БИОХИМИЯ, 2023, том 88, вып. 11, с. 2051 - 2065

УДК 576.36

ВЗАИМОСВЯЗИ МЕЖДУ РАЗВИТИЕМ, РОСТОМ,

РАЗМЕРАМИ ТЕЛА, РАЗМНОЖЕНИЕМ, СТАРЕНИЕМ

И ДОЛГОЛЕТИЕМ - КОМПРОМИССЫ И ТЕМП ЖИЗНИ

Обзор

¹Southern Illinois University School of Medicine,

Department of Internal Medicine, 19628 Springfield, Illinois, USA; e-mail: ryuan@siumed.edu

²Southern Illinois University School of Medicine,

Department of Medical, Microbial, Cellular Immunology and Biology, 19628 Springfield, Illinois, USA

³Department of Neurology, Dale and Deborah Smith Center for Alzheimer’s Research and Treatment,

Neuroscience Institute, Southern Illinois University School of Medicine, Springfield, Illinois, USA

Поступила в редакцию 26.07.2023

После доработки 18.10.2023

Принята к публикации 19.10.2023

Взаимосвязи между ростом, метаболизмом, воспроизводством потомства, размерами тела и про-

цессом старения живого организма и продолжительностью его жизни изучались на протяжении де-

сятилетий. Для объяснения наблюдаемых ассоциаций были предложены различные объединяющие

«теории старения». В целом, быстрое развитие, раннее половое созревание, приводящее к ранним

репродуктивным усилиям, а также рождение большого количества потомства ассоциированы

с более короткой продолжительностью жизни. Связь размера тела взрослой особи и продолжитель-

ности её жизни включает в себя заметный контраст между положительной корреляцией, наблюдае-

мой при сравнениях между различными видами, и отрицательной корреляцией, наблюдаемой при

сравнении особей одного и того же вида. В настоящей работе мы предполагаем, что продолжитель-

ность жизни и, вероятно, скорость старения связаны с «темпом жизни». Медленный темп жизни,

включающий медленный рост, позднее половое созревание и небольшое количество потомства,

предполагает медленное старение и долгую жизнь. Быстрый темп жизни (быстрый рост, раннее

половое созревание и значительные репродуктивные усилия) ассоциируется с более быстрым

старением и более короткой жизнью, предположительно из-за лежащих в их основе компромис-

сов. Предлагаемые взаимосвязи между темпом жизни и её продолжительностью применимы как

к меж-, так и к внутривидовым сравнениям, а также к диетическим, генетическим и фармаколо-

гическим вмешательствам, которые продлевают жизнь, и к доказательствам «программирования»

жизненного пути в раннем периоде жизни. Хотя имеющиеся данные свидетельствуют о существо-

вании причинно-следственной связи для по крайней мере некоторых из этих ассоциаций, необ-

ходимы дальнейшие исследования для того, чтобы подтвердить эти предположения и выявить со-

ответствующие механизмы.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: старение, долголетие, темп жизни, компромиссы, программы развития, рост,

воспроизводство, размер тела.

DOI: 10.31857/S0320972523110039, EDN: MOSWOS

ВВЕДЕНИЕ

для широко распространённого убеждения,

что со старением мы ничего не можем поде-

Старение является частью жизненного

лать. Научные свидетельства в пользу того,

пути почти всех живых организмов, в том

что биологический процесс старения можно

числе всех людей. Это, несомненно, общеиз-

подвергать изменениям и что эти изменения

вестный факт, и он часто служит основанием могут способствовать укреплению здоровья и

продлению жизни, были доступны на протя-

жении десятилетий. Однако лишь недавно эти

Принятые сокращения: GH - growth hormone, гормон

роста; IGF-1 - insulin-like growth factor-1, инсулинопо-

научные данные стали постепенно включать в

добный фактор роста 1.

рамки теорий и повседневную медицинскую

* Адресат для корреспонденции.

практику, а также в политику общественного

2051

2052

YUAN и др.

здравоохранения. В таком контексте мы счи-

документирована, и она поразительна

[1].

таем, что настало время рассмотреть компро-

Однако есть важные исключения. Многие ви-

миссы между развитием и старением, которые

ды летучих мышей живут намного дольше,

связаны с мерами по борьбе со старением, и

чем грызуны сходных размеров или землерой-

определить механизмы, лежащие в их основе.

ки [2]. Ещё одним удивительным примером

Инновационные исследования ограничения

повышенного долголетия является голый зем-

калорийности питания на лабораторных гры-

лекоп (Heterocephalus glaber). Несмотря на то

зунах показали, что увеличение продолжи-

что голые землекопы по размеру тела схожи

тельности жизни этих животных связано с

с лабораторными мышами, в контролируемых

уменьшением размеров тела и подавлением

лабораторных условиях они живут примерно

фертильности. Когда молодые животные под-

в десять раз дольше [3]. Если рассмотреть мле-

вергались ограничению калорийности пита-

копитающих, то приматы живут дольше, чем

ния, скорость их роста снижалась, а половое

можно было бы предположить в соответствии

созревание задерживалось. Сильное ограниче-

с размерами их тела, и наш собственный вид

ние калорийности питания может приводить к

является наиболее ярким примером. Средняя

полному подавлению репродуктивной функ-

продолжительность жизни человека намного

ции, при этом принося заметные преимуще-

превышает таковую для гораздо более крупных

ства с точки зрения здоровья и долголетия. Эти

жвачных и непарнокопытных, а документаль-

и другие результаты подводят нас к вопросу о

но подтверждённая максимальная продолжи-

том, связаны ли различия в продолжительно-

тельность жизни человека (122 года) [4] пре-

сти жизни представителей разных биологиче-

вышает продолжительность жизни слонов.

ских видов, а также особей одного и того же

Долгую жизнь крупных животных свя-

вида со сходными компромиссами (а возмож-

зывают со снижением риска их смертности

но, и существуют благодаря им). В этой статье

от внешних условий, особенно смертности

мы кратко рассмотрим взаимосвязи между по-

от хищников. Увеличение продолжительности

ловым созреванием и размножением, а также

жизни сопряжено с приобретением в процессе

соматическим ростом, размером тела взрослой

эволюции физиологических характеристик и

особи и долголетием. Кроме того, мы обсудим

репродуктивных стратегий, которые благопри-

роль гормона роста (GH, growth hormone) и

ятствуют долгому выживанию или совмести-

инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1,

мы с ним. Мы обсудим эти ассоциации ниже.

insulin-like growth factor 1), ключевых регуля-

Механически крайние значения продолжи-

торов роста, созревания и размера тела взрос-

тельности жизни связаны с молекулярными и

лого организма, в контроле старения млеко-

клеточными механизмами защиты от рака (сло-

питающих и взаимосвязях между

«темпом

ны) [5] и способностью восстанавливать пов-

жизни», биологическим процессом старения

реждённую ДНК (гренландские киты) [6]. Уве-

и программами развития живого организма.

личение продолжительности жизни летучих

Наконец, мы также обсудим некоторые кле-

мышей, голых землекопов и приматов в про-

точные и молекулярные механизмы, которые

шлом связывали со снижением риска нападе-

могут объяснить наблюдаемые ассоциации и

ния хищников на животных, способных летать

компромиссы.

или жить под землёй, а также с защитой от

многочисленных внешних причин смертности

за счёт социальной организации в сочетании с

РАЗМЕР ТЕЛА И ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ

интеллектом [2, 7]. Кроме того, исключитель-

ЖИЗНИ: БОЛЬШИЕ МЫШИ

но долгую продолжительность жизни голых

УМИРАЮТ МОЛОДЫМИ. НО БОЛЕЕ

землекопов объясняют не только их специали-

КРУПНЫЕ МЛЕКОПИТАЮЩИЕ ЖИВУТ

зированным подземным образом жизни, но и

НАМНОГО ДОЛЬШЕ МЫШЕЙ

сопутствующей замечательной способностью

переносить гипоксию и процветать в средах с

У млекопитающих взаимосвязи между раз-

ограниченным доступом кислорода, что может

мером тела взрослой особи и продолжитель-

привести к снижению уровня окислительных

ностью жизни носят очень сложный характер.

повреждений [8].

В целом, более крупные виды живут дольше, а

В отличие от положительной корреляции

самым долгоживущим млекопитающим явля-

размера тела и продолжительности жизни, наб-

ется огромный гренландский кит. Положитель-

людаемой в ходе сравнения представителей

ная корреляция между размером тела взрослой

различных видов млекопитающих, также име-

особи и максимальной продолжительностью

ются многочисленные примеры того, что бо-

жизни у всех видов млекопитающих хорошо

лее мелкие, а не более крупные особи одного

БИОХИМИЯ том 88 вып. 11 2023

СТАРЕНИЕ И ДОЛГОЛЕТИЕ - КОМПРОМИССЫ И ТЕМП ЖИЗНИ

2053

и того же вида живут дольше [9, 10]. Это осо-

связи размера тела взрослой особи с теми же

бенно ярко и убедительно показано на лабо-

особенностями жизненного пути. Так, более

раторных популяциях домовых мышей и до-

медленный рост ассоциирован с более медлен-

машних собак [11, 12]. Сравнение продолжи-

ным старением и продолжительностью жиз-

тельности жизни мышей из разных инбредных

ни. Это выявляется при проведении как меж-

линий или линий, отобранных по различиям

видового, так и внутривидового сравнения.

скорости роста и/или размеров тела взрослых

В то же время только при сравнении особей

особей [13-15], а также сравнения отдельных

одного и того же вида взрослые особи мень-

мышей из генетически гетерогенной популя-

ших размеров живут дольше, чем более круп-

ции [11] последовательно показывают отрица-

ные особи. Трудно найти объяснение этому

тельную корреляцию между размерами тела

парадоксу противоположных взаимосвязей.

взрослых особей и их продолжительностью

В одной работе было показано, что уровни

жизни. Более того, было показано, что мута-

циркулирующего IGF-1, ключевого медиатора

ции, вызывающие карликовость, также при-

стимулирующего действия GH гипофиза на

водят к значительному увеличению продол-

соматический рост, у более крупных по раз-

жительности жизни. Мыши с гомозиготными

мерам видов неожиданно ниже, чем у мелких

аллелями таких мутаций могут жить на 50%

видов [27]. Это контрастирует с положительной

дольше, чем генетически нормальные живот-

корреляцией между уровнями IGF-1 и раз-

ные (дикого типа), рождённые в том же помёте

мером тела внутри одного вида [28]. Как будет

и содержащиеся в идентичных условиях с точ-

отмечено далее в этой статье, мы предпочита-

ки зрения питания и факторов окружающей

ем другое объяснение, а именно: роль скоро-

среды [16, 17].

сти роста, развития и созревания (в сочетании

Сравнение различных пород домашних со-

с продолжительностью роста и другими фено-

бак или отдельных собак, различающихся по

типическими характеристиками) в програм-

размеру, последовательно показывает отрица-

мировании процесса старения и долголетия.

тельную корреляцию между массой тела взрос-

Естественно, эти объяснения не являются

лой особи и продолжительностью жизни [12].

взаимоисключающими, и могут быть задей-

Собаки очень маленьких размеров обычно жи-

ствованы также и другие механизмы. Напри-

вут более 15 лет, тогда как собаки самых круп-

мер, различия в продолжительности жизни

ных пород вряд ли доживут до 10-летнего воз-

особей как одного вида, так и различных ви-

раста [10, 18]. Подобные отрицательные связи

дов можно объяснить такими факторами, как

размера тела и продолжительности жизни так-

динамика деления и роста клеток [29], состав

же были описаны у лабораторных крыс [19] и

клеточных мембран [30], повреждение и репа-

одомашненных лошадей [20], а также в раз-

рация молекул ДНК [31], а также укорочение

личных популяциях человека [21]. Кроме того,

теломер и теломеразная активность [32]. Эти

было показано, что медицинские вмешатель-

механизмы, вероятно, взаимодействуют друг

ства, продлевающие продолжительность жиз-

с другом. Кроме того, вполне вероятно, что

ни, такие как лечение рапамицином в раннем

корреляция между размером тела и продолжи-

возрасте, сопровождаются уменьшением раз-

тельностью жизни не подразумевает существо-

меров тела [22, 23]. Однако интерпретация дан-

вание причинно-следственной связи. Вместо

ных о связи роста человека с продолжитель-

этого на оба эти фактора может влиять общий

ностью жизни осложняется ролью социально-

фактор, потенциально являющийся одним

экономического статуса, питания в раннем

из «столпов» или «отличительных признаков»

возрасте, наличия доступа к медицинской

старения, что обсуждается в антагонистической

помощи, прогресса в медицине и множества

плейотропной теории [33] или теории гипер-

стратегий общественного здравоохранения.

функции [34].

Следовательно, существование отрицательной

Медленные темпы роста могут также вли-

корреляции между ростом человека и ожидае-

ять на старение и продолжительность жизни,

мой продолжительностью жизни не является

оказывая влияние на развитие мозга

[35].

общепринятым фактом и часто является пред-

В предыдущей работе были проанализирова-

метом дискуссий [24]. Эта тема обсуждалась

ны 493 вида млекопитающих, от грызунов до

нами более подробно в предыдущих публика-

китообразных. В результате была выявлена убе-

циях [25, 26].

дительная связь: млекопитающие с более круп-

Заслуживает внимания тот факт, что связь

ным мозгом по сравнению с размером тела,

скорости роста и развития (ключевого эле-

как правило, имеют более длительную про-

мента темпа жизни) со старением и продолжи-

должительность жизни и репродуктивный пе-

тельностью жизни существенно отличается от

риод [36]. Это наблюдение вызывает интерес

БИОХИМИЯ том 88 вып. 11 2023

2054

YUAN и др.

с учётом того, что более крупный мозг требует

ниях трансгенных по GH мышей и мышей с

метаболических затрат и длительных фаз раз-

наследственной карликовостью. Мы показали,

вития. Следовательно, естественный отбор дол-

что гигантские трансгенные мыши обладают

жен благоприятствовать эволюции более круп-

многочисленными фенотипическими характе-

ного мозга только в том случае, если он предла-

ристиками, напоминающими старение [39], и

гает компенсаторные преимущества. Одним из

подтвердили, что продолжительность жизни

таких преимуществ является облегчение адап-

этих животных намного короче, чем у их нор-

тивного ответа на новые или сложные соци-

мальных братьев и сестёр [40]. Мы также по-

ально-экологические проблемы. Эта концеп-

казали, что продолжительность жизни мышей

ция была воплощена в гипотезе «когнитивного

Prop1^df (карликовые мыши Ames), у которых

буфера» (CBH, cognitive buffer hypothesis) [37].

наблюдается дефицит нескольких аденогипо-

Согласно этой гипотезе, более крупный мозг

физарных гормонов, включая GH, значитель-

усиливает поведенческую адаптивность в от-

но увеличивается [17]. Эти результаты подразу-

вет на изменяющиеся условия окружающей

мевают, что поддержание нормального уровня

среды, упрощает процесс обучения и даёт ви-

GH-зависимой передачи сигналов влечёт за

дам возможность эффективно преодолевать

собой «издержки» с точки зрения продолжи-

экологические препятствия. Кроме того, эта

тельности жизни, и что неограниченный до-

адаптивность способствует формированию ста-

ступ к GH приводит к ускоренному старению.

бильных социальных групп, что соответствует

Доказательства роли GH в контроле старения

гипотезе социального интеллекта (SIH, social

были значительно подкреплены последующей

intelligence hypothesis), которая предполагает,

демонстрацией того, что изолированный де-

что виды, живущие в таких группах, сталкива-

фицит GH в результате делеции гормона, вы-

ются с повышенными когнитивными потреб-

свобождающего гормон роста (GHRH, growth

ностями, и это требует наличия более круп-

hormone releasing hormone), который являет-

ного мозга, чтобы справиться с тонкостями

ся ключевым гипоталамическим регулятором

групповой жизни [38]. Действительно, ста-

биосинтеза и секреции GH [41], или мутации

бильные социальные группы дают преимуще-

в гене рецептора GHRH (GHRHR, growth

ства, включая совместную защиту, разделение

hormone releasing hormone) [42], а также де-

ресурсов, совместную родительскую заботу и

леция гена рецептора гормона роста (GHR,

повышение репродуктивного успеха за счёт

growth hormone receptor) [43] приводят к за-

повышения выживаемости отдельных особей и

метному увеличению продолжительности жиз-

потомства. Интересно, что социальная струк-

ни мышей. Другими словами, ингибирования

тура может играть решающую роль в формиро-

синтеза GH или блокады его действия до-

вании взаимосвязи между размером тела, вос-

статочно для увеличения продолжительности

производством и продолжительностью жизни.

жизни. Эти исследования также показали, что

Это очевидно у эусоциальных насекомых, та-

продление жизни в отсутствие GH-зависимой

ких как муравьи и пчёлы, а также у млеко-

передачи сигналов является высоковоспро-

питающих, таких как голый землекоп. У этих

изводимым открытием и не ограничивается

видов самки в репродуктивной фазе жизни

конкретной мутацией, генетическим фоном

часто имеют существенно более крупные раз-

животных или условиями их содержания в

меры тела, но живут значительно дольше, чем

конкретной лаборатории. Этот момент заслу-

другие члены их сообществ. Таким образом,

живает особого внимания, поскольку в одной

у этих животных увеличение репродуктивных

более ранней работе было показано сокра-

возможностей ассоциировано с увеличением,

щение, а не увеличение продолжительности

а не уменьшением продолжительности жизни.

жизни мышей с наследственной карликово-

стью [44]. В настоящее время считается, что

такие результаты были вызваны условиями со-

ГОРМОНАЛЬНЫЙ КОНТРОЛЬ РОСТА

держания и проблемами со здоровьем живот-

И ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТИ ЖИЗНИ:

ных в соответствующей лаборатории [45-47].

РОЛЬ ГОРМОНА РОСТА ГИПОФИЗА

Следует отметить, что в результате допол-

В ПРОЦЕССЕ КОНТРОЛЯ СТАРЕНИЯ

нительных исследований карликовых мышей

МЛЕКОПИТАЮЩИХ

Ames были получены доказательства того, что

связь между недостаточностью GH и боль-

Прошло более 25 лет с тех пор, как мы

шой продолжительностью жизни этих живот-

предположили, что GH играет важную роль

ных является причинно-следственной. Шесть

в контроле старения млекопитающих. Наше

недель заместительной терапии c использова-

предположение было основано на исследова-

нием GH, начатой в возрасте одной или двух

БИОХИМИЯ том 88 вып. 11 2023

СТАРЕНИЕ И ДОЛГОЛЕТИЕ - КОМПРОМИССЫ И ТЕМП ЖИЗНИ

2055

недель, привели к значительному сокраще-

смертей, связанных с несчастными случаями

нию продолжительности жизни этих живот-

и злоупотреблением алкоголем [25, 60]. По-

ных [48]. Более того, большинство феноти-

вышенные шансы дожить до глубокой старо-

пических характеристик, которые отличают

сти были зарегистрированы также у «малень-

карликовых мышей Ames от нормальных мы-

ких людей с острова Крк», популяции людей

шей (дикого типа) и, как полагают, представ-

с дефицитом GH, вызванным мутацией гена

ляют собой механизмы и/или маркеры их

Prop1, того же самого гена, который мутировал

более медленного старения и увеличения про-

у долгоживущих карликовых мышей Ames [57].

должительности жизни, было полностью или

В ряде недавних работ и текущих иссле-

почти полностью нормализовано («спасено»)

дований рассматривалась возможная роль из-

вследствие применения такого режима заме-

менений в пределах нормального диапазона

щения GH [48-50]. Механизмы, с помощью

GH- и IGF-1-зависимой передачи сигналов в

которых применение GH в раннем возрасте

контроле старения человека. Было показано,

изменяет фенотип и продолжительность жиз-

что потомки семей долгожителей, выявленных

ни взрослых особей, почти наверняка явля-

в рамках Лейденского исследования долголе-

ются эпигенетическими и включают модифи-

тия [62], демонстрируют несколько благопри-

кации гистонов [51].

ятных показателей здоровья по сравнению со

Значительное влияние дефицита GH, ре-

своими партнёрами. В их числе - снижение

зистентности к нему и избытка этого гормона

частоты возникновения диабета, гипертонии

на продолжительность жизни лабораторных

и гиперхолестеринемии, снижение риска воз-

мышей вызвало множество вопросов о приме-

никновения других распространённых воз-

нимости этих результатов к другим видам, осо-

растных заболеваний, таких как сердечно-

бенно к людям [52]. Патологический избыток

сосудистые (например, ишемическая болезнь

GH при акромегалии и гигантизме снижает

сердца, сердечная недостаточность и инсульт),

продолжительность жизни человека [53, 54],

нейродегенеративные (например, болезни Альц-

что повторяет результаты, полученные у ги-

геймера и Паркинсона), остеопороз, хрони-

гантских трансгенных по GH мышей [55, 56].

ческая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ),

Более того, многие симптомы этих состояний,

артрит, возрастная макулярная дегенерация,

включая повышенный риск диабета, сердеч-

заболевания почек, возрастная потеря слуха и

но-сосудистых заболеваний и некоторых ви-

другие состояния, которые обычно ассоцииру-

дов рака, напоминают симптомы нормального

ются со старением [63-68]. Важно отметить,

старения. Однако в отличие от результатов,

что для потомства таких долгожителей также

полученных на различных типах карликовых

характерна более низкая смертность по срав-

мышей, люди с изолированным дефицитом

нению со своими партнёрами [69]. Кроме того,

гормона роста (IGHD, isolated growth hormone

было показано, что у этих людей снижена ско-

deficiency) или резистентностью к GH (син-

рость секреции GH и осуществляется более

дром Ларона) не живут дольше [57, 58], а в од-

«жёсткий» контроль этого процесса [62, 70].

ной человеческой популяции с наследственным

Эти данные свидетельствуют о том, что нор-

IGHD было зарегистрировано снижение про-

мальный уровень GH-зависимой передачи сиг-

должительности жизни [59]. Интересно, что

налов так же ускоряет старение у людей, как и

хотя продолжительность жизни не увеличива-

у лабораторных домовых мышей, и что более

ется из-за генетических синдромов, которые

низкие уровни GH полезны для здоровья и про-

блокируют GH-зависимую передачу сигналов,

должительности жизни. Конечно, трудно исклю-

люди с резистентностью к GH или его дефици-

чить альтернативные интерпретации, такие как

том в значительной степени защищены от хро-

существование корегуляторов, влияющих как

нических заболеваний, связанных со старени-

на секрецию GH, так и на процесс старения.

ем, включая рак, диабет и атеросклероз. У них

Во многих работах было рассмотрено воз-

также наблюдается улучшение в поддержании

можное участие IGF-1 в IGF/инсулин-зависи-

различных физиологических функций в пожи-

мой передаче сигналов в процессе старения че-

лом возрасте [60]. По крайней мере, одна по-

ловека. Была показана как положительная, так

пуляция людей с IGHD, по-видимому, с боль-

и отрицательная связь этого белка с долголети-

шей вероятностью достигает исключительного

ем. Подробный анализ этого сложного набора

долголетия [61]. Что касается средних значе-

наблюдений выходит за рамки этой краткой

ний продолжительности жизни, то защитное

статьи. Тем не менее мы хотели бы отметить,

влияние дефицита GH или резистентности к

что вероятная причина расхождений результа-

нему, по-видимому, уравновешивается повы-

тов различных исследований была недавно из-

шенным риском ранней смертности, особенно

ложена Zhang et al. Авторы проанализировали

БИОХИМИЯ том 88 вып. 11 2023

2056

YUAN и др.

уровни IGF-1, смертности и заболеваний, свя-

к 9%-ному увеличению средней продолжи-

занных со старением, включая деменцию, диа-

тельности жизни, а также к уменьшению коли-

бет, рак, сосудистые заболевания и остеопо-

чества новообразований и воспалений. При

роз, у более 400 000 человек в возрасте от 30 до

этом у мышей-самцов существенных измене-

80 лет [71]. Результаты свидетельствуют о том,

ний не наблюдалось [76]. Эти результаты ещё

что IGF-1 является нелинейным предиктором

раз подчёркивают влияние IGF-1 на старение

риска. Он в сочетании с возрастом изменяет

в зависимости от пола и указывают на важ-

риск развития различных клинических собы-

ность учёта временного окна для оказания воз-

тий. В частности, у молодых людей с высоким

действия на IGF-1-зависимую передачу сиг-

уровнем IGF-1 наблюдался защитный эффект

налов с целью увеличения продолжительности

против заболеваний, тогда как пожилые люди

жизни. В частности, это поднимает интри-

с повышенным уровнем IGF-1 подвергались

гующие вопросы о том, может ли повышение

повышенному риску развития заболеваний или

уровня IGF-1 в пожилом возрасте потенци-

смертности [71]. Кроме того, связь между уров-

ально продлить максимальную продолжитель-

нем IGF-1 и риском заболевания имеет U-об-

ность жизни мужчин.

разную форму, указывая на то, что чрезмерно

высокие и низкие уровни IGF-1 могут оказы-

вать отрицательное влияние на восприимчи-

РЕПРОДУКТИВНОЕ РАЗВИТИЕ, ВОЗРАСТ

вость к заболеваниям [71].

ПОЛОВОГО СОЗРЕВАНИЯ И СТАРЕНИЕ.

С использованием 32 инбредных линий

КОМПРОМИССЫ И РАЗЛИЧНЫЕ

мышей был проведён комплексный метаана-

ЖИЗНЕННЫЕ ИСТОРИИ

лиз сложного влияния IGF-1 на процесс ста-

рения, включая различные генетические ва-

Сравнение репродуктивных усилий ко-

рианты, половые различия и взаимодействие

роткоживущих и долгоживущих видов млеко-

между IGF-1 и возрастом [72-74]. Эти линии

питающих выявило серьёзные различия, ко-

представляют основное разнообразие генома

торые предполагают наличие компромиссов.

Mus musculus, обеспечивая богатый источник

Для не долгоживущих млекопитающих харак-

генетических вариантов, разнообразие кото-

терен короткий период полового созревания и

рого на один-два порядка превышает таковое

беременности, большие помёты и раннее пре-

для последовательностей, наблюдаемых в че-

кращение грудного вскармливания, что связа-

ловеческих популяциях [75]. Результаты рабо-

но с короткими интервалами между помётами.

ты продемонстрировали связь между более

Например, мыши и другие мелкие грызуны

низкими уровнями IGF-1 и увеличенной сред-

могут достигать половой зрелости менее чем

ней продолжительностью жизни у инбредных

за два месяца и производить потомство в коли-

линий мышей [72]. Однако при сопоставле-

честве 10-12 детёнышей с интервалом в один-

нии уровней IGF-1 и продолжительности жиз-

два месяца. Напротив, крупные долгоживущие

ни была выявлена корреляция, специфичная

виды обычно демонстрируют противополож-

для пола животного [74]. У самок более низкие

ные репродуктивные характеристики: позднее

уровни IGF-1 были ассоциированы с повы-

половое созревание, рождение одного детёны-

шенным риском смерти в молодом возрасте

ша или очень маленького помёта, а также дли-

(< 180 дней). При этом наблюдалось повыше-

тельный период вскармливания. Например,

ние максимальной продолжительности жизни,

жвачные и непарнокопытные (в том числе

что давало и большие вариации продолжитель-

одомашненные коровы, овцы и лошади) мо-

ности жизни. У самцов существенные измене-

гут не достичь половой зрелости в год своего

ния риска ранней смерти выявлены не были,

рождения, иметь продолжительность беремен-

однако более высокие уровни IGF-1 были

ности от нескольких до 11 месяцев, произво-

ассоциированы с увеличением максимальной

дить одного или, реже, двух потомков один раз

продолжительности жизни. Следовательно, у

в год и выкармливать их в течение нескольких

самцов более высокий уровень IGF-1 связан

месяцев. Домашние собаки демонстрируют

с повышенными вариациями продолжитель-

очень большие различия в продолжительно-

ности жизни [74]. Следует отметить работу,

сти жизни при сравнении мелких и крупных

в которой было изучено влияние введения в

пород, а также между животными смешан-

организм самцов и самок мышей, достигших

ных пород, различающимися по размеру тела

зрелого возраста (18 месяцев), антител про-

(подробности и ссылки ранее в этой статье).

тив рецептора IGF-1 (IGF1R). Для самок мы-

Bargas-Gallaraga et al. недавно сообщили, что

шей это воздействие повысило продолжитель-

вклад в воспроизводство потомства негатив-

ность жизни в здоровом состоянии и привело

но влияет на продолжительность жизни этого

БИОХИМИЯ том 88 вып. 11 2023

СТАРЕНИЕ И ДОЛГОЛЕТИЕ - КОМПРОМИССЫ И ТЕМП ЖИЗНИ

2057

вида, и что эту взаимосвязь нельзя объяснить

летием. Ассоциация более раннего полового

корреляцией репродуктивных усилий и про-

созревания с более короткой продолжитель-

должительности жизни с размером тела [77].

ностью жизни видна при проведении сравне-

Замечательное исследование жизненного пути

ния как различных видов, так и особей внутри

более семи тысяч самок южных морских сло-

конкретного вида. Важно отметить, что воз-

нов в их естественной среде обитания выявило

раст полового созревания у короткоживущих

корреляцию между возрастом рождения пер-

животных является ранним не только хроно-

вого детёныша и началом актуарного старения

логически, но и относительно средней про-

(определяемую как увеличение смертности с

должительности жизни. Например, лабора-

возрастом) [78]. Однако с точки зрения выжи-

торные мыши достигают половой зрелости в

ваемости и чистого репродуктивного результа-

возрасте от трёх до шести недель, что состав-

та самки, рано давшие потомство, превзошли

ляет примерно 3-5% от их средней продол-

в популяции тех, у которых детёныши появи-

жительности жизни, тогда как люди обыч-

лись позднее [78]. По-видимому, различия в

но достигают половой зрелости в возрасте

индивидуальных способностях справляться с

12-15 лет, что соответствует 15-19% от сред-

трудностями раннего возраста могут переве-

ней продолжительности жизни. Корреляция

сить последствия компромисса между репро-

между возрастом полового созревания и про-

дуктивными показателями и долголетием.

должительностью жизни также была обнару-

Доказательства компромисса между вос-

жена при сравнении особей или когорт (напри-

производством и долголетием были получены в

мер, разных линий или пород) внутри одного

исследованиях ограничения калорийности пи-

и того же вида [73].

тания (CR, calorie restriction) [79] и в исследо-

Учитывая устойчивую корреляцию, на-

ваниях, в которых варьировали состав макро-

блюдаемую между возрастом полового созре-

нутриентов пищевого рациона (в первую оче-

вания и продолжительностью жизни, а также

редь относительное содержание белков и угле-

сложную связь между размером тела, старени-

водов) [80, 81], или же этот состав определялся

ем и продолжительностью жизни, возникает

выбором самих подопытных животных [82, 83].

интригующий вопрос: может ли замедление

В целом, более высокое потребление калорий и

репродуктивного развития при сохранении со-

белка способствовало воспроизводству потом-

матического роста привести к задержке старе-

ства, но не выживанию [83]. CR может значи-

ния и увеличению продолжительности жизни?

тельно увеличить продолжительность жизни

Ответ на этот вопрос является сложной зада-

большинства исследованных популяций лабо-

чей из-за тесно скоординированного контроля

раторных грызунов и может блокировать или

между соматическим ростом и репродуктив-

задерживать половое созревание и приводить

ным развитием. Интересно, что наше недавнее

к бесплодию или уменьшению размера помёта

исследование с участием гетерогенных мышей

и увеличению интервалов между помётами [84].

UM-HET3, которым в раннем возрасте (15-

Однако эти компромиссы были тонкими и за-

56 дней) вводили метформин, показало, что

висели от конкретных особенностей исследо-

хотя метформин увеличивал уровень циркули-

вания. Конкретные результаты зависят от вида

рующего IGF-1 и размер тела, он значитель-

(например, крысы или мыши), возраста жи-

но задерживал половое созревание самок [87].

вотного, в котором начинается CR, и процента

Это означает, что введение метформина по-

снижения потребления пищи [84]. Сообщалось,

тенциально может разделить регуляторные пу-

что CR, помимо подавления репродуктивной

ти, контролирующие соматическое и репро-

функции, также вызывает замедление репро-

дуктивное развитие. Основной механизм этого

дуктивного старения и повышение возраста, в

эффекта может быть связан с молекулярной

котором репродуктивная функция может быть

функцией метформина, выражающийся в по-

«повторно пробуждена» в результате возобнов-

вышении активности AMP-активируемой про-

ления нормального питания [85]. Задержка по-

теинкиназы (AMPK, AMP activated protein ki-

лового созревания, уменьшение размера помё-

nase) [88]. Размножение млекопитающих - это

та и увеличение интервалов между пометами,

энергозатратный процесс, происходящий при

а также различные признаки задержки репро-

адекватном питании [89]. AMPK - это дат-

дуктивного старения в сочетании со значитель-

чик количества питательных веществ, кото-

ным увеличением продолжительности жизни

рый активируется при уменьшении соотноше-

наблюдались также у мышей с наследственной

ния ATP/AMP или голодании. Активирован-

карликовостью [86].

ная AMPK выключает пути потребления ATP,

Следует особо подчеркнуть связь возраста

такие как синтез белка, липогенез и глюко-

полового созревания со старением и долго-

неогенез, и включает пути генерации ATP,

БИОХИМИЯ том 88 вып. 11 2023

2058

YUAN и др.

такие как окисление жирных кислот, глико-

пагубные последствия голодания, недоедания,

лиз и аутофагия [90]. У млекопитающих акти-

токсических веществ и стресса во время бере-

вированная AMPK на молекулярном уровне

менности, также были получены убедительные

ингибирует протеинкиназу, называемую «ми-

доказательства того, что воздействие окружаю-

шень рапамицина млекопитающих» (mTOR,

щей среды, имевшее место в детском и под-

mammalian target of rapamycin), путём прямо-

ростковом возрасте, может иметь долгосроч-

го фосфорилирования опухолевого супрес-

ные последствия для здоровья человека, вклю-

сора комплекса туберозного склероза 2 (tumor

чая и риск возникновения хронических забо-

suppressor tuberous sclerosis complex 2, TSC2) и

леваний [98, 99]. Основываясь на этих выво-

белка, ассоциированного с регуляцией mTOR

дах, можно предположить, что события ран-

(RAPTOR, regulatory-associated protein of

него возраста могут определять темп жизни и

mTOR) [91]. Повышение уровня mTOR-зави-

ассоциированные с ним компромиссы, такие

симой передачи сигналов может значительно

как распределение доступных ресурсов между

ускорить половое созревание самок и повы-

воспроизводством потомства и процессами,

сить их фертильность [92]. Важно отметить:

способствующими долголетию.

недавно было показано, что ингибирование

Наши исследования влияния заместитель-

рапамицином mTOR-зависимой передачи сиг-

ной терапии GH на продолжительность жизни

нала подавляет репродуктивную функцию,

долгоживущих карликовых мышей Ames, для

а также увеличивает период жизни в здоровом

которых характерен дефицит GH, предостави-

состоянии и в целом продолжительность жиз-

ли дополнительные данные в поддержку идеи

ни [22, 23]. Сложные взаимосвязи между раз-

программирования старения и долголетия на

множением, размером тела и старением до

раннем этапе жизни [48]. В этой работе кар-

сих пор остаются не раскрытыми. Понимание

ликовым животным в возрасте одной или двух

роли AMPK- и mTOR-зависимой передачи

недель на протяжении шести недель вводили

сигналов в совместной регуляции процессов

GH. Это вызывало ожидаемое ускорение роста

развития и старения представляет большой

животных во время введения гормона и увели-

интерес. Обсуждение лежащих в основе эво-

чение массы тела взрослой особи до значений,

люционных процессов и недавний обзор этой

приблизительно промежуточных между массой

области исследований см. в работах Kozlowski

контрольных (им вводили носитель гормона)

et al., Tatar et al. и White et al. [93-95].

карликов и их нормальных братьев и сестёр

(мыши дикого типа). Как упоминалось ранее

в этой статье, различные фенотипические ха-

ПРОГРАММИРОВАНИЕ ХАРАКТЕРИСТИК

рактеристики, связанные с «отличительными

ВЗРОСЛОГО ОРГАНИЗМА НА РАННИХ

признаками»

(«столпами») старения, вклю-

ПЕРИОДАХ ЖИЗНИ. МОЖЕТ ЛИ

чая маркеры глиоза головного мозга, инсу-

ЗАМЕДЛЕНИЕ ТЕМПА ЖИЗНИ

лин плазмы крови, адипонектин, кетоновые

ПРИВЕСТИ К УВЕЛИЧЕНИЮ

тела и липидные профили, измеренные при-

ЕЁ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТИ?

мерно через год или даже позже после завер-

шения терапии GH, полностью (или почти

Интерес к роли событий, происходя-

полностью) приходили в норму. Они больше

щих в раннем возрасте, в программировании

не отличались от значений, измеренных у кон-

дальнейшей жизни возник по крайней мере

трольных животных дикого типа, получавших

64 года назад с выходом новаторской работы

физиологический раствор [48-50]. Более того,

Waddington по «канализации» развития [96].

поразительная продолжительность жизни этих

Эти исследования заложили основу совре-

мышей была значительно снижена в резуль-

менного понимания эпигенетических явле-

тате шести недель введения GH в раннем воз-

ний и механизмов индукции фенокопий фак-

расте [48]. По-видимому, это эндокринное вме-

торами окружающей среды. Исследования

шательство в раннем возрасте привело к дол-

влияния голодания во время беременности

говременным, вероятно, необратимым физио-

на риск возникновения сердечно-сосудистых

логическим изменениям, отражающим глу-

и метаболических заболеваний у потомства

бокие изменения в жизненном пути (и/или

во взрослом состоянии привели к появлению

способствующим им). Механизмы, лежащие в

прочно обоснованной концепции

«Истоки

основе этого явления, почти наверняка свя-

здоровья и болезней в процессе развития»

заны с эпигенетикой. Согласно имеющимся

(DOHaD, Developmental Origins of Health and

на сегодняшний день данным, можно пред-

Disease) [97]. Хотя большинство исследова-

положить, что они включают модификации

ний, созвучных этой концепции, затрагивали

гистонов [51].

БИОХИМИЯ том 88 вып. 11 2023

СТАРЕНИЕ И ДОЛГОЛЕТИЕ - КОМПРОМИССЫ И ТЕМП ЖИЗНИ

2059

ТЕМП ЖИЗНИ И СТАРЕНИЕ.

со связью между продолжительностью жизни и

СВЯЗЬ РАННЕГО РОСТА И РАННИХ

размером тела взрослой особи, которая в этих

РЕПРОДУКТИВНЫХ УСИЛИЙ

сравнениях скорее обратная, чем прямая. Ин-

С ДОЛГОЛЕТИЕМ

тересно, что различия в темпе жизни коррели-

руют с различиями в продолжительности жизни

В предыдущих разделах этой статьи мы

и у людей очень низкого роста. Таким образом,

обсудили доказательства роли компромиссов

низкий рост, обусловленный изолированным

роста, созревания и размножения в контроле

дефицитом GH в когорте Itabaianinha (Итабая-

старения, а также участие GH и IGF-1 в обес-

нинья, Бразилия) или резистентностью к GH,

печении этих компромиссов. Также были упо-

связан с медленным темпом жизни (медлен-

мянуты парадоксальные различия между отно-

ный рост, задержка полового созревания и сни-

шением размера тела взрослой особи и продол-

жение фертильности), защитой от различных

жительностью жизни при сравнении особей

возрастных заболеваний и состояний, приво-

между видами и внутри них. Картина, которая

дящих к «здоровому старению», а также с нор-

вытекает из имеющихся данных, согласуется

мальной продолжительностью жизни [25, 109].

с концепцией программирования старения

В то же время низкий рост в различных популя-

в процессе развития, которая подтверждает-

циях пигмеев ассоциирован с быстрым темпом

ся многими экспериментальными данными,

жизни (быстрое развитие и ранний возраст

а также теоретическими соображениями [96,

первой беременности) и очень короткой про-

100-104]. В частности, в исследованиях, про-

должительностью жизни [110]. Особенно ярким

ведённых на мышах [105], собаках [106] и с

примером взаимной связи между темпом и про-

участием людей [107, 108], более быстрый ран-

должительностью жизни является африканская

ний рост и большая масса тела молодых особей

рыба нотобранх Фурцера (Nothobranchius furzeri),

были ассоциированы с более высокой заболе-

обитающая в эфемерных водоёмах. Икринки

ваемостью и смертностью. На лабораторных

этих замечательных животных выживают в

мышах было показано, что фармакологические

почве после высыхания прудов, и мальки рыб

вмешательства, влияющие на ранний сомати-

вылупляются в тот момент, когда пруд вос-

ческий рост, оказывают большое влияние на

станавливается к следующему сезону дождей.

продолжительность жизни животных. Шиндя-

Молодые рыбы развиваются со скоростью,

пина и коллеги показали, что введение рапа-

которую называют «взрывной», быстро раз-

мицина генетически разнообразным мышам

множаются и стареют, что приводит к тому,

UMHET3 в течение первых 45 дней постна-

что средняя продолжительность их жизни со-

тальной жизни приводило к снижению скоро-

ставляет от четырёх до шести месяцев, являясь

сти их роста и увеличению продолжительности

самой короткой среди всех позвоночных [111].

жизни (средней), а также, что важно, продол-

Важно отметить, что быстрое старение и ран-

жительности жизни в здоровом состоянии [22].

няя гибель наблюдаются и у содержащихся в

Как упоминалось ранее, относительно корот-

неволе рыб этого вида, в аквариумах, которые,

кий период введения GH в раннем возрасте

разумеется, сезонно не пересыхают, а рыбы

ускорял рост и снижал продолжительность

обеспечены надёжным запасом пищи [112]. Это

жизни у карликовых мышей Ames [48]. Также

указывает на генетическую приспособленность

увеличение продолжительности жизни при

вида к его естественной среде обитания.

действии рапамицина в раннем возрасте было

В определение темпа жизни обычно вхо-

достигнуто у мелкого (планктонного) ракооб-

дит скорость основного обмена, а медлен-

разного (дафния) и у плодовой мушки дрозо-

ный обмен веществ часто связан с задержкой

филы [22, 23]. Как и в случае с ранним темпом

старения. Однако продолжительность жизни

роста, раннее половое созревание отрицатель-

определяется не просто скоростью обмена ве-

но связано с продолжительностью жизни в раз-

ществ. Наиболее ярким примером этого явля-

личных исследованиях [73].

ются сравнение показателей млекопитающих и

Что, по нашему мнению, заслуживает осо-

птиц. У птиц скорость метаболизма выше, чем у

бого внимания, так это то, что взаимная связь

млекопитающих того же размера, но они живут

между продолжительностью жизни и ключевы-

дольше, а не меньше. Это может быть связано

ми элементами темпа жизни, а именно: ростом,

со снижением внешней смертности организ-

созреванием и репродуктивными усилиями,

мов, которые, летая, могут избегать хищников

наблюдается при сравнениях между различ-

и других рисков окружающей среды [113, 114].

ными видами млекопитающих, а также между

Интересно, что среднесуточная скорость мета-

различными линиями, породами и особями

болизма, измеряемая потреблением кислорода

внутри одного вида. Это резко контрастирует

на единицу массы тела, у долгоживущих мышей

БИОХИМИЯ том 88 вып. 11 2023

2060

YUAN и др.

с генетически обусловленным дефицитом GH

и Andrzej Bartke написали рукопись при уча-

или резистентных к нему, увеличивается, а не

стии всех авторов. Erin Hascup и Kevin Hascup

снижается [115]. Анализ и интерпретация дан-

отредактировали рукопись и участвовали в её

ных энергетического метаболизма осложня-

обсуждении.

ются различиями между скоростью основного

Благодарности. Приносим извинения тем,

метаболизма, скоростью метаболизма в состоя-

чьи работы по обсуждаемым в статье вопросам

нии покоя и расходом энергии или скоростью

не были процитированы из-за ограничений

«полевого» метаболизма, а также разными спо-

формата или их непреднамеренного пропуска.

собами представления биоэнергетических дан-

Мы благодарны Лизе Хенсли за редакцион-

ных. Мы рассматривали эти сложные вопросы

ную помощь.

в более ранних публикациях [116-118].

Финансирование. Эта работа была поддер-

Чтобы понять компромиссы между раз-

жана Инициативой исследований гериатрии

мером тела, воспроизводством, старением и

на медицинском факультете SIU (AB) и На-

долголетием, необходимы дальнейшие иссле-

циональными институтами здравоохранения

дования, которые позволят понять основные

(гранты R01 AG057767, R01 AG061937), Цен-

механизмы и то, что они значат для здоровья

тром исследований и лечения болезни Альц-

человека и старения. Включение этих знаний в

геймера Дейла и Деборы Смит, а также Фон-

медицинскую практику и политику обществен-

дом Кеннета Старка (ERH и KH).

ного здравоохранения может способствовать

Конфликт интересов. Авторы заявляют об

укреплению здоровья и увеличению продол-

отсутствии конфликта интересов.

жительности жизни в будущем.

Соблюдение этических норм. Данная ста-

тья не содержит каких-либо исследований с

Вклад авторов. Rong Yuan и Andrzej Bartke

участием людей или животных, выполненных

являются авторами идеи рукописи. Rong Yuan кем-либо из авторов.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Speakman, J. R. (2005) Body size, energy metabolism

7. Buffenstein, R.

(2005) The naked mole-rat: a

and lifespan, J. Exp. Biol.,

208,

1717-1730, doi:

new long-living model for human aging research,

10.1242/jeb.01556.

J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci., 60, 1369-1377,

2. Brunet-Rossinni, A. K., and Austad, S. N. (2004)

doi: 10.1093/gerona/60.11.1369.

Ageing studies on bats: a review, Biogerontology, 5,

8. Park, T. J., Smith, E. S. J., Reznick, J., Bennett, N. C.,

211-222, doi: 10.1023/B:BGEN.0000038022.65024.d8.

Applegate, D. T., Larson, J., and Lewin, G. R. (2021)

3. Ruby, J. G., Smith, M., and Buffenstein, R. (2018)

African naked mole-rats demonstrate extreme toler-

Naked mole-rat mortality rates defy gompertzian

ance to hypoxia and hypercapnia, Adv. Exp. Med. Biol.,

laws by not increasing with age, Elife, 7, e31157, doi:

1319, 255-269, doi: 10.1007/978-3-030-65943-1_9.

10.7554/eLife.31157.

9. Bartke, A., Sun, L. Y., and Longo, V.

(2013)

4. Santrock, J. (2007) Life Expectancy, in A topical

Somatotropic signaling: trade-offs between growth,

Approach to: Lifespan Development, The McGraw-Hill

reproductive development, and longevity, Physiol.

Companies, Inc, New York. pp 128-132.

Rev., 93, 571-598, doi: 10.1152/physrev.00006.2012.

5. Abegglen, L. M., Caulin, A. F., Chan, A., Lee, K.,

10. Greer, K. A., Canterberry, S. C., and Murphy, K. E.

Robinson, R., Campbell, M. S., Kiso, W. K., Schmitt,

(2007) Statistical analysis regarding the effects of

D. L., Waddell, P. J., Bhaskara, S., Jensen, S. T., Ma-

height and weight on life span of the domestic dog, Res.

ley, C. C., and Schiffman, J. D. (2015) Potential mech

Vet. Sci., 82, 208-214, doi: 10.1016/j.rvsc.2006.06.005.

anisms for cancer resistance in elephants and com-

11. Miller, R. A., Harper, J. M., Galecki, A., and Burke,

parative cellular response to DNA damage in humans,

D. T. (2002) Big mice die young: early life body

JAMA, 314, 1850-1860, doi: 10.1001/jama.2015.13134.

weight predicts longevity in genetically heterogeneous

6. Keane, M., Semeiks, J., Webb, A. E., Li, Y. I.,

mice, Aging Cell, 1, 22-29, doi: 10.1046/j.1474-9728.

Quesada, V., Craig, T., Madsen, L. B., van Dam, S.,

2002.00006.x.

Brawand, D., Marques, P. I., Michalak, P., Kang, L.,

12. Kraus, C., Pavard, S., and Promislow, D. E. (2013) The

Bhak, J., Yim, H. S., Grishin, N. V., Nielsen, N. H.,

size-life span trade-off decomposed: why large dogs die

Heide-Jorgensen, M. P., Oziolor, E. M., Matson, C. W.,

young, Am. Nat., 181, 492-505, doi: 10.1086/669665.

Church, G. M., et al. (2015) Insights into the evolution

13. Bartke, A. (2003) Can growth hormone (GH) acceler-

of longevity from the bowhead whale genome, Cell

ate aging? Evidence from GH-transgenic mice, Neuro-

Rep., 10, 112-122, doi: 10.1016/j.celrep.2014.12.008.

endocrinology, 78, 210-216, doi: 10.1159/000073704.

БИОХИМИЯ том 88 вып. 11 2023

СТАРЕНИЕ И ДОЛГОЛЕТИЕ - КОМПРОМИССЫ И ТЕМП ЖИЗНИ

2061

14.

Roberts, R. C.

(1961) The lifetime growth and

28.

Yakar, S., Wu, Y., Setser, J., and Rosen, C. J. (2002)

reproduction of selected strains of mice, Heredity, 16,

The role of circulating IGF-I: lessons from human and

369-381, doi: 10.1038/hdy.1961.46.

animal models, Endocrine, 19, 239-248, doi: 10.1385/

15.

Eklund, J., and Bradford, G. E. (1977) Longeveity and

ENDO:19:3:239.

lifetime body weight in mice selected for rapid growth,

29.

Tomasetti, C., Poling, J., Roberts, N. J., London,

Nature, 265, 48-49, doi: 10.1038/265048b0.

N. R., Jr., Pittman, M. E., Haffner, M. C., Rizzo, A.,

16.

Bartke, A., Wright, J. C., Mattison, J. A., Ingram,

Baras, A., Karim, B., Kim, A., Heaphy, C. M.,

D. K., Miller, R. A., and Roth, G. S. (2001) Extending

Meeker, A. K., Hruban, R. H., Iacobuzio-Donahue,

the lifespan of long-lived mice, Nature, 414, 412,

C. A., and Vogelstein, B. (2019) Cell division rates

doi: 10.1038/35106646.

decrease with age, providing a potential explanation for

17.

Brown-Borg, H. M., Borg, K. E., Meliska, C. J., and

the age-dependent deceleration in cancer incidence,

Bartke, A. (1996) Dwarf mice and the aging process,

Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 116, 20482-20488, doi:

Nature, 384, 33, doi: 10.1038/384033a0.

10.1073/pnas.1905722116.

18.

Patronek, G. J., Waters, D. J., and Glickman, L. T.

30.

Papsdorf, K., Miklas, J. W., Hosseini, A., Cabruja, M.,

(1997) Comparative longevity of pet dogs and humans:

Morrow, C. S., Savini, M., Yu, Y., Silva-Garcia, C. G.,

implications for gerontology research, J. Gerontol.

Haseley, N. R., Murphy, L. M., Yao, P., de Launoit, E.,

A Biol. Sci. Med. Sci., 52, B171-B178, doi: 10.1093/

Dixon, S. J., Snyder, M. P., Wang, M. C., Mair, W. B.,

gerona/52a.3.b171.

and Brunet, A. (2023) Lipid droplets and peroxisomes

19.

Rollo, C. D. (2002) Growth negatively impacts the

are co-regulated to drive lifespan extension in response

life span of mammals, Evol. Dev., 4, 55-61, doi:

to mono-unsaturated fatty acids, Nat. Cell Biol., 25,

10.1046/j.1525-142x.2002.01053.x.

672-684, doi: 10.1038/s41556-023-01136-6.

20.

Brosnahan, M. M., and Paradis, M. R.

(2003)

31.

MacRae, S. L., Croken, M. M., Calder, R. B., Aliper, A.,

Demographic and clinical characteristics of geriatric

Milholland, B., White, R. R., Zhavoronkov, A., Gla-

horses: 467 cases (1989-1999), J. Am. Vet. Med. Assoc.,

dyshev, V. N., Seluanov, A., Gorbunova, V., Zhang,

223, 93-98, doi: 10.2460/javma.2003.223.93.

Z. D., and Vijg, J. (2015) DNA repair in species with

21.

Samaras, T. T., and Elrick, H. (1999) Height, body

extreme lifespan differences, Aging (Albany NY), 7,

size and longevity, Acta Med. Okayama, 53, 149-169.

1171-1184, doi: 10.18632/aging.100866.

22.

Shindyapina, A. V., Cho, Y., Kaya, A., Tyshkovskiy, A.,

32.

Adwan Shekhidem, H., Sharvit, L., Leman, E.,

Castro, J. P., Deik, A., Gordevicius, J., Poganik,

Manov, I., Roichman, A., Holtze, S., Huffman, D.,

J. R., Clish, C. B., Horvath, S., Peshkin, L., and

Cohen, H., Hildebrandt, T., Shams, I., and Atzmon, G.

Gladyshev, V. N. (2022) Rapamycin treatment during

(2019) Telomeres and longevity: a cause or an effect?

development extends life span and health span of male

Int. J. Mol. Sci., 20, 3233, doi: 10.3390/ijms20133233.

mice and Daphnia magna, Sci. Adv., 8, eabo5482, doi:

33.

Mitteldorf, J. (2019) What is antagonistic pleiotropy?

10.1126/sciadv.abo5482, doi: 10.1126/sciadv.abo5482.

Biochemistry (Moscow), 84, 1458-1468, doi: 10.1134/

23.

Aiello, G., Sabino, C., Pernici, D., Audano, M., An-

S0006297919120058.

tonica, F., Gianesello, M., Ballabio, C., Quattrone, A.,

34.

Gems, D.

(2022) The hyperfunction theory: an

Mitro, N., Romanel, A., Soldano, A., and Tiberi, L.

emerging paradigm for the biology of aging, Ageing

(2022) Transient rapamycin treatment during devel-

Res. Rev., 74, 101557, doi: 10.1016/j.arr.2021.101557.

opmental stage extends lifespan in Mus musculus and

35.

Sakai, T., Matsui, M., Mikami, A., Malkova, L.,

Drosophila melanogaster, EMBO Rep., 23, e55299,

Hamada, Y., Tomonaga, M., Suzuki, J., Tanaka, M.,

doi: 10.15252/embr.202255299.

Miyabe-Nishiwaki, T., Makishima, H., Nakatsukasa, M.,

24.

Vangipurapu, J., Stancáková, A., Jauhiainen, R.,

and Matsuzawa, T. (2013) Developmental patterns of

Kuusisto, J., and Laakso, M. (2017) Short adult stature

chimpanzee cerebral tissues provide important clues

predicts impaired β-cell function, insulin resistance,

for understanding the remarkable enlargement of the

glycemia, and type 2 diabetes in finnish men, J. Clin.

human brain, Proc. Biol. Sci., 280, 20122398, doi:

Endocrinol. Metab.,

102,

443-450, doi:

10.1210/

10.1098/rspb.2012.2398.

jc.2016-2933.

36.

Gonzalez-Lagos, C., Sol, D., and Reader, S. M. (2010)

25.

Aguiar-Oliveira, M. H., and Bartke, A. (2019) Growth

Large-brained mammals live longer, J. Evol. Biol., 23,

hormone deficiency: health and longevity, Endocr.

1064-1074, doi: 10.1111/j.1420-9101.2010.01976.x.

Rev., 40, 575-601, doi: 10.1210/er.2018-00216.

37.

Allman, J., McLaughlin, T., and Hakeem, A. (1993)

26.

Bartke, A. (2017) Somatic growth, aging, and longev-

Brain weight and life-span in primate species, Proc. Natl.

ity, NPJ Aging Mech. Dis., 3, 14, doi: 10.1038/s41514-

Acad. Sci. USA, 90, 118-122, doi: 10.1073/pnas.90.1.118.

017-0014-y.

38.

Dunbar, R. I. (2009) The social brain hypothesis and

27.

Stuart, J. A., and Page, M. M. (2010) Plasma IGF-1 is

its implications for social evolution, Ann Hum Biol, 36,

negatively correlated with body mass in a comparison

562-572, doi: 10.1080/03014460902960289.

of 36 mammalian species, Mech. Ageing Dev., 131,

39.

Bartke, A., Turyn, D., Aguilar, C. C., Sotelo, A. I.,

591-598, doi: 10.1016/j.mad.2010.08.005.

Steger, R. W., Chen, X. Z., and Kopchick, J. J. (1994)

БИОХИМИЯ том 88 вып. 11 2023

2062

YUAN и др.

Growth hormone (GH) binding and effects of GH

lived Ames dwarf mice, Aging (Albany NY), 13, 1633-

analogs in transgenic mice, Proc. Soc. Exp. Biol. Med.,

1648, doi: 10.18632/aging.202451.

206, 190-194, doi: 10.3181/00379727-206-43740.

52.

Colao, A., Ferone, D., Marzullo, P., and Lombardi, G.

40.

Bartke, A., Brown-Borg, H. M., Bode, A. M.,

(2004) Systemic complications of acromegaly: epi-

Carlson, J., Hunter, W. S., and Bronson, R. T. (1998)

demiology, pathogenesis, and management, Endocr.

Does growth hormone prevent or accelerate aging?

Rev., 25, 102-152, doi: 10.1210/er.2002-0022.

Exp. Gerontol.,

33,

675-687, doi:

10.1016/s0531-

53.

Jadresic, A., Banks, L. M., Child, D. F., Diamant, L.,

5565(98)00032-1.

Doyle, F. H., Fraser, T. R., and Joplin, G. F. (1982)

41.

Sun, L. Y., Spong, A., Swindell, W. R., Fang, Y.,

The acromegaly syndrome. Relation between clini-

Hill, C., Huber, J. A., Boehm, J. D., Westbrook, R.,

cal features, growth hormone values and radiologi-

Salvatori, R., and Bartke, A. (2013) Growth hormone-

cal characteristics of the pituitary tumours, Quart. J.

releasing hormone disruption extends lifespan and

Med., 51, 189-204.

regulates response to caloric restriction in mice, Elife,

54.

Orme, S. M., McNally, R. J., Cartwright, R. A., and

2, e01098, doi: 10.7554/eLife.01098.

Belchetz, P. E. (1998) Mortality and cancer incidence in

42.

Coschigano, K. T., Holland, A. N., Riders, M. E.,

acromegaly: a retrospective cohort study. United King-

List, E. O., Flyvbjerg, A., and Kopchick, J. J. (2003)

dom Acromegaly Study Group, J. Clin. Endocrinol.

Deletion, but not antagonism, of the mouse growth

Metab., 83, 2730-2734, doi: 10.1210/jcem.83.8.5007.

hormone receptor results in severely decreased body

55.

Pendergrass, W. R., Li, Y., Jiang, D., and Wolf, N. S.

weights, insulin, and insulin-like growth factor I levels

(1993) Decrease in cellular replicative potential in

and increased life span, Endocrinology, 144, 3799-

“giant” mice transfected with the bovine growth

3810, doi: 10.1210/en.2003-0374.

hormone gene correlates to shortened life span, J. Cell

43.

Coschigano, K. T., Clemmons, D., Bellush, L. L., and

Physiol., 156, 96-103, doi: 10.1002/jcp.1041560114.

Kopchick, J. J. (2000) Assessment of growth parameters

56.

Wolf, E., Kahnt, E., Ehrlein, J., Hermanns, W., Brem, G.,

and lifespan of GHR/BP gene-disrupted mice, Endocri-

and Wanke, R. (1993) Effects of long-term elevated se-

nology, 141, 2608-2613, doi: 10.1210/endo.141.7.7586.

rum levels of growth hormone on life expectancy of mice:

44.

Fabris, N., Pierpaoli, W., and Sorkin, E.

(1972)

lessons from transgenic animal models, Mech. Ageing

Lymphocytes, hormones, and ageing, Nature, 240,

Dev., 68, 71-87, doi: 10.1016/0047-6374(93)90141-d.

557-559, doi: 10.1038/240557a0.

57.

Aguiar-Oliveira, M. H., Oliveira, F. T., Pereira, R. M.,

45.

Silberberg, R. (1972) Articular aging and osteoarthrosis

Oliveira, C. R., Blackford, A., Valenca, E. H., Santos,

in dwarf mice, Pathol. Microbiol., 38, 417-430, doi:

E. G., Gois-Junior, M. B., Meneguz-Moreno, R. A.,

10.1159/000162458.

Araujo, V. P., Oliveira-Neto, L. A., Almeida, R. P.,

46.

Schneider, G. B. (1976) Immunological competence

Santos, M. A., Farias, N. T., Silveira, D. C., Cabral,

in Snell-Bagg pituitary dwarf mice: response to the

G. W., Calazans, F. R., Seabra, J. D., Lopes, T. F.,

contact-sensitizing agent oxazolone, Am. J. Anat., 145,

Rodrigues, E. O., et al. (2010) Longevity in untreated

371-394, doi: 10.1002/aja.1001450306.

congenital growth hormone deficiency due to a homozy-

47.

Shire, J. G. (1973) Growth hormone and premature

gous mutation in the GHRH receptor gene, J. Clin. En-

ageing, Nature, 245, 215-216, doi: 10.1038/245215a0.

docrinol. Metab., 95, 714-721, doi: 10.1210/jc.2009-1879.

48.

Sun, L. Y., Fang, Y., Patki, A., Koopman, J. J., Allison,

58.

Laron, Z. (2011) Life span and mortality of patients

D. B., Hill, C. M., Masternak, M. M., Darcy, J.,

with Laron Syndrome, in Laron syndrome - from Man

Wang, J., McFadden, S., and Bartke, A. (2017) Lon-

to Mouse : Lessons from Clinical and Experimental Ex-

gevity is impacted by growth hormone action during

perience (Laron, Z., and Kopchick, J. J., eds) 1 Edn.,

early postnatal period, Elife, 6, e24059, doi: 10.7554/

Springer, Berlin, Heidelberg, doi: 10.1007/978-3-642-

eLife.24059.

11183-9_41.

49.

Sadagurski, M., Landeryou, T., Cady, G., Kopchick, J. J.,

59.

Besson, A., Salemi, S., Gallati, S., Jenal, A., Horn, R.,

List, E. O., Berryman, D. E., Bartke, A., and Miller,

Mullis, P. S., and Mullis, P. E. (2003) Reduced lon-

R. A. (2015) Growth hormone modulates hypothalamic

gevity in untreated patients with isolated growth hor-

inflammation in long-lived pituitary dwarf mice, Aging

mone deficiency, J. Clin. Endocrinol. Metab., 88,

Cell, 14, 1045-1054, doi: 10.1111/acel.12382.

3664-3667, doi: 10.1210/jc.2002-021938.

50.

Li, X., McPherson, M., Hager, M., Fang, Y., Bartke, A.,

60.

Guevara-Aguirre, J., Balasubramanian, P., Guevara-

and Miller, R. A. (2022) Transient early life growth

Aguirre, M., Wei, M., Madia, F., Cheng, C. W.,

hormone exposure permanently alters brain, muscle,

Hwang, D., Martin-Montalvo, A., Saavedra, J.,

liver, macrophage, and adipocyte status in long-lived

Ingles, S., de Cabo, R., Cohen, P., and Longo, V. D.

Ames dwarf mice, FASEB J., 36, e22394, doi: 10.1096/

(2011) Growth hormone receptor deficiency is

fj.202200143R.

associated with a major reduction in pro-aging

51.

Zhang, F., Icyuz, M., Bartke, A., and Sun, L. Y. (2020)

signaling, cancer, and diabetes in humans, Sci.

The effects of early-life growth hormone intervention

Transl. Med., 3, 70ra13, doi: 10.1126/scitranslmed.

on tissue specific histone H3 modifications in long-

3001845.

БИОХИМИЯ том 88 вып. 11 2023

СТАРЕНИЕ И ДОЛГОЛЕТИЕ - КОМПРОМИССЫ И ТЕМП ЖИЗНИ

2063

61.

Krzisnik, C., Grguric, S., Cvijovic, K., and Laron, Z.

70.

Van der Spoel, E., Jansen, S. W., Akintola, A. A.,

(2010) Longevity of the hypopituitary patients from

Ballieux, B. E., Cobbaert, C. M., Slagboom, P. E.,

the island Krk: a follow-up study, Pediatr. Endocrinol.

Blauw,G. J.,Westendorp, R.G. J., Pijl, H., Roelfsema, F.,

Rev., 7, 357-362.

and van Heemst, D. (2016) Growth hormone secretion

62.

Schoenmaker, M., de Craen, A. J., de Meijer, P. H.,

is diminished and tightly controlled in humans

Beekman, M., Blauw, G. J., Slagboom, P. E., and

enriched for familial longevity, Aging Cell, 15, 1126-

Westendorp, R. G. (2006) Evidence of genetic enrich-

1131, doi: 10.1111/acel.12519.

ment for exceptional survival using a family approach:

71.

Zhang, W. B., Ye, K., Barzilai, N., and Milman, S.

the Leiden Longevity Study, Eur. J. Hum. Genet.,

(2021) The antagonistic pleiotropy of insulin-like growth

14, 79-84, doi: 10.1038/sj.ejhg.5201508.

factor 1, Aging Cell, 20, e13443, doi: 10.1111/acel.13443.

63.

Rozing, M. P., Westendorp, R. G., de Craen, A. J.,

72.

Yuan, R., Tsaih, S. W., Petkova, S. B., Marin de

Frolich, M., de Goeij, M. C., Heijmans, B. T.,

Evsikova, C., Xing, S., Marion, M. A., Bogue, M. A.,

Beekman, M., Wijsman, C. A., Mooijaart, S. P.,

Mills, K. D., Peters, L. L., Bult, C. J., Rosen, C. J.,

Blauw, G. J., Slagboom, P. E., and van Heemst, D.

Sundberg, J. P., Harrison, D. E., Churchill, G. A.,

(2010) Favorable glucose tolerance and lower prev-

and Paigen, B. (2009) Aging in inbred strains of mice:

alence of metabolic syndrome in offspring without

study design and interim report on median lifespans

diabetes mellitus of nonagenarian siblings: the Leiden

and circulating IGF1 levels, Aging Cell, 8, 277-287,

longevity study, J. Am. Geriatr. Soc., 58, 564-569,

doi: 10.1111/j.1474-9726.2009.00478.x.

doi: 10.1111/j.1532-5415.2010.02725.x.

73.

Yuan, R., Meng, Q., Nautiyal, J., Flurkey, K., Tsaih,

64.

De Goeij, M. C., Halbesma, N., Dekker, F. W.,

S. W., Krier, R., Parker, M. G., Harrison, D. E.,

Wijsman, C. A., van Heemst, D., Maier, A. B.,

and Paigen, B. (2012) Genetic coregulation of age

Mooijaart, S. P., Slagboom, P. E., Westendorp, R. G.,

of female sexual maturation and lifespan through

and de Craen, A. J. (2014) Renal function in familial

circulating IGF1 among inbred mouse strains, Proc.

longevity: the Leiden Longevity Study, Exp. Gerontol.,

Natl. Acad. Sci. USA, 109, 8224-8229, doi: 10.1073/

51, 65-70, doi: 10.1016/j.exger.2013.12.012.

pnas.1121113109.

65.

Kroft, L. J., van der Bijl, N., van der Grond, J.,

74.

Yuan, R., Musters, C. J. M., Zhu, Y., Evans, T. R.,

Altmann-Schneider, I., Slagboom, P. E., Westendorp,

Sun, Y., Chesler, E. J., Peters, L. L., Harrison, D. E.,

R. G., de Roos, A., and de Craen, A. J. (2014) Low

and Bartke, A. (2020) Genetic differences and longev-

computed tomography coronary artery calcium scores

ity-related phenotypes influence lifespan and lifespan

in familial longevity: the Leiden Longevity Study, Age

variation in a sex-specific manner in mice, Aging Cell,

(Dordr), 36, 9668, doi: 10.1007/s11357-014-9668-6.

19, e13263, doi: 10.1111/acel.13263.

66.

Altmann-Schneider, I., de Craen, A. J. M., Slagboom,

75.

Ideraabdullah, F. Y., de la Casa-Esperon, E., Bell,

P. E., Westendorp, R. G. J., van Buchem, M. A.,

T. A., Detwiler, D. A., Magnuson, T., Sapienza, C.,

Maier, A. B., and van der Grond, J. (2012) Brain tissue

and de Villena, F. P. (2004) Genetic and haplotype

volumes in familial longevity: the Leiden Longevity

diversity among wild-derived mouse inbred strains,

Study, Aging Cell, 11, 933-939, doi: 10.1111/j.1474-

Genome Res., 14, 1880-1887, doi: 10.1101/gr.2519704.

9726.2012.00868.x.

76.

Mao, K., Quipildor, G. F., Tabrizian, T., Novaj, A.,

67.

Altmann-Schneider, I., van der Grond, J., Slagboom,

Guan, F., Walters, R. O., Delahaye, F., Hubbard, G. B.,

P. E., Westendorp, R. G., Maier, A. B., van Buchem,

Ikeno, Y., Ejima, K., Li, P., Allison, D. B., Salimi-

M. A., and de Craen, A. J. (2013) Lower susceptibility

Moosavi, H., Beltran, P. J., Cohen, P., Barzilai, N.,

to cerebral small vessel disease in human familial

and Huffman, D. M. (2018) Late-life targeting of the

longevity: the Leiden Longevity Study, Stroke, 44,

IGF-1 receptor improves healthspan and lifespan in

9-14, doi: 10.1161/STROKEAHA.112.671438.

female mice, Nat. Commun., 9, 2394, doi: 10.1038/

68.

Stijntjes, M., de Craen, A. J. M., van Heemst, D.,

s41467-018-04805-5.

Meskers, C. G. M., van Buchem, M. A., Westendorp,

77.

Bargas-Galarraga, I., Vila, C., and Gonzalez-Voyer, A.

R. G. J., Slagboom, P. E., and Maier, A. B. (2013) Fa-

(2023) High investment in reproduction is associated

milial longevity is marked by better cognitive perfor-

with reduced life span in dogs, Am. Nat., 201, 163-174,

mance at middle age: The Leiden Longevity Study, PLoS

doi: 10.1086/722531.

One, 8, e57962, doi: 10.1371/journal.pone.0057962.

78.

Oosthuizen, W. C., Peron, G., Pradel, R., Bester,

69.

Westendorp, R. G., van Heemst, D., Rozing,M. P., Frol-

M. N., and de Bruyn, P. J. N. (2021) Positive early-

ich, M., Mooijaart, S. P., Blauw, G. J., Beekman, M.,

late life-history trait correlations in elephant seals,

Heijmans, B. T., de Craen, A. J., and Slagboom, P. E.

Ecology, 102, e03288, doi: 10.1002/ecy.3288.

for the Leiden Longevity Study Group (2009) Nona-

79.

Shanley, D. P., and Kirkwood, T. B. (2000) Calorie

genarian siblings and their offspring display lower risk

restriction and aging: a life-history analysis, Evolution,

of mortality and morbidity than sporadic nonagenari-

54, 740-750, doi: 10.1111/j.0014-3820.2000.tb00076.x.

ans: The Leiden Longevity Study, J. Am. Geriatr. Soc.,

80.

Solon-Biet, S. M., Walters, K. A., Simanainen, U. K.,

57, 1634-1637, doi: 10.1111/j.1532-5415.2009.02381.x.

McMahon, A. C., Ruohonen, K., Ballard, J. W. O.,

БИОХИМИЯ том 88 вып. 11 2023

2064

YUAN и др.

Raubenheimer, D., Handelsman, D. J., Le Couteur,

94. Tatar, M.

(2023) Stalking the link between

D. G., and Simpson, S. J. (2015) Macronutrient

reproduction and aging, EMBO Rep., 24, e57374, doi:

balance, reproductive function, and lifespan in aging

10.15252/embr.202357374.

mice, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 112, 3481-3486,

95. White, C. R., Alton, L. A., Bywater, C. L., Lombardi,

doi:10.1073/pnas.1422041112.

E. J., and Marshall, D. J. (2022) Metabolic scaling

81.

Senior, A. M., Solon-Biet, S. M., Cogger, V. C., Le

is the product of life-history optimization, Science,

Couteur, D. G., Nakagawa, S., Raubenheimer, D.,

377, 834-839, doi: 10.1126/science.abm7649.

and Simpson, S. J. (2019) Dietary macronutrient

96. Waddington, C. H. (1959) Canalization of development

content, age-specific mortality and lifespan, Proc.

and genetic assimilation of acquired characters,

Biol. Sci., 286, 20190393, doi: 10.1098/rspb.2019.0393.

Nature, 183, 1654-1655, doi: 10.1038/1831654a0.

82.

Simpson, S. J., Clissold, F. J., Lihoreau, M.,

97. Silveira, P. P., Portella, A. K., Goldani, M. Z., and

Ponton, F., Wilder, S. M., and Raubenheimer, D.

Barbieri, M. A. (2007) Developmental origins of

(2015) Recent advances in the integrative nutrition

health and disease (DOHaD), J. Pediatr. (Rio J),

of arthropods, Annu. Rev. Entomol., 60, 293-311, doi:

83, 494-504, doi: 10.2223/JPED.1728.

10.1146/annurev-ento-010814-020917.

98. Vaiserman, A. M. (2015) Epigenetic programming by

83.

Simpson, S. J., Le Couteur, D. G., Raubenheimer, D.,

early-life stress: evidence from human populations,

Solon-Biet, S. M., Cooney, G. J., Cogger, V. C.,

Dev. Dynamics, 244, 254-265, doi: 10.1002/dvdy.24211.

and Fontana, L. (2017) Dietary protein, aging and

99. Hargreaves, D., Mates, E., Menon, P., Alderman, H.,

nutritional geometry, Ageing Res. Rev., 39, 78-86,

Devakumar, D., Fawzi, W., Greenfield, G., Ham-

doi: 10.1016/j.arr.2017.03.001.

moudeh, W., He, S., Lahiri, A., Liu, Z., Nguyen, P. H.,

84.

Weindruch, R., and Walford, R. L.

(1988) The

Sethi, V., Wang, H., Neufeld, L. M., and Patton, G. C.

Retardation of Aging and Disease by Dietary Restriction,

(2022) Strategies and interventions for healthy

Charles C. Thomas, Springfield, IL.

adolescent growth, nutrition, and development, Lancet,

85.

Merry, B. J., and Holehan, A. M. (1979) Onset of

399, 198-210, doi: 10.1016/S0140-6736(21)01593-2.

puberty and duration of fertility in rats fed a restricted

100. Waddington, C. H. (2014) The Strategy of the Genes,

diet, J. Reprod. Fertil., 57, 253-259, doi: 10.1530/

Routledge, doi: 10.4324/9781315765471.

jrf.0.0570253.

101. Austad, S. N., and Hoffman, J. M. (2018) Is antago-

86.

Bartke, A., Brown-Borg, H., Mattison, J., Kinney, B.,

nistic pleiotropy ubiquitous in aging biology? Evol.

Hauck, S., and Wright, C. (2001) Prolonged longevity

Med. Public Health, 2018, 287-294, doi: 10.1093/

of hypopituitary dwarf mice, Exp. Gerontol., 36, 21-28,

emph/eoy033.

doi: 10.1016/S0531-5565(00)00205-9.

102. Kirkwood, T. B., and Rose, M. R. (1991) Evolution of

87.

Zhu, Y., Fang, Y., Medina, D., Bartke, A., and

senescence: late survival sacrificed for reproduction,

Yuan, R. (2022) Metformin treatment of juvenile

Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci., 332, 15-24,

mice alters aging-related developmental and metabol-

doi: 10.1098/rstb.1991.0028.

ic phenotypes, Mech. Ageing Dev., 201, 111597, doi:

103. Feltes, B. C., de Faria Poloni, J., and Bonatto, D.

10.1016/j.mad.2021.111597.

(2015) Development and aging: two opposite but com-

88.

Kulkarni, A. S., Gubbi, S., and Barzilai, N. (2020) Ben-

plementary phenomena, Interdiscip. Top. Gerontol.,

efits of metformin in attenuating the hallmarks of aging,

40, 74-84, doi: 10.1159/000364932.

Cell Metab., 32, 15-30, doi: 10.1016/j.cmet.2020.04.001.

104. Blagosklonny, M. V. (2022) Rapamycin treatment

89.

Dupont, J., Reverchon, M., Bertoldo, M. J., and

early in life reprograms aging: hyperfunction theory

Froment, P. (2014) Nutritional signals and repro-

and clinical practice, Aging (Albany NY), 14, 8140-

duction, Mol. Cell. Endocrinol., 382, 527-537, doi:

8149, doi: 10.18632/aging.204354.

10.1016/j.mce.2013.09.028.

105. Parra-Vargas, M., Ramon-Krauel, M., Lerin, C.,

90.

Hardie, D. G. (2007) AMP-activated/SNF1 protein

and Jimenez-Chillaron, J. C. (2020) Size does mat-

kinases: conserved guardians of cellular energy, Nat.

ter: litter size strongly determines adult metabolism

Rev. Mol. Cell Biol., 8, 774-785, doi: 10.1038/nrm2249.

in rodents, Cell Metab., 32, 334-340, doi: 10.1016/

91.

Shaw, R. J. (2009) LKB1 and AMP-activated pro-

j.cmet.2020.07.014.

tein kinase control of mTOR signalling and growth,

106. Wang, T., Ma, J., Hogan, A. N., Fong, S., Licon, K.,

Acta Physiol. (Oxf),

196,

65-80, doi:

10.1111/

Tsui, B., Kreisberg, J. F., Adams, P. D., Carvunis,

j.1748-1716.2009.01972.x.

A. R., Bannasch, D. L., Ostrander, E. A., and

92.

Guo, Z., and Yu, Q. (2019) Role of mTOR signaling

Ideker, T. (2020) Quantitative translation of dog-to-

in female reproduction, Front. Endocrinol. (Lausanne),

human aging by conserved remodeling of the DNA

10, 692, doi: 10.3389/fendo.2019.00692.

methylome, Cell Syst., 11, 176-185.e176, doi: 10.1016/

93.

Kozlowski, J., Konarzewski, M., and Czarnoleski, M.

j.cels.2020.06.006.

(2020) Coevolution of body size and metabolic rate in

107. Dietz, W. H. (1998) Childhood weight affects adult

vertebrates: a life-history perspective, Biol. Rev. Cam-

morbidity and mortality, J. Nutr., 128, 411s-414s,

bridge Philos. Soc., 95, 1393-1417, doi: 10.1111/brv.12615.

doi: 10.1093/jn/128.2.411S.

БИОХИМИЯ том 88 вып. 11 2023

СТАРЕНИЕ И ДОЛГОЛЕТИЕ - КОМПРОМИССЫ И ТЕМП ЖИЗНИ

2065

108. Maffeis, C., and Tatò, L. (2001) Long-term effects of

a prospectus, J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci., 50,

childhood obesity on morbidity and mortality, Hor-

B59-B66, doi: 10.1093/gerona/50a.2.b59.

mone Res., 55 Suppl 1, 42-45, doi: 10.1159/000063462.

114. Harper, J. M., and Holmes, D. J.

(2021) New

109. Aguiar-Oliveira, M. H., and Salvatori, R. (2012) Life-

perspectives on avian models for studies of basic

time Growth Hormone (GH) Deficiency: Impact on

aging processes, Biomedicines, 9, 649, doi: 10.3390/

Growth, Metabolism, Body Composition, and Sur-

biomedicines9060649.

vival Capacity, in Handbook of Growth and Growth

115. Darcy, J., and Bartke, A. (2017) Functionally enhanced

Monitoring in Health and Disease (Preedy, V. R., ed.)

brown adipose tissue in Ames dwarf mice, Adipocyte,

Springer New York, New York, NY, pp. 2699-2710,

6, 62-67, doi: 10.1080/21623945.2016.1274470.

doi: 10.1007/978-1-4419-1795-9_160.

116. Westbrook, R., Bonkowski, M. S., Strader, A. D., and

110. Migliano, A. B., Vinicius, L., and Lahr, M. M. (2007)

Bartke, A. (2009) Alterations in oxygen consumption,

Life history trade-offs explain the evolution of human

respiratory quotient, and heat production in long-lived

pygmies, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 104, 20216-

GHRKO and Ames dwarf mice, and short-lived bGH

20219, doi: 10.1073/pnas.0708024105.

transgenic mice, J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci.,

111. Terzibasi, E., Lefrancois, C., Domenici, P.,

64, 443-451, doi: 10.1093/gerona/gln075.

Hartmann, N., Graf, M., and Cellerino, A. (2009)

117. Darcy, J., Fang, Y., Hill, C. M., McFadden, S., Sun,

Effects of dietary restriction on mortality and age-

L. Y., and Bartke, A. (2016) Original Research: Met-

related phenotypes in the short-lived fish Notho-

abolic alterations from early life thyroxine replace-

branchius furzeri, Aging Cell, 8, 88-99, doi: 10.1111/

ment therapy in male Ames dwarf mice are transient,

j.1474-9726.2009.00455.x.

Exp. Biol. Med. (Maywood), 241, 1764-1771, doi:

112. Reichard, M., and Polačik, M. (2019) Nothobranchius

10.1177/1535370216650292.

furzeri, an ‘instant’ fish from an ephemeral habitat,

118. Bartke, A., Brannan, S., Hascup, E., Hascup, K.,

eLife, 8, e41548, doi: 10.7554/eLife.41548.

and Darcy, J. (2021) Energy metabolism and aging,

113. Holmes, D. J., and Austad, S. N. (1995) Birds as

World J. Mens Health, 39, 222-232, doi: 10.5534/

animal models for the comparative biology of aging:

wjmh.200112.

RELATIONSHIPS AMONG DEVELOPMENT, GROWTH,

BODY SIZE, REPRODUCTION, AGING, AND LONGEVITY -

TRADE-OFFS AND PACE-OF-LIFE

Review

R. Yuan¹*, E. Hascup², K. Hascup^2,3, and A. Bartke¹

¹Southern Illinois University School of Medicine, Department of Internal Medicine,

19628 Springfield, Illinois, USA; e-mail: ryuan@siumed.edu

²Southern Illinois University School of Medicine, Department of Medical, Microbial,

Cellular Immunology and Biology, 19628 Springfield, Illinois, USA

³Department of Neurology, Dale and Deborah Smith Center for Alzheimer’s Research and Treatment,

Neuroscience Institute, Southern Illinois University School of Medicine, Springfield, Illinois, USA

Relationships of growth, metabolism, reproduction, and body size to the biological process of aging and

longevity have been studied for decades and various unifying “theories of aging” have been proposed to

account for the observed associations. In general, fast development, early sexual maturation leading to

early reproductive effort, as well as production of many offspring, have been linked to shorter lifespans.

The relationship of adult body size to longevity includes a remarkable contrast between the positive corre-

lation in comparisons between different species and the negative correlation seen in comparisons of indi-

viduals within the same species. We now propose that longevity and presumably also the rate of aging are

related to the “pace-of-life.” A slow pace-of-life including slow growth, late sexual maturation, and a small

number of offspring, predicts slow aging and long life. The fast pace of life (rapid growth, early sexual matu-

ration, and major reproductive effort) is associated with faster aging and shorter life, presumably due to un-

derlying trade-offs. The proposed relationships between the pace-of-life and longevity apply to both inter-

and intra-species comparisons as well as to dietary, genetic, and pharmacological interventions that extend

life and to evidence for early life programming of the trajectory of aging. Although available evidence sug-

gests the causality of at least some of these associations, much further work will be needed to verify this

interpretation and to identify mechanisms that are responsible.

Keywords: aging, longevity, pace-of-life, trade-offs, developmental programming, growth, reproduction, body size

БИОХИМИЯ том 88 вып. 11 2023