БИОХИМИЯ, 2023, том 88, вып. 11, с. 2101 - 2108

УДК 577;615.03

ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ ГЕРОПРОТЕКТОРЫ -

ИЗ ЛАБОРАТОРИИ В КЛИНИКУ

Обзор

Научно-исследовательский институт биологии старения ННГУ им. Н.И. Лобачевского,

603950 Нижний Новгород, Россия; электронная почта: amoskalev@list.ru

Поступила в редакцию 20.07.2023

После доработки 20.09.2023

Принята к публикации 20.09.2023

Геропротекторы - вещества, которые замедляют процесс старения и могут быть использованы в про-

филактике возраст-зависимых заболеваний. Геропротекторы могут улучшать функционирование

различных систем организма и повышать их гомеостатические возможности. Нами была разрабо-

тана система критериев геропротектора и предложена их классификация, основанная на механизмах

действия на процессы старения. Необходимо, чтобы геропротекторы снижали смертность, улучшали

биомаркеры старения человека, которые отражают доклинические стадии развития и риски возраст-

зависимых заболеваний, имели минимум побочных эффектов и улучшали качество жизни. Кроме

того, существуют подходы, основанные на комбинировании геропротекторов, нацеленных на раз-

ные мишени и механизмы старения, чтобы достичь наибольшей эффективности. В настоящее время

проводятся многочисленные доклинические исследования для поиска новых молекулярных мише-

ней и разработки новых подходов к продлению здорового старения, однако количество клинических

исследований невелико. Геропротекторы могут стать новым классом профилактических лекарств,

так как предотвращают возникновение некоторых заболеваний или замедляют их развитие.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: геропротектор, старение, биомаркер, биологический возраст, критерии.

DOI: 10.31857/S0320972523110064, EDN: MLFOQD

ВВЕДЕНИЕ

может помочь нам разработать стратегии для

предотвращения или замедления возникно-

Геропротекторы - вещества, воздействую-

вения этих заболеваний. Это имеет огромное

щие на механизмы старения и замедляющие

значение для улучшения качества жизни лю-

его. Они могут служить целям профилактики

дей и снижения бремени на здравоохранение.

и отсрочки возникновения возраст-зависимых

Однако необходимо отметить, что изучение

заболеваний и продления активного периода

геропротекторов является сложной задачей.

жизни, стать частью современной профилак-

Существуют различные факторы, которые мо-

тической и персонализированной медици-

гут влиять на результаты исследований, такие

ны [1] и, прежде всего, нарождающейся меди-

как различия в условиях проведения экспери-

цины здорового долголетия [2].

ментов, в генотипах и видах модельных орга-

Старение является одной из главных при-

низмов, проблемы короткоживущего контроля

чин многих возрастных заболеваний, таких

и невоспроизводимости данных. Это означает,

как сердечно-сосудистые заболевания, рак,

что необходимо проводить дальнейшие иссле-

диабет и нейродегенеративные заболевания.

дования и разработки, чтобы установить эф-

Изучение геропротекторов может пролить свет

фективность и безопасность потенциальных

на основные биологические процессы, кото-

геропротекторов для человека.

рые лежат в основе старения. Это может по-

мочь нам понять, какие молекулярные и кле-

точные изменения происходят в организме по

ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ ГЕРОПРОТЕКТОРЫ

мере его старения, и какие механизмы можно

модулировать для достижения геропротектор-

Нами была разработана система крите-

ного эффекта. Исследование геропротекторов риев геропротектора для того, чтобы наиболее

2101

2102

МОСКАЛЕВ

полным образом описывать желаемые свой-

керы старения - это молекулярные, клеточные,

ства и признаки геропротектора и способство-

физиологические и психологические парамет-

вать его внедрению в клиническую практику

ры организма, которые воспроизводимо коли-

для профилактики старения. Мы выделили

чественно или качественно изменяются при

основные (обеспечивающие полезность и без-

старении [8]. Кандидат в геропротекторы дол-

опасность) и дополнительные (ускоряющие

жен переводить их в состояние, характерное

трансляцию в практику) критерии [3].

для более молодого возраста. Критерий геро-

Основные критерии геропротектора. Геро-

протектора, связанный с биомаркерами ста-

протектор должен продлевать жизнь. О том,

рения, приобретает особую важность в связи с

является ли вещество геропротектором или

трансляцией результатов в медицинскую прак-

нет, судят по его способности увеличивать про-

тику. Исследования продолжительности жиз-

должительность жизни модельного организма в

ни человека под действием кандидата в геро-

условиях эксперимента или уменьшать общую

протекторы крайне длительные и затратные.

смертность у человека. Наша открытая онлайн

Поэтому анализ продолжительности жизни

база данных (geroprotectors.org), полученных

можно проводить на животных, а эффекты на

из 2408 литературных источников, включает

старение человека анализировать по широкому

259 соединений, которые продлевают жизнь по

спектру изменений биомаркеров на фоне геро-

крайней мере в одной концентрации у одного

протекторной терапии. В настоящее время все

из 13 модельных организмов от дрожжей до

чаще предпринимаются попытки использо-

человека [4]. Недавно с нашим участием была

вать методы оценки биологического возраста

создана база данных проекта DrugAge, в кото-

в качестве комплексного биомаркера старе-

рой содержится более 1000 соединений, из-

ния человека в рандомизированных плацебо-

ученных на их влияние на продолжительность

контролируемых клинических исследованиях.

жизни [5].

Например, показано изменение толщины ком-

Геропротектор должен обращать вспять

плекса интима-медиа (КИМ) сонной артерии

процессы, связанные с возрастными заболева-

и жесткости артериальной стенки после курса

ниями. Клиническое исследование или при-

приема препарата комплекса терпенов [9].

менение геропротектора в современной меди-

Геропротектор не может иметь выражен-

цинской практике невозможно без показаний,

ных побочных эффектов и должен улучшать

связанных с какими-либо сформировавшими-

качество жизни. Поскольку некоторые геро-

ся у индивида заболеваниями. Поэтому геро-

протекторы могут оказывать профилактиче-

протектор должен помогать при определенных

ское действие лишь при достаточно высоких

ассоциированных со старением заболеваниях,

концентрациях, необходимо, чтобы токсичная

чтобы иметь шанс войти в практику. Тем не

и эффективная с точки зрения замедления

менее геропротекторы можно потенциально

старения концентрации максимально разли-

отнести к новому классу лекарств - профи-

чались. Некоторые вещества, в определенных

лактических, поскольку они не только лечат

дозах продлевающие жизнь модельных живот-

симптомы определенных болезней, а создают

ных, имеют побочные эффекты у человека.

предпосылки для того, чтобы некоторые забо-

Достижение геропротекторного эффекта пред-

левания вовсе не возникали либо развивались

полагает длительный прием препарата в тече-

медленнее и приходили как можно позже. Ге-

ние многих лет. Используя данные препараты,

ронтолог Владимир Дильман называл старение

придется идти на компромисс между ожидае-

самой универсальной болезнью [6]. По мне-

мыми и побочными эффектами. Поэтому же-

нию Михаила Благосклонного, возраст-зави-

лательно, чтобы количество и выраженность

симые заболевания (сахарный диабет

2-го

побочных эффектов у кандидатов в геропро-

типа, болезнь Альцгеймера, сердечно-сосуди-

текторы была минимальной. Эффективность

стые заболевания) являются симптомами ста-

замедления старения под действием геро-

рения, как дым - признаком огня [7]. Поэто-

протекторов, вероятнее всего, станет заметна

му об эффективности геропротектора можно

лишь через много лет их систематического

говорить, если он способен отсрочивать воз-

применения. Поэтому важно, чтобы они улуч-

никновение сразу нескольких возраст-зависи-

шали качество жизни человека с самого начала

мых заболеваний у человека (предотвращать

их использования - способствовали устране-

мультиморбидность) и продлевать продолжи-

нию проблем с пищеварением, благоприятно

тельность здоровой жизни (возраст до наступ-

влияли на сон, противодействовали развитию

ления первого хронического заболевания).

депрессии или ухудшению памяти.

Геропротектор должен положительно вли-

Мы применили критерии геропротектора

ять на биомаркеры старения человека. Биомар-

к широкому спектру потенциальных геропро-

БИОХИМИЯ том 88 вып. 11 2023

ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ ГЕРОПРОТЕКТОРЫ

2103

текторов. Критериям геропротектора соответ-

Повышение возможности гомеостатиче-

ствуют некоторые соединения среди природ-

ских систем организма. На клеточном уровне

ных терпеноидов [10] и веществ, оказывающих

ключевую гомеостатирующую роль играют

протективное действие на геном [11].

белки стресс-ответа. Недостаток нутриентов,

Профессор В.Н. Анисимов классифициро-

гипоксия, повреждение ДНК, нарушение про-

вал вещества, которые могут продлить жизнь,

теостаза воспринимаются клеткой как стрес-

на три группы [12]. Первая группа - это геро-

сы. Активация систем стрессоустойчивости

протекторы, которые одинаково полезны для

может не только нивелировать повреждения,

всех представителей популяции, т.к. могут

но и перевести систему на более высокий уро-

задержать начало процесса старения. Вторая

вень защиты от новых спонтанных ошибок

группа - геропротекторы, которые снижают

и повреждений [18]. Индукция механизмов

смертность людей, доживающих до старческо-

стрессоустойчивости может осуществляться

го возраста. Они позволяют повысить макси-

факторами, вызывающими умеренный стресс,

мальную продолжительность жизни, замедляя

не сопровождающийся значительными пов-

процесс старения популяции. Третья группа -

реждениями, но способный активизировать

это геропротекторы, которые увеличивают

защиту. Данное явление получило название

шансы выживания людей, живущих не очень

«гормезис» [19], а вещества, его вызывающие,

долго, без изменения максимальной продол-

были названы горметинами [20].

жительности жизни популяции. Это значит,

Нейтрализация агентов во внешней и внут-

что они ускоряют процесс старения, но при

ренней среде, вызывающих нарушение гомеоста-

этом повышают вероятность дожить до стар-

за. Это широкий круг соединений, например

ческого возраста.

хелаторы переходных металлов Cu и Fe, участ-

Старение можно определить как постепен-

вующих в реакциях Фентона, Габера-Вейса и

ное сокращение возможностей систем орга-

Майяра; перехватчики активных форм кисло-

низма поддерживать постоянство внутренней

рода; вещества, разрывающие перекрестные

среды, ведущее к началу ассоциированных со

сшивки; препараты, препятствующие агрега-

старением заболеваний и смерти. Поэтому

ции белков (антиамилоидные вещества).

главной стратегией по противодействию ста-

Подавление избыточных гомеостатических

рению и износу организма может стать под-

реакций, ведущих к еще большей потере гомео-

держание гомеостатических возможностей на

стаза. Гиперфункция некоторых гомеостати-

всех уровнях организации живой системы.

ческих реакций в ответ на стресс может иметь

Классификация геропротекторов по способ-

даже большее повреждающее действие, чем

ности обеспечивать гомеостаз организма [13].

исходное повреждение. Согласно гипотезе ге-

Корректировка последствий нарушения гомео-

роконверсии М.В. Благосклонного, после оста-

стаза. С возрастом нарушение гомеостаза

новки клеточного цикла стареющие клетки

проявляется в отклонении от здорового уровня

продолжают свой рост. «Героконверсия» при-

таких жизненно важных параметров, как кис-

водит к гиперсекреции, гипертрофии и про-

лотно-щелочной баланс крови, артериальное

воспалительному клеточному фенотипу, ко-

давление, уровень глюкозы и холестерина в

торый зависит от активности фермента ки-

крови. Поэтому препараты, предотвращаю-

назы mTOR [21]. К подобного рода избыточ-

щие развитие подобных ассоциированных со

ным гомеостатическим реакциям можно от-

старением состояний, могут рассматривать-

нести и инфламмейджинг, постулированный

ся как геропротекторы. К геропротекторам,

Franceschi [22]. К ингибиторам гиперфункции

корректирующим последствия нарушения

также стоит отнести препараты, нацеленные

гомеостаза, можно отнести противодиабети-

на специфичные мишени, гиперактивирован-

ческие, антиаритмические, гиполипидемиче-

ные при старении - mTORC1, NF-κB, PARP1,

ские, сосудистые, антигипертензивные пре-

iNOX, СОХ2, р38, S6K, TGF-β, AT1, IGFR,

параты. Действительно, такие препараты, как

HIF-1.

антидиабетические бигуанидины (метформин)

В настоящее время количество исследо-

и ингибиторы SGLT2l, способны снижать сер-

ванных мишеней для потенциальных геро-

дечно-сосудистую смертность, выходя за пре-

протекторов довольно ограничено, а их эф-

делы очерченных для них показаний вторичной

фективность в продлении жизни оставляет

профилактики [14, 15]. Прием бисфосфонатов

желать лучшего. Один из возможных подходов

(ингибиторы резорбции кости) также снижает

для увеличения перечня эффективных мише-

общую смертность пациентов [16]. Выявлено

ней - таргетирование широкого спектра моле-

стабильное снижение смертности на фоне

кулярных, клеточных и системных процессов,

приема статинов в возрасте 65 лет и старше [17].

ассоциированных со старением и возраст-

БИОХИМИЯ том 88 вып. 11 2023

2104

МОСКАЛЕВ

Таблица 1. Механизмы действия потенциальных геропротекторов [23]

Механизм

Группа геропротекторов

Примеры

поглотители свободных радикалов

витамин С, А, Е,

или антиоксиданты;

Предотвращение

дейтерированные

хелаторы переходных металлов;

свободнорадикального окисления

полиненасыщенные

жирные кислоты, устойчивые

жирные кислоты

к перекисному окислению липидов

митогорметины и ингибиторы митохондриальной

электрон-транспортной цепи;

Поддержание

индукторы митофагии;

уролитин А,

митохондриальной функции

активаторы PPARy/PGC-1α

NMN, NR, NA

и митопролиферации;

предшественники NAD⁺

агенты, препятствующие гликированию,

и ингибиторы перекрестных сшивок конечных

продуктов гликирования (КПГ);

антагонисты рецепторов КПГ RAGE;

Поддержание протеостаза

антиамилоидные соединения;

спермидин

стимуляторы обмена внеклеточного матрикса;

индукторы аутофагии;

активаторы протеасом;

частичные ингибиторы трансляции

вещества, способствующие избирательной

Сенолитики/сеностатики

элиминации сенесцентных клеток

кверцетин + дазатиниб

или замедляющие их появление

вещества, вызывающие умеренные

Горметины

повреждения и стимулирующие активизацию

сульфорафан, куркумин

защитных механизмов стрессоустойчивости

антимутагенные соединения;

ингибиторы обратной

Супрессоры нестабильности генома

стабилизаторы теломер;

транскриптазы

ингибиторы ретротранспозиций

бутират,

ингибиторы HDACs, HATs;

Эпигенетические регуляторы

бета-гидроксибутират,

активаторы SIRTs

ресвератрол

ингибиторы mTORC1;

ингибиторы PI3K;

ингибиторы Ras;

Ингибиторы связанных

рапамицин, торин 2,

ингибиторы Myc;

со старением сигнальных путей

вортманнин, LY294002

ингибиторы АТ1;

активаторы AMPK;

активаторы Клото

Противовоспалительные препараты

ингибиторы NF-κB; активаторы NRF2

ибупрофен, аспирин

Оптимизаторы микробиоты

пищевые волокна,

пребиотики, метабиотики и энтеросорбенты

кишечника

лигнаны

ингибиторы сигнальных путей,

ингибиторы

Антифибротические агенты

связанных с фиброзом

TGF-β → ALK5 → p-Smad 2,3

играют роль в развитии и сохранении

Нейротрофические факторы

структур как центральной,

миметики BDNF

так и периферической нервной системы

Факторы, препятствующие

ингибиторы матричных металлопротеиназ,

ингибиторы MMP9

нарушению барьерной функции

активаторы синтеза белков плотных контактов

факторы, способствующие регенерации тимуса

регуляторы

Иммуномодуляторы

и сохранения пула наивных Т-клеток

JAK → STAT пути

БИОХИМИЯ том 88 вып. 11 2023

ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ ГЕРОПРОТЕКТОРЫ

2105

зависимыми заболеваниями (табл. 1). Однако

щих стареющих клеток у старых мышей [29].

необходимо отметить, что одно и то же соеди-

Одногодичное лечение пациентов с помощью

нение может оказывать свое действие по не-

рекомбинантного гормона роста человека с де-

скольким путям, и каждый геропротектор не

гидроэпиандростероном (DHEA) и с метфор-

ограничивается одним подклассом.

мином меняет средний эпигенетический воз-

Для увеличения количества потенциаль-

раст приблизительно на 1,5 года [30].

ных эффективных мишеней геропротекции

Необходимо также рассмотреть проблемы,

было предложено использовать компьютер-

связанные с применением геропротекторов [31].

ные алгоритмы поиска, опирающиеся на срав-

Большинство изученных на моделях геропро-

нение транскриптомных сигнатур старых и

текторов увеличивают продолжительность жиз-

молодых клеток [24]. Реализация подобного

ни незначительно или только у одного пола

подхода позволила установить потенциальные

животных. Старение не признано в качестве

геропротекторные свойства у некоторых одоб-

заболевания или патологического состояния,

ренных FDA лекарств, например пиоглитазона

что обусловливает небольшое количество кли-

(агониста PPARγ) [25]. С помощью специаль-

нических испытаний геропротекторных свойств

ной компьютерной программы, использующей

фармпрепаратов, фактически ограничивая их

искусственный интеллект, PandaOmics, удалось

изучением природных соединений в составе

найти новые цели для создания лекарств, ко-

биологически активных добавок. Отсутствие

торые могут иметь полезные свойства для борь-

общепринятого набора биомаркеров старения

бы со старением и связанными с ним 14 забо-

человека также затрудняет клинические иссле-

леваниями. В частности, были обнаружены

дования потенциальных геропротекторов.

несколько генов-мишеней, которые играют

Имеющиеся клинические данные доволь-

важную роль в процессах воспаления и жест-

но ограничены и свидетельствуют лишь о

кости внеклеточного матрикса в тканях ор-

пользе потенциальных геропротекторов в

ганизма. К таким генам относятся CASP3,

отношении суррогатных биомаркеров здоро-

VEGFA и MMP9 [26].

вья и в основном у пациентов с возраст-зави-

Еще одним способом повысить эффек-

симыми заболеваниями, а не у здоровых лю-

тивность геропротекции является комбини-

дей (табл. 2).

рование в одной интервенции нескольких

Поскольку целью применения геропротек-

мишеней, связанных со старением. Соче-

тора является увеличение здорового периода

тание рапамицина и вортманнина увели-

жизни, в перспективе лечение следует начи-

чило продолжительность жизни дрозофилы

нать до того, как появятся какие-либо хро-

до 23,4% [27]. Препараты, влияющие на пути

нические заболевания, тем самым отсрочив

TGF-β и IGF-1, синергетически продлевают

начало первого хронического заболевания,

жизнь Caenorhabditis elegans до 2 раз [28]. Одно-

связанного с возрастом. В настоящее время

временное ингибирование TGF-β и лечение

мы можем говорить лишь о геросупрессорах,

окситоцином усиливают нейрогенез, сни-

так как они помогают предотвратить или за-

жают нейровоспаление, улучшают когнитив-

медлить некоторые проявления старения, но

ные функции, омолаживают печень и мышцы

не знаем клинически доказанных примеров,

и уменьшают количество p16-экспрессирую-

как обратить его вспять.

Таблица 2. Клинические исследования потенциальных геропротекторов

Группа

Показание

Ссылка

Ингибитор mTOR, RTB101

иммунитет к вирусным инфекциям у пожилых людей

[32]

Модулятор AMPK, метформин

сердечно-сосудистые заболевания

[33]

Активатор Nrf2-пути,

облегчение симптомов легкой и умеренной депрессии у пациентов

[34]

сульфорафан

с кардиохирургическими вмешательствами в анамнезе

добавка предшественников NAD⁺: никотинамид, никотинамид рибозид,

никотинамид мононуклеотид оказывают положительный эффект

Восстановление NAD⁺

[35]

на биомаркеры липидного профиля у пациентов с сердечно-

сосудистыми заболеваниями и дислипидемией

дазатиниб + кверцетин снижают уровень воспаления в жировой ткани

Сенолитики

[36]

и улучшают системную метаболическую функцию в пожилом возрасте

БИОХИМИЯ том 88 вып. 11 2023

2106

МОСКАЛЕВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

как ЭДТА и рапамицин. Более перспективно,

на наш взгляд, исследовать клинически био-

Несмотря на множество известных ме-

логически активные добавки, используя в ка-

ханизмов профилактики старения, многие

честве конечных точек биомаркеры старения и

классы геропротекторов мало изучены даже

методы оценки биологического возраста.

на доклиническом уровне. Сделать какие-ли-

В настоящее время мы можем говорить не

бо далеко идущие выводы сложно, поскольку

о геропротекторах, а о геросупрессорах, так

недостаточно данных для выполнения необ-

как мы можем замедлить, но не предотвратить

ходимых критериев для геропротекторов.

некоторые проявления старения. Однако в

Побочные эффекты могут быть более значи-

будущем возможно появление новых методов

тельными, чем потенциальная выгода в долго-

борьбы со старением, и мы надеемся на разви-

срочной перспективе. Некоторые потенциаль-

тие медицины здорового долголетия в нашей

ные геропротекторы дали многообещающие

стране, подобно недавно созданным клиниче-

результаты в исследованиях на лабораторных

ским центрам в Сингапуре, Гонконге, Израиле

моделях, но их эффективность должна быть

и США.

подтверждена в плацебо-контролируемых, сле-

пых, многоцентровых клинических исследова-

Благодарности. Автор благодарит сотруд-

ниях с использованием биомаркеров старения

ников и колабораторов, принимавших участие

человека и данных о смертности.

в совместных исследованиях геропротекто-

Целью применения геропротектора явля-

ров, процитированных в настоящем обзоре

ется увеличение продолжительности здоро-

литературы.

вой жизни, и лечение следует начинать до

Финансирование. Исследование профинан-

появления хронических заболеваний, чтобы

сировано из средств программы

«Приори-

отложить возникновение первого возрастного

тет 2030» ННГУ «Здоровое поколение».

хронического заболевания. Однако получе-

Конфликт интересов. Автор заявляет об от-

ние разрешения на такое исследование без

сутствии конфликта интересов.

показаний является сложным, особенно из-за

Соблюдение этических норм. Настоящая

серьезных побочных эффектов некоторых

статья не содержит описания выполненных ав-

препаратов с доклинически доказанной геро-

тором исследований с участием людей или ис-

протекторной активностью, например, таких

пользованием животных в качестве объектов.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Фоменко А. Н., Прошкина Е. Н., Фединцев А. Ю.,

in aging and age-related disease, Aging (Albany NY),

Цветков В. О., Шапошников М. В., Москалев А. А.

7, 616-628, doi: 10.18632/aging.100799.

(2016) Потенциальные геропротекторы, Европей-

5. Barardo, D., Thornton, D., Thoppil, H., Walsh, M.,

ский дом, Санкт-Петербург.

Sharifi, S., Ferreira, S., Anzic, A., Fernandes, M.,

2. Bischof, E., Scheibye-Knudsen, M., Siow, R., and

Monteiro, P., Grum, T., Cordeiro, R., De-Souza, E. A.,

Moskalev, A. (2021) Longevity medicine: upskilling

Budovsky, A., Araujo, N., Gruber, J., Petrascheck, M.,

the physicians of tomorrow, Lancet Healthy Longev., 2,

Fraifeld, V. E., Zhavoronkov, A., Moskalev, A., and

e187-e188, doi: 10.1016/S2666-7568(21)00024-6.

de Magalhaes, J. P. (2017) The DrugAge database

3. Moskalev, A., Chernyagina, E., Tsvetkov, V.,

of aging-related drugs, Aging Cell,

16,

594-597,

Fedintsev, A., Shaposhnikov, M., Krut’ko, V.,

doi: 10.1111/acel.12585.

Zhavoronkov, A., and Kennedy, B. K.

(2016)

6. Дильман В. М. (1986) Большие биологические часы.

Developing criteria for evaluation of geroprotectors

Введение в интегральную медицину, Знание, Москва.

as a key stage toward translation to the clinic, Aging

7. Blagosklonny, M. V.

(2009) TOR-driven aging:

Cell, 15, 407-415, doi: 10.1111/acel.12463.

speeding car without brakes, Cell Cycle, 8, 4055-4059,

4. Moskalev, A., Chernyagina, E., de Magalhaes, J. P.,

doi: 10.4161/cc.8.24.10310.

Barardo, D., Thoppil, H., Shaposhnikov, M.,

8. Moskalev, A. (2020) The challenges of estimating

Budovsky, A., Fraifeld, V. E., Garazha, A., Tsvetkov, V.,

biological age, Elife,

9, e54969, doi:

10.7554/

Bronovitsky, E., Bogomolov, V., Scerbacov, A.,

eLife.54969.

Kuryan, O., Gurinovich, R., Jellen, L. C., Kennedy, B.,

9. Maganova, F., Voevoda, M., Popov, V., and

Mamoshina, P., Dobrovolskaya, E., Aliper, A., et al.

Moskalev, A. (2023) A prospective randomized com-

(2015) Geroprotectors.org: a new, structured and

parative placebo-controlled double-blind study in two

curated database of current therapeutic interventions

groups to assess the effect of the use of biologically

БИОХИМИЯ том 88 вып. 11 2023

ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ ГЕРОПРОТЕКТОРЫ

2107

active additives with Siberian fir terpenes for the bio-

or cured? Nutr. Rev., 65, S173-S176, doi: 10.1111/

logical age of a person, Front. Pharmacol., 14, 1150504,

j.1753-4887.2007.tb00358.x.

doi: 10.3389/fphar.2023.1150504.

23.

Moskalev, A., Guvatova, Z., Lopes, I. A., Beckett,

10.

Proshkina, E., Plyusnin, S., Babak, T., Lashmanova, E.,

C. W., Kennedy, B. K., De Magalhaes, J. P., and

Maganova, F., Koval, L., Platonova, E., Shaposhni-

Makarov, A. A. (2022) Targeting aging mechanisms:

kov, M., and Moskalev, A. (2020) Terpenoids as

pharmacological perspectives, Trends Endocrinol.

potential geroprotectors, Antioxidants (Basel), 9, 529,

Metab., 33, 266-280, doi: 10.1016/j.tem.2022.01.007.

doi: 10.3390/antiox9060529.

24.

Zhavoronkov, A., Buzdin, A. A., Garazha, A. V.,

11.

Proshkina, E., Shaposhnikov, M., and Moskalev, A.

Borisov, N. M., and Moskalev, A. A. (2014) Signaling

(2020) Genome-protecting compounds as potential

pathway cloud regulation for in silico screening and

geroprotectors, Int. J. Mol. Sci., 21, 4484, doi: 10.3390/

ranking of the potential geroprotective drugs, Front.

ijms21124484.

Genet., 5, 49, doi: 10.3389/fgene.2014.00049.

12.

Anisimov, V. N. (2001) Life span extension and cancer

25.

Yang, J., Peng, S., Zhang, B., Houten, S., Schadt, E.,

risk: myths and reality, Exp. Gerontol., 36, 1101-1136,

Zhu, J., Suh, Y., and Tu, Z. (2020) Human geropro-

doi: 10.1016/s0531-5565(01)00114-0.

tector discovery by targeting the converging subnet-

13.

Moskalev, A., Chernyagina, E., Kudryavtseva, A., and

works of aging and age-related diseases, Geroscience,

Shaposhnikov, M. (2017) Geroprotectors: a unified

42, 353-372, doi: 10.1007/s11357-019-00106-x.

concept and screening approaches, Aging Dis., 8,

26.

Pun, F. W., Leung, G. H. D., Leung, H. W.,

354-363, doi: 10.14336/AD.2016.1022.

Liu, B. H. M., Long, X., Ozerov, I. V., Wang, J.,

14.

Araldi, E., Jutzeler, C. R., and Ristow, M. (2023)

Ren, F., Aliper, A., Izumchenko, E., Moskalev, A.,

Effects of antidiabetic drugs on mortality risks in in-

de Magalhaes, J. P., and Zhavoronkov, A. (2022)

dividuals with type 2 diabetes: A prospective cohort

Hallmarks of aging-based dual-purpose disease and

study of UK Biobank participants, medRxiv, doi:

age-associated targets predicted using PandaOmics

10.1101/2023.05.19.23290214.

AI-powered discovery engine, Aging (Albany NY),

15.

Roussel, R., Travert, F., Pasquet, B., Wilson, P. W.,

14, 2475-2506, doi: 10.18632/aging.203960.

Smith, S. C., Jr., Goto, S., Ravaud, P., Marre, M.,

27.

Danilov, A., Shaposhnikov, M., Plyusnina, E., Kogan,

Porath, A., Bhatt, D. L., Steg, P. G., and Reduction

V., Fedichev, P., and Moskalev, A. (2013) Selective an-

of Atherothrombosis for Continued Health Registry,

ticancer agents suppress aging in Drosophila, Oncotar-

I. (2010) Metformin use and mortality among patients

get, 4, 1507-1526, doi: 10.18632/oncotarget.1272.

with diabetes and atherothrombosis, Arch. Intern. Med.,

28.

Admasu, T. D., Chaithanya Batchu, K., Barardo, D.,

170, 1892-1899, doi: 10.1001/archinternmed.2010.409.

Ng, L. F., Lam, V. Y. M., Xiao, L., Cazenave-

16.

Bergman, J., Nordstrom, A., Hommel, A., Kivipel-

Gassiot, A., Wenk, M. R., Tolwinski, N. S., and

to, M., and Nordstrom, P. (2019) Bisphosphonates

Gruber, J. (2018) Drug synergy slows aging and im-

and mortality: confounding in observational stud-

proves healthspan through IGF and SREBP lip-

ies? Osteoporos. Int., 30, 1973-1982, doi: 10.1007/

id signaling, Dev. Cell, 47, 67-79.e65, doi: 10.1016/

s00198-019-05097-1.

j.devcel.2018.09.001.

17.

Gitsels, L. A., Bakbergenuly, I., Steel, N., and

29.

Mehdipour, M., Etienne, J., Chen, C. C., Gath-

Kulinskaya, E. (2021) Do statins reduce mortality in

wala, R., Rehman, M., Kato, C., Liu, C., Liu, Y.,

older people? Findings from a longitudinal study using

Zuo, Y., Conboy, M. J., and Conboy, I. M. (2019)

primary care records, Fam. Med. Community Health,

Rejuvenation of brain, liver and muscle by simulta-

9, e000780, doi: 10.1136/fmch-2020-000780.

neous pharmacological modulation of two signaling

18.

Moskalev, A. A., Aliper, A. M., Smit-McBride, Z.,

determinants, that change in opposite directions with

Buzdin, A., and Zhavoronkov, A. (2014) Genetics

age, Aging (Albany NY), 11, 5628-5645, doi: 10.18632/

and epigenetics of aging and longevity, Cell Cycle, 13,

aging.102148.

1063-1077, doi: 10.4161/cc.28433.

30.

Fahy, G. M., Brooke, R. T., Watson, J. P., Good, Z.,

19.

Calabrese, E. J. (2013) Hormesis: toxicological foun-

Vasanawala, S. S., Maecker, H., Leipold, M. D.,

dations and role in aging research, Exp. Gerontol.,

Lin, D. T. S., Kobor, M. S., and Horvath, S. (2019)

48, 99-102, doi: 10.1016/j.exger.2012.02.004.

Reversal of epigenetic aging and immunosenescent

20.

Rattan, S. I. (2012) Rationale and methods of dis-

trends in humans, Aging Cell, 18, e13028, doi: 10.1111/

covering hormetins as drugs for healthy ageing, Ex-

acel.13028.

pert Opin. Drug Discov., 7, 439-448, doi: 10.1517/

31.

Moskalev, A. (2020) Is anti-ageing drug discovery

17460441.2012.677430.

becoming a reality, Expert Opin. Drug Discov., 15,

21.

Blagosklonny, M. V. (2014) Geroconversion: irre-

135-138, doi: 10.1080/17460441.2020.1702965.

versible step to cellular senescence, Cell Cycle, 13,

32.

Mannick, J. B., Teo, G., Bernardo, P., Quinn, D.,

3628-3635, doi: 10.4161/15384101.2014.985507.

Russell, K., Klickstein, L., Marshall, W., and

22.

Franceschi, C.

(2007) Inflammaging as a major

Shergill, S. (2021) Targeting the biology of ageing with

characteristic of old people: can it be prevented

mTOR inhibitors to improve immune function in older

БИОХИМИЯ том 88 вып. 11 2023

2108

МОСКАЛЕВ

adults: phase 2b and phase 3 randomised trials,

history of cardiac interventions: A randomized, dou-

Lancet Healthy Longev., 2, e250-e262, doi: 10.1016/

ble-blind, placebo-controlled clinical trial, Psychiatry

S2666-7568(21)00062-3.

Clin. Neurosci., 75, 250-255, doi: 10.1111/pcn.13276.

33. Dihoum, A., Rena, G., Pearson, E. R., Lang, C. C.,

35. Zhong, O., Wang, J., Tan, Y., Lei, X., and Tang, Z.

and Mordi, I. R. (2023) Metformin: evidence from

(2022) Effects of NAD⁺ precursor supplementation

preclinical and clinical studies for potential novel

on glucose and lipid metabolism in humans: a meta-

applications in cardiovascular disease, Expert Opin.

analysis, Nutr. Metab. (Lond), 19, 20, doi: 10.1186/

Invest. Drugs, 32, 291-299, doi: 10.1080/13543784.

s12986-022-00653-9.

2023.2196010.

36. Islam, M. T., Tuday, E., Allen, S., Kim, J., Trott,

34. Ghazizadeh-Hashemi, F., Bagheri, S., Ashraf-

D. W., Holland, W. L., Donato, A. J., and Lesniewski,

Ganjouei, A., Moradi, K., Shahmansouri, N., Meh-

L. A. (2023) Senolytic drugs, dasatinib and quercetin,

rpooya, M., Noorbala, A. A., and Akhondzadeh, S.

attenuate adipose tissue inflammation, and ameliorate

(2021) Efficacy and safety of sulforaphane for treat-

metabolic function in old age, Aging Cell, 22, e13767,

ment of mild to moderate depression in patients with

doi: 10.1111/acel.13767.

POTENTIAL GEROPROTECTORS -

FROM THE BANCH TO THE CLINIC

Review

A. A Moskalev

Institute of biogerontology of Lobachevsky University,

603950 Nizhny Novgorod, Russia; e-mail: amoskalev@list.ru

Geroprotectors are substances that slow down the aging process and can be used in the prevention of

age-related diseases. Geroprotectors can improve the functioning of various organ systems and enhance

their homeostatic capabilities. We have developed a system of criteria for geroprotectors and proposed their

classification based on the mechanisms of action on the aging processes. It is necessary for geroprotec-

tors to reduce mortality, improve human aging biomarkers, have minimal side effects, and enhance quality

of life. Additionally, there are approaches based on combining geroprotectors targeted at different targets

and mechanisms of aging to achieve maximum effectiveness. Currently, numerous preclinical studies are

being conducted to identify new molecular targets and develop new approaches to extend healthy aging,

although the number of clinical trials is limited. Geroprotectors have the potential to become a new class

of preventive medicines as they prevent the onset of certain diseases or slow down their progression.

Keywords: geroprotector, aging, biomarker, biological age, criteria

БИОХИМИЯ том 88 вып. 11 2023