. SASP - пластичный

Ki-67, бромодезоксиуридин (BrdU) или его

фенотип: состав его компонентов и экспрес-

аналог 5-этинил-2′-дезоксиуридин (EdU) для

сия отдельных генов варьируют в разных по-

характеристики фенотипа (негативная окра-

пуляциях стареющих клеток в зависимости от

ска на эти маркеры). Отметим, что некоторые

индукторов старения, тканевого происхожде-

клетки могут иметь двойную положительную

ния и гистологического типа клеток, микро-

окраску по SA-β-gal и Ki-67, что может указы-

окружения и продолжительности старения [42,

вать на их способность к возобновлению про-

49]. Ключевыми транскрипционными факто-

лиферации [40, 41].

рами, регулирующими SASP, признаны NF-κB

Экспрессия генов-регуляторов клеточного

и c/EBPβ [51, 52]. Их активация приводит к

цикла и ограничение апоптоза. Важным моле-

повышению экспрессии генов, ответственных

кулярным механизмом старения является ак-

за секрецию наиболее консервативных компо-

тивация сигнальных путей р53/р21^CIP1 и/или

нентов SASP - IL-1β, -6 и -8. Интерлейкины 6

БИОХИМИЯ том 88 вып. 1 2023

ЗАМКОВА и др.

и -8 - важные цитокины SASP - способству-

старения и развитию иммуносупрессивного

ют пролиферации клеток за счет активации

и провоспалительного микроокружения [52,

транскрипционных факторов STAT3 и c-Myc,

55]. Противоопухолевые эффекты проявля-

формированию ЭМП [50], увеличению инва-

ются, как правило, при предраке, тогда как

зии благодаря экспрессии матриксных метал-

прогрессия характерна для злокачественных

лопротеиназ и др. [53]. Эффекты SASP могут

клеток [52]. Накопленные в последнее время

по-разному влиять на опухолевые клетки, что

данные указывают на гетерогенность экспрес-

зависит от компонентов секреторного фено-

сии генов секреторного фенотипа - профиль

типа и микроокружения [54]. С одной сторо-

их экспрессии зависит как от типа клетки, так

ны, паракринное влияние SASP способствует

и от препарата [54]. Так, один и тот же индук-

старению соседних клеток, а аутокринное -

тор старения вызывает повышение экспрес-

поддерживает старение собственной клетки

сии гена IL-1А в эпителиоцитах и гена HGF -

и накопление клеток иммунной системы в

в фибробластах [56].

очаге. С другой стороны, SASP может способ-

Основные характеристики клеток, кото-

ствовать пролиферации опухолевых клеток,

рые приобрели фенотип старения, индуциро-

индукции ЭМП, а также выходу клеток, экс-

ванного противоопухолевой терапией, сумми-

прессирующих маркеры стволовых клеток, из

рованы на рис. 1.

Рис. 1. Фенотип старения в опухолевых клетках, переживших терапевтическое воздействие. DDR - реакция на по-

вреждение ДНК (DNA damage response); SAHF - очаги гетерохроматина, связанные со старением (senescence-associated

heterochromatin foci); SASP - секреторный фенотип, связанный со старением (senescence-associated secretory phenotype)

БИОХИМИЯ том 88 вып. 1 2023

«СТАРЕНИЕ» ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК

РЕГУЛЯЦИЯ ВЫХОДА КЛЕТОК

p21. Как отмечено выше, ключевым ре-

ИЗ СТАРЕНИЯ, ИНДУЦИРОВАННОГО

гулятором клеточного старения является бе-

ПРОТИВООПУХОЛЕВЫМИ

лок р21. При вызванных химиолучевыми воз-

ВОЗДЕЙСТВИЯМИ

действиями повреждениях ДНК его уровень

повышается [68]. Повышение уровня р21, как

В опухолевых клетках, которые приобре-

и активация его регулятора р53, является вре-

ли фенотип старения, индуцированного неле-

менным - после остановки клеточного цикла

тальными дозами химиопрепаратов, перепро-

его уровень снижается [13, 43]. Результатом

граммируется транскрипция генов: профиль

индукции р21 и остановки цикла вследствие

экспрессии генов в этих клетках отличается от

воздействия невысоких доз химиотерапевти-

такового в родительских [22, 57-60]. Особенно

ческих агентов является возникновение ста-

важно, что пережившие терапевтическое воз-

рения [69]. Однако показана и парадоксальная

действие клетки могут оказаться агрессивны.

роль р21 - в зависимости от условий этот бе-

Перепрограммирование - механизм ре-

лок может способствовать как пролиферации

гуляции активно экспрессирующихся генов.

клеток, так и старению [68, 70]. В зависимо-

Этот механизм опосредован циклин-зави-

сти от исходного уровня р21 при действии суб-

симыми протеикиназами

8 и

19 (паралоги

летальной дозы доксорубицина клетки могут

CDK8/19), образующими киназный модуль с

прибрести фенотип старения (высокий или

циклином С и белками Med12 и Med13 ком-

низкий уровень белка) или избежать этой ста-

плекса Mediator [61, 62]. Исследование пе-

дии и продолжить пролиферацию (средний

репрограммирования транскрипции генов в

уровень белка) [70]. На основе этих данных ав-

поколениях опухолевых клеток после тера-

торы определили так называемую «Goldilocks»

певтического стресса позволит выявить новые

(«золотая середина») - модель, согласно кото-

мишени лечебных воздействий. Так, деполи-

рой исходный уровень р21 определяет резуль-

плоидизация, как механизм «возврата» кле-

тат действия доксорубицина: при высоком и

ток из старения к повторной пролиферации,

низком уровне белка - это старение, при сред-

способствует формированию нового тран-

нем - преходящая остановка клеточного цикла

скрипционного профиля в дочерних клетках

и возврат к пролиферации. Важно, что послед-

за счет пропуска контрольных точек митоза.

нее является не выходом клетки из старения, а

Проявлением изменения транскрипции генов

именно избеганием его формирования.

при терапии является активация генов-марке-

Rohnalter et al. [13] наблюдали динами-

ров стволовых клеток - такие клетки в даль-

ку изменения белков в течение 30 дней после

нейшем дают новые опухолевые клоны с от-

обработки клеток карбоплатином с индукци-

личными от родительской клетки свойствами.

ей старения. Пик активации р21 приходился

Наконец, следствием изменения транскрип-

на 14-й день, после чего количество р21 сни-

ционного профиля клетки под воздействием

жалось до начального уровня. Динамика из-

химиотерапии является развитие паракринных

менения уровня р21 обратно коррелировала с

эффектов, негативно влияющих на микро-

количеством BrdU-положительных клеток -

окружение опухолевых клеток. Эти аспекты

значительное снижение на 7-14 дни и увели-

анализированы в нижеследующих разделах.

чение их количества к 21-му дню до уровня

Экспериментальные работы указывают на

интактного контроля. В течение 14-30 дней

способность опухолевых клеток к выходу из ин-

наблюдались деполиплоидизация и проли-

дуцированного старения в результате перепро-

ферация «гигантских» клеток (признак ста-

граммирования транскрипции генов [22, 57,

рения), т.е. имело место преодоление (выход)

59, 63, 64]. В одних исследованиях говорится,

старения. Еще одно исследование, проведен-

что дочерние клоны, вернувшиеся к повторной

ное Saleh et al. [63], также подтверждает корре-

пролиферации, являются более агрессивными

ляцию между снижением р21 через некоторое

и приобретают устойчивость к противоопу-

время после добавления этопозида (ингибитор

холевой терапии [57, 59, 60, 64, 65]. С другой

топоизомеразы II) и выходом этих клеток из

стороны, ряд работ указывает на отсутствие от-

старения. В других работах также обнаружена

личий в чувствительности к химиопрепаратам

взаимосвязь между снижением р21 и выходом

между родительскими и дочерними (вышедши-

клеток из индуцированного химиотерапией

ми из старения) клетками [14, 66, 67].

старения [71-73].

Ниже рассматриваются транскрипцион-

Снижение уровня р21 также способствует

ные изменения в клетках, претерпевших ин-

выходу клеток из старения, индуцированно-

дуцированное терапией старение, а также при

го аберрантной экспрессией онкогенов [74].

выходе из этой стадии и пролиферации.

Кроме того, нокдаун гена р21 стимулировал

БИОХИМИЯ том 88 вып. 1 2023

ЗАМКОВА и др.

пролиферацию мезенхимальных стволовых

клетки выживают; при последующем сниже-

клеток на поздних пассажах (репликативное

нии р21 эти клетки способны к пролиферации.

старение) [75]. В этих исследованиях наблюда-

Гипоксия. Как правило, ответ опухолевых

ли корреляцию между снижением р21 и выхо-

клеток на терапевтические воздействия ис-

дом опухолевых клеток из стадии клеточного

следуют в нормоксии (20% О₂). В организме

старения. С другой стороны, ряд работ указы-

новообразования могут развиваться в усло-

вает, что ингибирование экспрессии р21 вы-

виях гипоксии [71]. В ряде работ обнаружено

зывает апоптоз [12, 47, 76]. Так, нокдаун или

влияние гипоксии на устойчивость клеток к

нокаут р21 и последующее действие химио-

химиотерапии [82, 83]. В условиях гипоксии

препаратов приводило к апоптозу, а не старе-

(1% О₂) на 7-й день после обработки клеток

нию [47, 76, 77]. Выше отмечено, что воздей-

аденокарциномы легкого А549 цисплатином

ствие на клетки невысоких доз доксорубицина

происходят выход из блока клеточного цик-

приводит к формированию фенотипа старе-

ла и возвращение способности клеток про-

ния, сопровождающегося повышением р21.

лиферировать [71]. В условиях же нормоксии

Напротив, при действии высоких доз препа-

клетки, перенесшие обработку цисплатином,

рата происходят снижение р21 и апоптоз [12,

накапливались в G2/M; наблюдалась поли-

78]. Зависимость между дозами доксорубици-

плоидизация. Авторы указывают на ключевую

на, уровнем р21 и переключением апоптоза и

роль р21 в выходе клеток из старения - после

старения исследована Zhang et al. [79]: авторы

воздействия цисплатином в гипоксии уро-

указали на ключевую роль ДНК метилтранс-

вень р21 был значительно ниже, чем в клетках,

феразы 3a (DNMT3a). При действии высоких,

культивировавшихся в нормоксии. Кроме того,

вызывающих апоптоз, концентраций доксору-

в условиях гипоксии наблюдалось увеличение

бицина происходит р53-зависимое увеличение

экспрессии ключевых генов-регуляторов пе-

экспрессии гена метилтрансферазы, которая,

рехода из G2 в митоз - циклина В1 и Сdc2, а

в свою очередь, ингибирует экспрессию р21

также мезенхимального маркера N-кадгери-

за счет снижения ацетилирования гисто-

на. Схожие результаты получены на линии

нов Н3 и Н4 в промоторе этого гена. DNMT3a

аденокарциномы толстой кишки НСТ116 при

в этом случае действует не как метилтранс-

действии иринотекана. Авторы заключают,

фераза, т.е. не влияет на метилирование (по

что в гипоксии выход клеток из старения ре-

данным анализа 47 CpG-островков в области

гулируется посредством р53/р21 с последую-

от -221 п.н. до +214 п.н. от старта транскрип-

щим переходом из G2 в митоз и развитием

ции). DNMT3a способствует обогащению

ЭМП [71]. На роль СDK1 в выходе из старе-

промотора р21 деацетилазой HDAC1, в резуль-

ния также указывает применение ингибиторов

тате чего снижается ацетилирование гистонов.

этой протеинкиназы, что препятствует преодо-

Похожая картина наблюдается при облучении:

лению фенотипа старения и вызывает гибель

результатом нокдауна или нокаута р21 является

клеток [67].

не старение (характерное для экспрессии р21),

Деполиплоидизация. В отдельных линиях

а апоптоз [80, 81].

под действием относительно невысоких доз

Интересно, что зависимость между сни-

химиопрепаратов фенотип старения сопрово-

жением и/или отсутствием экспрессии р21 и

ждается образованием гигантских полиплоид-

апоптозом в ответ на химиотерапевтические

ных клеток [46, 84]. Этот процесс является од-

агенты наблюдается именно тогда, когда р21

ним из механизмов выхода клеток из старения

ингибируется до воздействия: этим клетка из-

и формирования дочерних клонов [59, 66, 85,

бегает старения и подвергается апоптозу. Одна-

86]. Количество полиплоидных клеток зависит

ко в стареющей клетке снижение р21 способ-

от интенсивности цитотоксического стресса:

ствует не апоптозу, а возврату к пролиферации

чем выше концентрация химиопрепарата, тем

и выживанию [70]. Это можно объяснить тем,

выше полиплоидизация [48, 87]. Wang et al. [47]

что отсутствие р21 не приводит к остановке

показали, что действие камтотецина на клетки

клеточного цикла, а накопление поврежде-

рака легкого Н1299 приводит к образованию

ний от химиолучевого воздействия приводит к

полиплоидов в стареющих клетках; отмече-

апоптозу. При наступлении старения происхо-

но формирование колоний через 6 дней после

дит временное увеличение р21 и задержка кле-

обработки препаратом. Повышенная актив-

точного цикла, что позволяет «справиться» с

ность CDK1 способствует выживанию поли-

повреждениями. Возможно, эскалация воздей-

плоидных клеток, способных пролифериро-

ствий приводит к массивным неустранимым

вать. В других исследованиях подтверждается

повреждениям и гибели клетки, тогда как при

участие этой протеинкиназы в выходе клеток

использовании сублетальных доз отдельные

из старения [64, 65, 67].

БИОХИМИЯ том 88 вып. 1 2023

«СТАРЕНИЕ» ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК

Влияние деполиплоидизации как механиз-

тип старения, индуцированного невысокими

ма возврата клеток к пролиферации подтверж-

дозами химиопрепаратов, происходит пе-

дено на линии НСТ116 (формирование поли-

репрограммирование транскрипции генов:

плоидов под действием доксорубицина [40]).

транскрипционная программа этих клеток

В этой работе клетки аденокарциномы молоч-

отличается от родительской и направлена на

ной железы MCF7, которые приобрели фено-

выживание этих клеток [22]. Не удивитель-

тип старения без формирования полиплоид-

но, что многие работы указывают на актива-

ных клеток, не образовывали дочерние клоны.

цию экспрессии генов-маркеров стволовых

Авторы указывают на роль активных форм

клеток (МСК) (CD44, CD133, NANOG и др.) в

кислорода (АФК) в выходе клеток из старе-

опухолевых клетках при индуцированном хи-

ния. Применение антиоксиданта Trolox перед

миопрепаратами старении [22-24]. Одними

добавлением доксорубицина снижало уро-

из первых на это обратили внимание Sabisz

вень АФК; такие клетки не образовывали ко-

и Sklandanowski [85], обнаружившие, что в 1%

лоний. Предполагается, что АФК необходимы

клеток аденокарциномы легкого А549, прео-

в стадии старения для активации пролифера-

долевших старение, экспрессируются маркеры

ции. Отметим, что на фенотип старения АФК

стволовости CD34 и CD117. Milanovic et al. [22]

не влияли [40]. В дочерних клонах снижается

показали, что клетки, находящиеся в стадии

уровень АФК; эти клоны - потомство старею-

доксорубицин-индуцируемого старения, име-

щих клеток с высоким уровнем АФК [88].

ют измененный транскрипционный профиль

Bojko et al. [58] показали, что деполиплои-

экспрессии генов стволовости, в частности,

дизация гигантских полиплоидов в стареющих

ALDH, ABC-транспортеров, CD133 и CD34. Ре-

клетках MDA-MB-231 сопровождается атипич-

зультаты получены на линиях клеток различ-

ным делением. Авторы выявили снижение ауто-

ного происхождения, а также на первичных

фагии в полиплоидных клетках в стадии старе-

опухолях пациентов и подтверждены для он-

ния и ее возрастание в клетках, преодолевших

коген-индуцируемого (B-Raf) и репликатив-

эту стадию. Действие на клетки паклитакселя

ного старения. Выход клеток из старения ав-

инициирует эндоредупликацию - отдельные

торы связывают именно с приобретением ими

клетки становятся гигантскими полиплоидными,

свойств стволовости.

остальные подвергаются апоптозу. Полиплоиды

В исследовании, проведенном Karabicici

сохраняют способность к эндоредупликации, а

et al. [23], показано влияние доксорубицина

также к делению с помощью почкования ядра -

на транскрипционный профиль генов-мар-

дочерние клетки

«приобретают» цитоплазму,

керов стволовых клеток при становлении фе-

отделяются от гигантской родительской клетки,

нотипа старения. Клетки карциномы печени

проходят нормальный клеточный цикл и спо-

HuH7 были разделены на две популяции по

собны к длительной пролиферации. Изменения

экспрессии в них маркеров EpCaM⁺/CD133⁺

генома в таких дочерних клетках могут обуслов-

и EpCaM^-/CD133^-. В обеих популяциях инду-

ливать усиление признаков злокачественной

цировалось клеточное старение и показана их

трансформации [89, 90]. В ряде исследований

способность к выходу из этой стадии. Интерес-

подтверждено, что почкование является основ-

но, что доксорубицин приводил к изменению

ным механизмом деполиплоидизации и образо-

экспрессии генов стволовости (NANOG, OCT4,

вания дочерних клонов [86, 91, 92].

KLF4, EpCaM, CK19, ANXA3, LGR5 и ABCG2) в

Деполиплоидизация может сопровождать-

обеих популяциях - дальнейшее увеличение

ся изменениями в транскрипции генов-марке-

в популяции EpCaM⁺/CD133⁺ и появление в

ров стволовых клеток. Так, показано увеличе-

популяции EpCaM^-/CD133^-, где первоначаль-

ние экспрессии генов OCT4, NANOG, SOX2 и

но гены стволовости не экспрессировались.

SSEA1 в гигантских клетках в ответ на пакли-

Клетки из популяции EpCaM^-/CD133^-при вы-

таксель [90]. В полиплоидных клетках (ли-

ходе из старения пролиферировали быстрее по

ния СТ116) обнаружено повышение экспрес-

сравнению с популяцией EpCaM⁺/CD133⁺, а

сии генов-маркеров стволовых клеток NANOG

также оказались способны инициировать опу-

и CD24. Показана способность этих полиплои-

холи in vivo. Авторы указывают на Wnt/β-кате-

дов к формированию дочерних колоний [93].

нин-опосредованную регуляцию экспрессии

Положительная корреляция между образова-

генов-маркеров стволовых клеток под воздей-

нием гигантских полиплоидных клеток и по-

ствием доксорубицина [23]. Ингибирование

вышением экспрессии генов стволовости под-

этого сигнального пути приводило к сниже-

тверждена и в других работах [48, 94].

нию индуцированной доксорубицином экс-

Гены-маркеры стволовых клеток. В опу-

прессии генов-маркеров стволовых клеток:

холевых клетках, которые приобрели фено-

LGR5, CK19, NANOG, KLF4, ANXA3 и ABCG2.

БИОХИМИЯ том 88 вып. 1 2023

ЗАМКОВА и др.

Увеличение популяции клеток CD44⁺/

для преодоления индуцированного старения

CD24^- обнаружено в клонах, переживших ста-

опухолевых клеток») ингибирует преодоление

рение [24, 88]. В исследованиях профиля экс-

старения путем снижения уровня транспор-

прессии генов стволовости в потомстве клеток,

тера глутамина SLC1A5 и глутаминсинтета-

преодолевших старение, также обнаруживает-

зы [104]. Пропролиферативный эффект транс-

ся увеличение экспрессии генов CD133, OCT4,

портера глутамина SNAT1 показан и в других

ALDH1, CD44 [39, 88, 95]. В таких клетках от-

работах [105-107].

мечают приобретение устойчивости к химио-

Помимо индукции экспрессии маркеров

препаратам [96, 97] и активацию репарации

стволовых клеток, при старении происходят

ДНК, что также способствует выживанию кле-

изменения транскрипции и других генов - по-

ток [98-100]. В клетках, преодолевших старе-

тенциальных маркеров выхода клеток из этой

ние, отмечена активация транскрипционных

стадии. С помощью протеомного анализа об-

факторов, регулирующих ЭМП, и метастатиче-

наружен белок AGR2 семейства протеинди-

ский потенциал [97, 101, 102]. Так, повышенная

сульфидизомераз [108], гиперэкспрессирован-

экспрессия CD44 и CD24 при раке носоглотки

ный в клетках рака молочной железы [109].

сопровождается увеличением экспрессии ге-

Этому белку отводят роль в метастазировании

нов-маркеров стволовых клеток OCT4, NANOG,

и устойчивости клеток к тамоксифену и доксо-

KLF4 и c-MYC и генов TWIST и SNAIL, регу-

рубицину [110, 111]. Уровень AGR2 увеличива-

лирующих ЭМП, т.е. наблюдается перепро-

ется в клетках MCF7, вышедших из старения,

граммирование транскрипции. Результатом

индуцированного доксорубицином, но не в

коэкспрессии CD44 и CD24 является также

клетках, остающихся на этой стадии. Инги-

повышенная способность клеток к миграции

бирование AGR2 приводит к значительному

и инвазии и развитие лекарственной устой-

снижению количества клонов, способных пре-

чивости. CD44/CD24-индуцированное пере-

одолеть старение. Кроме того, внеклеточный

программирование транскрипции является

(секретируемый) AGR2 увеличивает количе-

Stat3-опосредованным: ингибитор S3I-201 от-

ство вышедших из стадии старения клонов.

меняет эффекты гиперэкспрессии CD44/CD24:

Авторы указывают на mTORC2/Akt-опосре-

снижается экспрессия OCT4 и TWIST, умень-

дованный механизм действия AGR2 на выход

шается миграционная способность клеток и

из старения - ингибирование AGR2 - сопро-

лекарственная устойчивость [101]. Анализ ко-

вождается снижением фосфорилирования Akt

экспрессии Е-кадгерина и виментина в β-ка-

по Ser473, что препятствует выходу клеток из

тенин-положительных (маркер стволовости)

индуцированного доксорубицином старе-

клетках из биоптатов метастазов рака яичника

ния [77, 109]. Этот вывод также подтверждает-

выявил положительную корреляцию указан-

ся тем, что результатом ингибирования mTOR

ных маркеров с прогрессией опухоли (ЭМП,

и AKT с помощью торина и iAKT1/2 соответ-

метастазирование) [97, 103].

ственно является предотвращение выхода кле-

Другие регуляторы. Итак, индуцированное

ток из стадии клеточного старения [77, 109].

химиотерапией старение клеток сопровожда-

Jonchere et al. [66] ранее показали спо-

ется перепрограммированием транскрипции,

собность клеток LS174T к выходу из старе-

направленным на усиление фенотипов стволо-

ния, индуцированного метаболитом ириноте-

вости и злокачественной трансформации [22].

кана SN38. Обнаружено, что антиапоптоти-

У таких клеток высок потенциал преодоления

ческие белки Mcl-1 и Bcl-xL необходимы для

старения и формирования агрессивных кло-

выживания клеток на ранних стадиях ответа

нов. Этот процесс регулируется, в частности,

на SN38. Кроме того, снижение экспрессии

глутамином. Анализируя маркеры стволовости

Mcl-1 с использованием РНК-интерферен-

в клонах, образованных клетками MCF7, прео-

ции, а также ингибирование Mcl-1 и Bcl-xL с

долевшими старение, Pacifico et al. [24] наблю-

помощью пан-Bcl-2, блокатора ABT737, значи-

дали увеличение доли клеток CD44⁺/CD24^-/низ

тельно уменьшало долю клеток, преодолевших

в таких клонах. В этих клетках была обнаруже-

старение. В других исследованиях подтвержда-

на гиперэкспрессия транспортеров глутами-

ется роль Mcl-1 в этом процессе [74, 112]. Так,

на SLC1A5 и SNAT1. Снижение концентрации

показана зависимость выхода из онкоген-ин-

глутамина в среде или ингибирование SLC1A5

дуцированного (H-RasV12) старения, сопро-

и SNAT1 уменьшало популяцию родительских

вождающегося снижением р21, от экспрессии

клеток, несущих маркеры стволовости, и сни-

Mcl-1 и Bcl-xL: нокдаун этих генов приводил к

жало их способность к выходу из старения.

апоптозу, тогда как в родительских клетках та-

Эта же группа авторов показала, что трабекте-

кого эффекта не наблюдали [74]. Также гипер-

дин (см. раздел «Лекарственные комбинации

экспрессия Mcl-1 приводит к увеличению доли

БИОХИМИЯ том 88 вып. 1 2023

«СТАРЕНИЕ» ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК

клеток, вышедших из доксорубицин-индуци-

Ингибирование mTOR препятствует выходу

рованного старения [112].

клеток LS174T (рак толстой кишки) и MCF7 из

Интересно, что в другой работе приме-

старения, индуцированного SN38 [73]. Этот же

нение ингибитора ABT737 приводило к уве-

эффект наблюдали при нокдауне гена RAPTOR,

личению дочерних колоний

[57]. Такой же

продукт которого связывается с mTOR и необ-

результат получен и при нокдауне антиапопто-

ходим для его активации. Известно, что mTOR

тического гена Bcl-2. Постановка эксперимен-

является активатором транскрипции генов

та в этой работе отличалась от экспериментов

тРНК в опухолевых клетках [114]. Ингибирова-

Jonchere et al. [66]. Yang et al. [57] изучали вли-

ние mTOR приводит к снижению тРНК^Tyr-GTA

яние вторичных воздействий: ингибирования

и тРНК^Leu-CAA. Напротив, в дочерних клонах

антиапоптотических белков, культивирова-

значительно увеличивались тРНК^Tyr-GTA и

ния в среде без глюкозы, применения друго-

тРНК^Leu-CAA. Эти данные говорят об опосре-

го препарата - после 7-дневной инкубации с

дованном определенными тРНК механизме вы-

доксорубицином - на способность стареющих

хода клеток из старения. Авторы подтвердили

клеток к повторной пролиферации. Иными

этот вывод с помощью ингибирования актив-

словами, ингибитором ABT737 обрабатывали

ности специфических лигаз - LARS (тРНК^Leu),

клетки после 7 дней с доксорубицином, тогда

YARS (тРНК^Tyr) и CARS (тРНК^Cys, отрицатель-

как в работе Jonchere et al. [66] Mcl-1 и Bcl-xL

ный контроль) - и показали, что снижение

ингибировали одновременно с доксорубици-

уровня первых двух лигаз значительно умень-

ном. Похожая картина наблюдается и в случае

шало количество дочерних колоний. Инакти-

с р21 (см. подраздел «p21») - нокаут/нокдаун

вация YARS связана со снижением экспрессии

до воздействия вызывает апоптоз при добавле-

пропролиферативных генов-мишеней тран-

нии химиопрепарата, тогда как снижение р21

скрипционного фактора E2F1 в клетках MCF7.

через определенное время после воздействия

Однако в клетках LS174T подобной связи не

позволяет клеткам возобновить пролифера-

наблюдали, что указывает на роль контекст-

цию. Так как Bcl-2 способствует остановке кле-

специфических факторов в механизме выхода

точного цикла и увеличению р27 [113], то инги-

клеток из старения [73]. Среди таких особен-

бирование функции Bcl-2 в клетках на стадии

ностей - стадия нарушения клеточного цикла.

старения приводит к снижению экспрессии р27

Так, клетки НСТ116, в которых задержка цикла

и возврату клеток к пролиферации [57].

происходила на стадии G1 с последующей ин-

В указанной работе проанализировано влия-

дукцией старения, формировали больше ко-

ние и других воздействий на выход клеток из

лоний, чем клетки, в которых остановка цикла

старения. Отсутствие глюкозы в среде при куль-

происходила на других стадиях [115].

тивировании стареющих клеток (7 дней c доксо-

Еще одной потенциальной мишенью для

рубицином), а также обработка камптотецином

действия ингибиторов индуцированного химио-

приводят к формированию большего количества

терапией клеточного старения и/или выхода

дочерних колоний, чем в среде с физиологиче-

клеток из этой стадии является белок сурвивин

ской концентрацией глюкозы. В дочерних кло-

(survivin, BIRC5) из семейства ингибиторов

нах изменен транскрипционный профиль и по-

апоптоза (inhibitor of apoptosis, IAP). Гиперэкс-

вышена способность к миграции и инвазии.

прессия гена, кодирующего сурвивин (BIRC5),

В ходе протеомного исследования секре-

обнаружена в клетках, выходящих из старения,

тома стареющих клеток идентифицирован

и связана с устойчивостью к химиопрепаратам

тромбоспондин-1 (TSP1), снижение которого

[116]. Активность гена BIRC5 регулируется ком-

приводит к значительному увеличению числа

плексами циклин В-CDK1. Ингибирование

клонов, способных преодолеть старение [72].

экспрессии BIRC5 до воздействия камптотеци-

Эффект TSP1 опосредован его рецептором CD47;

ном приводит к переключению клеток Н1299

снижение экспрессии последнего также уве-

со старения (вызываемого той же дозой пре-

личивает способность стареющих клеток к по-

парата при отсутствии подавления сурвиви-

вторной пролиферации. Кроме того, в клетках

на) на апоптоз [116]. При исследовании роли

с низкой экспрессией CD47 снижается уро-

клеточного контекста, концентраций препа-

вень р21 и увеличивается экспрессия проли-

ратов, сурвивина и апоптоза установлено, что

феративного антигена Ki-67. В соответствии с

отсутствие сурвивина в клетках тройного нега-

другими работами (см. выше) ингибирование

тивного рака молочной железы (линия MDA-

гена р21 способствует выходу из старения, ко-

MB-231) усиливает апоптоз при воздействии

торое может быть опосредовано увеличением

невысоких концентраций доцетаксела, тогда

экспрессии гена c-MYC, что приводит к сни-

как в клетках Hela доля апоптотических клеток

жению уровня CD47 [72].

при тех же воздействиях снижается [117].

БИОХИМИЯ том 88 вып. 1 2023

ЗАМКОВА и др.

Интересно, что снижение экспрессии

тривается как перспективная мишень проти-

BIRC5 в клетках, преодолевших старение, так-

воопухолевой терапии [118].

же приводит к увеличению апоптотической

Ключевыми регуляторами перехода клет-

фракции subG1. Этот результат указывает, что

ки из G2/ M в G1 следующего цикла являются

даже в клетках, преодолевших старение и вер-

циклин D1 и протеинкиназа CDK4. Уровень

нувшихся к пролиферации, транскрипционная

циклина D1 повышается при индукции старе-

программа отличается от таковой в интактных

ния, тогда как CDK4 регулирует выход из этой

клетках. Снижение уровня сурвивина после об-

стадии: ингибирование CDK4 палбоцикли-

работки клеток СРТ ингибирует образование

бом или РНК-интерференцией значительно

колоний [116]. Этот же эффект наблюдается и в

снижает количество клонов, преодолевших

клетках Hela после воздействия доцетакселем -

старение, индуцированное доксорубицином

ингибирование экспрессии BIRC5 препятству-

и SN38 [119]. Мишенью CDK4 является тран-

ет выходу клеток из стадии старения [117].

скрипционный фактор E2F1, регулирующий

При исследовании роли сурвивина и CDK1

активность метилтрансферазы EZH2, важной

в выходе клеток из стадии старения установле-

для прогрессии опухоли [120, 121]. Экспрес-

но, что нокдаун BIRC5 в клетках глиобластомы

сия этой метилтрансферазы снижается на на-

приводит к значительному снижению колоние-

чальных стадиях старения и возобновляется

образования после индуцированного темозо-

в клонах, преодолевших старение (вторичная

ломидом старения. Напротив, гиперэкспрес-

пролиферация). Ингибирование активности

сия BIRC5 и CDK1 способствовали возврату

метилтрансферазы с помощью 3-деазанеплано-

клеток к пролиферации. Клетки с понижен-

цина A и GSK343 значительно снижает коли-

ной экспрессией BIRC5 более чувствительны к

чество вышедших из старения клонов. Ком-

темозоломиду [60]. В целом, сурвивин рассма-

бинация ингибитора протеинкиназ CDK4/6

Рис. 2. Регуляция выхода клеток из старения, индуцированного действием химиопрепаратов

БИОХИМИЯ том 88 вып. 1 2023

«СТАРЕНИЕ» ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК

(палбоциклиба) и метилтрансферазы (GSK343)

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ КОМБИНАЦИИ

усиливает антипролиферативный эффект от-

ДЛЯ ПРЕОДОЛЕНИЯ

дельного соединения. С помощью протеомного

ИНДУЦИРОВАННОГО СТАРЕНИЯ

анализа обнаружена мишень метилтрансфера-

ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК

зы - белок AP2M1, являющийся субъединицей

адапторного комплекса АР2. Ингибирование

Как следует из вышеизложенного, при-

экспрессии AP2M1 препятствует выходу клеток

обретение опухолевыми клетками фенотипа

из старения [119].

старения - неблагоприятный результат тера-

Возникновение старения сопровождает-

певтических воздействий. Этим обусловлена

ся активацией NF-κB (p65, RelA) и его генов-

разработка препаратов, воздействующих пре-

мишеней. Проявлением этой активности яв-

имущественно на стареющие клетки (сено-

ляется SASP [51, 122]. Однако недавно обна-

литическая терапия). Среди таких препара-

ружено, что р65 играет роль и в выходе кле-

тов в первую очередь ингибиторы механизмов

ток из старения

[123]. Для выхода клеток

выживания клетки - например, ингибиторы

глиобластомы (линии U87, SF268 и первич-

Bcl-2 (Bcl-W и Bcl-xL), навитоклакс и вене-

ная культура из опухоли пациента) из инду-

токлакс [125, 126]. Для ингибирования SASP

цированного ципрофлоксацином старения

целесообразно применение блокаторов NF-κB

необходима транслокация р65 в ядро: ее ин-

и C/EBPβ - транскрипционных факторов, ре-

гибирование анакардовой кислотой (anacardic

гулирующих секреторный фенотип [51, 122],

acid) и JSH23 способствует продлению ста-

а также ингибиторы mTOR (прототип - рапа-

рения и гибели клеток. Данные результаты

мицин) для снижения экспрессии IL-1α [127].

были также подтверждены in vivo - обрабо-

Заслуживает внимания элиминация старею-

танные ципрофлоксацином клетки U87, кото-

щих клеток воздействием на эффекторы им-

рые приобрели фенотип старения, при транс-

мунной системы: NK-клетки, цитотоксиче-

плантации мышам образовывали агрессивную

ские Т-лимфоциты и лимфоциты, несущие

опухоль, тогда как комбинация ципрофлокса-

специфические химерные рецепторы (CAR-Т)

цина и JSH23 предотвращала формирование

для лизиса клеток в стадии старения [128].

опухоли [123].

Развитие сенолитиков в комбинации с хи-

В процессе рецензирования данного об-

миолучевыми воздействиями перспективно для

зора вышла еще одна статья, посвященная

снижения риска рецидивирования опухолей.

исследованию перепрограммирования тран-

Навитоклакс улучшает эффект противоопухо-

скрипции генов, как механизма регуляции пла-

левой химиотерапии за счет индукции в клетках

стичности опухолевых клеток и приобрете-

апоптоза с помощью ингибирования антиапоп-

нию ими устойчивости к химиотерапии [124].

тотических белков семейства Bcl-2 [126, 129]. Он

В своей работе авторы указывают на уникаль-

обладает широким спектром активности, дей-

ную роль одного из важнейших компонентов

ствуя на разные типы клеточных линий [130,

SASP, EREG (эпирегулина), пептидного гор-

131]. Однако его применение ограничено из-за

мона из семейства эпидермальных ростовых

тромбоцитопении и нейтропении, обусловли-

факторов, в малигнизации микроокружения

вающих общерезорбтивную токсичность [14,

опухолевых клеток, подвергшихся действию

132, 133]. Комбинация дазатиниба (ингибитор

химиотерапии, и приобретении ими устойчи-

тирозинкиназы Abl, применяемый в лечении

вости к препаратам. Ген EREG активируется в

Bcr-Abl-положительного хронического миело-

ответ на повреждение ДНК с участием NF-κB и

идного лейкоза) и флавоноида кверцетина так-

транскрипционного фактора E/CBP. Секреция

же используется для элиминации стареющих

EREG клетками стромы «перепрограммирует»

клеток [129, 132]. Более эффективный флаво-

транскрипционный профиль опухоли: активи-

ноид физетин [134, 135] оказывает противо-

руются пролиферация и инвазивность, снижа-

опухолевое действие на линиях меланомы, рака

ется ответ на действие лекарств. Элиминация

легкого, молочной железы, носоглотки, пред-

EREG ингибирует процессы малигнизации

стательной железы: подавляет пролиферацию,

микроокружения, что указывает на EREG, как

способность клеток к миграции и инвазии,

на важнейший компонент SASP и потенциаль-

активирует апоптоз [136, 137]. Эти эффекты

ную мишень для терапии с целью минимиза-

физетина обусловлены активацией фосфата-

ции последствий терапии, в частности станов-

зы PTEN и подавлением Akt/GSK-3β-зави-

ления лекарственной устойчивости [124].

симого сигналинга в культивируемых клетках

На рис. 2 представлены механизмы регуля-

MDA-MB-231 (BT549) и in vivo [136]. Физетин

ции выхода клеток из старения, индуцирован-

способен усиливать действие химиопрепара-

ного противоопухолевыми воздействиями.

тов, что было показано в ряде работ [138, 139].

БИОХИМИЯ том 88 вып. 1 2023

ЗАМКОВА и др.

Комбинация физетина с низкими дозами 5-фтор-

ингибирования сигнального пути CDK4/E2F1/

урацила более эффективна по сравнению с

EZH2/AP2M1 [119].

5-фторурацилом в монотерапии за счет сни-

Гидроксихлорохин первоначально приме-

жения фосфатидилинозитол-3-киназы PI3K и

нялся для лечения малярии и аутоиммунных

уменьшения фосфорилирования Akt [138]. Кро-

заболеваний. Также применяется для терапии

ме того, физетин повышает чувствительность к

злокачественных образований, способствуя

цисплатину клеток, которые приобрели устой-

апоптозу и регрессии ряда опухолей [147, 148].

чивость к этому соединению [139].

Возможно, его использование в комбиниро-

Повышение р21, индуцированное химио- и

ванной терапии опухолей - показано, что его

лучевыми воздействиями, активация генов-

воздействие на опухолевые клетки легких,

мишеней р21, а также активация транскрипци-

находящиеся в индуцированном цисплати-

онного фактора NF-κB играют ключевую роль в

ном старении, приводит к снижению коли-

развитии паракринных эффектов SASP, поддер-

чества пролиферирующих клонов в условиях

живающих жизнеспособность опухоли. Группа

гипоксии и экспрессии маркеров пролифера-

Roninson установила, что ингибирование р21-

ции - циклина В и фосфорилированной фор-

зависимой транскрипции может снижать эти

мы Cdc2. Однако гидроксихлорохин может

эффекты. Селективные ингибиторы транскрип-

способствовать развитию ЭМП, снижая экс-

ционных протеинкиназ CDK8/19 ограничи-

прессию Е-кадгерина при гипоксии [71].

вали или отменяли паракринную регуляцию в

Трабектедин является противоопухолевым

клетках НСТ116, обработанных сублетальными

интеркалятором [149]. Его воздействие на ряд

концентрациями доксорубицина [140]. Важно,

клеток, находящихся в индуцированном химио-

что ингибиторы CDK8/19 замедляли станов-

препаратом клеточном старении, препятствует

ление устойчивости к блокаторам рецептора

выходу клеток из этой стадии. Эффект прояв-

эпидермального фактора роста - гефитиниба

ляется даже при двух раундах химиотерапии,

и эрлотиниба - в клетках BT474 и SKBR [141].

т.е. когда препаратом повторно воздействуют

Эти важные наблюдения подтверждают роль

на клоны, вышедшие из клеточного старения,

транскрипционной регуляции, а именно пере-

индуцированного в первом раунде. Использо-

программирования транскрипции, в формиро-

вание трабектедина в комбинированной тера-

вании признаков старения опухолевых клеток

пии приводит к снижению популяции клеток с

после терапевтических воздействий.

фенотипами стволовости - CD44⁺/CD24^-/низ, а

Детальная характеристика сенолитиков

также к снижению белков метаболизма глута-

и анализ механизмов их действия описаны в

мина: глутаминсинтетазы и SLC1A5 [104, 150].

недавних обзорах [14, 129, 142]. Ниже сумми-

Использование ингибитора Akt (GSK690693)

рованы сведения о клинических и экспери-

также снижает способность клеток к выходу из

ментальных соединениях, перспективных для

старения. Совместное применение GSK690693

сенолитических комбинаций.

и SN38 приводит к снижению количества кло-

Палбоциклиб - ингибитор протеинкиназ

нов в результате активации белка Noxa, вызван-

CDK4 и CDK6 - применяется в лечении рака

ной ингибированием Akt, связыванием Noxa с

молочной железы [143, 144]. Показано, что он

Mcl-1 и индукцией апоптоза [77]. Ингибиторы

способствует развитию фенотипа старения [145,

mTOR рапамицин и торин-1, известные как ак-

146]. Jost et al. [145] показали, что палбоциклиб

тиваторы аутофагии, также перспективны как

увеличивает долю клеток, окрашиваемых на

сенолитики благодаря снижению количества

маркер старения C₁₂FDG. В сочетании с иони-

клеток, вышедших из индуцированного сое-

зирующим излучением палбоциклиб значи-

динением SN38 старения [73]. Оломоуцин -

тельно снижал экспрессию гена FOXM1, про-

ингибитор CDK1, использующийся главным

дукт которого является ингибитором старения.

образом в исследовательских целях. Действие

Окрашивание клеток AGS и HGC-27 на β-га-

этого соединения на клетки Н1299 в стадии

лактозидазу выявило значительное увеличение

старения сопровождается снижением форми-

старения в ответ на палбоциклиба и активацию

рования пролиферирующих клонов за счет ин-

экспрессии генов-маркеров старения - p16,

гибирования активности CDK1 [67]. Эффект

p21 и Тp53. Палбоциклиб снижает пролифе-

оломоуцина может быть опосредован снижени-

рацию и колониеобразование; снижается экс-

ем экспрессии BRCIP5: эктопическая экспрес-

прессия Bcl-2, увеличиваются уровни Bax и ка-

сия этого гена приводила к увеличению коли-

спазы-3 [146]. Вместе с тем, как описано выше

чества клонов, вышедших из старения, тогда

(см. подраздел «Другие регуляторы»), палбо-

как добавление оломоуцина отменяло этот эф-

циклиб препятствует выходу клеток из старе-

фект [116]. JSH23 является селективным инги-

ния, индуцированного доксорубицином, за счет

битором NF-κB. Его совместное применение

БИОХИМИЯ том 88 вып. 1 2023

«СТАРЕНИЕ» ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК

Ингибирование внутриклеточных мишеней в клетках, претерпевающих индуцированное терапией старение

Мишень

Способ ингибирования

Ссылки

SLC1A5/SNAT1

трабектедин

[104, 150]

Mcl-1*

siRNA

[66, 74]

Mcl-1/Bcl-xL

ABT737

[66]

AGR2

siRNA

[109]

mTOR/AKT

iAKT1/2, торин

[77, 109]

AKT

GSK690693

[77]

mTOR

торин-1/рапамицин

[73]

лигазы: тРНК-лейцин/тирозин

LARS/YARS/siRNA

[73]

Cdc2/Cdk1

оломоуцин/siRNA

[67, 116]

Survivin*

siRNA

[60, 116, 117]

CDK4

палбоциклиб/siRNA

[119, 146]

EZH2

DZNep/GSK343

[119]

AP2M1

siRNA

[119]

p65 (транслокация в ядро)*

анакардовая кислота/JSH23

[123]

развитие аутофагии (мишень точно не определена)

гидроксихлорохин

[71]

Примечание. * Мишени, ингибирование которых также приводит к апоптозу.

с ципрофлоксацином препятствует выходу кле-

ного воздействия, а новые свойства закрепятся

ток из старения за счет ингибирования транс-

в потомстве и послужат селективным преиму-

локации субъединицы р65 в ядро (подробно

ществом в последующих стрессовых ситуациях.

рассмотрено в подразделе «Другие регулято-

Среди механизмов срочной адаптации мы вы-

ры») [123].

деляем перепрограммирование транскрипции

В таблице суммированы способы ингиби-

генов - особую совокупность молекулярных

рования (фармакологические и РНК-интер-

событий, обеспечивающих оптимальный от-

ференция) определенных мишеней в клетках

вет клетки. Перепрограммированию подлежат

в стадии клеточного старения (в комбинации с

не любые гены и не в любых ситуациях; кроме

химиопрепаратами), результатом чего являет-

того, этот механизм тканеспецифичен.

ся снижение количества повторно пролифери-

Консервативные терапевтические воздей-

рующих клонов.

ствия опосредуются многочисленными путя-

ми передачи внутриклеточных сигналов, в

результате чего изменяется профиль экспрес-

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

сии генов. Правомерно предположить, что

ответ клеток на терапевтические стимулы об-

Пластичность - свойство, обусловливаю-

условлен быстрым приспособлением генной

щее приспособление эукариот к разнообраз-

экспрессии. В последние годы показана экс-

ным внешним раздражителям, в опухолевых

периментальная возможность замедлить или

клетках выступает как фактор адаптации к те-

предотвратить развитие признаков прогрессии

рапевтическим воздействиям и, следовательно,

в опухолевых клетках, переживших терапевти-

прогрессии новообразования. В основе такой

ческий стресс, благодаря мишень-направлен-

способности лежит быстрая реорганизация ме-

ному воздействию на механизмы перепрограм-

таболизма: клетки выживают после однократ-

мирования транскрипции.

БИОХИМИЯ том 88 вып. 1 2023

ЗАМКОВА и др.

Старение - нежелательный результат те-

пролиферативного эффекта - временного и

рапии: опухоль не просто выживает; про-

обратимого, но именно гибели опухоли.

блему усложняет приобретение агрессивных

свойств. Поэтому важным является внедрение

Вклад авторов. Замкова М.А. - написание

в клиническую практику сенолитиков. Однако

и редактирование текста; Персиянцева Н.А.,

воздействия на клетки со сформированными

Татарский В.В.

- редактирование текста;

свойствами могут оказаться недостаточными.

Штиль А.А. - постановка проблемы, написа-

Установление механизмов возникновения ста-

ние и финальное редактирование.

рения и образования опухоли с новыми фено-

Финансирование. Работа при поддержке

типическими признаками, а также развитие

Российского научного фонда (грант № 22-24-

медицинской химии модуляторов транскрип-

00212; https://rscf.ru/project/22-24-00212/).

ции позволяют поставить вопрос о рациональ-

Конфликт интересов. Авторы заявляют об

ных комбинациях таких соединений с приме-

отсутствии конфликта интересов.

няемыми в клинике и новыми (проходящими

Соблюдение этических норм. Настоящая

испытания) препаратами для отмены «усколь-

статья не содержит описания выполненных ав-

зания» опухолевых клеток и повышения эф-

торами исследований с участием людей или ис-

фективности лечения: добиваться не анти-

пользованием животных в качестве объектов.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Kalyanaraman, B. (2020) Teaching the basics of the

7. Probin, V., Wang, Y., Bai, A., and Zhou, D. (2006)

mechanism of doxorubicin-induced cardiotoxicity:

Busulfan selectively induces cellular senescence but not

have we been barking up the wrong tree? Redox Biol.,

apoptosis in WI38 fibroblasts via a p53-independent

29, 101394, doi: 10.1016/j.redox.2019.101394.

but extracellular signal-regulated kinase-p38 mitogen-

2. White, S. C., Anderson, H., Jayson, G. C., Ashcroft,

activated protein kinase-dependent mechanism,

L., Ranson, M., and Thatcher, N. (2000) Randomised

J. Pharmacol. Exp. Ther., 319, 551-560, doi: 10.1124/

phase II study of cisplatin-etoposide versus infusional

jpet.106.107771.

carboplatin in advanced non-small-cell lung cancer

8. Seluanov, A., Gorbunova, V., Falcovitz, A., Sigal, A.,

and mesothelioma, Ann. Oncol.,

11,

201-206,

Milyavsky, M., Zurer, I., Shohat, G., Goldfinger, N.,

doi: 10.1023/a:1008328605413.

and Rotter, V. (2001) Change of the death path-

3. Cai, F., Luis, M. A. F., Lin, X., Wang, M., Cai, L.,

way in senescent human fibroblasts in response to

Cen, C., and Biskup, E. (2019) Anthracycline-induced

DNA damage is caused by an inability to stabilize

cardiotoxicity in the chemotherapy treatment of breast

p53, Mol. Cell Biol., 21, 1552-1564, doi: 10.1128/

cancer: Preventive strategies and treatment, Mol. Clin.

MCB.21.5.1552-1564.2001.

Oncol., 11, 15-23, doi: 10.3892/mco.2019.1854.

9. Soto-Gamez, A., Quax, W. J., and Demaria, M.

4. Te Poele, R. H., Okorokov, A. L., Jardine, L.,

(2019) Regulation of survival networks in senescent

Cummings, J., and Joel, S. P. (2002) DNA damage is

cells: from mechanisms to interventions, J. Mol. Biol.,

able to induce senescence in tumor cells in vitro and

431, 2629-2643, doi: 10.1016/j.jmb.2019.05.036.

in vivo, Cancer Res., 62, 1876-1883.

10. Chen, Z., Cao, K., Xia, Y., Li, Y., Hou, Y., Wang,

5. Demaria, M., O’Leary, M. N., Chang, J., Shao, L.,

L., Li, L., Chang, L., and Li, W. (2019) Cellular

Liu, S., Alimirah, F., Koenig, K., Le, C., Mitin, N.,

senescence in ionizing radiation (review), Oncol. Rep.,

Deal, A. M., Alston, S., Academia, E. C., Kilmarx,

42, 883-894, doi: 10.3892/or.2019.7209.

S., Valdovinos, A., Wang, B., de Bruin, A., Kennedy,

11. Fitsiou, E., Soto-Gamez, A., and Demaria, M. (2022)

B. K., Melov, S., Zhou, D., Sharpless, N. E., et al.

Biological functions of therapy-induced senescence

(2017) Cellular senescence promotes adverse effects of

in cancer, Semin. Cancer Biol., 81, 5-13, doi: 10.1016/

chemotherapy and cancer relapse, Cancer Discov., 7,

j.semcancer.2021.03.021.

165-176, doi: 10.1158/2159-8290.CD-16-0241.

12. Mijit, M., Caracciolo, V., Melillo, A., Amicarelli, F.,

6. Spallarossa, P., Altieri, P., Aloi, C., Garibaldi,

and Giordano, A. (2020) Role of p53 in the regulation

S., Barisione, C., Ghigliotti, G., Fugazza, G.,

of cellular senescence, Biomolecules,

10,

420,

Barsotti, A., and Brunelli, C. (2009) Doxorubicin

doi: 10.3390/biom10030420.

induces senescence or apoptosis in rat neonatal

13. Rohnalter, V., Roth, K., Finkernagel, F., Adhikary,

cardiomyocytes by regulating the expression levels of

T., Obert, J., Dorzweiler, K., Bensberg, M., Muller-

the telomere binding factors 1 and 2, Am. J. Physiol.

Brusselbach, S., and Muller, R. (2015) A multi-stage

Heart Circ. Physiol., 297, H2169-H2181, doi: 10.1152/

process including transient polyploidization and EMT

ajpheart.00068.2009.

precedes the emergence of chemoresistent ovarian

БИОХИМИЯ том 88 вып. 1 2023

«СТАРЕНИЕ» ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК

carcinoma cells with a dedifferentiated and pro-

promotes escape from therapy-induced senescence

inflammatory secretory phenotype, Oncotarget,

in tumor cells, Aging (Albany NY), 13, 20962-20991,

40005-40025, doi: 10.18632/oncotarget.5552.

doi: 10.18632/aging.203495.

14. Saleh, T., Bloukh, S., Carpenter, V. J., Alwohoush,

25. Dorr, J. R., Yu, Y., Milanovic, M., Beuster, G.,

E., Bakeer, J., Darwish, S., Azab, B., and Gewirtz,

Zasada, C., Dabritz, J. H., Lisec, J., Lenze, D.,

D. A. (2020) Therapy-induced senescence: An “old”

Gerhardt, A., Schleicher, K., Kratzat, S., Purfurst,

friend becomes the enemy, Cancers (Basel), 12, 822,

B., Walenta, S., Mueller-Klieser, W., Graler, M.,

doi: 10.3390/cancers12040822.

Hummel, M., Keller, U., Buck, A. K., Dorken, B.,

15. Shtil, A. A. (2002) Emergence of multidrug resistance

Willmitzer, L., et al. (2013) Synthetic lethal metabolic

in leukemia cells during chemotherapy: mechanisms

targeting of cellular senescence in cancer therapy,

and prevention, J. Hematother. Stem Cell Res., 11, 231-

Nature, 501, 421-425, doi: 10.1038/nature12437.

241, doi: 10.1089/152581602753658439.

26. Ratushnyy, A. Y., Rudimova, Y. V., and Buravkova,

16. Mosteiro, L., Pantoja, C., Alcazar, N., Marion, R. M.,

L. B. (2020) Replicative senescence and expression

Chondronasiou, D., Rovira, M., Fernandez-Marcos,

of autophagy genes in mesenchymal stromal cells,

P. J., Munoz-Martin, M., Blanco-Aparicio, C.,

Biochemistry (Moscow), 85, 1169-1177, doi: 10.1134/

Pastor, J., Gomez-Lopez, G., De Martino, A., Blasco,

S0006297920100053.

M. A., Abad, M., and Serrano, M. (2016) Tissue

27. Yang, N., and Sen, P. (2018) The senescent cell

damage and senescence provide critical signals for

epigenome, Aging (Albany NY),

10,

3590-3609,

cellular reprogramming in vivo, Science, 354, aaf4445,

doi: 10.18632/aging.101617.

doi: 10.1126/science.aaf4445.

28. Gonzalez-Meljem, J. M., Apps, J. R., Fraser, H.

17. Gabellini, C., Castellini, L., Trisciuoglio, D., Kracht,

C., and Martinez-Barbera, J. P. (2018) Paracrine

M., Zupi, G., and Del Bufalo, D. (2008) Involvement

roles of cellular senescence in promoting tumouri-

of nuclear factor-kappa B in bcl-xL-induced interleu-

genesis, Br. J. Cancer, 118, 1283-1288, doi: 10.1038/

kin 8 expression in glioblastoma, J. Neurochem., 107,

s41416-018-0066-1.

871-882, doi: 10.1111/j.1471-4159.2008.05661.x.

29. Zhao, Z., Dong, Q., Liu, X., Wei, L., Liu, L., Li, Y.,

18. Fan, Y., Mao, R., and Yang, J. (2013) NF-kappaB

and Wang, X. (2020) Dynamic transcriptome profiling

and STAT3 signaling pathways collaboratively link

in DNA damage-induced cellular senescence and

inflammation to cancer, Protein Cell, 4, 176-185,

transient cell-cycle arrest, Genomics, 112, 1309-1317,

doi: 10.1007/s13238-013-2084-3.

doi: 10.1016/j.ygeno.2019.07.020.

19. Wang, B., Kohli, J., and Demaria, M. (2020) Senescent

30. Gonzalez-Gualda, E., Baker, A. G., Fruk, L., and

cells in cancer therapy: friends or foes? Trends Cancer,

Munoz-Espin, D. (2021) A guide to assessing cellular

6, 838-857, doi: 10.1016/j.trecan.2020.05.004.

senescence in vitro and in vivo, FEBS J., 288, 56-80,

20. Calcinotto, A., Kohli, J., Zagato, E., Pellegrini, L.,

doi: 10.1111/febs.15570.

Demaria, M., and Alimonti, A. (2019) Cellular se-

31. Davan-Wetton, C. S. A., Pessolano, E., Perretti, M.,

nescence: aging, cancer, and injury, Physiol. Rev., 99,

and Montero-Melendez, T. (2021) Senescence under

1047-1078, doi: 10.1152/physrev.00020.2018.

appraisal: hopes and challenges revisited, Cell. Mol.

21. Calcinotto, A., and Alimonti, A. (2017) Aging tumour

Life Sci., 78, 3333-3354, doi: 10.1007/s00018-020-

cells to cure cancer: “pro-senescence” therapy for

03746-x.

cancer, Swiss Med. Wkly, 147, w14367, doi: 10.4414/

32. Hernandez-Segura, A., Nehme, J., and Demaria, M.

smw.2017.14367.

(2018) Hallmarks of cellular senescence, Trends Cell

22. Milanovic, M., Fan, D. N. Y., Belenki, D., Dabritz,

Biol., 28, 436-453, doi: 10.1016/j.tcb.2018.02.001.

J. H. M., Zhao, Z., Yu, Y., Dorr, J. R., Dimitrova,

33. Dimri, G. P., Lee, X., Basile, G., Acosta, M., Scott,

L., Lenze, D., Monteiro Barbosa, I. A., Mendoza-

G., Roskelley, C., Medrano, E. E., Linskens, M.,

Parra, M. A., Kanashova, T., Metzner, M., Pardon,

Rubelj, I., Pereira-Smith, O., and et al. (1995) A

K., Reimann, M., Trumpp, A., Dorken, B., Zuber,

biomarker that identifies senescent human cells in

J., Gronemeyer, H., Hummel, M., et al. (2018) Se-

culture and in aging skin in vivo, Proc. Natl. Acad. Sci.

nescence-associated reprogramming promotes can-

USA, 92, 9363-9367, doi: 10.1073/pnas.92.20.9363.

cer stemness, Nature, 553, 96-100, doi: 10.1038/

34. Cahu, J., and Sola, B. (2013) A sensitive method to

nature25167.

quantify senescent cancer cells, J. Vis. Exp., 2, 50494,

23. Karabicici, M., Alptekin, S., Firtina Karagonlar, Z.,

doi: 10.3791/50494.

and Erdal, E. (2021) Doxorubicin-induced senescence

35. Mikula-Pietrasik, J., Niklas, A., Uruski, P., Tykarski,

promotes stemness and tumorigenicity in EpCAM-/

A., and Ksiazek, K. (2020) Mechanisms and signifi-

CD133- nonstem cell population in hepatocellular

cance of therapy-induced and spontaneous senes-

carcinoma cell line, HuH-7, Mol. Oncol., 15, 2185-

cence of cancer cells, Cell. Mol. Life Sci., 77, 213-229,

2202, doi: 10.1002/1878-0261.12916.

doi: 10.1007/s00018-019-03261-8.

24. Pacifico, F., Badolati, N., Mellone, S., Stornaiuolo,

36. Dikovskaya, D., Cole, J. J., Mason, S. M., Nixon, C.,

M., Leonardi, A., and Crescenzi, E. (2021) Glutamine

Karim, S. A., McGarry, L., Clark, W., Hewitt, R. N.,

БИОХИМИЯ том 88 вып. 1 2023

ЗАМКОВА и др.

Sammons, M. A., Zhu, J., Athineos, D., Leach, J.

47. Wang, Q., Wu, P. C., Dong, D. Z., Ivanova, I.,

D., Marchesi, F., van Tuyn, J., Tait, S. W., Brock,

Chu, E., Zeliadt, S., Vesselle, H., and Wu, D. Y.

C., Morton, J. P., Wu, H., Berger, S. L., Blyth, K.,

(2013) Polyploidy road to therapy-induced cellular

et al. (2015) Mitotic stress is an integral part of the

senescence and escape, Int. J. Cancer, 132, 1505-1515,

oncogene-induced senescence program that promotes

doi: 10.1002/ijc.27810.

multinucleation and cell cycle arrest, Cell Rep., 12,

48. Song, Y., Zhao, Y., Deng, Z., Zhao, R., and Huang, Q.

1483-1496, doi: 10.1016/j.celrep.2015.07.055.

(2021) Stress-induced polyploid giant cancer

37. Matias, I., Diniz, L. P., Damico, I. V., Araujo, A. P. B.,

cells: unique way of formation and non-negligible

Neves, L. D. S., Vargas, G., Leite, R. E. P., Suemoto,

characteristics, Front. Oncol., 11, 724781, doi: 10.3389/

C. K., Nitrini, R., Jacob-Filho, W., Grinberg, L.

fonc.2021.724781.

T., Hol, E. M., Middeldorp, J., and Gomes, F. C.

49. Niklander, S. E., Lambert, D. W., and Hunter, K. D.

A. (2022) Loss of lamin-B1 and defective nuclear

(2021) Senescent cells in cancer: wanted or unwanted

morphology are hallmarks of astrocyte senescence

citizens, Cells, 10, 3315, doi: 10.3390/cells10123315.

in vitro and in the aging human hippocampus, Aging

50. Coppe, J. P., Patil, C. K., Rodier, F., Sun, Y., Munoz,

Cell, 21, e13521, doi: 10.1111/acel.13521.

D. P., Goldstein, J., Nelson, P. S., Desprez, P. Y., and

38. Freund, A., Laberge, R. M., Demaria, M., and

Campisi, J. (2008) Senescence-associated secretory

Campisi, J. (2012) Lamin B1 loss is a senescence-

phenotypes reveal cell-nonautonomous functions of

associated biomarker, Mol. Biol. Cell, 23, 2066-2075,

oncogenic RAS and the p53 tumor suppressor, PLoS

doi: 10.1091/mbc.E11-10-0884.

Biol., 6, 2853-2868, doi: 10.1371/journal.pbio.0060301.

39. Liao, C., Xiao, Y., and Liu, L. (2020) The dynamic

51. Salminen, A., Kauppinen, A., and Kaarniranta, K.

process and its dual effects on tumors of therapy-

(2012) Emerging role of NF-kappaB signaling in

induced senescence, Cancer Manag. Res., 12, 13553-

the induction of senescence-associated secretory

13566, doi: 10.2147/CMAR.S285083.

phenotype (SASP), Cell Signal.,

24,

835-845,

40. Mosieniak, G., Sliwinska, M. A., Alster, O.,

doi: 10.1016/j.cellsig.2011.12.006.

Strzeszewska, A., Sunderland, P., Piechota, M., Was,

52. Takasugi, M., Yoshida, Y., Hara, E., and Ohtani, N.

H., and Sikora, E. (2015) Polyploidy formation in

(2022) The role of cellular senescence and SASP in

doxorubicin-treated cancer cells can favor escape from

tumour microenvironment, FEBS J., doi: 10.1111/

senescence, Neoplasia, 17, 882-893, doi: 10.1016/

febs.16381.

j.neo.2015.11.008.

53. Fisher, D. T., Appenheimer, M. M., and Evans,

41. Czarnecka-Herok, J., Sliwinska, M. A., Herok, M.,

S. S. (2014) The two faces of IL-6 in the tumor

Targonska, A., Strzeszewska-Potyrala, A., Bojko,

microenvironment, Semin. Immunol.,

26,

38-47,

A., Wolny, A., Mosieniak, G., and Sikora, E. (2022)

doi: 10.1016/j.smim.2014.01.008.

Therapy-induced senescent/polyploid cancer cells

54. Junaid, M., Lee, A., Kim, J., Park, T. J., and Lim,

undergo atypical divisions associated with altered ex-

S. B. (2022) Transcriptional heterogeneity of cellular

pression of meiosis, spermatogenesis and EMT genes,

senescence in cancer, Mol. Cells,

45,

610-619,

Int. J. Mol. Sci., 23, 8288, doi: 10.3390/ijms23158288.

doi: 10.14348/molcells.2022.0036.

42. Kumari, R., and Jat, P. (2021) Mechanisms of cellular

55. Lau, L., and David, G.

(2019) Pro- and anti-

senescence: cell cycle arrest and senescence associated

tumorigenic functions of the senescence-associated

secretory phenotype, Front. Cell Dev. Biol., 9, 645593,

secretory phenotype, Expert Opin. Ther. Targets, 23,

doi: 10.3389/fcell.2021.645593.

1041-1051, doi: 10.1080/14728222.2019.1565658.

43. Shtutman, M., Chang, B. D., Schools, G. P., and

56. Faget, D. V., Ren, Q., and Stewart, S. A. (2019)

Broude, E. V. (2017) Cellular model of p21-induced

Unmasking senescence: context-dependent effects

senescence, Methods Mol. Biol.,

1534,

31-39,

of SASP in cancer, Nat. Rev. Cancer, 19, 439-453,

doi: 10.1007/978-1-4939-6670-7_3.

doi: 10.1038/s41568-019-0156-2.

44. Romanov, V. S., Pospelov, V. A., and Pospelova, T. V.

57. Yang, L., Fang, J., and Chen, J. (2017) Tumor

(2012) Cyclin-dependent kinase inhibitor p21(Waf1):

cell

senescence response produces aggressive

contemporary view on its role in senescence and

variants, Cell Death Discov., 3, 17049, doi: 10.1038/

oncogenesis, Biochemistry (Moscow),

77,

575-584,

cddiscovery.2017.49.

doi: 10.1134/S000629791206003X.

58. Bojko, A., Staniak, K., Czarnecka-Herok, J.,

45. Gire, V., and Dulic, V. (2015) Senescence from

Sunderland, P., Dudkowska, M., Sliwinska, M. A.,

G2 arrest, revisited, Cell Cycle,

14,

297-304,

Salmina, K., and Sikora, E.

(2020) Improved

doi: 10.1080/15384101.2014.1000134.

autophagic flux in escapers from doxorubicin-induced

46. Moein, S., Adibi, R., da Silva Meirelles, L., Nardi,

senescence/polyploidy of breast cancer cells, Int. J.

N. B., and Gheisari, Y. (2020) Cancer regeneration:

Mol. Sci., 21, 6084, doi: 10.3390/ijms21176084.

Polyploid cells are the key drivers of tumor progression,

59. Puig, P. E., Guilly, M. N., Bouchot, A., Droin, N.,

Biochim. Biophys. Acta Rev. Cancer, 1874, 188408,

Cathelin, D., Bouyer, F., Favier, L., Ghiringhelli, F.,

doi: 10.1016/j.bbcan.2020.188408.

Kroemer, G., Solary, E., Martin, F., and Chauffert, B.

БИОХИМИЯ том 88 вып. 1 2023

«СТАРЕНИЕ» ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК

(2008) Tumor cells can escape DNA-damaging

(2021) Escape from cisplatin-induced senescence

cisplatin through DNA endoreduplication and

of hypoxic lung cancer cells can be overcome by

reversible polyploidy, Cell Biol. Int., 32, 1031-1043,

hydroxychloroquine, Front. Oncol.,

11,

738385,

doi: 10.1016/j.cellbi.2008.04.021.

doi: 10.3389/fonc.2021.738385.

60. Song, Z., Pan, Y., Ling, G., Wang, S., Huang, M.,

72. Guillon, J., Petit, C., Moreau, M., Toutain, B.,

Jiang, X., and Ke, Y. (2017) Escape of U251 glioma

Henry, C., Roche, H., Bonichon-Lamichhane, N.,

cells from temozolomide-induced senescence was

Salmon, J. P., Lemonnier, J., Campone, M., Verriele,

modulated by CDK1/survivin signaling, Am. J. Transl.

V., Lelievre, E., Guette, C., and Coqueret, O. (2019)

Res., 9, 2163-2180.

Regulation of senescence escape by TSP1 and CD47

61. Luyties, O., and Taatjes, D. J. (2022) The Mediator

following chemotherapy treatment, Cell Death Dis.,

kinase module: an interface between cell signaling

10, 199, doi: 10.1038/s41419-019-1406-7.

and transcription, Trends Biochem. Sci., 47, 314-327,

73. Guillon, J., Coquelet, H., Leman, G., Toutain, B.,

doi: 10.1016/j.tibs.2022.01.002.

Petit, C., Henry, C., Boissard, A., Guette, C., and

62. Richter, W. F., Nayak, S., Iwasa, J., and Taatjes, D. J.

Coqueret, O. (2021) tRNA biogenesis and specific

(2022) The Mediator complex as a master regulator

aminoacyl-tRNA synthetases regulate senescence

of transcription by RNA polymerase II, Nat. Rev.

stability under the control of mTOR, PLoS Genet., 17,

Mol. Cell Biol., 23, 732-749, doi: 10.1038/s41580-

e1009953, doi: 10.1371/journal.pgen.1009953.

022-00498-3.

74. De Carne Trecesson, S., Guillemin, Y., Belanger, A.,

63. Saleh, T., Tyutyunyk-Massey, L., Murray, G. F.,

Bernard, A. C., Preisser, L., Ravon, E., Gamelin, E.,

Alotaibi, M. R., Kawale, A. S., Elsayed, Z., Henderson,

Juin, P., Barre, B., and Coqueret, O. (2011) Escape

S. C., Yakovlev, V., Elmore, L. W., Toor, A., Harada,

from p21-mediated oncogene-induced senescence

H., Reed, J., Landry, J. W., and Gewirtz, D. A. (2019)

leads to cell dedifferentiation and dependence on anti-

Tumor cell escape from therapy-induced senescence,

apoptotic Bcl-xL and MCL1 proteins, J. Biol. Chem.,

Biochem. Pharmacol., 162, 202-212, doi: 10.1016/

286, 12825-12838, doi: 10.1074/jbc.M110.186437.

j.bcp.2018.12.013.

75. Yew, T. L., Chiu, F. Y., Tsai, C. C., Chen, H. L.,

64. Pluquet, O., Abbadie, C., and Coqueret, O. (2019)

Lee, W. P., Chen, Y. J., Chang, M. C., and Hung, S.

Connecting cancer relapse with senescence, Cancer

C. (2011) Knockdown of p21(Cip1/Waf1) enhances

Lett., 463, 50-58, doi: 10.1016/j.canlet.2019.08.004.

proliferation, the expression of stemness markers,

65. Elmore, L. W., Di, X., Dumur, C., Holt, S. E., and

and osteogenic potential in human mesenchymal

Gewirtz, D. A. (2005) Evasion of a single-step,

stem cells, Aging Cell, 10, 349-361, doi: 10.1111/

chemotherapy-induced senescence in breast cancer

j.1474-9726.2011.00676.x.

cells: implications for treatment response, Clin.

76. Yosef, R., Pilpel, N., Papismadov, N., Gal, H.,

Cancer Res., 11, 2637-2643, doi: 10.1158/1078-0432.

Ovadya, Y., Vadai, E., Miller, S., Porat, Z., Ben-

CCR-04-1462.

Dor, S., and Krizhanovsky, V. (2017) p21 maintains

66. Jonchere, B., Vetillard, A., Toutain, B., Lam, D.,

senescent cell viability under persistent DNA dam-

Bernard, A. C., Henry, C., De Carne Trecesson, S.,

age response by restraining JNK and caspase sig-

Gamelin, E., Juin, P., Guette, C., and Coqueret, O.

naling, EMBO J., 36, 2280-2295, doi: 10.15252/

(2015) Irinotecan treatment and senescence failure

embj.201695553.

promote the emergence of more transformed and

77. Vetillard, A., Jonchere, B., Moreau, M., Toutain, B.,

invasive cells that depend on anti-apoptotic Mcl-1,

Henry, C., Fontanel, S., Bernard, A. C., Campone, M.,

Oncotarget, 6, 409-426, doi: 10.18632/oncotarget.2774.

Guette, C., and Coqueret, O. (2015) Akt inhibition

67. Roberson, R. S., Kussick, S. J., Vallieres, E., Chen, S.

improves irinotecan treatment and prevents cell

Y., and Wu, D. Y. (2005) Escape from therapy-induced

emergence by switching the senescence response to

accelerated cellular senescence in p53-null lung cancer

apoptosis, Oncotarget, 6, 43342-43362, doi: 10.18632/

cells and in human lung cancers, Cancer Res., 65,

oncotarget.6126.

2795-2803, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-04-1270.

78. Martinez, L. A., Yang, J., Vazquez, E. S., Rodriguez-

68. Ashraf, H. M., Moser, J., and Spencer, S. L. (2019)

Vargas Mdel, C., Olive, M., Hsieh, J. T., Logothetis, C.

Senescence evasion in chemotherapy: a sweet spot for

J., and Navone, N. M. (2002) p21 modulates threshold

p21, Cell, 178, 267-269, doi: 10.1016/j.cell.2019.06.025.

of apoptosis induced by DNA-damage and growth fac-

69. Roninson, I. B. (2003) Tumor cell senescence in

tor withdrawal in prostate cancer cells, Carcinogenesis,

cancer treatment, Cancer Res., 63, 2705-2715.

23, 1289-1296, doi: 10.1093/carcin/23.8.1289.

70. Hsu, C. H., Altschuler, S. J., and Wu, L. F. (2019)

79. Zhang, Y., Gao, Y., Zhang, G., Huang, S., Dong, Z.,

Patterns of early p21 dynamics determine proliferation-

Kong, C., Su, D., Du, J., Zhu, S., Liang, Q., Zhang,

senescence cell fate after chemotherapy, Cell, 178,

J., Lu, J., and Huang, B. (2011) DNMT3a plays a role

361-373.e312, doi: 10.1016/j.cell.2019.05.041.

in switches between doxorubicin-induced senescence

71. Olszewska, A., Borkowska, A., Granica, M.,

and apoptosis of colorectal cancer cells, Int. J. Cancer,

Karolczak, J., Zglinicki, B., Kieda, C., and Was, H.

128, 551-561, doi: 10.1002/ijc.25365.

БИОХИМИЯ том 88 вып. 1 2023

ЗАМКОВА и др.

80. Sohn, D., Essmann, F., Schulze-Osthoff, K.,

preisa, J. (2020) “Mitotic slippage” and extranuclear

and Janicke, R. U. (2006) p21 blocks irradiation-

DNA in cancer chemoresistance: A focus on telomeres,

induced apoptosis downstream of mitochondria

Int. J. Mol. Sci., 21, 2779, doi: 10.3390/ijms21082779.

by inhibition of cyclin-dependent kinase-mediated

92. Sikora, E., Mosieniak, G., and Sliwinska, M. A.

caspase-9 activation, Cancer Res., 66, 11254-11262,

(2016) Morphological and functional characteristic of

doi: 10.1158/0008-5472.CAN-06-1569.

senescent cancer cells, Curr. Drug Targets, 17, 377-387,

81. Kuang, Y., Kang, J., Li, H., Liu, B., Zhao, X., Li, L.,

doi: 10.2174/1389450116666151019094724.

Jin, X., and Li, Q. (2021) Multiple functions of p21 in

93. Was, H., Czarnecka, J., Kominek, A., Barszcz, K.,

cancer radiotherapy, J. Cancer Res. Clin. Oncol., 147,

Bernas, T., Piwocka, K., and Kaminska, B. (2018)

987-1006, doi: 10.1007/s00432-021-03529-2.

Some chemotherapeutics-treated colon cancer cells

82. Doktorova, H., Hrabeta, J., Khalil, M. A., and

display a specific phenotype being a combination of

Eckschlager, T.

(2015) Hypoxia-induced chemo-

stem-like and senescent cell features, Cancer Biol.

resistance in cancer cells: the role of not only HIF-1,

Ther., 19, 63-75, doi: 10.1080/15384047.2017.1385675.

Biomed. Pap. Med. Fac. Univ. Palacky Olomouc Czech

94. Diaz-Carballo, D., Saka, S., Klein, J., Rennkamp, T.,

Repub., 159, 166-177, doi: 10.5507/ bp.2015.025.

Acikelli, A. H., Malak, S., Jastrow, H., Wennemuth,

83. Jing, X., Yang, F., Shao, C., Wei, K., Xie, M., Shen,

G., Tempfer, C., Schmitz, I., Tannapfel, A., and

H., and Shu, Y. (2019) Role of hypoxia in cancer

Strumberg, D. (2018) A distinct oncogenerative multi-

therapy by regulating the tumor microenvironment,

nucleated cancer cell serves as a source of stemness

Mol. Cancer, 18, 157, doi: 10.1186/s12943-019-1089-9.

and tumor heterogeneity, Cancer Res., 78, 2318-2331,

84. White-Gilbertson, S., and Voelkel-Johnson, C. (2020)

doi: 10.1158/0008-5472.CAN-17-1861.

Giants and monsters: Unexpected characters in the

95. Was, H., Barszcz, K., Czarnecka, J., Kowalczyk, A.,

story of cancer recurrence, Adv. Cancer Res., 148, 201-

Bernas, T., Uzarowska, E., Koza, P., Klejman, A., Pi-

232, doi: 10.1016/bs.acr.2020.03.001.

wocka, K., Kaminska, B., and Sikora, E. (2017) Bafi-

85. Sabisz, M., and Skladanowski, A. (2009) Cancer

lomycin A1 triggers proliferative potential of senescent

stem cells and escape from drug-induced premature

cancer cells in vitro and in NOD/SCID mice, Oncotar-

senescence in human lung tumor cells: implications for

get, 8, 9303-9322, doi: 10.18632/oncotarget.14066.

drug resistance and in vitro drug screening models, Cell

96. Chen, J., Wei, H., Cheng, J., Xie, B., Wang, B., Yi, J.,

Cycle, 8, 3208-3217, doi: 10.4161/cc.8.19.9758.

Tian, B., Liu, Z., Wang, F., and Zhang, Z. (2018) Char-

86. Sikora, E., Czarnecka-Herok, J., Bojko, A., and

acteristics of doxorubicin-selected multidrug-resistant

Sunderland, P. (2022) Therapy-induced polyploid-

human leukemia HL-60 cells with tolerance to arsenic

ization and senescence: Coincidence or interconnec-

trioxide and contribution of leukemia stem cells, Oncol.

tion? Semin. Cancer Biol., 81, 83-95, doi: 10.1016/

Lett., 15, 1255-1262, doi: 10.3892/ol.2017.7353.

j.semcancer.2020.11.015.

97. Zhou, H. M., Zhang, J. G., Zhang, X., and Li, Q.

87. Lin, K. C., Torga, G., Sun, Y., Axelrod, R., Pienta,

(2021) Targeting cancer stem cells for reversing therapy

K. J., Sturm, J. C., and Austin, R. H. (2019) The role

resistance: mechanism, signaling, and prospective

of heterogeneous environment and docetaxel gradient

agents, Signal. Transduct. Target Ther.,

62,

in the emergence of polyploid, mesenchymal and

doi: 10.1038/s41392-020-00430-1.

resistant prostate cancer cells, Clin. Exp. Metastasis,

98. Yuan, R., Liu, Q., Segeren, H. A., Yuniati, L.,

36, 97-108, doi: 10.1007/s10585-019-09958-1.

Guardavaccaro, D., Lebbink, R. J., Westendorp, B., and

88. Achuthan, S., Santhoshkumar, T. R., Prabhakar, J.,

de Bruin, A. (2019) Cyclin F-dependent degradation

Nair, S. A., and Pillai, M. R. (2011) Drug-induced

of E2F7 is critical for DNA repair and G2-phase

senescence generates chemoresistant stemlike cells

progression, EMBO J., 38, e101430, doi: 10.15252/

with low reactive oxygen species, J. Biol. Chem., 286,

embj.2018101430.

37813-37829, doi: 10.1074/jbc.M110.200675.

99. Schulz, A.,Meyer, F., Dubrovska, A., and Borgmann, K.

89. Niu, N., Zhang, J., Zhang, N., Mercado-Uribe, I.,

(2019) Cancer stem cells and radioresistance: DNA re-

Tao, F., Han, Z., Pathak, S., Multani, A. S., Kuang,

pair and beyond, Cancers (Basel), 11, 862, doi: 10.3390/

J., Yao, J., Bast, R. C., Sood, A. K., Hung, M. C.,

cancers11060862.

and Liu, J. (2016) Linking genomic reorganization to

100. Gold, A., Eini, L., Nissim-Rafinia, M., Viner, R.,

tumor initiation via the giant cell cycle, Oncogenesis, 5,

Ezer, S., Erez, K., Aqaqe, N., Hanania, R., Milyavsky,

e281, doi: 10.1038/oncsis.2016.75.

M., Meshorer, E., and Goldberg, M.

(2019)

90. Niu, N., Mercado-Uribe, I., and Liu, J. (2017) Dedif-

Spironolactone inhibits the growth of cancer stem cells

ferentiation into blastomere-like cancer stem cells via

by impairing DNA damage response, Oncogene, 38,

formation of polyploid giant cancer cells, Oncogene,

3103-3118, doi: 10.1038/s41388-018-0654-9.

36, 4887-4900, doi: 10.1038/onc.2017.72.

101. Shen, Y. A., Wang, C. Y., Chuang, H. Y., Hwang, J.

91. Salmina, K., Bojko, A., Inashkina, I., Staniak, K.,

J., Chi, W. H., Shu, C. H., Ho, C. Y., Li, W. Y., and

Dudkowska, M., Podlesniy, P., Rumnieks, F., Vain-

Chen, Y. J. (2016) CD44 and CD24 coordinate the

shelbaum, N. M., Pjanova, D., Sikora, E., and Eren-

reprogramming of nasopharyngeal carcinoma cells

БИОХИМИЯ том 88 вып. 1 2023

«СТАРЕНИЕ» ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК

towards a cancer stem cell phenotype through STAT3

112. Bolesta, E., Pfannenstiel, L. W., Demelash, A.,

activation, Oncotarget, 7, 58351-58366, doi: 10.18632/

Lesniewski, M. L., Tobin, M., Schlanger, S. E., Nallar,

oncotarget.11113.

S. C., Papadimitriou, J. C., Kalvakolanu, D. V., and

102. Ortiz-Montero, P., Liu-Bordes, W. Y., Londono-

Gastman, B. R. (2012) Inhibition of Mcl-1 promotes

Vallejo, A., and Vernot, J. P. (2018) CD24 expression

senescence in cancer cells: implications for preventing

and stem-associated features define tumor cell het-

tumor growth and chemotherapy resistance, Mol. Cell

erogeneity and tumorigenic capacities in a model of

Biol., 32, 1879-1892, doi: 10.1128/MCB.06214-11.

carcinogenesis, Cancer Manag. Res., 10, 5767-5784,

113. Crescenzi, E., Palumbo, G., and Brady, H. J. (2003)

doi: 10.2147/CMAR.S176654.

Bcl-2 activates a programme of premature senescence

103. Navas, T., Kinders, R. J., Lawrence, S. M., Ferry-

in human carcinoma cells, Biochem. J., 375, 263-274,

Galow, K. V., Borgel, S., Hollingshead, M. G.,

doi: 10.1042/BJ20030868.

Srivastava, A. K., Alcoser, S. Y., Makhlouf, H. R.,

114. Shor, B., Wu, J., Shakey, Q., Toral-Barza, L., Shi, C.,

Chuaqui, R., Wilsker, D. F., Konate, M. M., Miller, S.

Follettie, M., and Yu, K.

(2010) Requirement

B., Voth, A. R., Chen, L., Vilimas, T., Subramanian,

of the mTOR kinase for the regulation of Maf1

J., Rubinstein, L., Kummar, S., Chen, A. P., et al.

phosphorylation and control of RNA polymerase III-

(2020) Clinical evolution of epithelial-mesenchymal

dependent transcription in cancer cells, J. Biol. Chem.,

transition in human carcinomas, Cancer Res., 80, 304-

285, 15380-15392, doi: 10.1074/jbc.M109.071639.

318, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-18-3539.

115. Kitada, K., Pu, F., and Toi, M. (2019) Occurrence

104. Pacifico, F., Mellone, S., D’Incalci, M., Stornaiuolo,

of senescence-escaping cells in doxorubicin-induced

M., Leonardi, A., and Crescenzi, E.

(2022)

senescence is enhanced by PD0332991, a cyclin-depen-

Trabectedin suppresses escape from therapy-induced

dent kinase 4/6 inhibitor, in colon cancer HCT116 cells,

senescence in tumor cells by interfering with glutamine

Oncol. Lett., 17, 1153-1159, doi: 10.3892/ol.2018.9657.

metabolism, Biochem. Pharmacol.,

202,

115159,

116. Wang, Q., Wu, P. C., Roberson, R. S., Luk, B. V.,

doi: 10.1016/j.bcp.2022.115159.

Ivanova, I., Chu, E., and Wu, D. Y. (2011) Survivin

105. Wang, K., Cao, F., Fang, W., Hu, Y., Chen, Y., Ding,

and escaping in therapy-induced cellular senescence,

H., and Yu, G. (2013) Activation of SNAT1/SLC38A1

Int. J. Cancer, 128, 1546-1558, doi: 10.1002/ijc.25482.

in human breast cancer: correlation with p-Akt over-

117. Han, T. L., Sha, H., Ji, J., Li, Y. T., Wu, D. S., Lin,

expression, BMC Cancer,

13,

343, doi:

10.1186/

H., Hu, B., and Jiang, Z. X. (2021) Depletion of

1471-2407-13-343.

Survivin suppresses docetaxel-induced apoptosis in

106. Wang, M., Liu, Y., Fang, W., Liu, K., Jiao, X., Wang,

HeLa cells by facilitating mitotic slippage, Sci. Rep.,

Z., Wang, J., and Zang, Y. S. (2017) Increased SNAT1

11, 2283, doi: 10.1038/s41598-021-81563-3.

is a marker of human osteosarcoma and potential

118. Zaffaroni, N., Pennati, M., and Daidone, M. G. (2005)

therapeutic target, Oncotarget,

78930-78939,

Survivin as a target for new anticancer interventions,

doi: 10.18632/oncotarget.20693.

J. Cell Mol. Med.,

360-372, doi:

10.1111/

107. Bohme-Schafer, I., Lorentz, S., and Bosserhoff, A. K.

j.1582-4934.2005.tb00361.x.

(2022) Role of amino acid transporter SNAT1/

119. Le Duff, M., Gouju, J., Jonchere, B., Guillon, J.,

SLC38A1 in human melanoma, Cancers (Basel), 14,

Toutain, B., Boissard, A., Henry, C., Guette, C.,

2151, doi: 10.3390/cancers14092151.

Lelievre, E., and Coqueret, O. (2018) Regulation

108. Shishkin, S. S., Eremina, L. S., Kovalev, L. I., and

of senescence escape by the cdk4-EZH2-AP2M1

Kovaleva, M. A. (2013) AGR2, ERp57/GRP58, and

pathway in response to chemotherapy, Cell Death Dis.,

some other human protein disulfide isomerases,

9, 199, doi: 10.1038/s41419-017-0209-y.

Biochemistry (Moscow), 78, 1415-1430, doi: 10.1134/

120. Iannetti, A., Ledoux, A. C., Tudhope, S. J., Sellier, H.,

S000629791313004X.

Zhao, B., Mowla, S., Moore, A., Hummerich, H.,

109. Maarouf, A., Boissard, A., Henry, C., Leman, G., Co-

Gewurz, B. E., Cockell, S. J., Jat, P. S., Willmore, E.,

queret, O., Guette, C., and Lelievre, E. (2022) Anterior

and Perkins, N. D. (2014) Regulation of p53 and Rb

gradient protein 2 is a marker of tumor aggressiveness in

links the alternative NF-kappaB pathway to EZH2

breast cancer and favors chemotherapyinduced senescence

expression and cell senescence, PLoS Genet., 10,

escape, Int. J. Oncol., 60, 5, doi: 10.3892/ijo.2021.5295.

e1004642, doi: 10.1371/journal.pgen.1004642.

110. Hrstka, R., Brychtova, V., Fabian, P., Vojtesek, B.,

121. Erokhin, M., Chetverina, O., Gyorffy, B., Tatarskiy, V.

and Svoboda, M. (2013) AGR2 predicts tamoxifen

V., Mogila, V., Shtil, A. A., Roninson, I. B., Moreaux,

resistance in postmenopausal breast cancer patients,

J., Georgiev, P., Cavalli, G., and Chetverina, D.

Dis. Markers, 35, 207-212, doi: 10.1155/2013/761537.

(2021) Clinical correlations of polycomb repressive

111. Li, Z., Zhu, Q., Hu, L., Chen, H., Wu, Z., and Li,

complex 2 in different tumor types, Cancers (Basel),

D. (2015) Anterior gradient 2 is a binding stabilizer of

13, 3155, doi: 10.3390/cancers13133155.

hypoxia inducible factor-1alpha that enhances CoCl₂-

122. Chien, Y., Scuoppo, C., Wang, X., Fang, X., Balgley,

induced doxorubicin resistance in breast cancer cells,

B., Bolden, J. E., Premsrirut, P., Luo, W., Chicas,

Cancer Sci., 106, 1041-1049, doi: 10.1111/cas.12714.

A., Lee, C. S., Kogan, S. C., and Lowe, S. W. (2011)

БИОХИМИЯ том 88 вып. 1 2023

ЗАМКОВА и др.

Control of the senescence-associated secretory

Hubbard, G. B., Lenburg, M., O’Hara, S. P.,

phenotype by NF-kappaB promotes senescence and

LaRusso, N. F., Miller, J. D., Roos, C. M., Verzosa,

enhances chemosensitivity, Genes Dev., 25, 2125-2136,

G. C., LeBrasseur, N. K., Wren, J. D., Farr, J. N.,

doi: 10.1101/gad.17276711.

Khosla, S., Stout, M. B., et al. (2015) The Achilles’

123. Salunkhe, S., Mishra, S. V., Nair, J., Shah, S., Gardi,

heel of senescent cells: from transcriptome to senolytic

N., Thorat, R., Sarkar, D., Rajendra, J., Kaur, E.,

drugs, Aging Cell, 14, 644-658, doi: 10.1111/acel.12344.

and Dutt, S. (2021) Nuclear localization of p65

133. Sharma, A. K., Roberts, R. L., Benson, R. D., Jr.,

reverses therapy-induced senescence, J. Cell Sci., 134,

Pierce, J. L., Yu, K., Hamrick, M. W., and McGee-

jcs253203, doi: 10.1242/jcs.253203.

Lawrence, M. E. (2020) The senolytic drug navitoclax

124. Wang, C., Long, Q., Fu, Q., Xu, Q., Fu, D., Li, Y.,

(ABT-263) causes trabecular bone loss and impaired

Gao, L., Guo, J., Zhang, X., Lam, E. W., Campisi,

osteoprogenitor function in aged mice, Front. Cell Dev.

J., and Sun, Y. (2022) Targeting epiregulin in the

Biol., 8, 354, doi: 10.3389/fcell.2020.00354.

treatment-damaged

tumor

microenvironment

134. Zhu, Y., Doornebal, E. J., Pirtskhalava, T., Giorgadze,

restrains therapeutic resistance, Oncogene, 41, 4941-

N., Wentworth, M., Fuhrmann-Stroissnigg, H.,

4959, doi: 10.1038/s41388-022-02476-7.

Niedernhofer, L. J., Robbins, P. D., Tchkonia, T., and

125. Czabotar, P. E., Lessene, G., Strasser, A., and Adams,

Kirkland, J. L. (2017) New agents that target senescent

J. M. (2014) Control of apoptosis by the BCL-2 protein

cells: the flavone, fisetin, and the BCL-XL inhibitors,

family: implications for physiology and therapy, Nat.

A1331852 and A1155463, Aging (Albany NY), 9, 955-

Rev. Mol. Cell Biol., 15, 49-63, doi: 10.1038/nrm3722.

963, doi: 10.18632/aging.101202.

126. Tse, C., Shoemaker, A. R., Adickes, J., Anderson, M.

135. Yousefzadeh, M. J., Zhu, Y., McGowan, S. J.,

G., Chen, J., Jin, S., Johnson, E. F., Marsh, K. C.,

Angelini, L., Fuhrmann-Stroissnigg, H., Xu, M.,

Mitten, M. J., Nimmer, P., Roberts, L., Tahir, S. K.,

Ling, Y. Y., Melos, K. I., Pirtskhalava, T., Inman, C.

Xiao, Y., Yang, X., Zhang, H., Fesik, S., Rosenberg, S.

L., McGuckian, C., Wade, E. A., Kato, J. I., Grassi,

H., and Elmore, S. W. (2008) ABT-263: a potent and

D., Wentworth, M., Burd, C. E., Arriaga, E. A.,

orally bioavailable Bcl-2 family inhibitor, Cancer Res.,

Ladiges, W. L., Tchkonia, T., Kirkland, J. L., et al.

68, 3421-3428, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-5836.

(2018) Fisetin is a senotherapeutic that extends health

127. Laberge, R. M., Sun, Y., Orjalo, A. V., Patil, C. K.,

and lifespan, EBioMedicine, 36, 18-28, doi: 10.1016/

Freund, A., Zhou, L., Curran, S. C., Davalos, A. R.,

j.ebiom.2018.09.015.

Wilson-Edell, K. A., Liu, S., Limbad, C., Demaria,

136. Li, J., Gong, X., Jiang, R., Lin, D., Zhou, T.,

M., Li, P., Hubbard, G. B., Ikeno, Y., Javors, M.,

Zhang, A., Li, H., Zhang, X., Wan, J., Kuang,

Desprez, P. Y., Benz, C. C., Kapahi, P., Nelson, P.

G., and Li, H. (2018) Fisetin inhibited growth and

S., et al. (2015) MTOR regulates the pro-tumorigenic

metastasis of triple-negative breast cancer by reversing

senescence-associated secretory phenotype by

epithelial-to-mesenchymal transition via PTEN/Akt/

promoting IL1A translation, Nat. Cell Biol., 17, 1049-

GSK3beta signal pathway, Front. Pharmacol., 9, 772,

1061, doi: 10.1038/ncb3195.

doi: 10.3389/fphar.2018.00772.

128. Ovadya, Y., and Krizhanovsky, V. (2018) Strategies

137. Youns, M., and Abdel Halim Hegazy, W.

(2017)

targeting cellular senescence, J. Clin. Invest., 128,

The natural flavonoid fisetin inhibits cellular

1247-1254, doi: 10.1172/JCI95149.

proliferation of hepatic, colorectal, and pancreatic

129. Wyld, L., Bellantuono, I., Tchkonia, T., Morgan, J.,

cancer cells through modulation of multiple signaling

Turner, O., Foss, F., George, J., Danson, S., and Kirk-

pathways, PLoS One, 12, e0169335, doi: 10.1371/

land, J. L. (2020) Senescence and cancer: a review of

journal.pone.0169335.

clinical implications of senescence and senotherapies,

138. Khan, N., Jajeh, F., Eberhardt, E. L., Miller, D.

Cancers (Basel), 12, 2134, doi: 10.3390/cancers12082134.

D., Albrecht, D. M., Van Doorn, R., Hruby, M.

130. Zhu, Y., Tchkonia, T., Fuhrmann-Stroissnigg, H., Dai,

D., Maresh, M. E., Clipson, L., Mukhtar, H., and

H. M., Ling, Y. Y., Stout, M. B., Pirtskhalava, T., Gi-

Halberg, R. B. (2019) Fisetin and 5-fluorouracil:

orgadze, N., Johnson, K. O., Giles, C. B., Wren, J. D.,

Effective combination for PIK3CA-mutant colorectal

Niedernhofer, L. J., Robbins, P. D., and Kirkland, J. L.

cancer, Int. J. Cancer, 145, 3022-3032, doi: 10.1002/

(2016) Identification of a novel senolytic agent, navito-

ijc.32367.

clax, targeting the Bcl-2 family of anti-apoptotic fac-

139. Zhuo, W., Zhang, L., Zhu, Y., Zhu, B., and Chen,

tors, Aging Cell, 15, 428-435, doi: 10.1111/acel.12445.

Z. (2015) Fisetin, a dietary bioflavonoid, reverses

131. Grezella, C., Fernandez-Rebollo, E., Franzen,

acquired Cisplatin-resistance of lung adenocarcinoma

J., Ventura Ferreira, M. S., Beier, F., and Wagner,

cells through MAPK/Survivin/Caspase pathway,

(2018) Effects of senolytic drugs on human

Am. J. Transl. Res., 7, 2045-2052.

mesenchymal stromal cells, Stem Cell Res. Ther., 9,

140. Porter, D. C., Farmaki, E., Altilia, S., Schools, G. P.,

108, doi: 10.1186/s13287-018-0857-6.

West, D. K., Chen, M., Chang, B. D., Puzyrev, A. T.,

132. Zhu, Y., Tchkonia, T., Pirtskhalava, T., Gower, A. C.,

Lim, C. U., Rokow-Kittell, R., Friedhoff, L. T., Papa-

Ding, H., Giorgadze, N., Palmer, A. K., Ikeno, Y.,

vassiliou, A. G., Kalurupalle, S., Hurteau, G., Shi, J.,

БИОХИМИЯ том 88 вып. 1 2023

«СТАРЕНИЕ» ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК

Baran, P. S., Gyorffy, B., Wentland, M. P., Broude, E.

melanoma and breast cancer cells and leads to additive

V., Kiaris, H., et al. (2012) Cyclin-dependent kinase 8

growth arrest in combination with irradiation, Front.

mediates chemotherapy-induced tumor-promoting

Oncol., 11, 740002, doi: 10.3389/fonc.2021.740002.

paracrine activities, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 109,

146. Bi, H., Shang, J., Zou, X., Xu, J., and Han, Y. (2021)

13799-13804, doi: 10.1073/pnas.1206906109.

Palbociclib induces cell senescence and apoptosis of

141. Sharko, A. C., Lim, C. U., McDermott, M. S. J.,

gastric cancer cells by inhibiting the Notch pathway,

Hennes, C., Philavong, K. P., Aiken, T., Tatarskiy,

Oncol. Lett., 22, 603, doi: 10.3892/ol.2021.12864.

V. V., Roninson, I. B., and Broude, E. V. (2021)

147. Rubinsztein, D. C., Codogno, P., and Levine, B.

The inhibition of CDK8/19 mediator kinases prevents

(2012) Autophagy modulation as a potential therapeu-

the development of resistance to EGFR-targeting

tic target for diverse diseases, Nat. Rev. Drug Discov.,

drugs, Cells, 10, 144, doi: 10.3390/cells10010144.

11, 709-730, doi: 10.1038/nrd3802.

142. Sanchez-Diaz, L., Espinosa-Sanchez, A., Blanco, J.

148. Lee, H. O., Mustafa, A., Hudes, G. R., and Kruger,

R., and Carnero, A. (2022) Senotherapeutics in cancer

W. D.

(2015) Hydroxychloroquine destabilizes

and HIV, Cells, 11, 1222, doi: 10.3390/cells11071222.

phospho-S6 in human renal carcinoma cells, PLoS

143. Serra, F., Lapidari, P., Quaquarini, E., Tagliaferri, B.,

One, 10, e0131464, doi: 10.1371/journal.pone.0131464.

Sottotetti, F., and Palumbo, R. (2019) Palbociclib in

149. Harnicek, D., Kampmann, E., Lauber, K., Hennel,

metastatic breast cancer: current evidence and real-life

R., Cardoso Martins, A. S., Guo, Y., Belka, C., Mortl,

data, Drugs Context, 8, 212579, doi: 10.7573/dic.212579.

S., Gallmeier, E., Kanaar, R., Mansmann, U., Hucl,

144. Galardi, F., De Luca, F., Biagioni, C., Migliaccio,

T., Lindner, L. H., Hiddemann, W., and Issels, R. D.

I., Curigliano, G., Minisini, A. M., Bonechi, M.,

(2016) Hyperthermia adds to trabectedin effectiveness

Moretti, E., Risi, E., McCartney, A., Benelli, M.,

and thermal enhancement is associated with BRCA2

Romagnoli, D., Cappadona, S., Gabellini, S.,

degradation and impairment of DNA homologous

Guarducci, C., Conti, V., Biganzoli, L., Di Leo, A.,

recombination repair, Int. J. Cancer, 139, 467-479,

and Malorni, L. (2021) Circulating tumor cells and

doi: 10.1002/ijc.30070.

palbociclib treatment in patients with ER-positive,

150. Camorani, S., Cerchia, L., Fedele, M., Erba, E.,

HER2-negative advanced breast cancer: results from

D’Incalci, M., and Crescenzi, E. (2018) Trabectedin

a translational sub-study of the TREnd trial, Breast

modulates the senescence-associated secretory

Cancer Res., 23, 38, doi: 10.1186/s13058-021-01415-w.

phenotype and promotes cell death in senescent tumor

145. Jost, T., Heinzerling, L., Fietkau, R., Hecht, M., and

cells by targeting NF-kappaB, Oncotarget, 9, 19929-

Distel, L. V. (2021) Palbociclib induces senescence in

19944, doi: 10.18632/oncotarget.24961.

THERAPY INDUCED TUMOR CELL SENESCENCE:

MECHANISMS AND WAYS TO OVERCOME

Review

M. A. Zamkova^1,2*, N. A. Persiyantseva^1,2, V. V. Tatarskiy¹, and A. A. Shtil^2,3

¹ Institute of Gene Biology, Russian Academy of Sciences, 119334 Moscow, Russia; E-mail: zamkovam@gmail.com

² Blokhin National Medical Research Center of Oncology, 115478 Moscow, Russia

³ National Research Nuclear University MEPHI, 115409 Moscow, Russia

The plasticity of tumor cells due to the multiplicity of molecular regulation allows to evade the cytocidal

effects of chemo- and/or radiation therapy. Metabolic adaptation of survived cells is based on transcriptional

reprogramming. Because of the similarities with the natural cell aging, specific features of survived tumor

cells comprise the phenotype of therapy induced senescence. Most importantly, the senescent cells

differ from the parental since they become less responsive to drugs and form the aggressive progeny. The

importance of the problem is explained by general biological significance of transcriptional reprogramming

as a mechanism of adaptation to stress, and by the emerging perspective of its pharmacological targeting.

We analyze the mechanisms of regulation of therapy induced tumor cell senescence, as well as the new drug

combinations to prevent this clinically unfavorable phenomenon.

Keywords: transformed cells, cytotoxicity, intracellular signals, therapy induced cell senescence, gene transcription,

antitumor treatment

БИОХИМИЯ том 88 вып. 1 2023