БИОХИМИЯ, 2023, том 88, вып. 11, с. 2138 - 2155

УДК 576.32/.36

ЭФФЕКТЫ МИКРОГРАВИТАЦИИ И ФИЗИОЛОГИЯ СТАРЕНИЯ:

СХОДНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ ИЛИ ОБЩИЕ МЕХАНИЗМЫ?

Обзор

Институт медико-биологических проблем РАН,

123007 Москва, Россия; электронная почта: buravkova@imbp.ru

Поступила в редакцию 18.07.2023

После доработки 13.10.2023

Принята к публикации 14.10.2023

Несмотря на использование средств профилактики (в том числе интенсивных физических нагру-

зок), у космонавтов и астронавтов в длительных космических полетах развиваются атония и атро-

фия мышц, недостаточность сердечно-сосудистой системы, остеопения и др. Все эти изменения,

напоминающие возрастные физиологические сдвиги, наступают у здорового человека в условиях

микрогравитации довольно быстро - в течение нескольких месяцев. То есть адаптация к отсут-

ствию гравитации приводит к симптоматике старения, которая компенсируется после возвращения

на Землю. Перспектива межпланетных полетов ставит вопрос о пороговых значениях гравитации,

ниже которых основные физиологические системы будут терять свой функциональный потенциал

по аналогии со старением и влиять на продолжительность жизни. Важная роль в процессах ста-

рения принадлежит клеточному резерву организма - прогениторным клеткам, которые участвуют

в физиологическом ремоделировании и регенеративных/репаративных процессах всех физио-

логических систем. С возрастом их число уменьшается, и снижается регенеративный потенциал.

Более того, их паракринный спектр при клеточном старении становится провоспалительным, на-

рушая тканевой гомеостаз. Мезенхимальные стволовые/стромальные клетки являются механочув-

ствительными, и поэтому отсутствие гравитационного стимула вызывает серьезные изменения их

функционального статуса. В обзоре проведено сравнение клеточных эффектов микрогравитации

и изменений, развивающихся в сенесцентных клетках, в том числе стромальных предшественниках.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: микрогравитация, старение организма, клеточное старение, мезенхимальные стро-

мальные клетки (МСК).

DOI: 10.31857/S032097252311009X, EDN: MLINNI

ВВЕДЕНИЕ

сходство физиологических изменений,

про-

исходящих в условиях космического полета и

Факторы космического полета, в част-

при старении организма человека, что подни-

ности, невесомость/микрогравитация, повы-

мает фундаментальный вопрос об общности

шают риски ухудшения здоровья космонав-

молекулярно-клеточных механизмов, лежа-

тов, несмотря на тщательный предполетный

щих в их основе. В то же время после возвра-

отбор [1-3]. В связи с этим одной из наиболее

щения на Землю наблюдается восстановление

существенных научных проблем космической

и нормализация физиологических процессов в

медицины является поиск фундаментальных

органах и тканях. Старение же ведет к однона-

механизмов адаптации к воздействию микро-

правленным, прогрессирующим патологиче-

гравитации на тканевом, клеточном и молеку-

ским изменениям [1, 4].

лярном уровнях. Особый интерес представляет

Известно, что длительные космические

полеты могут приводить к появлению при-

Принятые сокращения: АФК - активные формы кис-

знаков, характерных для старения, во мно-

лорода; ВКМ - внеклеточный матрикс; ММГ - модели-

гих системах организма [4-7]. Исследования,

рованная микрогравитация; МСК - мезенхимальные

проведенные на орбитальной станции «Мир»

стволовые/стромальные клетки; Rb - белок ретинобла-

стомы; RPM - устройство рандомизации положения объ-

и Международной космической станции, по-

екта относительно вектора гравитации.

казали, что длительное пребывание в космосе

* Адресат для корреспонденции.

приводит к снижению плотности костей [8-11],

2138

ЭФФЕКТЫ МИКРОГРАВИТАЦИИ И СТАРЕНИЯ

2139

дисфункции иммунной системы [12], пробле-

время миссии космического корабля STS-131.

мам функционирования сердечно-сосудистой

Последующий анализ показал снижение объ-

системы [13, 14], а также снижению массы и

емной доли кости на 6,2% и толщины кости

силы скелетной мускулатуры [15]. В опорно-

на 11,9%. Более детальный анализ выявил уве-

двигательном аппарате отмечаются проблемы

личение количества остеокластов. Экспрессия

и с хрящевой тканью. Снижается размер хон-

матриксных металлопротеиназ (MMP-1, -3 и -10)

дрогенных гранул, синтез протеогликанов и

в костях также повышалась. В то же время экс-

динамическая жесткость трехмерных хряще-

прессия гена CDKN1a, кодирующего p21 (один

вых конструкций [7]. Можно отметить также

из ингибиторов клеточного цикла и важных

умеренный гипотиреоз, повышенное содержа-

маркеров клеточного старения), в остеоблас-

ние гормонов стресса (в основном катехолами-

тах увеличивалась в 3,3 раза. Это может до-

нов), снижение уровня половых стероидов,

казывать, что в основе изменения костного го-

инсулинорезистентность и системный воспа-

меостаза в условиях микрогравитации лежат

лительный ответ [6, 16]. Сходные изменения

остеолиз остеоцитов и p21-опосредованная

происходят при старении человека в условиях

остановка клеточного цикла остеобластов [18].

земной гравитации, но в космосе они развива-

Таким образом, феноменология длительного

ются намного быстрее.

воздействия факторов космического полета на

В контексте воздействия микрогравитации

физиологию костной ткани позволяет прове-

одним из наиболее важных рисков являются

сти некоторые параллели с возрастными изме-

дистрофические изменения опорно-двигатель-

нениями. Это дает основания предполагать су-

ного аппарата. В недавнем мета-обзоре на эту

ществование сходных клеточных механизмов.

тему просуммированы данные 25 эксперимен-

Последние исследования с участием аст-

тальных статей. Исследователи проанализиро-

ронавтов обнаруживают еще больше связей

вали значения плотности костной ткани после

между изменениями во время космических

полета для 148 человек, а также биохимичес-

полетов и при старении. Современные моле-

кие маркеры костной ткани в полете и после

кулярно-биологические методы позволяют

полета для 124 человек. У космонавтов, кото-

оценить состояние генетического аппарата

рые провели в полете более 28 дней, обнару-

при различных воздействиях. Так, американ-

жено снижение плотности костей в нижних

ские исследователи провели оценку динамики

конечностях на 5,4% (n = 96) относительно

изменения длины теломер (концевых участ-

предполетного уровня. После приземления

ков хромосом) и ответа на повреждение ДНК

маркеры резорбции снижались, и баланс сме-

(DDR - DNA damage response) в мононукле-

щался в сторону костеобразования [11].

арных клетках периферической крови до, во

Некоторые механизмы, лежащие в основе

время и после длительных полетов (до года) на

снижения плотности костей в условиях кос-

борту МКС у 11 астронавтов. Сокращение те-

мического полета, могут быть очень похожи

ломерных участков считается одним из класси-

на механизмы остеопороза, ассоциированного

ческих признаков старения, что будет подроб-

со старением и/или гиподинамией. Уменьше-

нее рассмотрено ниже. Несмотря на то что все

ние костной массы и остеопороз проявляются

обследуемые прошли строгий медицинский

как у пожилых людей, так и у пациентов лю-

отбор и не имели замечаний к состоянию здо-

бого возраста, ведущих малоподвижный образ

ровья, у них отмечены более низкие значения

жизни [6]. В первую очередь, можно выделить

длины теломер и меньший уровень теломераз-

снижение механической нагрузки на опорно-

ной активности по сравнению с контрольной

двигательный аппарат. Во-вторых, отметить

группой здоровых обследуемых того же возра-

снижение уровня половых гормонов, таких как

ста. Интересно, что длина теломер несколько

тестостерон и эстроген. Интересно, что у муж-

увеличивалась во время космических полетов,

чин-астронавтов наблюдается как снижение

но затем этот показатель быстро снижался

нагрузки, так и снижение тестостерона (срав-

после возвращения на Землю [19]. В резуль-

нимое с пожилыми мужчинами) [6, 17]. Необ-

тате почти у всех астронавтов длина теломер

ходимо отметить, что выполнение ежедневных

после полета была ниже дополетных значе-

физических тренировок и нагрузочных тестов

ний, несмотря на индивидуальные различия.

не позволяет полностью остановить развитие

Авторы установили положительную корре-

остеопении.

ляцию окислительного стресса и динамики

Сходные результаты демонстрируются и в

изменения длины теломер. Кроме этого, во

работе с животными, где 16-недельных самок

время и после космических полетов наблюда-

мышей C57BL/6J (n = 8) подвергли воздей-

лось возрастание частоты появления хромо-

ствию микрогравитации в течение 15 дней во

сомных инверсий. Выдвинуто предположение,

БИОХИМИЯ том 88 вып. 11 2023

2140

РАТУШНЫЙ, БУРАВКОВА

что хронический окислительный стресс во

биоритмов, гормонального статуса и другие,

время космических полетов транзиторно акти-

влияющие на состояние (и старение) клеток в

вирует в соматических клетках альтернатив-

контексте целостной единой системы. Эти эф-

ный путь регуляции длины теломер, не завися-

фекты являются предметом отдельных иссле-

щий от активности теломеразы [19].

дований. В частности, они рассматриваются в

Обсуждая данные об увеличении длины

нейроэндокринной теории старения Дильмана

теломер во время космических полетов, необ-

и в гипотезе А.М. Оловникова о возможных

ходимо отметить, что космонавты и астронав-

молекулярных механизмах развития и старе-

ты используют физические нагрузки (около

ния многоклеточных организмов, в том числе

часа ежедневно) в качестве средства профи-

с участием нейроэндокринных клеток и гра-

лактики неблагоприятного действия невесо-

витационных влияний. Там же упоминается и

мости. Анализ эффектов бега на длину тело-

восприятие животными гравитационных ин-

мер [20] выявил его положительное влияние

фрадианных ритмов, которые могут нарушать-

на этот показатель в мононуклеарных клетках

ся в космическом полете и, вероятно, приво-

крови, при этом длина теломер положительно

дить к ускоренному старению [23-27].

коррелировала с уровнем тренированности

спортсменов [21].

Если рассматривать длину теломер (или

СТАРЕНИЕ КЛЕТОК

любой другой признак старения) как один

из «интегративных маркеров» кумулятивного

В современном представлении старением

действия генетических и внешних факторов

часто называют прогрессирующую с течени-

(окружающая среда и образ жизни) на старе-

ем времени потерю физиологической целост-

ние организма, то, анализируя влияние косми-

ности организма, ведущую к нарушениям его

ческих полетов на физиологические процессы,

функций и увеличению риска смерти. Гипоте-

необходимо помнить, что, помимо микрогра-

зы, теории, определения старения на различ-

витации, на организм здорового человека будет

ных уровнях организации жизни активно об-

влиять повышенный уровень радиации, тран-

суждаются на страницах журнала «Биохимия»,

зиторные изменения нормоксической атмо-

в том числе в № 12 за 2022 г. В данном обзоре

сферы станции (повышение уровня СО₂, орга-

мы отметим лишь основные моменты. Также

нические примеси в атмосфере), изменение

стоит отметить и существование эпигенетиче-

микробиома, а также стрессовые ситуации (на-

ских «часов» старения, предложенных в 2013 г.

пример, внекорабельная деятельность, отказы

Horvath [28] и в 2017 г. группой исследователей

элементов систем жизнеобеспечения и др.).

под руководством Gladyshev [29]. Однако до-

Интересно, что концентрация провоспа-

статочно широкое применение этих «часов» в

лительных интерлейкинов и хемокинов в

приложении к космической биологии остается

плазме крови астронавтов достоверно корре-

вопросом будущих исследований.

лировала с длиной теломер и повышалась в

На сегодняшний день на клеточном уров-

условиях длительных космических полетов.

не к признакам старения относят изменение

В плазме космонавтов было обнаружено по-

межклеточного взаимодействия, истощение

вышение содержания таких факторов, как

пула стволовых клеток, клеточное старение,

TNFα, IL-8, IL-1ra, Tpo, VEGF, MCP-1, CCL4,

митохондриальную дисфункцию, нарушение

CXCL5, включая провоспалительные цитоки-

метаболизма, нарушение протеостаза, неста-

ны [12], что может рассматриваться как хрони-

бильность генома, укорочение теломер, эпи-

ческое (стерильное) воспаление, являющееся

генетические изменения [30]. Непосредствен-

одним из признаков старения.

но клеточное старение (сенесценцию) ученые

Во время космического полета микрогра-

считают одним из центральных звеньев в ста-

витация является основным фактором, влия-

рении организма [31]. Данный феномен харак-

ющим на здоровье астронавтов [22]. Посколь-

теризуется необратимым арестом клеточного

ку физиологические изменения на уровне

цикла и может сопровождаться выраженны-

организма являются следствием модификации

ми фенотипическими изменениями, включая

функционирования клеток, мы сравнили кле-

усиление аутофагических процессов, модуля-

точные изменения при старении и в условиях

цию метаболизма, ремоделирование хроматина,

микрогравитации.

продукцию провоспалительных цитокинов

Безусловно, необходимо помнить, что в

и др. [32-36]. Среди наиболее известных марке-

физиологических эффектах влияния грави-

ров сенесцентного состояния клетки следует от-

тации большую роль играют и центральные

дельно выделить морфологические изменения,

регуляторные процессы, такие как изменение

включая увеличение размера и уплощение [37].

БИОХИМИЯ том 88 вып. 11 2023

ЭФФЕКТЫ МИКРОГРАВИТАЦИИ И СТАРЕНИЯ

2141

Также повышается активность старение-ассо-

ности генома. В 1961 г. клеточное старение

циированной β-галактозидазы (SA-β-gal) [38]

впервые было описано как прогрессивная и

и увеличивается частота возникновения гете-

необратимая потеря пролиферативного потен-

рохроматиновых фокусов - γ-H2AX [39]. В не-

циала соматических клеток человека. Пока-

которой степени сенесцентная клетка является

зано, что даже в идеальных условиях культи-

и следствием, и причиной старения. С одной

вирования фибробласты эмбриона человека

стороны, она представляет собой следствие

способны делиться только ограниченное число

изменений на молекулярном уровне, которые

раз (50 ± 10) [44]. Феномен назвали по имени

воплощаются в реализацию программы сенес-

автора работы - «лимит Хейфлика». Объясне-

ценции на уровне элементарной единицы ор-

ние этого явления предложил А.М. Оловников

ганизации жизни - на уровне клетки. С другой

в 1971 г. [45], используя данные о принципах

стороны, физиология сенесцентной клетки в

синтеза ДНК в клетках. Согласно его гипотезе,

значительной степени изменяется, что в долго-

которая позже получила экспериментальные

срочной перспективе приводит к нарушениям

подтверждения, при каждом клеточном деле-

в работе тканей и органов.

нии хромосомы немного укорачиваются из-за

Клеточное старение принято относить к

недорепликации теломерного участка ДНК.

антагонистическим признакам, которые име-

Теломеры человека представляют собой кон-

ют как отрицательные, так и положительные

цевые участки хромосом, которые содержат

стороны. Хорошо известно, что активация

от 4 до 15 тысяч пар оснований и состоят из по-

сенесцентного состояния является важней-

вторяющихся последовательностей TTAGGG.

шим барьером на пути опухолеобразования.

Дело в том, что ДНК-полимераза не способна

Неконтролируемое деление опухолевых кле-

синтезировать дочернюю копию ДНК с самого

ток и неспособность к делению сенесцентных

конца цепи - она может лишь добавлять ну-

клеток представляются противоположными

клеотиды к уже имеющейся 3′-гидроксильной

следствиями одних и тех же причин, а именно

группе, т.е. нуждается в РНК-праймере. После

накопления повреждений в генетическом ма-

удаления последнего праймера на 3′-конце до-

териале [40, 41]. Также клеточное старение иг-

черняя цепь неизбежно окажется короче, что

рает важную роль в процессе заживления ран.

приведет к постепенной потере участка тело-

При заживлении кожных ран матрицеллюляр-

меры в процессе последовательных циклов

ный белок CCN1 может индуцировать старе-

синтеза ДНК [46].

ние фибробластов или миофибробластов и

Стресс-индуцированное клеточное ста-

тем самым уменьшать фиброз [42]. Еще одной

рение также характеризуется необратимым

стороной положительных эффектов старения

арестом клеточного цикла. В отличие от ре-

может быть и изменение межклеточного взаи-

пликативного оно не связано с количеством

модействия. Ряд паракринных медиаторов, ха-

делений. Стресс-индуцированное старение за-

рактерных для сенесцентного секретома, даже

пускается в ответ на сублетальные воздействия

используют при праймировании стромальных

или активацию онкогенов [36, 47]. Наиболее

предшественников с целью использования в

часто это состояние связывают с окислитель-

регенеративной медицине. В последние годы

ным стрессом, т.е. с нарушением баланса ме-

были исследованы разные подходы к прайми-

жду оксидантами (обычно активными фор-

рованию для расширения возможностей стро-

мами кислорода (АФК)) и антиоксидантными

мальных прогениторов, что привело к созда-

системами. Воздействие АФК на ДНК, в том

нию новых клеточных продуктов с улучшен-

числе на мтДНК, способствует формирова-

ным потенциалом для различных клинических

нию продуктов окислительного повреждения

применений

[43]. Подобные исследования

оснований ДНК, таких как 8-гидрокси-2′-ди-

ярко иллюстрируют неоднозначность негатив-

оксигуанозин (8OHdG), а также может при-

ных и позитивных эффектов в биологии, что

водить к разрыву цепей [48]. Помимо этого,

касается и сенесцентных клеток.

митохондриальные АФК могут активировать

На сегодняшний день различают репли-

N-концевую киназу JUN (JNK), которая, в

кативное и стресс-индуцированное клеточное

свою очередь, способствует высвобождению

старение. Репликативным старением считают

фрагментов хроматина в цитоплазму и акти-

состояние клеток, при котором пролифера-

вации провоспалительных компонентов се-

тивная активность необратимо утеряна после

кретома [49]. Интересно, что окислительный

ряда митозов. Основной причиной ареста кле-

стресс также может ускорить укорочение тело-

точного цикла (в этом случае) является укоро-

мер [50], вероятно, из-за большого содержа-

чение теломерных участков, которое можно

ния гуанина (G), который является наиболее

рассматривать как частный случай нестабиль-

уязвимым для АФК [51].

БИОХИМИЯ том 88 вып. 11 2023

2142

РАТУШНЫЙ, БУРАВКОВА

Программы репликативного и стресс-

неблагоприятных стрессовых факторов, кото-

индуцированного клеточного старения реа-

рые могут усугублять развитие признаков, ас-

лизуются через сходные механизмы в клетке.

социированных со старением. На клеточном

Сравнительно небольшие повреждения ДНК

уровне это может быть измененный радиа-

приводят к временному аресту клеточного ци-

ционный фон, который способен нарушать

кла. После успешной репарации клетка снова

целостность ДНК и усиливать окислительный

может начать делиться. Такое состояние по

стресс. В данном обзоре основное внимание

определению нельзя назвать клеточным ста-

сосредоточено на эффектах микрогравитации.

рением. Более значительные повреждения,

Рассмотрим ассоциированные со старени-

длительно не поддающиеся репарации, при-

ем изменения в разных типах клеток при моде-

водят к хронической активации сигнального

лировании микрогравитации (ММГ). В силу

каскада DDR, реакции клетки на поврежде-

технических ограничений по проведению экс-

ние генетического материала. Хроническая

периментов в космических полетах исследова-

активация DDR обычно возникает при мно-

тели используют различные наземные модели.

жественных повреждениях ДНК и приводит

Как правило, такие модели направлены на гра-

к стабильному аресту клеточного цикла, глав-

витационную «разгрузку» с целью моделиро-

ному признаку сенесцентного состояния.

вания некоторых эффектов микрогравитации.

Стабильный арест цикла достигается путем

Наземные эксперименты также позволяют

активации сигнальных каскадов супрессоров

избежать влияния повышенного радиацион-

опухолей p16INK4a/Rb и p53/p21CIP1 [47, 51].

ного фона и других факторов космического

Снова начать делиться клетка уже никогда не

полета. Для моделирования эффектов микро-

сможет. Оба ингибитора - р21 и р16 (кодиру-

гравитации на клеточных культурах чаще всего

ются генами CDKN1A и CDKN2A соответствен-

используются сосуды с вращающейся стенкой

но), подавляя активность соответствующих

(Rotating Wall Vessel, RWV) и 2D/3D-клино-

циклинзависимых киназ, приводят к гипофос-

статы, такие как устройство рандомизации

форилированию белка ретинобластомы (Rb).

положения объекта относительно вектора гра-

Гипофосфорилированный Rb способен связы-

витации (Random Positioning Machine, RPM).

вать транскрипционные факторы семейства

Считается, что для моделирования эффектов

E2F, регулирующие клеточный цикл [52, 53].

микрогравитации на адгезивных культурах

Путем обратимого связывания и, как следствие,

клеток наиболее подходящим является RPM,

функциональной инактивации белков E2F,

которое представляет собой прибор, состоя-

Rb контролирует экспрессию генов, продукты

щий из двух рамок, осуществляющих враще-

которых являются важными участниками регу-

ние в двух перпендикулярных плоскостях с

ляции клеточного цикла, и блокирует переход

помощью специального программного обес-

клеток из G1 в S-фазу. При этом путь р53/р21

печения. Это приводит к рандомизации поло-

преимущественно активируется первым, пред-

жения объекта относительно вектора гравита-

отвращая пролиферацию клеток с серьезными

ции. В стандартных режимах работы прибор

повреждениями ДНК, тогда как путь р16/Rb

моделирует ускорение свободного падения,

вовлекается несколько позднее [32]. Однако в

эквивалентное 10^-2 g [56-58].

зависимости от клеточного контекста предпо-

В качестве объекта исследований исполь-

чтение может быть отдано тому или другому

зуют различные клеточные культуры, вклю-

пути.

чая иммортализованные линии, эндотелий,

На клеточное старение могут влиять раз-

стромальные предшественники и др. [59-63].

личные механические силы, включая напря-

Исследования морфофункционального состоя-

жение сдвига, растяжение и давление [54, 55].

ния клеток in vitro позволили выявить широ-

Можно ли рассматривать микрогравитацию

кий спектр изменений, свидетельствующих

как фактор, вызывающий клеточное старение

о прямом влиянии гравитации на клеточные

или иные сходные изменения в физиологии

структуры. Изменение положения тяжелых

клетки?

органелл, таких как ядро, приводит к перерас-

пределению нагрузки на цитоскелет и вызыва-

ет его реорганизацию, также происходят моди-

СЕНЕСЦЕНТНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ

фикации физического взаимодействия клетки

В КЛЕТКАХ В УСЛОВИЯХ

с внеклеточным матриксом через молекулы

МИКРОГРАВИТАЦИИ

адгезии. Все это приводит к изменению экс-

прессии генов, функционирования ряда бел-

Как уже было отмечено выше, в космиче-

ков и общей модификации функционального

ском полете на организм действует целый ряд

состояния клеток [64-68].

БИОХИМИЯ том 88 вып. 11 2023

ЭФФЕКТЫ МИКРОГРАВИТАЦИИ И СТАРЕНИЯ

2143

В отдельных работах предприняты попыт-

и другим признакам клеточного старения.

ки выявить в условиях ММГ активацию сенес-

Стоит отметить, что авторы указывают и на

ценции в клетках феохромоцитомы (PC12),

ограничения своего исследования, с которы-

эритроцитах, миобластах скелетных мышц и

ми сложно не согласиться. Во-первых, корот-

кардиомиоцитах [59, 69-71]. Wang et al. [59]

кое время экспозиции в условиях ММГ (48 ч).

исследовали влияние ММГ на клеточной ли-

Во-вторых, необходимость дополнительных

нии PC12 крысы нейронального происхожде-

экспериментов для демонстрации обратимо-

ния на ранних сроках (6-96 ч). Обнаружен

сти или необратимости обнаруженных изме-

арест клеточного цикла в фазе G1, повышение

нений [71].

активности SA-b-gal и активация сигнальных

Некоторые другие авторы также склоня-

каскадов p53 и p16, связанных с сенесцен-

ются к мысли об участии АФК в поврежде-

цией. Более детальный анализ выявил увели-

нии ДНК при ММГ. Отмечается, что в клетках

чение количества АФК, которые могут быть

промиелоцитарного лейкоза человека ММГ

индуктором сенесценции. Активность внутри-

индуцирует повреждение ДНК и митохондри-

клеточных антиоксидантных ферментов, та-

ально-опосредованный апоптоз через повы-

ких как супероксиддисмутаза (SOD), глута-

шение продукции АФК [72]. В более ранних

тионпероксидаза (GSH-Px) и каталаза (CAT),

исследованиях уже отмечалось, что клиноста-

была значительно повышена через 12 ч после

тирование влияет на митохондрии, один из

начала эксперимента, но снижена через 96 ч.

главных продуцентов свободных радикалов в

Более того, блокировка АФК антиоксидантом

клетке, и тем самым может вызывать апоптоз в

N-ацетилцистеином значительно подавляла

клетках щитовидной железы. Через 24 ч экспе-

вызванное микрогравитацией повышение ак-

римента 10% клеток карциномы щитовидной

тивности SA-b-gal. Эти результаты позволили

железы (клеточная линия ONCO-DG1) всту-

авторам предположить, что воздействие ММГ

пили на Fas-зависимый апоптотический путь.

вызывает клеточное старение в клетках PC12

Были обнаружены разрушение и перераспре-

через усиление окислительного стресса [59].

деление митохондрий, разрушение микротру-

С использованием 3D-клиностата прове-

бочек и активация эффекторной каспазы-3.

дена оценка модификаций структуры и функ-

Апоптоз был также выявлен при клиностати-

ций эритроцитов человека. Сравнивали струк-

ровании в нормальных клетках щитовидной

турные параметры эритроцитов и выбирали

железы (HTU-5), о чем свидетельствует акти-

метаболические показатели, характерные для

вация каспазы-3, повышение содержания бел-

клеточного старения. Полученные результаты,

ков Fas и Bax [73].

по мнению авторов, свидетельствуют о том,

Исследования на эмбриональных ство-

что длительные экспозиции приводят к харак-

ловых клетках мыши показали усиление дей-

терным морфологическим паттернам старе-

ствия АФК в условиях ММГ. Авторы добавляли

ния [69].

перекись водорода к клеткам и анализирова-

Показано, что ММГ с использованием 3D-

ли количество двунитевых разрывов ДНК че-

клиностата «Zeromo» ускоряет старение мио-

рез 24 ч. Воздействие микрогравитации на об-

бластов скелетных мышц человека в культуре.

работанные клетки значительно повышало сте-

Продемонстрированы значительное сниже-

пень повреждения ДНК [74]. О сходных ре-

ние пролиферации, характерная реорганиза-

зультатах в 2003 г. сообщили Greco et al. [75].

ция цитоскелета и гипертрофия ядер клеток,

Они показали увеличение частоты хромосом-

повышение экспрессии SA-b-gal. Подобные

ных аберраций примерно в 1,2-2,8 раза при

изменения наблюдаются в сенесцентных мио-

воздействии рентгеновского излучения на об-

бластах после нескольких пассажей. Авторы

разцы крови после полета по сравнению с дан-

отмечают, что эти эффекты оставались даже

ными перед полетом. В то же время результаты

после возвращения к нормальным гравита-

другой работы показывают, что для фибробла-

ционным условиям. Кроме этого, миобласты,

стов человека, находящихся в фазе G1 клеточ-

подвергнутые воздействию ММГ, продемон-

ного цикла, ранний ответ на блеомицин-инду-

стрировали сниженную способность к диффе-

цированное повреждение ДНК (количество

ренцировке в миотубы [70].

фокусов γ-H2AX) было одинаковым как для

Совсем недавно проведены исследова-

клеток, экспонированных в условиях микро-

ния на кардиомиоцитах, полученных из iPSC

гравитации, так и для клеток статического на-

(Induced pluripotent stem cell) человека. Проде-

земного контроля [76].

монстрировано, что ММГ приводит к хромо-

Таким образом, целый ряд работ указывает

сомным реорганизациям, снижению митохон-

на то, что ММГ может приводить к некоторым

дриальной функции, повышению уровня АФК

признакам клеточного старения. Более того,

БИОХИМИЯ том 88 вып. 11 2023

2144

РАТУШНЫЙ, БУРАВКОВА

в некоторой степени предполагается даже ме-

представляет собой стрессовое воздействие,

ханизм, а именно окислительный стресс, ассо-

потенциально способное индуцировать выра-

циированный с нарушением в работе мито-

ботку АФК, что в конечном итоге приводит к

хондрий. Тем не менее ни в одной работе нет

различным повреждениям субклеточных ком-

подтверждений перманентности ареста кле-

партментов [83]. В недавней работе отмечено

точного цикла. То есть четких доказательств,

увеличение уровня свободных радикалов и

что после воздействия клетки уже не могут

митохондриальная дисфункция в МСК. Ан-

пролиферировать, по-прежнему не существу-

тиоксидант восстанавливал функцию мито-

ет. Следовательно, однозначно говорить о кле-

хондрий и обращал вспять старение клеток.

точном старении в условиях ММГ пока рано.

Кроме того, ММГ способствовала экспрессии

По нашему мнению, ММГ вряд ли может быть

YAP (Yes-associated protein) и его транслока-

настолько сильным воздействием, чтобы при-

ции в ядро. YAP является важным эффектором

вести к столь серьезным нарушениям на кле-

сигнального пути Hippo, регулирующего раз-

точном уровне.

витие, гомеостаз и регенерацию [81, 84, 85].

Известно, что YAP может регулировать старе-

ние клеток, влияя на сигнальные пути ATM

ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ

(мутация атаксии-телеангиэктазии), p53/p21,

СТРОМАЛЬНЫХ ПРЕДШЕСТВЕННИКОВ

p16/CDK/Rb, аутофагию, AMPK, mTOR и

В УСЛОВИЯХ ММГ

SIRT1 [86-88]. Вертепорфин (VP), ингиби-

С ТОЧКИ ЗРЕНИЯ СЕНЕСЦЕНЦИИ

тор YAP, восстанавливал ММГ-индуцирован-

ную митохондриальную дисфункцию и старе-

Мезенхимальные стромальные/стволовые

ние МСК [81].

клетки (МСК) или стромальные предшествен-

В некоторых других исследованиях авторы

ники уже обнаружены почти во всех тканях

также предполагают, что ММГ вызывает ста-

организма и играют одну из главных ролей при

рение стромальных предшественников. Были

обновлении и регенерации. Они участвуют в

изучены молекулярные изменения, ассоции-

поддержании гомеостаза костной ткани, гемо-

рованные со стволовостью (OCT-4, SOX2,

поэза, регуляции иммуномодуляции и ангио-

NANOG) и клеточным старением (p19, p21,

генеза, и др. МСК представляют немалый ин-

p53) в МСК, выделенных из Вартонова студня.

терес как для фундаментальной науки, так и

По мнению авторов, результаты указывают на

для прикладного применения в регенератив-

клеточную адаптацию, происходящую в тече-

ной медицине, включая случаи возрастных

ние первых часов воздействия, после чего сле-

патологий. На сегодняшний день исследова-

дует потеря стволовости и появление призна-

тели пришли к консенсусу и связывают поло-

ков молекулярной программы старения [89].

жительные эффекты МСК с их способностью

Рассмотрим подробнее основные физиологи-

продуцировать целый ряд секретируемых фак-

ческие показатели МСК в условиях микрогра-

торов, в том числе компоненты внеклеточного

витации.

матрикса и цитокины [77-80].

Пролиферация. Пролиферация представ-

Некоторые авторы предполагают, что па-

ляет собой одну из главных характеристик кле-

тологические изменения у астронавтов мо-

ток, особенно в контексте старения. В первую

гут быть связаны со старением стромальных

очередь, старение МСК классически характе-

предшественников. Дальнейшее изучение вли-

ризуется перманентным арестом клеточного

яния микрогравитации на старение МСК

цикла в фазе G1. То есть сенесцентные МСК

способствует пониманию роли сенесцент-

не могут пролиферировать и образовывать

ных клеток в развитии физиологических и

колонии [36, 90, 91]. Ряд работ свидетельству-

патологических изменений в условиях кос-

ет, как минимум, о некотором снижении про-

мического полета [81]. Старение в организме

лиферативного потенциала МСК в услови-

коррелирует со снижением функциональной

ях ММГ. Так, клиностатирование в течение

активности МСК. Это снижает скорость вос-

времени (от 1 ч до 10 суток) приводило к сни-

становления тканей, что характерно для ста-

жению скорости пролиферации и изменению

рения. Например, переломы остеопороти-

морфологии клеток, которые становились

ческой кости в пожилом возрасте медленнее

более плоскими и достигали конфлюентности

заживают из-за снижения функции и количе-

при более низкой плотности. При увеличении

ства МСК [82].

срока воздействия до 20 суток пролиферация

Основной причиной повреждения клеток,

также снижалась, при этом увеличивалось

как уже было отмечено выше, может являть-

количество крупных плоских клеток в куль-

ся окислительный стресс. Микрогравитация

туре [92, 93]. Подобные изменения могут быть

БИОХИМИЯ том 88 вып. 11 2023

ЭФФЕКТЫ МИКРОГРАВИТАЦИИ И СТАРЕНИЯ

2145

и признаками старения. Работа с МСК кост-

изменений или даже сообщают об увеличе-

ного мозга крысы подтверждает выводы пре-

нии остеогенного потенциала [101, 102]. Столь

дыдущих авторов [94]. Отмечается, что кли-

неоднозначные результаты, получаемые раз-

ностатирование ингибирует рост популяции

ными научными группами, обычно объясняют

МСК в G0/G1-фазе клеточного цикла.

различными методологическими подходами

Другие авторы не только не сумели полу-

и экспериментальными моделями, гетероген-

чить схожие результаты, но и обнаружили

ностью популяции МСК, а также отсутствием

противоположный эффект. Yuge et al. [95] по-

однозначных тестов на остеогенную диффе-

казали, что скорость пролиферации МСК че-

ренцировку [98, 103]. Наиболее информатив-

ловека на

3D-клиностате была повышена

ным маркером остеогенного потенциала

почти в 3 раза по сравнению с контрольной

in vitro является индукция дифференцировки

группой. Авторы отметили, что ММГ можно

в соответствующем направлении с последую-

использовать для увеличения прироста по-

щим выявлением минерализации матрикса.

пуляций стволовых клеток in vitro. В нашем

В то же время повышенный уровень клеточной

собственном исследовании было изучено

гибели может привести к ложноположитель-

функциональное состояние МСК, выделен-

ным результатам вследствие выхода большого

ных из жировой ткани человека, в услови-

количества кальция из погибающих клеток и

ях ММГ (96 ч) при помощи RPM. Обнаружено

его связывания с матриксом [36, 90, 91]. Каса-

повышение прироста клеток в 1,5-2 раза, сни-

тельно адипоцитарного потенциала ученые

жение активности лизосомального компарт-

оказались ближе к консенсусу. Спектр полу-

мента, уменьшение размера и гранулярности

чаемых результатов несколько широк, тем не

клеток. Не выявлено изменений в уровне АФК

менее большинство исследователей приходят к

и трансмембранном потенциале митохондрий.

выводу о снижении адипогенного потенциала

Проведенное исследование указывает на от-

при клеточном старении [91].

сутствие признаков клеточного стресса при

Наши собственные результаты однозначно

культивировании МСК в условиях ММГ [96].

свидетельствуют о снижении адипогенного по-

Работа с более коммитированными по-

тенциала МСК, выделенных из жировой тка-

томками МСК - остеобластами - показала,

ни, при репликативном старении. На это ука-

что ММГ не влияла на прирост клеток или

зывает отсутствие выраженного образования

их жизнеспособность. Клетки инкубировали

липидных включений при дифференцировке.

на 3D-клиностате в течение 12-96 ч. Через

Обнаружено значительное снижение экспрес-

24 ч после начала эксперимента соотношение

сии гена ключевого транскрипционного регу-

уровней мРНК Bax/Bcl-2 (индикатор апоп-

лятора PPARγ, что, вероятно, лежит в основе

тоза) было увеличено до 136% от статичес-

данного феномена. С другой стороны, в той

кого контроля. Однако уровни мРНК XIAP

же работе отмечены признаки, указывающие

(антиапоптотическая молекула) одновремен-

на реципрокное повышение остеогенного по-

но увеличились до 138% от статического кон-

тенциала, несмотря на снижение экспрессии

троля. Фрагментация ДНК не наблюдалась.

генов некоторых позитивных регуляторов ос-

Уровень мРНК эффекторной каспазы-3 не из-

теобластного пути (BMP2, BMP6, IGF1, IL1B).

менялся [97].

При этом увеличивалась выраженность каль-

Таким образом, делать однозначные выво-

цификации матрикса при дифференцировке

ды о снижении пролиферации МСК или уве-

и концентрация остеопротегерина, что может

личении апоптоза в условиях ММГ, как мини-

быть важно в контексте кальцификации ате-

мум, преждевременно. Данный вопрос требует

росклеротических бляшек у пожилых людей.

дальнейших и более детальных исследований.

Транскрипционная активность ключевого ре-

Дифференцировка. Важной особенностью

гулятора остеогенеза (RUNX2) и ряда исследуе-

сенесцентных МСК считается снижение муль-

мых генов-маркеров (SPARC, SPP1, COL1A1,

типотентности [90, 91], что может ослаблять их

BGLAP) при репликативном старении МСК

репаративные свойства в тканях всех типов.

оставалась стабильной [104]. Несмотря на уси-

Обнаруживается смещение баланса между

ление кальцификации матрикса, его морфо-

адипоцитарным и остеоцитарным направ-

логия отличалась в «молодых» и сенесцентных

лениями, хотя конкретный вектор сдвига

культурах, что может указывать на ложнополо-

по-прежнему остается дискуссионным. Неко-

жительный результат вследствие выхода каль-

торые работы отметили снижение остеогенных

ция [36, 90, 91]. В то же время обнаруженное

свойств МСК с увеличением длительности

повышение продукции остеопротегерина мо-

культивирования или при старении [98-100].

жет указывать на проостеогенную паракрин-

Другие исследования не показывают сходных

ную активность сенесцентных МСК [104].

БИОХИМИЯ том 88 вып. 11 2023

2146

РАТУШНЫЙ, БУРАВКОВА

Вопрос об остеогенной дифференцировке

Таким образом, моделирование микрогра-

в условиях ММГ приводит исследователей к

витации может в значительной степени повли-

большему согласию. Подавляющее большин-

ять на дифференцировочный потенциал МСК.

ство авторов сходятся во мнении, что микро-

По крайней мере в части остеогенной диффе-

гравитация способствует снижению остеоген-

ренцировки это влияние носит ингибирую-

ного потенциала МСК [105]. В частности, эти

щий характер, что может объяснять и сходные

эффекты продемонстрированы на МСК кост-

физиологические последствия, касающиеся

ного мозга крыс [94, 106] и человека [107, 108].

нарушения костного метаболизма.

Эти результаты были подтверждены Saxena

Секреторная активность. Предполагается,

et al. [109], которые продемонстрировали, что

что сенесцентные клетки могут способство-

ММГ ингибирует остеобластогенез и увели-

вать поддержанию хронического воспаления

чивает адипоцитогенез МСК, инкубирован-

и развитию заболеваний, ассоциированных со

ных в остеогенных условиях. Они считают, что

старением, поэтому изучение вопроса пара-

в этот процесс вовлечены сниженная актив-

кринной регуляции имеет большое значение.

ность RhoA и фосфорилирование кофили-

При старении клетки продолжают взаимодей-

на, нарушение стрессовых волокон F-акти-

ствовать со своим окружением и оказывать

на и снижение передачи сигналов интегрина

локальные и системные эффекты в первую

через киназу фокальной адгезии. Другие ав-

очередь через паракринную регуляцию. Секре-

торы показали, что снижение остеобласто-

торный фенотип при клеточном старении зна-

генеза в ММГ, по крайней мере частично,

чительно изменяется и даже получил отдель-

вызвано снижением передачи сигналов инте-

ное название - SASP (senescence-associated

грин/MAPK [110].

secretory phenotype). Прежде всего, SASP ха-

Анализ транскриптома с использовани-

рактеризуется повышением провоспалитель-

ем полногеномного микрочипа показал, что

ной части секретома, хотя отдельные факторы

882 гена были подавлены, а 505 генов активи-

могут значительно варьировать в зависимости

зированы после 24-часового ММГ. Отмечено

от типа клеток и способа индукции сенесцен-

значительное снижение экспрессии остеоци-

ции [36, 90, 91, 114].

тарных и хондроцитарных генов и увеличение

Показано, что 20-дневная экспозиция на

экспрессии адипоцитарных генов [111].

2D-клиностате повышала содержание IL-8,

В более поздних исследованиях ученые

одного из основных провоспалительных ци-

заинтересовались и неканоничными направ-

токинов МСК, в культуральной среде в 1,4-

лениями дифференцировки. Так, ММГ может

3,2 раза, а среднее увеличение продукции на

усиливать дифференцировку МСК в ней-

RPM составило 1,5-6 раз (10 суток) и 1,6-

роны. Было обнаружено, что увеличивается

2,1 раза (20 суток) соответственно. В работе ис-

экспрессия ряда соответствующих маркеров.

пользовали МСК, полученные из костного

Кроме того, повышалась секреция нейротро-

мозга человека [115]. Позже, исследования на

финов, таких как фактор роста нервов (NGF),

МСК, полученных из жировой ткани челове-

нейротрофический фактор головного моз-

ка, дополнили эти результаты. Оценка измене-

га (BDNF) или цилиарный нейротрофический

ний паракринной активности при экспози-

фактор (CNTF) [112]. В другом исследовании

ции на RPM в течение 96 ч показала увеличе-

МСК крыс культивировали в течение 72 ч или

ние продукции IL-8 и уменьшение IL-6. При

10 дней на клиностате с последующей экспан-

этом отмечено повышение продукции VEGF,

сией в различных дифференциальных сре-

ключевого позитивного регулятора ангио-

дах. Короткий период воздействия (72 ч) спо-

генеза [96].

собствовал эндотелиальной, нейрональной и

В нашей работе продемонстрировано, что

адипогенной дифференцировке. Длительное

кондиционированная среда от МСК, под-

воздействие (10 дней) способствовало диффе-

вергшихся воздействию RPM, стимулировала

ренцировке МСК в остеобласты, что неожи-

образование сети сосудов in ovo, капилляро-

данно. Короткий период воздействия ММГ

подобной сети эндотелиальных клеток (ЭК)

значительно снижал активность RhoA. Од-

в матригеле и ненаправленную миграцию ЭК

нако при увеличении длительности экспози-

in vitro. Эти эффекты были обусловлены изме-

ции этот показатель повышался. Эти резуль-

нением экспрессии генов и белков, связанных

таты показали, что продолжительность ММГ

с ангиогенезом. В том числе было обнаружено

регулирует дифференцировку МСК через

повышение уровня регуляторов ангиогене-

RhoA-ассоциированный путь [113] и подтвер-

за Serpin E1, Serpin F1, IGFBP, VEGF и IL-8,

дили результаты Saxena et al. [109], рассмот-

а также повышалась транскрипция генов, ко-

ренные выше.

дирующих факторы роста с проангиогенной

БИОХИМИЯ том 88 вып. 11 2023

ЭФФЕКТЫ МИКРОГРАВИТАЦИИ И СТАРЕНИЯ

2147

активностью, включая VEGF-c и VEGF-a. Эти

торов, таких как VEGF. Как показывают экс-

данные свидетельствовали о том, что микро-

перименты, подобные изменения в секретоме

гравитация может оказывать МСК-опосредо-

могут быть рассмотрены на предмет использо-

ванное влияние на функциональное состоя-

вания в регенеративной медицине для повы-

ние ЭК [63].

шения нейро- и ангиогенеза. Известно, что

В той же работе мы обнаружили повы-

провоспалительный SASP сенесцентных кле-

шенную транскрипционную активность ней-

ток также может оказывать позитивное влия-

ротрофического фактора головного мозга,

ние на регенерацию ткани, а потенциальные

BDNF [63], подтвердив выводы Chen et al. [112]

негативные последствия могут быть реализо-

об усилении дифференцировки МСК в ней-

ваны лишь при его хроническом воздействии.

рон-подобные клетки при ММГ. Дополни-

Тем не менее говорить о большем сходстве

тельно была изучена терапевтическая эффек-

ММГ и старения в контексте секретома пока

тивность культивируемых в условиях микро-

преждевременно.

гравитации МСК после ишемически-репер-

Внеклеточный матрикс. Помимо непосред-

фузионного повреждения спинного мозга.

ственно клеток и их паракринных медиато-

Отмечено большее количество BDNF-поло-

ров, важную роль в функционировании ткани

жительных астроцитов, уменьшенное количе-

играет внеклеточный матрикс (ВКМ). Он в

ство каспаза-3-положительных апоптотиче-

значительной степени различается в зависи-

ских клеток и восстановление моторики, что

мости от локализации и является посредни-

свидетельствует о положительном регенера-

ком в межклеточных взаимодействиях. Взаи-

тивном влиянии МСК после ММГ [116].

модействие клетки с ВКМ необходимо для

Важным с точки зрения оценки сенес-

ее нормального функционирования, включая

центного состояния прогениторных клеток яв-

пролиферацию и дифференцировку [119, 120].

ляется исследование провоспалительной сос-

Различные компоненты ВКМ выполняют спе-

тавляющей. При оценке влияния ММГ на

цифические функции. Протеогликаны за счет

TNFα-опосредованное праймирование МСК

молекулярного строения и наличия большого

из жировой ткани показано, что ММГ сама

количества заряженных групп задерживают

по себе не вызывает изменений экспрессии

воду, депонируют метаболиты и ростовые

ICAM-1 и HLA-ABC на мембране, которые

факторы [121]. Белковые компоненты, такие

можно рассматривать как маркеры провоспа-

как коллаген и фибронектин, обеспечивают

лительной активации клеток. При этом был

механические свойства ткани, необходимые

зарегистрирован ослабленный ответ МСК на

клеткам для поддержания формы, а также для

праймирование TNFα при действии ММГ, что

миграции. Вместе с другими белками ВКМ,

проявлялось в снижении продукции TNFα-

такими как эластин и ламинин, они обеспечи-

зависимых плейотропных цитокинов (IL-8 и

вают эластичность матрикса.

MCP-1), протеаз, ремоделирующих матрикс,

Литературные данные указывают на изме-

и подавлении некоторых генов, кодирующих

нения ВКМ сенесцентных клеток, связанные

факторы роста и цитокины [117].

с их катаболическим фенотипом. Показано по-

Помимо провоспалительных цитокинов,

вышение экспрессии протеолитических фер-

изучено влияние моделирования микрогра-

ментов (матриксных металлопротеиназ, адама-

витации в течение 10 дней на паракринную

лизинов, урокиназ и катепсинов) и снижение

активность остеокоммитированных и интакт-

продукции структурных компонентов ВКМ

ных МСК. Реакция клеток на ММГ зависела

(коллагенов, гликопротеинов и протеоглика-

от степени коммитированности. Ответ остео-

нов). Это приводит к снижению эластичности

коммитированных МСК был менее выражен

тканей, повреждению базальной мембраны и

и проявлялся в увеличении продукции скле-

увеличению жесткости ВКМ [122].

ростина, негативного регулятора остеобласто-

Основные направления исследований на

генеза. В интактных МСК выявлено сниже-

данный момент заключаются в изучении эф-

ние уровня остеопротегерина. Эти изменения

фектов ВКМ, продуцируемого молодыми и

могут лежать в основе смещения костного го-

сенесцентными клетками, на функциональ-

меостаза в сторону резорбции кости [118]. На-

ную активность клеточных элементов тканевой

помним, что при клеточном старении уровень

ниши. В работе Choi et al. [123] было показано,

остеопротегерина увеличивался [104].

что сенесцентные фибробласты, которые вы-

Таким образом, можно отметить, что ММГ

севались на ВКМ от фибробластов на ранних

приводит к увеличению секреции провоспали-

пассажах, обладали сниженной экспрессией

тельного IL-8, который, в свою очередь, может

SA-β-gal, также отмечалось снижение уровня

усиливать продукцию зависимых от него фак-

свободных радикалов, восстановление потен-

БИОХИМИЯ том 88 вып. 11 2023

2148

РАТУШНЫЙ, БУРАВКОВА

циала митохондрий и удлинение теломер.

протеаз. Представленные данные показывают,

И, наоборот, показано снижение пролифера-

что ассоциированные с ВКМ молекулы как

ции «молодых» фибробластов, культивируе-

нативных, так и остеокоммитированных МСК

мых на ВКМ от сенесцентных клеток [123].

могут участвовать в реорганизации костного

В исследовании на МСК из мышиного

матрикса во время космического полета [127].

костного мозга молодых (3 недели) и старых

Полетные эксперименты на Foton 10 про-

(18 недель) особей было установлено изме-

демонстрировали подавление основного струк-

нение в свойствах ВКМ. МСК от молодых и

турного белка COL1A в остеобластной линии

старых мышей высевались на децеллюляризи-

MG-63. В эксперименте на SJ-10 после 2 дней

рованный матрикс от соответствующих групп

полета наблюдалось подавление нескольких

клеток. При этом на ВКМ от молодых МСК

генов, кодирующих структурные белки матри-

уровень АФК снижался на 30-50% и у моло-

сома, и повышение экспрессии MMP1 в МСК

дых, и у сенесцентных МСК по сравнению со

костного мозга. Ингибирующее действие на

«старым» ВКМ или пластиком [124]. Также

COL1A2 было обнаружено в той же миссии

показано, что культивирование сенесцентных

через 5 дней. На основании бортовых экспе-

МСК из синовиальной жидкости на децеллю-

риментов можно сделать вывод, что микро-

ляризированном фетальном матриксе усили-

гравитация негативно влияет на структурные

вает способность МСК к хондро- и адиподиф-

белки матрисома на транскрипционном уров-

ференцировке [125].

не [128, 129].

С точки зрения гравирецепции комплекс

Несложно проследить некоторую схожесть

ВКМ-интегрин-цитоскелет является механо-

изменений при активации сенесценции и

чувствительной структурой, координирующей

при ММГ. В обоих случаях продуцируется

функциональное состояние клеток и тканей

меньшее количество ВКМ и усиливается про-

в гравитационном поле [68]. Группа Myoui

теазная активность. Вероятно, существует

исследовала дифференцировку при клино-

связь между деградацией матрикса и остеоген-

статировании [106]. МСК костного мозга крыс

ной дифференцировкой.

культивировали в порах пористого гидрок-

сиапатита кальция в течение

2 недель на

3D-клиностате. Активность щелочной фос-

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

фатазы (маркера остеобластной дифференци-

ровки) была снижена на 40% по сравнению с

Развитие физиологических/патофизио-

контрольной группой. Имплантация компо-

логических изменений у человека во время дли-

зитов с МСК сингенным крысам показала,

тельных космических полетов может являться

что костеобразование было значительно ниже

проявлением «атрофического синдрома», опи-

при ММГ по сравнению с контрольной груп-

санного неоднократно G. Libertini [130]. Этот

пой. Важно отметить, что при клиностатиро-

синдром характеризуется снижением спо-

вании наблюдалось меньше внеклеточного

собности клеток к удвоению, уменьшением

матрикса. Вероятно, эти два факта могут быть

числа клеток, заменой специфических кле-

связаны [106]. В более поздней работе отме-

ток неспецифическими, гипертрофией остав-

чено, что ММГ увеличивала экспрессию моле-

шихся специфических клеток, изменением

кул адгезии (ITGB1, CD44), протеазы MMP1 и

функционирования клеток с укороченными

одного из коллагенов (ColIII) в МСК. Извест-

теломерами, изменением клеточного мик-

но, что MMP1 расщепляет интерстициальные

роокружения в зависимости от состояния

коллагены, включая ColIII. Вероятно, авторы

сенесцентных клеток [130]. Этот атрофиче-

наблюдали реакцию компенсации. Экспрес-

ский синдром, вызванный отсутствием опор-

сия генов FBN1 и VIM при этом была снижена.

ной нагрузки, в настоящий момент является

FBN1 представляет собой гликопротеин вне-

обратимым для условий полета не более года

клеточного матрикса и необходим для обра-

и при выполнении довольно широкого спек-

зования эластических волокон. VIM является

тра профилактических мероприятий на борту

основным промежуточным филаментом цито-

орбитальных космических станций. Суще-

скелета стромальных предшественников [126].

ствуют ли пороговые значения снижения гра-

Недавние исследования в нашей лабора-

витации или предельно допустимое время

тории дополнили полученные ранее резуль-

пребывания в безопорной среде без средств

таты. Показано, что 10-дневная экспозиция

профилактики, ниже которых основные фи-

на RPM приводит к снижению содержания

зиологические системы будут терять свой функ-

коллагеновых компонентов ВКМ, вероятно, за

циональный потенциал по аналогии со старе-

счет снижения синтеза коллагена и активации

нием, утверждать, на наш взгляд, невозможно.

БИОХИМИЯ том 88 вып. 11 2023

ЭФФЕКТЫ МИКРОГРАВИТАЦИИ И СТАРЕНИЯ

2149

Кроме этого, практически ничего не известно

о сенесценции. А, во-вторых, необходимо от-

о влиянии микрогравитации на продолжитель-

метить, что подавляющее большинство экспе-

ность жизни организмов различного уровня

риментальных исследований, доказывающих

организации, включая млекопитающих.

возможность активации сенесцентного состоя-

Подводя некоторые итоги анализа влияния

ния клеток in vitro, используют короткие экс-

микрогравитации на клетки и сравнения выяв-

позиции (24-72 ч), что явно недостаточно для

ленных эффектов с изменениями, ассоцииро-

реализации программы клеточного старения.

ванными со старением, необходимо отметить,

что микрогравитация, вероятно, может ини-

Вклад авторов. Л.Б. - исходная концепция,

циировать начальные стадии стресс-индуци-

Л.Б. и А.Ю. - написание рукописи, сравни-

рованных реакций. Некоторые рассмотренные

тельный анализ обсуждаемых эффектов мик-

работы прямо указывают на сходство механиз-

рогравитации и старения.

мов, лежащих в основе ответа на микрогра-

Финансирование. Работа выполнена при

витацию и сенесценцию. Даже при коротких

финансовой поддержке программы фундамен-

экспозициях эти сдвиги могут вызвать сниже-

тальных исследований ГНЦ РФ - ИМБП РАН

ния пролиферации, смещение направления

(тема 65.3) и Российского научного фонда

дифференцировки, изменения секреторного

(грант № 21-75-10117) в равных долях.

профиля, включая паракринные медиаторы и

Конфликт интересов. Авторы заявляют об

ВКМ-ассоциированные молекулы. При этом,

отсутствии конфликта интересов.

во-первых, остается открытым вопрос об обра-

Соблюдение этических норм. Настоящая

тимости сдвигов, обнаруженных при модели-

статья не содержит описания каких-либо ис-

ровании микрогравитации, поскольку обрати-

следований с участием людей и использовани-

мость этих сдвигов не позволит прямо говорить

ем животных в качестве объектов.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Demontis, G. C., Germani, M. M., Caiani, E. G.,

8. Burger, E. H., and Klein-Nulend, J.

(1998)

Barravecchia, I., Passino, C., and Angeloni, D. (2017)

Microgravity and bone cell mechanosensitivity, Bone,

Human pathophysiological adaptations to the space

22, 127S-130S, doi: 10.1016/s8756-3282(98)00010-6.

environment, Front. Physiol., 8, 547, doi: 10.3389/

9. Keune, J. A., Branscum, A. J., Iwaniec, U. T., and

fphys.2017.00547.

Turner, R. T. (2015) Effects of spaceflight on bone

2. Tran, K. N., and Choi, J. I. (2022) Mimic micrograv-

microarchitecture in the axial and appendicular

ity effect on muscle transcriptome under ionizing ra-

skeleton in growing ovariectomized rats, Sci. Rep., 5,

diation, Life Sci. Space Res., 32, 96-104, doi: 10.1016/

18671, doi: 10.1038/srep18671.

j.lssr.2021.12.002.

10. Gerbaix, M., Gnyubkin, V., Farlay, D., Olivier, C.,

3. Patel, S. (2020) The effects of microgravity and space

Ammann, P., Courbon, G., Laroche, N., Genthial, R.,

radiation on cardiovascular health: from low-Earth

Follet, H., Peyrin, F., Shenkman, B., Gauquelin-

orbit and beyond, Int. J. Cardiol. Heart Vasc., 30,

Koch, G., and Vico, L. (2017) One-month spaceflight

100595, doi: 10.1016/j.ijcha.2020.100595.

compromises the bone microstructure, tissue-level

4. Vernikos, J., and Schneider, V. S. (2010) Space, gravity

mechanical properties, osteocyte survival and lacunae

and the physiology of aging: parallel or convergent

volume in mature mice skeletons, Sci. Rep., 7, 2659,

disciplines? A mini-review, Gerontology, 56, 157-166,

doi: 10.1038/s41598-017-03014-2.

doi: 10.1159/000252852.

11. Stavnichuk, M., Mikolajewicz, N., Corlett, T.,

5. Wang, E. (1999) Age-dependent atrophy and mi-

Morris, M., and Komarova, S. V. (2020) A systematic

crogravity travel: what do they have in common?

review and meta-analysis of bone loss in space

FASEB J.,

13, S167-S174, doi:

10.1096/fasebj.

travelers, NPJ Microgravity, 6, 13, doi: 10.1038/s41526-

13.9001.s167.

020-0103-2.

6. Biolo, G., Heer, M., Narici, M., and Strollo, F.

12. Crucian, B., Simpson, R. J., Mehta, S., Stowe, R.,

(2003) Microgravity as a model of ageing, Curr.

Chouker, A., Hwang, S. A., Actor, J. K., Salam,

Opin. Clin. Nutr. Metab. Care, 6, 31-40, doi: 10.1097/

A. P., Pierson, D., and Sams, C. (2014) Terrestrial

00075197-200301000-00006.

stress analogs for spaceflight associated immune

7. Strollo, F., Gentile, S., Strollo, G., Mambro, A., and

system dysregulation, Brain Behav. Immun., 39, 23-32,

Vernikos, J. (2018) Recent progress in space physiology

doi: 10.1016/j.bbi.2014.01.011.

and aging, Front. Physiol., 9, 1551, doi: 10.3389/

13. Sofronova, S. I., Tarasova, O. S., Gaynullina, D.,

fphys.2018.01551.

Borzykh, A. A., Behnke, B. J., Stabley, J. N.,

БИОХИМИЯ том 88 вып. 11 2023

2150

РАТУШНЫЙ, БУРАВКОВА

McCullough, D. J., Maraj, J. J., Hanna, M., Muller-

and Population Aging (Gu, D., and Dupre, M. E., eds)

Delp, J. M., Vinogradova, O. L., and Delp, M. D.

Springer, Cham, doi: 10.1007/978-3-030-22009-9_673.

(2015) Spaceflight on the Bion-M1 biosatellite alters

24.

Dilman, V. M., Revskoy, S. Y., and Golubev, A. G.

cerebral artery vasomotor and mechanical properties

(1986) Neuroendocrine-ontogenetic mechanism of

in mice, J. Appl. Physiol., 118, 830-838, doi: 10.1152/

aging: toward an integrated theory of aging, Int.

japplphysiol.00976.2014.

Rev. Neurobiol., 28, 89-156, doi: 10.1016/s0074-7742

14.

Hughson, R. L., Yee, N. J., and Greaves, D. K.

(08)60107-5.

(2016) Elevated end-tidal Pco2 during long-duration

25.

Olovnikov, A. (2005) Lunasensor, infradian rhythms,

spaceflight, Aerospace Med. Hum. Perform.,

87,

telomeres, and the chronomere program of aging,

894-897, doi: 10.3357/AMHP.4598.2016.

Ann. NY Acad. Sci., 1057, 112-132, doi: 10.1196/

15.

Shen, H., Lim, C., Schwartz, A. G., Andreev-

annals.1356.006.

Andrievskiy, A., Deymier, A. C., and Thomopoulos, S.

26.

Olovnikov, A. M. (2015) Chronographic theory of

(2017) Effects of spaceflight on the muscles of

development, aging, and origin of cancer: role of

the murine shoulder, FASEB J.,

31,

5466-5477,

chronomeres and printomeres, Curr. Aging Sci., 8,

doi: 10.1096/fj.201700320R.

76-88, doi: 10.2174/1874609808666150422114916.

16.

Novikov, V. E., and Ilyin, E. A. (1981) Age-related

27.

Olovnikov, A. M. (2022) Planetary metronome as a

reactions of rat bones to their unloading, Aviat. Space

regulator of lifespan and aging rate: the metronomic

Environ. Med., 52, 551-553.

hypothesis, Biochemistry (Moscow), 87, 1640-1650,

17.

Strollo, F., Riondino, G., Harris, B., Strollo, G.,

doi: 10.1134/S0006297922120197.

Casarosa, E., Mangrossa, N., Ferretti, C., and

28.

Horvath, S. (2013) DNA methylation age of human

Luisi, M.

(1998) The effect of microgravity on

tissues and cell types, Genome Biol.,

14, R115,

testicular androgen secretion, Aviat. Space Environ.

doi: 10.1186/gb-2013-14-10-r115.

Med., 69, 133-136.

29.

Petkovich, D. A., Podolskiy, D. I., Lobanov, A. V.,

18.

Blaber, E. A., Dvorochkin, N., Lee, C., Alwood, J. S.,

Lee, S. G., Miller, R. A., and Gladyshev, V. N.

Yousuf, R., Pianetta, P., Globus, R. K., Burns, B. P.,

(2017) Using DNA methylation profiling to evaluate

and Almeida, E. A. (2013) Microgravity induces pelvic

biological age and longevity interventions, Cell Metab.,

bone loss through osteoclastic activity, osteocytic

25, 954-960.e6, doi: 10.1016/j.cmet.2017.03.016.

osteolysis, and osteoblastic cell cycle inhibition by

30.

López-Otín, C., Blasco, M. A., Partridge, L.,

CDKN1a/p21, PLoS One, 8, e61372, doi: 10.1371/

Serrano, M., and Kroemer, G. (2013) The hallmarks

journal.pone.0061372.

of aging, Cell, 153, 1194-1217, doi: 10.1016/j.cell.

19.

Luxton, J. J., McKenna, M. J., Lewis, A., Taylor, L. E.,

2013.05.039.

George, K. A., Dixit, S. M., Moniz, M., Benegas, W.,

31.

McHugh, D., and Gil, J. (2018) Senescence and aging:

Mackay, M. J., Mozsary, C., Butler, D., Bezdan, D.,

causes, consequences, and therapeutic avenues, J. Cell

Meydan, C., Crucian, B. E., Zwart, S. R., Smith,

Biol., 217, 65-77, doi: 10.1083/jcb.201708092.

S. M., Mason, C. E., and Bailey, S. M. (2020) Telom-

32.

Campisi, J., and d’Adda di Fagagna, F. (2007) Cellular

ere length dynamics and DNA damage responses

senescence: when bad things happen to good cells,

associated with long-duration spaceflight, Cell Rep.,

Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 8, 729-740, doi: 10.1038/

33, 108457, doi: 10.1016/j.celrep.2020.108457.

nrm2233.

20.

Zhuikova, S. E., and Nagovitsyn, R. S.

(2021)

33.

Ratushnyy, A. Y., Rudimova, Y. V., and Buravkova, L. B.

Influence of running on some physiological

(2020) Replicative senescence and expression of

and molecular biological markers of human

autophagy genes in mesenchymal stromal cells,

aging, Hum. Physiol., 47, 587-594, doi: 10.1134/

Biochemistry (Moscow), 85, 1169-1177, doi: 10.1134/

S0362119721050133.

S0006297920100053.

21.

Simoes, H. G., Sousa, C. V., Dos Santos Rosa, T.,

34.

Kuilman, T., Michaloglou, C., Mooi, W. J., and

da Silva Aguiar, S., Deus, L. A., Rosa, E. C. C. C.,

Peeper, D. S. (2010) The essence of senescence, Genes

Amato, A. A., and Andrade, R. V. (2017) Longer

Dev., 24, 2463-2479, doi: 10.1101/gad.1971610.

telomere length in elite master sprinters: relationship

35.

Salama, R., Sadaie, M., Hoare, M., and Narita, M.

to performance and body composition, Int. J. Sports

(2014) Cellular senescence and its effector programs,

Med., 38, 1111-1116, doi: 10.1055/s-0043-120345.

Genes Dev., 28, 99-114, doi: 10.1101/gad.235184.113.

22.

Prasad, B., Grimm, D., Strauch, S. M., Erzinger,

36.

Ratushnyy, A. Y., and Buravkova, L. B. (2020) Cell

G. S., Corydon, T. J., Lebert, M., Magnusson, N. E.,

senescence and mesenchymal stromal cells, Hum.

Infanger, M., Richter, P., and Krüger, M.

(2020)

Physiol., 46, 85-93, doi: 10.1134/S0362119720010132.

Influence of microgravity on apoptosis in cells, tissues,

37.

Imai, S., and Guarente, L. (2014) NAD⁺ and sirtuins

and other systems in vivo and in vitro, Int. J. Mol. Sci.,

in aging and disease, Trends Cell Biol., 24, 464-471,

21, 9373, doi: 10.3390/ijms21249373.

doi: 10.1016/j.tcb.2014.04.002.

23.

Fernando, H. J., and Bowers, D. (2021) Neuroendo-

38.

Dimri, G. P., Lee, X., Basile, G., Acosta, M., Scott, G.,

crine Theory of Aging, in Encyclopedia of Gerontology

Roskelley, C., Medrano, E. E., Linskens, M., Rubelj, I.,

БИОХИМИЯ том 88 вып. 11 2023

ЭФФЕКТЫ МИКРОГРАВИТАЦИИ И СТАРЕНИЯ

2151

and Pereira-Smith, O.

(1995) A biomarker that

52.

Sherr, C. J., and Roberts, J. M. (1999) CDK inhibi-

identifies senescent human cells in culture and in aging

tors: positive and negative regulators of G1-phase

skin in vivo, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92, 9363-9367,

progression, Genes Dev., 13, 1501-1512, doi: 10.1101/

doi: 10.1073/pnas.92.20.9363.

gad.13.12.1501.

39.

Narita, M., Nũnez, S., Heard, E., Narita, M., Lin,

53.

Sherr, C. J., and McCormick, F. (2002) The RB

A. W., Hearn, S. A., Spector, D. L., Hannon, G. J.,

and p53 pathways in cancer, Cancer Cell, 2, 103-112,

and Lowe, S. W. (2003) Rb-mediated heterochromatin

doi: 10.1016/s1535-6108(02)00102-2.

formation and silencing of E2F target genes during

54.

Tharp, K. M., Higuchi-Sanabria, R., Timblin, G. A.,

cellular senescence, Cell, 113, 703-716, doi: 10.1016/

Ford, B., Garzon-Coral, C., Schneider, C., Muncie,

s0092-8674(03)00401-x.

J. M., Stashko, C., Daniele, J. R., Moore, A. S.,

40.

Collado, M., Blasco, M. A., and Serrano, M. (2007)

Frankino, P. A., Homentcovschi, S., Manoli, S. S.,

Cellular senescence in cancer and aging, Cell, 130,

Shao, H., Richards, A. L., Chen, K. H., Hoeve, J. T.,

223-233, doi: 10.1016/j.cell.2007.07.003.

Ku, G. M., Hellerstein, M., Nomura, D. K., et al.

41.

Hanahan, D., and Weinberg, R. A. (2011) Hallmarks

(2021) Adhesion-mediated mechanosignaling forc-

of cancer: the next generation, Cell, 144, 646-674,

es mitohormesis, Cell Metab.,

33,

1322-1341.e13,

doi: 10.1016/j.cell.2011.02.013.

doi: 10.1016/j.cmet.2021.04.017.

42.

Jun, J. I., and Lau, L. F. (2010) The matricellular

55.

Duan, J. L., Ruan, B., Song, P., Fang, Z. Q., Yue,

protein CCN1 induces fibroblast senescence and

Z. S., Liu, J. J., Dou, G. R., Han, H., and Wang, L.

restricts fibrosis in cutaneous wound healing, Nat. Cell

(2022) Shear stress-induced cellular senescence blunts

Biol., 12, 676-685, doi: 10.1038/ncb2070.

liver regeneration through Notch-sirtuin 1-P21/P16

43.

Noronha, N. C., Mizukami, A., Caliári-Oliveira, C.,

axis, Hepatology, 75, 584-599, doi: 10.1002/hep.32209.

Cominal, J. G., Rocha, J. L. M., Covas, D. T.,

56.

Van Loon, J. W. A. (2007) Some history and use of the

Swiech, K., and Malmegrim, K. C. R. (2019) Priming

random positioning machine, RPM, in gravity related

approaches to improve the efficacy of mesenchymal

research, Adv. Space Res., 39, 1161-1165, doi: 10.1016/

stromal cell-based therapies, Stem Cell Res. Ther.,

j.asr.2007.02.016.

10, 131, doi: 10.1186/s13287-019-1224-y.

57.

Kopp, S., Warnke, E., Wehland, M., Aleshcheva, G.,

44.

Hayflick, L., and Moorhead, P. S. (1961) The serial

Magnusson, N. E., Hemmersbach, R., Corydon, T. J.,

cultivation of human diploid cell strains, Exp. Cell

Bauer, J., Infanger, M., and Grimm, D. (2015) Mech-

Res., 25, 585-621, doi: 10.1016/0014-4827(61)90192-6.

anisms of three-dimensional growth of thyroid cells

45.

Olovnikov, A. M. (1971) Principle of marginotomy

during long-term simulated microgravity, Sci. Rep.,

in template synthesis of polynucleotides, Dokl. Akad.

5, 16691, doi: 10.1038/srep16691.

Nauk SSSR, 201, 1496-1499.

58.

Wuest, S. L., Richard, S., Kopp, S., Grimm, D.,

46.

Victorelli, S., and Passos, J. F. (2017) Telomeres and

and Egli, M. (2015) Simulated microgravity: critical

cell senescence - size matters not, EBioMedicine, 21,

review on the use of random positioning machines

14-20, doi: 10.1016/j.ebiom.2017.03.027.

for mammalian cell culture, BioMed Res. Int., 2015,

47.

De Magalhães, J. P., and Passos, J. F. (2018) Stress,

971474, doi: 10.1155/2015/971474.

cell senescence and organismal ageing, Mech. Ageing

59.

Wang, J., Zhang, J., Bai, S., Wang, G., Mu, L., Sun, B.,

Dev., 170, 2-9, doi: 10.1016/j.mad.2017.07.001.

Wang, D., Kong, Q., Liu, Y., Yao, X., Xu, Y., and

48.

Gruber, J., Schaffer, S., and Halliwell, B.

(2008)

Li, H.

(2009) Simulated microgravity promotes

The mitochondrial free radical theory of ageing -

cellular senescence via oxidant stress in rat PC12

where do we stand? Front. Biosci., 13, 6554-6579,

cells, Neurochem. Int., 55, 710-716, doi: 10.1016/

doi: 10.2741/3174.

j.neuint.2009.07.002.

49.

Vizioli, M. G., Liu, T., Miller, K. N., Robertson, N. A.,

60.

Kapitonova, M. Y., Muid, S., Froemming, G. R.,

Gilroy, K., Lagnado, A. B., Perez-Garcia, A.,

Yusoff, W. N., Othman, S., Ali, A. M., and Nawawi,

Kiourtis, C., Dasgupta, N., Lei, X., Kruger, P. J.,

H. M. (2012) Real space flight travel is associated with

Nixon, C., Clark, W., Jurk, D., Bird, T. G., Passos,

ultrastructural changes, cytoskeletal disruption and

J. F., Berger, S. L., Dou, Z., and Adams, P. D. (2020)

premature senescence of HUVEC, Malays. J. Pathol.,

Mitochondria-to-nucleus retrograde signaling drives

34, 103-113.

formation of cytoplasmic chromatin and inflammation

61.

Ulbrich, C., Wehland, M., Pietsch, J., Aleshcheva, G.,

in senescence, Genes Dev., 34, 428-445, doi: 10.1101/

Wise, P., van Loon, J., Magnusson, N., Infanger, M.,

gad.331272.119.

Grosse, J., Eilles, C., Sundaresan, A., and Grimm, D.

50.

Von Zglinicki, T. (2002) Oxidative stress shortens

(2014) The impact of simulated and real microgravity

telomeres, Trends Biochem. Sci.,

27,

339-344,

on bone cells and mesenchymal stem cells, BioMed

doi: 10.1016/s0968-0004(02)02110-2.

Res. Int., 2014, 928507, doi: 10.1155/2014/928507.

51.

Campisi, J. (2013) Aging, cellular senescence, and

62.

Winkelmaier, G., Jabbari, K., Chien, L. C., Grabham, P.,

cancer, Annu. Rev. Physiol., 75, 685-705, doi: 10.1146/

Parvin, B., and Pluth, J. (2023) Influence of simulated

annurev-physiol-030212-183653.

microgravity on mammary epithelial cells grown

БИОХИМИЯ том 88 вып. 11 2023

2152

РАТУШНЫЙ, БУРАВКОВА

as 2D and 3D cultures, Int. J. Mol. Sci., 24, 7615,

ways, Endocrinology, 144, 4172-4179, doi: 10.1210/

doi: 10.3390/ijms24087615.

en.2002-0171.

63.

Ratushnyy, A., Ezdakova, M., Yakubets, D., and

74.

Ran, F., An, L., Fan, Y., Hang, H., and Wang, S.

Buravkova, L. (2018) Angiogenic activity of human

(2016) Simulated microgravity potentiates generation

adipose-derived mesenchymal stem cells under sim-

of reactive oxygen species in cells, Biophys. Rep., 2,

ulated microgravity, Stem Cells Dev., 27, 831-837,

100-105, doi: 10.1007/s41048-016-0029-0.

doi: 10.1089/scd.2017.0262.

75.

Greco, O., Durante, M., Gialanella, G., Grossi, G.,

64.

Ingber, D. E. (2003) Mechanobiology and diseases

Pugliese, M., Scampoli, P., Snigiryova, G., and

of mechanotransduction, Ann. Med., 35, 564-577,

Obe, G. (2003) Biological dosimetry in Russian and

doi: 10.1080/07853890310016333.

Italian astronauts, Adv. Space Res., 31, 1495-1503,

65.

Louis, F., Deroanne, C., Nusgens, B., Vico, L., and

doi: 10.1016/s0273-1177(03)00087-5.

Guignandon, A. (2015) RhoGTPases as key players in

76.

Lu, T., Zhang, Y., Kidane, Y., Feiveson, A., Stodieck, L.,

mammalian cell adaptation to microgravity, BioMed

Karouia, F., Ramesh, G., Rohde, L., and Wu, H.

Res. Int., 2015, 747693, doi: 10.1155/2015/747693.

(2017) Cellular responses and gene expression profile

66.

Mao, X., Chen, Z., Luo, Q., Zhang, B., and

changes due to bleomycin-induced DNA damage in

Song, G. (2016) Simulated microgravity inhibits the

human fibroblasts in space, PLoS One, 12, e0170358,

migration of mesenchymal stem cells by remodeling

doi: 10.1371/journal.pone.0170358.

actin cytoskeleton and increasing cell stiffness,

77.

Murphy, M. B., Moncivais, K., and Caplan, A. I.

Cytotechnology, 68, 2235-2243, doi: 10.1007/s10616-

(2013) Mesenchymal stem cells: environmentally

016-0007-x.

responsive therapeutics for regenerative medicine, Exp.

67.

Ratushnyy, A. Y., and Buravkova, L. B. (2017) Expres-

Mol. Med., 45, e54, doi: 10.1038/emm.2013.94.

sion of focal adhesion genes in mesenchymal stem cells

78.

Spees, J. L., Lee, R. H., and Gregory, C. A. (2016)

under simulated microgravity, Dokl. Biochem. Bio-

Mechanisms of mesenchymal stem/stromal cell

phys., 477, 354-356, doi: 10.1134/S1607672917060035.

function, Stem Cell Res. Ther., 7, 125, doi: 10.1186/

68.

Buravkova, L., Larina, I., Andreeva, E., and Gri-

s13287-016-0363-7.

goriev, A. (2021) Microgravity effects on the matri-

79.

Andreeva, E., Bobyleva, P., Gornostaeva, A., and

some, Cells, 10, 2226, doi: 10.3390/cells10092226.

Buravkova, L. (2017) Interaction of multipotent mes-

69.

Dinarelli, S., Longo, G., Dietler, G., Francioso, A.,

enchymal stromal and immune cells: bidirection-

Mosca, L., Pannitteri, G., Boumis, G., Bellelli, A.,

al effects, Cytotherapy, 19, 1152-1166, doi: 10.1016/

and Girasole, M.

(2018) Erythrocyte’s aging in

j.jcyt.2017.07.001.

microgravity highlights how environmental stimuli

80.

Fujii, S., and Miura, Y. (2022) Immunomodulatory

shape metabolism and morphology, Sci. Rep., 8, 5277,

and regenerative effects of MSC-derived extracellular

doi: 10.1038/s41598-018-22870-0.

vesicles to treat acute GVHD, Stem Cells, 40, 977-990,

70.

Takahashi, H., Nakamura, A., and Shimizu, T.

doi: 10.1093/stmcls/sxac057.

(2021) Simulated microgravity accelerates aging of

81.

Lv, W., Peng, X., Tu, Y., Shi, Y., Song, G., and

human skeletal muscle myoblasts at the single cell

Luo, Q. (2023) YAP inhibition alleviates simulated mi-

level, Biochem. Biophys. Res. Commun., 578, 115-121,

crogravity-induced mesenchymal stem cell senescence

doi: 10.1016/j.bbrc.2021.09.037.

via targeting mitochondrial dysfunction, Antioxidants,

71.

Acharya, A., Nemade, H., Papadopoulos, S.,

12, 990, doi: 10.3390/antiox12050990.

Hescheler, J., Neumaier, F., Schneider, T., Rajendra

82.

Moretta, L., Uccelli, A., and Pistoia, V. (2015) Mes-

Prasad, K., Khan, K., Hemmersbach, R., Gusmao,

enchymal stromal cells and immunity: Introductory

E. G., Mizi, A., Papantonis, A., and Sachinidis, A.

overview, Immunol. Lett., 168, 127-128, doi: 10.1016/

(2022) Microgravity-induced stress mechanisms in

j.imlet.2015.08.010.

human stem cell-derived cardiomyocytes, iScience,

83.

Yatagai, F., Honma, M., Dohmae, N., and Ishioka, N.

25, 104577, doi: 10.1016/j.isci.2022.104577.

(2019) Biological effects of space environmental

72.

Singh, R., Rajput, M., and Singh, R. P. (2021) Sim-

factors: A possible interaction between space radiation

ulated microgravity triggers DNA damage and mi-

and microgravity, Life Sci. Space Res., 20, 113-123,

tochondria-mediated apoptosis through ROS gen-

doi: 10.1016/j.lssr.2018.10.004.

eration in human promyelocytic leukemic cells,

84.

Moya, I. M., and Halder, G. (2019) Hippo-YAP/

Mitochondrion,

61,

114-124, doi:

10.1016/j.mito.

TAZ signalling in organ regeneration and regenerative

2021.09.006.

medicine, Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 20, 211-226,

73.

Kossmehl, P., Shakibaei, M., Cogoli, A., Infanger, M.,

doi: 10.1038/s41580-018-0086-y.

Curcio, F., Schönberger, J., Eilles, C., Bauer, J.,

85.

Pobbati, A. V., and Hong, W. (2020) A combat with

Pickenhahn, H., Schulze-Tanzil, G., Paul, M., and

the YAP/TAZ-TEAD oncoproteins for cancer therapy,

Grimm, D. (2003) Weightlessness induced apop-

Theranostics, 10, 3622-3635, doi: 10.7150/thno.40889.

tosis in normal thyroid cells and papillary thyroid

86.

Childs, B. G., Gluscevic, M., Baker, D. J., Laberge, R.M.,

carcinoma cells via extrinsic and intrinsic path-

Marquess, D., Dananberg, J., and van Deursen, J. M.

БИОХИМИЯ том 88 вып. 11 2023

ЭФФЕКТЫ МИКРОГРАВИТАЦИИ И СТАРЕНИЯ

2153

(2017) Senescent cells: an emerging target for diseases

eraged gravity condition, Ann. NY Acad. Sci., 1010,

of ageing, Nat. Rev. Drug Discov.,

16,

718-735,

143-147, doi: 10.1196/annals.1299.023.

doi: 10.1038/nrd.2017.116.

98. Kim, M., Kim, C., Choi, Y. S., Kim, M., Park, C., and

87.

Xie, Q., Chen, J., Feng, H., Peng, S., Adams, U.,

Suh, Y. (2012) Age-related alterations in mesenchymal

Bai, Y., Huang, L., Li, J., Huang, J., Meng, S., and

stem cells related to shift in differentiation from

Yuan, Z. (2013) YAP/TEAD-mediated transcription

osteogenic to adipogenic potential: implication to age-

controls cellular senescence, Cancer Res.,

73,

associated bone diseases and defects, Mech. Ageing

3615-3624, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-12-3793.

Dev., 133, 215-225, doi: 10.1016/j.mad.2012.03.014.

88.

Yeung, Y. T., Guerrero-Castilla, A., Cano, M.,

99. Despars, G., Carbonneau, C. L., Bardeau, P., Coutu,

Muñoz, M. F., Ayala, A., and Argüelles, S. (2019)

D. L., and Beauséjour, C. M. (2013) Loss of the

Dysregulation of the hippo pathway signaling in

osteogenic differentiation potential during senescence

aging and cancer, Pharmacol. Res., 143, 151-165,

is limited to bone progenitor cells and is dependent

doi: 10.1016/j.phrs.2019.03.018.

on p53, PLoS One, 8, e73206, doi: 10.1371/journal.

89.

Pala, R., Cruciani, S., Manca, A., Garroni, G., El

pone.0073206.

Faqir, M. A., Lentini, V., Capobianco, G., Pantaleo, A.,

100. Yang, Y. K., Ogando, C. R., Wang See, C., Chang,

and Maioli, M.

(2023) Mesenchymal stem cell

T. Y., and Barabino, G. A.

(2018) Changes in

behavior under microgravity: from stress response to

phenotype and differentiation potential of human

a premature senescence, Int. J. Mol. Sci., 24, 7753,

mesenchymal stem cells aging in vitro, Stem Cell Res.

doi: 10.3390/ijms24097753.

Ther., 9, 131, doi: 10.1186/s13287-018-0876-3.

90.

Turinetto, V., Vitale, E., and Giachino, C.

(2016)

101. Wagner, W., Horn, P., Castoldi, M., Diehlmann, A.,

Senescence in human mesenchymal stem cells:

Bork, S., Saffrich, R., Benes, V., Blake, J., Pfister, S.,

functional changes and implications in stem cell-

Eckstein, V., and Ho, A. D. (2008) Replicative senes-

based therapy, Int. J. Mol. Sci., 17, 1164, doi: 10.3390/

cence of mesenchymal stem cells: a continuous and

ijms17071164.

organized process, PLoS One, 3, e2213, doi: 10.1371/

91.

Li, Y., Wu, Q., Wang, Y., Li, L., Bu, H., and Bao, J.

journal.pone.0002213.

(2017) Senescence of mesenchymal stem cells

102. Digirolamo, C. M., Stokes, D., Colter, D., Phinney,

(Review), Int. J. Mol. Sci., 39, 775-782, doi: 10.3892/

D. G., Class, R., and Prockop, D. J. (1999) Prop-

ijmm.2017.2912.

agation and senescence of human marrow stromal

92.

Merzlikina, N. V., Buravkova, L. B., and Romanov,

cells in culture: a simple colony-forming assay iden-

Y. A. (2004) The primary effects of clinorotation on

tifies samples with the greatest potential to propa-

cultured human mesenchymal stem cells, J. Gravitat.

gate and differentiate, Br. J. Haematol., 107, 275-281,

Physiol., 11, P193-P194.

doi: 10.1046/j.1365-2141.1999.01715.x.

93.

Gershovich, J. G., and Buravkova, L. B.

(2007)

103. Cheng, H., Qiu, L., Ma, J., Zhang, H., Cheng, M.,

Morphofunctional status and osteogenic differentiation

Li, W., Zhao, X., and Liu, K. (2011) Replicative

potential of human mesenchymal stromal precursor

senescence of human bone marrow and umbili-

cells during in vitro modeling of microgravity effects,

cal cord derived mesenchymal stem cells and their

Bull. Exp. Biol. Med., 144, 608-613, doi: 10.1007/

differentiation to adipocytes and osteoblasts, Mol.

s10517-007-0387-1.

Biol. Rep.,

38,

5161-5168, doi:

10.1007/s11033-

94.

Dai, Z. Q., Wang, R., Ling, S. K., Wan, Y. M., and

010-0665-2.

Li, Y. H. (2007) Simulated microgravity inhibits the

104. Ratushnyy, A. Yu., and Buravkova, L. B.

(2022)

proliferation and osteogenesis of rat bone marrow

Differentiation potential of the mesenchymal stromal

mesenchymal stem cells, Cell Prolif., 40, 671-684,

cells during replicative senescence

[in Russian],

doi: 10.1111/j.1365-2184.2007.00461.x.

Aviakosm. Ekol. Med., 56, 64-69.

95.

Yuge, L., Kajiume, T., Tahara, H., Kawahara, Y.,

105. Buravkova, L. B., Gershovich, P. M., Gershovich,

Umeda, C., Yoshimoto, R., Wu, S. L., Yamaoka, K.,

J. G., and Grigor’ev, A. I. (2010) Mechanisms of grav-

Asashima, M., Kataoka, K., and Ide, T.

(2006)

itational sensitivity of osteogenic precursor cells, Acta

Microgravity potentiates stem cell proliferation while

Naturae, 2, 28-36, doi: 10.32607/actanaturae.10734.

sustaining the capability of differentiation, Stem Cells

106. Nishikawa, M., Ohgushi, H., Tamai, N., Osuga, K.,

Dev., 15, 921-929, doi: 10.1089/scd.2006.15.921.

Uemura, M., Yoshikawa, H., and Myoui, A. (2005)

96.

Ratushnyy, A. Yu., and Buravkova, L. B.

(2016)

The effect of simulated microgravity by three-dimen-

Functional state of multipotent mesenchymal stromal

sional clinostat on bone tissue engineering, Cell Trans-

cells during modeling the effects of microgravity [in

plant., 14, 829-835, doi: 10.3727/000000005783982477.

Russian], Aviakosm. Ekol. Med., 50, 24-29.

107. Zayzafoon, M., Gathings, W. E., and McDonald,

97.

Nakamura, H., Kumei, Y., Morita, S., Shimokawa, H.,

J. M. (2004) Modeled microgravity inhibits osteogenic

Ohya, K., and Shinomiya, K. (2003) Antagonism be-

differentiation of human mesenchymal stem cells and

tween apoptotic (Bax/Bcl-2) and anti-apoptotic (IAP)

increases adipogenesis, Endocrinology,

145,

2421-

signals in human osteoblastic cells under vector-av-

2432, doi: 10.1210/en.2003-1156.

БИОХИМИЯ том 88 вып. 11 2023

2154

РАТУШНЫЙ, БУРАВКОВА

108. Buravkova, L. B., Gershovich, P. M., Gershovich,

host response, Biomaterials, 86, 68-82, doi: 10.1016/

J. G., and Grigoriev, A. I. (2013) Microgravity and

j.biomaterials.2016.02.003.

mesenchymal stem cell response, Curr. Biotechnol., 2,

120. Choudhury, D., Tun, H. W., Wang, T., and

217-225, doi: 10.2174/22115501113029990016.

Naing, M. W. (2018) Organ-derived decellularized

109. Saxena, R., Pan, G., and McDonald, J. M. (2007)

extracellular matrix: a game changer for bioink

Osteoblast and osteoclast differentiation in modeled

manufacturing? Trends Biotechnol.,

36,

787-805,

microgravity, Ann. NY Acad. Sci., 1116, 494-498,

doi: 10.1016/j.tibtech.2018.03.003.

doi: 10.1196/annals.1402.033.

121. Hospodiuk, M., Dey, M., Sosnoski, D., and Ozbolat,

110. Meyers, V. E., Zayzafoon, M., Gonda, S. R.,

I. T. (2017) The bioink: A comprehensive review on

Gathings, W. E., and McDonald, J. M. (2004) Mod-

bioprintable materials, Biotechnol. Adv., 35, 217-239,

eled microgravity disrupts collagen I/integrin signal-

doi: 10.1016/j.biotechadv.2016.12.006.

ing during osteoblastic differentiation of human mes-

122. Mavrogonatou, E., Pratsinis, H., Papadopoulou, A.,

enchymal stem cells, J. Cell. Biochem., 93, 697-707,

Karamanos, N. K., and Kletsas, D. (2019) Extra-

doi: 10.1002/jcb.20229.

cellular matrix alterations in senescent cells and their

111. Sheyn, D., Pelled, G., Netanely, D., Domany, E., and

significance in tissue homeostasis, Matrix Biol., 75-76,

Gazit, D. (2010) The effect of simulated microgravity

27-42, doi: 10.1016/j.matbio.2017.10.004.

on human mesenchymal stem cells cultured in an

123. Choi, H. R., Cho, K. A., Kang, H. T., Lee, J. B.,

osteogenic differentiation system: a bioinformatics

Kaeberlein, M., Suh, Y., Chung, I. K., and Park,

study, Tissue Eng. Part A, 16, 3403-3412, doi: 10.1089/

S. C. (2011) Restoration of senescent human diploid

ten.tea.2009.0834.

fibroblasts by modulation of the extracellular

112. Chen, J., Liu, R., Yang, Y., Li, J., Zhang, X., Li, J.,

matrix, Aging Cell,

10,

148-157, doi:

10.1111/

Wang, Z., and Ma, J. (2011) The simulated micro-

j.1474-9726.2010.00654.x.

gravity enhances the differentiation of mesenchymal

124. Sun, Y., Li, W., Lu, Z., Chen, R., Ling, J., Ran, Q.,

stem cells into neurons, Neurosci. Lett., 505, 171-175,

Jilka, R. L., and Chen, X. D. (2011) Rescuing replica-

doi: 10.1016/j.neulet.2011.10.014.

tion and osteogenesis of aged mesenchymal stem cells

113. Xue, L., Li, Y., and Chen, J. (2017) Duration of

by exposure to a young extracellular matrix, FASEB J.,

simulated microgravity affects the differentiation

25, 1474-1485, doi: 10.1096/fj.10-161497.

of mesenchymal stem cells, Mol. Med. Rep., 15,

125. Lynch, K., and Pei, M. (2014) Age associated com-

3011-3018, doi: 10.3892/mmr.2017.6357.

munication between cells and matrix: a potential im-

114. Coppé, J. P., Desprez, P. Y., Krtolica, A., and

pact on stem cell-based tissue regeneration strategies,

Campisi, J. (2010) The senescence-associated se-

Organogenesis, 10, 289-298, doi: 10.4161/15476278.

cretory phenotype: the dark side of tumor suppres-

2014.970089.

sion, Annu. Rev. Pathol., 5, 99-118, doi: 10.1146/

126. Ebnerasuly, F., Hajebrahimi, Z., Tabaie, S. M., and

annurev-pathol-121808-102144.

Darbouy, M. (2018) Simulated microgravity con-

115. Gershovich, Iu. G., and Buravkova, L. B. (2009) In-

dition alters the gene expression of some ECM and

terleukine production in culture of mesenchymal stro-

adhesion molecules in adipose derived stem cells,

mal cells of humans during simulation of the micro-

Int. J. Mol. Cell. Med., 7, 146-157, doi: 10.22088/

gravity effects [in Russian], Aviakosm. Ecolog. Med.,

IJMCM.BUMS.7.3.146.

43, 44-50.

127. Zhivodernikov, I., Ratushnyy, A., and Buravkova, L.

116. Kurose, T., Takahashi, S., Otsuka, T., Nakagawa, K.,

(2021) Simulated microgravity remodels extracel-

Imura, T., Sueda, T., and Yuge, L. (2019) Simulated

lular matrix of osteocommitted mesenchymal stro-

microgravity-cultured mesenchymal stem cells

mal cells, Int. J. Mol. Sci., 22, 5428, doi: 10.3390/

improve recovery following spinal cord ischemia

ijms22115428.

in rats, Stem Cell Res., 41, 101601, doi: 10.1016/

128. Carmeliet, G., Nys, G., and Bouillon, R.

(1997)

j.scr.2019.101601.

Microgravity reduces the differentiation of human

117. Ratushnyy, A., Yakubets, D., Andreeva, E., and

osteoblastic MG-63 cells, J. Bone Min. Res., 12,

Buravkova, L.

(2019) Simulated microgravity

786-794, doi: 10.1359/jbmr.1997.12.5.786.

modulates the mesenchymal stromal cell response

129. Zhang, C., Li, L., Jiang, Y., Wang, C., Geng, B.,

to inflammatory stimulation, Sci. Rep.,

9279,

Wang, Y., Chen, J., Liu, F., Qiu, P., Zhai, G.,

doi: 10.1038/s41598-019-45741-8.

Chen, P., Quan, R., and Wang, J. (2018) Space micro-

118. Zhivodernikov, I. V., Ratushnyy, A. Y., and Buravkova,

gravity drives transdifferentiation of human bone

L. B. (2021) Secretory activity of mesenchymal stromal

marrow-derived mesenchymal stem cells from osteo-

cells with different degree of commitment under

genesis to adipogenesis, FASEB J., 32, 4444-4458,

conditions of simulated microgravity, Bull. Exp. Biol.

doi: 10.1096/fj.201700208RR.

Med., 170, 560-564, doi: 10.1007/s10517-021-05106-6.

130. Libertini, G. (2014) The programmed aging paradigm:

119. Aamodt, J. M., and Grainger, D. W. (2016) Extra-

how we get old, Biochemistry (Moscow), 79, 1004-1016,

cellular matrix-based biomaterial scaffolds and the

doi: 10.1134/S0006297914100034.

БИОХИМИЯ том 88 вып. 11 2023

ЭФФЕКТЫ МИКРОГРАВИТАЦИИ И СТАРЕНИЯ

2155

MICROGRAVITY EFFECTS AND AGING PHYSIOLOGY:

SIMILAR CHANGES OR COMMON MECHANISMS?

Review

A. Yu. Ratushnyy and L. B. Buravkova*

Institute of Biomedical Problems, Russian Academy of Sciences,

123007 Moscow, Russia; e-mail: buravkova@imbp.ru

Despite the use of preventive measures (including intense physical activity), cosmonauts and astronauts

develop muscle atony and atrophy, insufficiency of the cardiovascular system, osteopenia, etc. All these

changes, reminiscent of age-related physiological changes, occur in a healthy person in microgravity quite

quickly - within a few months. Adaptation to the absence of gravity leads to the symptoms of aging, which

are compensated after returning to Earth. The prospect of interplanetary flights raises the question of gravity

thresholds, below which the main physiological systems will lose their functional potential, similar to aging,

and affect life expectancy. An important role in the aging process belongs to the body’s cellular reserve -

progenitor cells, which are involved in physiological remodeling and regenerative/reparative processes of all

physiological systems. With age, progenitor cell count and the regenerative potential decreases. Moreover,

their paracrine spectrum becomes pro-inflammatory during replicative senescence, disrupting tissue ho-

meostasis. Mesenchymal stem/stromal cells (MSCs) are mechanosensitive, and therefore the absence of

a gravitational stimulus causes serious changes in their functional status. The review compares the cellular

effects of microgravity and changes developing in senescent cells, including stromal precursors.

Keywords: microgravity, aging, cell senescence, mesenchymal stromal cells (MSCs)

БИОХИМИЯ том 88 вып. 11 2023