БИОХИМИЯ, 2023, том 88, вып. 3, с. 368 - 387

УДК 577.25;577.151;616.89-008.48

ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫЙ ПОДХОД

К ФАРМАКОТЕРАПИИ РАССТРОЙСТВ АУТИСТИЧЕСКОГО СПЕКТРА:

БИОХИМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ

Обзор

ФГБНУ «Научный центр психического здоровья»,

115522 Москва, Россия; электронная почта: boksha_irina@mail.ru

Поступила в редакцию 01.11.2022

После доработки 24.11.2022

Принята к публикации 25.11.2022

Расстройства аутистического спектра (РАС) - это высоко гетерогенные нейроонтогенетические

заболевания, вызываемые сложным взаимодействием многочисленных генетических факторов

и факторов внешней среды, приводящим к нарушениям формирования нервной системы на ранних

этапах развития. В настоящее время отсутствуют общепринятые фармакологические методы лече-

ния нарушений социальной коммуникации и ограниченных и повторяющихся моделей поведения,

так называемых ядерных симптомов РАС. В качестве причин неудач клинических испытаний фар-

макотерапии РАС рассматриваются, в частности, недостаток знаний о биологических основах РАС,

отсутствие клинически значимых биохимических параметров, отражающих нарушение сигналь-

ных молекулярных каскадов, управляющих развитием и функционированием нервной системы,

и отсутствие методов выделения гомогенных по клиническим и биологическим показателям под-

групп больных. В настоящем обзоре рассмотрены возможности применения дифференцированного

клинико-биологического подхода к целевому поиску фармакотерапии РАС с акцентом на биохими-

ческие маркеры, связанные с РАС, и попытки стратификации пациентов по биохимическим пока-

зателям. Обсуждается использование подхода «мишень-ориентированная терапия и оценка состоя-

ния мишени до лечения и в процессе лечения для возможного выделения больных с положительным

ответом на лечение» на примере опубликованных результатов клинических испытаний. Сделан

вывод о том, что выявление биохимических показателей для выделения подгрупп больных РАС тре-

бует проведения исследований на больших выборках, отражающих клиническое и биологическое

разнообразие больных с РАС, и использования единых подходов для проведения подобных иссле-

дований. Комплексный подход, включающий клинические наблюдения, клинико-психологическую

оценку поведения пациентов, изучение анамнеза и составление индивидуальных молекулярных

профилей, должен стать новой стратегией для стратификации и выделения подгрупп пациентов

с РАС для клинических испытаний фармакотерапии, а также для оценки её эффективности.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: расстройства аутистического спектра, фармакотерапия, биомаркеры, молекуляр-

ные мишени.

DOI: 10.31857/S0320972523030028, EDN: QWDYQR

ВВЕДЕНИЕ

развития нервной системы (нейроонтогенеза),

при которых общими характеристиками фено-

Расстройства аутистического спектра (РАС) -

типа являются нарушения социального взаимо-

это гетерогенные многофакторные нарушения действия, общения и стереотипное поведение

Принятые сокращения: АВП - аргинин-вазопрессин; ГАМК - гамма-аминомасляная кислота; МРС - магнитно-

резонансная спектроскопия; 5-МТГФ - 5-метилтетрагидрофолат; ОТ - окситоцин; ОТР - рецептор окситоцина; РАС -

расстройства аутистического спектра; РКИ - рандомизированные контролируемые испытания; СМЖ - спинномозговая

жидкость; Х-ФРА - синдром ломкой Х-хромосомы; Akt - RAC-alpha серин-треониновая протеинкиназа; CARS - шкала

оценки детского аутизма; E/I - равновесие возбуждения/торможения; FMRP - белок, ассоциируемый с синдромом лом-

кой X-хромосомы; FR - рецептор фолата; FRab - аутоантитела к рецептору фолата; Glx - суммарная концентрация глу-

тамин + глутамат; 5-HT - серотонин; 5-НТТ - белок-переносчик серотонина; mTOR - протеинкиназа, механистическая

мишень рапамицина у млекопитающих.

* Адресат для корреспонденции.

368

ФАРМАКОТЕРАПИЯ АУТИСТИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ

369

(так называемые ядерные симптомы РАС).

мы РАС. Возможности фармакотерапии РАС

С клинической точки зрения, РАС представля-

сводятся в основном к облегчению симптомов

ют собой неоднородную группу расстройств,

патологических состояний, сопутствующих

включающих различные нозологические де-

РАС (эпилептических припадков, нарушений

финиции по Международной классификации

поведения и сна).

болезней (МКБ-10): синдром Аспергера, дет-

Недавний метаанализ данных по 41 лекар-

ский аутизм, атипичный аутизм, гиперактив-

ственному средству и 17 пищевым добавкам

ное расстройство, сочетающееся с умеренной

из 125 рандомизированных контролируемых

умственной отсталостью и стереотипными дви-

испытаний (РКИ) (n = 7450 участников среди

жениями, другие дезинтегративные расстрой-

детей/подростков (средний возраст 8,2 года))

ства детского возраста - всё это обозначается

и 18 РКИ (n = 1104 участников среди взрослых

в западных клинико-биологических исследо-

(средний возраст 24,6 года)) [5] показал, что

ваниях термином «идиопатический аутизм».

по меньшей мере один из ядерных симптомов

РАС также встречаются при многих хромо-

поддаётся коррекции у детей/подростков дей-

сомных и генетических синдромах, включая

ствием следующих препаратов: арипипразол

моногенные, и эти формы называют синдром-

(трудности в общении и стереотипное пове-

ными РАС [1, 2].

дение), атомоксетин (стереотипное поведе-

РАС характеризуются широким диапазо-

ние), буметанид (стереотипное поведение) и

ном и гетерогенностью проявлений, что свя-

рисперидон (трудности в общении, стерео-

зано с разными этиологическими факторами

типное поведение). Что касается взрослых

и различной нейробиологической основой [3].

пациентов, улучшение в домене стереотип-

В клинической практике диагноз РАС выстав-

ное поведение отмечалось при приёме флуок-

ляется на основании картины клинических

сетина, флувоксамина, окситоцина (ОТ) или

симптомов без определения этиологии, а в слу-

рисперидона, однако рисперидон, сульфора-

чае синдромных форм диагноз РАС сопутствует

фан, баловаптан и ОТ не оказались эффек-

основному и подтверждается генетическими

тивными в отношении тяжести ядерных сим-

анализами. Ключевые нейробиологические ме-

птомов аутизма в целом, хотя при применении

ханизмы РАС при постановке диагноза опреде-

сульфорафана была отмечена тенденция к

лить очень сложно.

улучшению. Кроме того, были отмечены неко-

В патогенез РАС вносят вклад многочис-

торые признаки улучшения при применении

ленные генетические факторы, предопреде-

карнозина, галоперидола, фолиевой кислоты,

ляющие нейроонтогенетические нарушения.

гуанфацина, омега-3-жирных кислот, пробио-

Также велик вклад влияния факторов внешней

тиков, сульфорафана, тидеглусиба и вальпро-

среды, когда сложное взаимодействие различ-

ата. Достоверность этих оценок была низкой,

ных факторов приводит к нарушениям фор-

за исключением ОТ (умеренная). Лекарства

мирования нервной системы на ранних эта-

существенно различались по степени облегче-

пах развития. Нейробиологические нарушения

ния тяжести сопутствующих симптомов и по-

включают аномальную активность сигнальных

бочным эффектам [5].

каскадов, участвующих в росте и дифферен-

Таким образом, хотя некоторые лекар-

цировке нервной ткани, запуск аутоиммунных

ства из обширного списка препаратов с со-

процессов, развитие окислительного стресса,

вершенно разными мишенями и механиз-

нарушения функционирования и взаимодей-

мами действия и оказались способными

ствия нейромедиаторных систем. С помощью

воздействовать на ядерные симптомы, этот

ряда экспериментальных платформ обнару-

эффект может быть вторичным по отношению

жены ключевые узлы нарушений в основных

к снижению тяжести сопутствующих симпто-

компонентах сигнальных каскадов, связанных

мов, а результаты исследований плохо воспро-

с развитием нейронов и передачей импульсов

изводятся.

между ними, метаболизмом и поддержанием

Исследования в области психофармако-

гомеостаза, к которым «сходятся» биохими-

логии при РАС сталкиваются с такими основ-

ческие пути или которые имеют место при

ными препятствиями, как гетерогенность

различных РАС, а также с регуляцией иммун-

этиологии и, как следствие, большая межин-

ной системы и нейровоспалением [4].

дивидуальная вариабельность в клинических

Несмотря на интенсивные исследования

реакциях и побочных эффектах в популяции

и существенный прогресс в изучении этио-

больных РАС [6] и отсутствие поддающихся

логии и патогенеза РАС, на сегодняшний день

количественной оценке идентифицированных

отсутствуют эффективные лекарственные пре-

и верифицированных биохимических пара-

параты для воздействия на ядерные симпто-

метров, отражающих нарушение сигнальных

БИОХИМИЯ том 88 вып. 3 2023

370

БОКША и др.

молекулярных каскадов, управляющих раз-

химическими/иммунологическими/нейрофи-

витием и функционированием нервной систе-

зиологическими маркерами [17, 23]. В случаях

мы [7, 8]. Поэтому, очевидно, почему до сих

РАС, не относящихся к моногенным синдром-

пор отсутствует универсальный лекарствен-

ным формам и с неустановленной этиологией,

ный препарат, направленный на облегчение

называемых в западной литературе «идиопа-

тяжести ядерных симптомов аутизма.

тическими» РАС, целенаправленный феноти-

В качестве причин неудач большинства

пический отбор групп пациентов по биохими-

клинических испытаний лекарственных пре-

ческим показателям, хотя и трудно реализуем,

паратов для лечения основных симптомов

но возможен.

РАС также рассматривают недостаток знаний

Цель написания обзора - систематика и

о биологических основах РАС (т.е. отсутствие

описание попыток применения дифференци-

чётко определённых мишеней лечения), отсут-

рованного клинико-биологического подхода

ствие объективных диагностических биомар-

к целевому поиску фармакотерапии РАС, при

керов, маркеров для предсказания результата

этом основной акцент сделан на биохимичес-

лечения и мониторинга и единых подходов к

ких путях и маркерах, связанных с РАС, и по-

стратификации (отбору групп) больных при

пытках стратификации пациентов по биохими-

клинических исследованиях. Использование

ческим показателям. В настоящей работе мы

«универсального» подхода к лечению (т.е. при-

рассматриваем возможность использования под-

менение одинаковой терапии у пациентов с

хода «мишень-ориентированная терапия и оцен-

недифференцированными формами РАС) и к

ка степени отклонения от контрольных значе-

оценке клинических изменений при лечении

ний базовых (исходных) значений параметров,

негативно сказывается на итогах клинических

отражающих состояние мишени, и их измене-

испытаний [9-15].

ние в процессе лечения» на примере опублико-

Кроме того, существенным аспектом био-

ванных результатов клинических испытаний.

логических исследований РАС является необ-

ходимость учёта возраста больных. При по-

становке диагноза РАС важно определить,

ПОИСК БИОМАРКЕРОВ

насколько тяжесть специфических симптомов

ДЛЯ СТРАТИФИКАЦИИ ПАЦИЕНТОВ

сочетается с наличием генетических или неге-

С РАС ПЕРЕД КЛИНИЧЕСКИМИ

нетических факторов, включая функциональ-

ИСПЫТАНИЯМИ ПРЕПАРАТОВ

ные показатели изменений в ЦНС, и прини-

мать во внимание их соответствующее влияние

В настоящее время усилия по развитию

на траекторию нервного и психического раз-

клинической психофармакологии РАС на-

вития (гармоничность и соответствие возраст-

правлены на: (1) выяснение нейробиологи-

ным рамкам) для того, чтобы наилучшим обра-

ческих основ РАС, поиск мишеней лечения и

зом подобрать персонализированное лечение

разработку мишень-ориентированных пре-

с учётом конкретных симптомов. В связи с

паратов; (2) унификацию используемых при

этим подчёркивается важность биомаркеров,

проведении клинических испытаний шкал для

связанных с развитием и функционированием

оценки симптомов и (3) рациональное пла-

нервной системы и ответственных за проявле-

нирование клинических испытаний [24, 25].

ние определённого фенотипа(ов) в определён-

Можно выделить несколько направлений

ные периоды развития, соответствующего воз-

исследований:

(1) поиск биомаркеров для

растной норме [16].

диагностики заболевания, стратификации

Между тем в России и за рубежом в кли-

больных при клинических исследованиях,

нико-биологических исследованиях и испы-

предсказания результата лечения и монито-

таниях новых лекарственных препаратов в

ринга; (2) на основании клинических и биоло-

последнее время предлагается подкреплять

гических признаков выделение биологических

клиническую диагностику исследованиями

подгрупп РАС, в том числе подгрупп больных,

биомаркеров

[17-22]. В частности, приме-

которые с наибольшей или с наименьшей ве-

нение нейролептиков при РАС, так диску-

роятностью окажутся респондерами; (3) опре-

тируемое в мировой детской психиатрии, в

деление приоритета молекулярных мишеней

России рекомендовано лишь для узких, чёт-

для терапевтического воздействия (исполь-

ко охарактеризованных подгрупп пациентов

зование Fail-Fast-подхода, т.е. прекращение

с РАС (с диагнозами подрубрик F84.02 (дет-

испытания при наличии ошибки/отрицатель-

ский психоз) и F84.12 (атипичный детский

ного результата).

психоз)), причём диагнозы должны быть об-

По первому направлению возлагаются опре-

основаны клинически и подкреплены био-

делённые надежды на омиксные подходы [26].

БИОХИМИЯ том 88 вып. 3 2023

ФАРМАКОТЕРАПИЯ АУТИСТИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ

371

Интегрированные мультиомиксные подходы

БИОХИМИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ,

в настоящее время включают метаболомику в

ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ДЛЯ СТРАТИФИКАЦИИ

сочетании с геномикой или метагеномикой,

ПАЦИЕНТОВ ПРИ МОНОГЕННЫХ

однако более обещающим кажется сочета-

СИНДРОМНЫХ ФОРМАХ РАС

ние с клиническими исследованиями мета-

боломики и протеомики (оба направления

Примером стратификации пациентов

дают информацию о функциональных аспек-

по биохимическим признакам для исследо-

тах РАС), хотя, конечно, омиксные иссле-

вания действия фармакопрепаратов могут

дования очень дороги и требуют большого

служить клинические испытания в случае

напряжения и затрат ресурсов системы здраво-

синдромных форм РАС, где изначально об-

охранения.

следуемые группы более гомогенны с кли-

Среди отдельных биохимических маркеров

нической и биохимической точек зрения,

в диагностических целях и для мониторинга

чем в случае идиопатических форм. В случае

действия фармакопрепаратов поиск ведёт-

моногенных синдромов, при которых пси-

ся по таким направлениям, как определение

хическое состояние пациентов с определён-

концентрации серотонина (5-HT) и серото-

ной частотой соответствует диагностическим

нина + N-ацетилсеротонина + мелатонина в

критериям РАС, аномалии развития нервной

крови и определение концентрации аргинина-

системы связаны с мутациями в генах, коди-

вазопрессина (АВП) в спинномозговой жид-

рующих белки: FMRP (белок, ассоциируемый

кости (СМЖ) [24].

с Х-ФРА); MeCP2 (метил-CpG-связывающий

Клинико-психологические шкалы и опрос-

белок 2, ассоциированный с синдромом Рет-

ники для клинической оценки состояния па-

та); TSC1/TSC2 (белки комплекса тубероз-

циентов с РАС разнообразны и проанализи-

ного склероза, гамартин и туберин) и другие

рованы в специальной медицинской литера-

и, по-видимому, разработка направленных

туре [27, 28].

методов лечения в данных случаях более опре-

Что касается рационального планирова-

делённа и перспективна

[4]. Синдромные

ния клинических испытаний, то, как уже

формы РАС встречаются значительно реже,

было сказано выше, в качестве одного из под-

чем идиопатические РАС, причина которых в

ходов можно рассматривать выделение под-

подавляющем числе случаев не установлена.

групп больных РАС, которые с большей или

Изучение синдромных форм РАС позволит

меньшей вероятностью дадут положительный

лучше понять биохимические механизмы, ле-

ответ на лечение. Известны попытки раз-

жащие в основе как синдромных, так и идио-

деления пациентов с идиопатическими фор-

патических форм РАС, и будет способствовать

мами РАС на фенотипические подгруппы и

разработке общих или уникальных методов

разработки целевых лекарств для выделенных

лечения [4].

подгрупп. Так, проводятся клинические испы-

Примером направленного поиска фармако-

тания препарата STP1, разработанного фир-

терапии с использованием биохимических мар-

мой «STALICLA» (США) для подгруппы боль-

керов при синдромных формах РАС может слу-

ных РАС с фенотипом ASD-Phen1. Препарат

жить исследование X-ФРА. Синдром Х-ФРА

STP1 сочетает в себе два вещества: ингибитор

вызывается мутацией со снижением актив-

фосфодиэстеразы BPN14770 с противовоспа-

ности экспрессии гена FMR1, что является в

лительными свойствами, который ранее уже

данном случае ведущей моногенной причи-

был использован в клинических испытаниях

ной аутизма. Ряд ключевых нарушений регу-

на взрослых с синдромом ломкой Х-хромо-

ляции, обнаруженных в нейронах человека при

сомы (X-ФР) [29], и модулятор Na⁺-K⁺-2Cl^--

X-ФРА, например, гиперактивность сигналь-

котранспортера NKCC1, также исследован-

ных путей фосфорилирования MAPK/ERK

ный ранее. Характеристики, на основании

(митоген-активируемой протеинкиназы/акти-

которых набиралась группа больных с РАС для

вируемых внеклеточными сигналами киназ) и

испытаний препаратов фирмой «STALICLA»,

PI3K/Akt/mTOR (фосфатидилинозитол-3-кина-

и результаты клинических испытаний пока не

зы/RAC-alpha серин-треониновой протеин-

опубликованы, поэтому неизвестно, исполь-

киназы, механистической мишени рапами-

зовались ли какие-либо биохимические пока-

цина у млекопитающих) воспроизводится в

затели для селективного отбора группы. В ка-

форменных элементах крови, что подтвер-

честве биохимического показателя, который

ждает возможность использования послед-

предполагалось отслеживать в ходе клиниче-

них для биохимического моделирования

ских испытаний, указано соотношение лак-

этого синдрома. Определение концентрации

тат/пируват в крови.

белка FMRP в лимфоцитах, тромбоцитах или

БИОХИМИЯ том 88 вып. 3 2023

372

БОКША и др.

волосяных фолликулах пациентов с Х-ФРА по-

ных моногенных форм РАС фенотипическая

зволило обнаружить связь концентрации FMRP

выраженность (степень биохимических нару-

с уровнем интеллекта, оцененным в тесте Векс-

шений) у разных индивидуумов сильно варьи-

лера [30]. При X-ФРА в тромбоцитах более чем

рует, и вариации определяются не только гене-

в 1,5 раза усилено фосфорилирование ERK

тическими аномалиями, но также условиями

и Akt по сравнению с контролем, что под-

развития индивидуума и влиянием факторов

тверждает регуляцию белком FMRP этих сиг-

среды при внутриутробном и постнаталь-

нальных путей [31] и, что важно, обнаружены

ном развитии. При этом генетические обсле-

отрицательные корреляции между уровнями

дования проводятся в лучшем случае лишь у

фосфорилирования ERK и Akt и когнитив-

немногочисленной доли пациентов, обычно в

ными функциями по тесту Векслера. Кроме

случае синдромных форм РАС, и глубина ге-

того, при Х-ФРА обнаружена корреляция сте-

нетических анализов зависит от степени раз-

пени усиления фосфорилирования ERK и Akt

вития здравоохранения страны, где проводит-

с концентрацией FMRP в тромбоцитах: в под-

ся исследование.

группе с крайне низким, не поддающимся об-

наружению, уровнем тромбоцитарного FMRP

фосфорилирование ERK и Akt усилено более

БИОХИМИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ,

чем вдвое, а у индивидуумов-мозаиков, сохра-

ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ

няющих некоторый уровень синтеза FMRP и

ДЛЯ СТРАТИФИКАЦИИ ПАЦИЕНТОВ

измеримую его концентрацию, степень фос-

ПРИ ИДИОПАТИЧЕСКИХ ФОРМАХ РАС

форилирования ERK и Akt неотличима от

контроля [31]. Лечение ловастатином за 3 ме-

Фолат. Как было показано в недавних ме-

сяца корректировало гиперактивацию ERK в

таанализах [5, 34], некоторые улучшения ядер-

тромбоцитах пациентов с X-ФРА [32]. Однако

ных симптомов РАС наблюдаются при лече-

в другом контролируемом испытании ловаста-

нии фолиниевой кислотой.

тина не наблюдалось значительных отличий ни

Фолиевая кислота

- водорастворимый

в одном из изученных маркеров (матриксной

витамин B9 (N-4-2-амино-4-окси-6-птеридил-

металлопротеиназы 9, ERK1/2 и рибосомаль-

метил-аминобензоил-L-глутаминовая кислота)

ной протеинкиназы S6 бета-1) как в процессе

[35, 36]. Фолат необходим для обмена одноуг-

лечения, так и между группами ловастатина

леродных фрагментов, имеющего важное зна-

и плацебо [33].

чение для многих внутриклеточных процессов,

Известна попытка применения параме-

и метаболизируется до основного метаболита

тров белкового фосфорилирования в качестве

5-метилтетрагидрофолата (5-МТГФ). Дефицит

биохимического маркера при испытании дей-

фолата в период внутриутробного и неонаталь-

ствия препаратов в целях предикции терапев-

ного развития может приводить к нарушениям

тического ответа на лекарство, влияющее на

в развитии мозга и вызывать структурные от-

активность рецепторов гамма-аминомасляной

клонения, проявляющиеся в виде симптомов

кислоты (ГАМК). Например, оценка фосфо-

церебральной фолатной недостаточности или

рилирования ERK в клинических исследова-

сниженной концентрации 5-МТГФ в СМЖ,

ниях рилузола [32], оказывающего ингибирую-

при этом в крови может и не наблюдаться от-

щее действие на высвобождение глутамата и

клонений в концентрации этого метаболита.

подавляющего его эксайтотоксичность.

В редких случаях причиной развития фолат-

Важный вывод аналитического обзора

ной недостаточности могут быть мутации гена

отклонений при РАС активности сигнальных

рецептора фолата (FR) [37], но наиболее частая

каскадов фосфорилирования, затрагивающих

причина, приводящая к снижению уровней

путь mTOR и контролирующих такой глобаль-

фолата в СМЖ - наличие аутоантител к рецеп-

ный процесс, как интенсивность трансляции

тору фолата (FRab), способных блокировать

белка, состоит в том, что при разных формах

перенос фолата через гематоэнцефалический

РАС (как синдромных, так и идиопатических)

барьер [35, 38]. Направленный поиск дефек-

регистрируются изменения активности систем

тов в гене, кодирующем FR, у пациентов с РАС

сигнальных каскадов, которые имеют различ-

их не выявил, но были отмечены сниженные

ную направленность (усиление или, наобо-

уровни фолата в СМЖ [39] и, как показали

рот, подавление активности сигналинга) [4].

проведённые разными группами учёных иссле-

Поэтому, очевидно, невозможно ожидать, что

дования, в крови более чем половины боль-

один и тот же препарат, нацеленный на одну и

ных РАС содержатся FRab [40-44]. Было вы-

ту же мишень, окажет одинаковый эффект при

сказано предположение, что дети/подростки

разных формах РАС. Даже в случаях синдром-

с РАС и повышенным уровнем FRab в крови

БИОХИМИЯ том 88 вып. 3 2023

ФАРМАКОТЕРАПИЯ АУТИСТИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ

373

могут представлять определённую подгруппу

твердили результаты исследования с примене-

больных и гипотетически могут быть респонде-

нием функциональной МРТ, показывающие

рами при применении фармакотерапии фолатом.

дифференциальную реакцию мозга на соци-

Активная форма фолиевой кислоты - фо-

альные стимулы после однократного интра-

линиевая кислота - проникает через гемато-

назального введения ОТ [52].

энцефалический барьер посредством перенос-

Нейропептид ОТ в основном продуцирует-

чика восстановленного фолата в тех случаях,

ся в супраоптическом и паравентрикулярном

когда аутоантитела блокируют FR. Проведён-

ядрах гипоталамуса. Свои основные функции

ное плацебо-контролируемое исследование

ОТ реализует через специфические окситоци-

действия фолиниевой кислоты или лейковори-

новые рецепторы (ОТР), которые принадле-

на (фолинат кальция) в высокой дозе (2 мг/кг

жат к семейству сопряжённых с G-белками

в день, максимально - 50 мг в день) показало

рецепторов. К этому же семейству относятся

достоверное улучшение речевого общения и

3 структурно родственных рецептора АВП

коррекцию стереотипного поведения при РАС.

(V1aR, V1bR и V2R). Все эти рецепторы с раз-

Эффект был более выражен у детей с досто-

ным сродством связываются с ОТ и АВП и вы-

верно регистрируемыми FRab [45, 46]. К со-

зывают разные ответы.

жалению, в данном исследовании не ана-

Уровень экспрессии ОТР является крити-

лизировалась корреляция между тяжестью

ческим фактором, определяющим реакцию на

симптомов РАС и наличием FRab. Но есть дан-

OT в головном мозге, и непосредственно влия-

ные о том, что при лечении в течение 12 недель

ет на поведенческие реакции и социальные

низкими дозами (в среднем 0,48 мг/кг в день)

черты [53]. Известно, что риск развития РАС

фолиниевой кислоты связи между изменением

связан с наличием полиморфизмов в гене,

баллов по шкале ADOS в процессе лечения и

кодирующем ОТР [54-63], однако ни в одном

уровнем FRab не обнаружено [43]. Ещё одним

клиническом испытании ОТ не сообщается

ограничением исследований [47, 48], о котором

о предварительном генотипировании паци-

упоминают сами авторы, является то, что ста-

ентов. Кроме того, установлена связь между

бильность 5-МТГФ и нарушение транспорта

метилированием гена рецептора ОТ и симпто-

фолата в мозг также могут быть связаны с ми-

мами РАС [64].

тохондриальной дисфункцией (или снижением

При связывании ОТР с агонистом активи-

концентрации ATP), которая в данном случае

руется фосфолипаза С (изоформа C-β, PLCβ),

не изучалась [46, 49].

что приводит к гидролизу фосфатидилино-

Что касается снижения концентрации фо-

зитол-4,5-бисфосфата (PIP2) и образованию

лата в СМЖ, обнаруженного в предваритель-

инозитол-1,4,5-трифосфата (IP3) и 1,2-диацил-

ных поисковых исследованиях, то результаты

глицерина (DAG). IP3 мобилизует кальций из

лонгитюдных исследований не выявили ни из-

внутриклеточных запасов, а DAG активирует

менения концентрации 5-МТГФ во времени,

протеинкиназу C, что приводит к фосфорили-

ни её корреляции с клиническими проявле-

рованию ряда целевых белков. В зависимости

ниями аутизма, поэтому было высказано пред-

от специфических G-белков, активируемых ОТ,

положение, что концентрация 5-МТГФ в СМЖ

могут активироваться разные внутриклеточные

не может служить биомаркером РАС [50].

пути, регулирующие синтез белка, высвобож-

Возможно, терапевтический эффект высо-

дение нейромедиаторов, процесс гиперполя-

ких доз лейковорина связан с положительным

ризации нейронов, равновесие возбуждения/

опосредованным действием, в любом случае

торможения (E/I). ОТ также взаимодействует

для выяснения вопроса требуются дополни-

с другими нейрохимическими системами моз-

тельные исследования фолата, и авторы предпо-

га [65-67].

лагают рациональность предварительного отбо-

ОТ и его влияние на социальное функцио-

ра подгрупп по биохимическим признакам [51].

нирование и стереотипное поведение активно

Нейропептиды. Среди наиболее перспек-

изучается на разных возрастных группах боль-

тивных препаратов для терапии идиопати-

ных РАС. У пациентов с РАС в плазме и слюне

ческих РАС названы нейропептиды, регули-

наблюдается изменение уровня эндогенно-

рующие социальные функции, окситоцин и

го ОТ по сравнению с контролем, а метаанализ

аргинин-вазопрессин [6, 34].

Moerkerke et al. [68] показал, что уровни эндо-

Окситоцин. Ядерные симптомы РАС - это

генного ОТ ниже у детей (7 ± 2 года) с РАС по

нарушения социального взаимодействия и об-

сравнению с контрольной группой. Однако

щения. Важную роль в социальном поведении

в подростковом возрасте (15 ± 2 года) и во

человека, особенно при решении социоком-

взрослой популяции (старше 20 лет) различия

муникативных задач, играет ОТ [52]. Это под-

с контролем не выявлены, что подтверждает

БИОХИМИЯ том 88 вып. 3 2023

374

БОКША и др.

необходимость дальнейших исследований воз-

лечения было связано с более выраженными

можностей применения ОТ для терапии соци-

улучшениями социального функционирова-

ального дефицита при РАС. Стратификация

ния (SRS-A), но не было значимо связано с

пациентов по биохимическим критериям мог-

коррекцией повторяющегося/стереотипного

ла бы принести пользу в этом направлении,

поведения. Эти результаты показывают, что

особенно если удастся ответить на вопрос,

положительное влияние ОТ на социальное

связано ли различное влияние ОТ на взрослых

функционирование может привести к само-

и детей с такими показателями, как уровень

поддерживающемуся повышению уровня ОТ

эндогенного ОТ в плазме и паттерны экспрес-

за счёт запуска его продукции и высвобожде-

сии рецептора ОТ в мозге [69].

ния [72].

Определение уровня ОТ в крови было

Начато проведение многоцентрового

использовано в некоторых двойных слепых

исследования ОТ при РАС для улучшения

рандомизированных плацебо-контролируемых

социального поведения (SOARS-B), вклю-

исследованиях [70], где применили стратифи-

чающее 290 участников 3-17 лет [73]. Оценка

кацию пациентов по уровню ОТ, правда, уже

результатов лечения должна будет проведена

после проведённого исследования. Авторы

через 4 недели после завершения курса прие-

проверяли эффективность и переносимость

ма ОТ. В процессе исследования планируется

4-недельного интраназального лечения OT

тестирование по разным психометрическим

у 32 детей с РАС в возрасте 6-12 лет. Когда в

шкалам, определение концентраций ОТ и

статистическую модель были включены кон-

серотонина в сыворотке крови, определение

центрации этого нейропептида, измеренные

степени метилирования гена рецептора ОТ,

до лечения, было обнаружено, что примене-

оценка уровня экспрессии гена окситоцина

ние OT, по сравнению с плацебо, значительно

по мРНК в начале исследования и на 8, 24 и

улучшило социальные навыки детей с РАС

36 неделе для изучения потенциальных взаи-

по шкале социальной отзывчивости (Social

мосвязей между этими показателями и клини-

Responsiveness Scale SRS™-2), но не повлияло

ческой реакцией на лечение.

на стереотипии и тревожность. Важно отме-

Имеются данные о том, что ОТ тесно свя-

тить, что определение концентрации OT в

зан с кишечным микробиомом через иммунно-

крови до лечения помогало предикции тера-

эндокринно-мозговые сигнальные сети [74].

певтического ответа: у детей с самыми низ-

Лечение пробиотиками Lactobacillus reuteri из-

кими концентрациями OT наблюдалось мак-

бирательно восстанавливает социальный де-

симальное улучшение социальных навыков.

фицит за счёт индукции эндогенного ОТ [75].

Кроме того, улучшение социального функцио-

Обнаружена интересная связь между уров-

нирования наблюдалось у пациентов, у кото-

нями ОТ в сыворотке и представленностью

рых концентрации OT в крови повысились по-

микробиоты (с присутствием определённых

сле лечения. Это позволяет предположить, что

микроорганизмов) у детей с РАС [76]. Пока-

основой улучшения может быть повышение

зано, что наблюдаются достоверные различия

секреции эндогенного OT. Результаты пока-

между здоровыми и больными детьми с РАС

зывают, что лечение OT улучшает социальные

в представленности микробиоты. Кроме того,

способности у детей с РАС и что наибольшего

среди мальчиков с РАС с наиболее низкими

эффекта от лечения OT можно достичь у паци-

уровнями ОТ в сыворотке крови были наи-

ентов с дефицитом активности OT-зависимой

более выражены проблемы с кишечником.

сигнальной системы до лечения. На основа-

Таким образом, измерение уровней ОТ может

нии этих результатов очевидна необходимость

играть важную роль в выявлении потенциаль-

биохимической стратификации пациентов по

ных подтипов РАС и быть использовано для

этому признаку перед назначением терапии.

прогнозирования ответа на лечение.

В проведённом с участием 34 взрослых

Аргинин-вазопрессин. Было показано, что

мужчин с РАС исследовании влияния 4-не-

средняя концентрация нейропептида АВП

дельного курса интраназального введения ОТ

в СМЖ ниже у детей с РАС по сравнению с

на эндогенные уровни ОТ в слюне было пока-

контрольной группой, и было высказано пред-

зано, что приём ОТ достоверно увеличивал

положение о том, что концентрация АВП

уровень эндогенного ОТ в слюне сразу после

в СМЖ может быть маркером социального

лечения и спустя 4 недели после лечения, что

дефицита при аутизме [77]. При этом концен-

указывает на взаимодействие между экзоген-

трация АВП в крови коррелирует с концентра-

но введенным ОТ и его эндогенной продук-

цией этого нейропептида в СМЖ [78]. Однако

цией [71]. Примечательно, что более сильное

в исследованиях эффективности назальной

повышение концентрации OT в слюне после

формы АВП у пациентов с РАС обнаружено,

БИОХИМИЯ том 88 вып. 3 2023

ФАРМАКОТЕРАПИЯ АУТИСТИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ

375

что лучшие результаты лечения были у участ-

несмотря на то что есть исследования, в кото-

ников с наивысшими концентрациями АВП в

рых выявлена достоверная корреляция между

крови до лечения [70]. Для объяснения этого

уровнем глутамата в крови и уровнем глута-

факта было высказано предположение о том,

мата в головном мозге у детей с РАС [81]. По-

что пациенты-участники с более низкими кон-

казано, что средние концентрации глутамата

центрациями эндогенного АВП получали «не-

в крови и головном мозге у пациентов с РАС

достаточную дозу», с точки зрения количества

значительно превосходят контрольные значе-

препарата или продолжительности лечения,

ния (p < 0,001), была также выявлена высоко-

и, следовательно, не получили той пользы от

достоверная положительная корреляция ме-

введения АВП, которую получили пациенты c

жду уровнем глутамата в крови и уровнем глу-

более высокими концентрациями АВП.

тамата в четырёх тестируемых областях голов-

В настоящее время проводятся испыта-

ного мозга (p < 0,001).

ния назальной формы вазопрессина (фазы 2 и 3

Буметанид - «петлевой» диуретик, ин-

в США), и результаты ожидаются в 2024 году

гибитор Na⁺-K⁺-2Cl^--котранспортера NKCC1.

[79]. В данном клиническом испытании для

При моделировании на животных аутистиче-

изучения возможностей предикции эффектив-

ского поведения буметанид изменял E/I в си-

ности лечения прописано определение концен-

напсах, усиливая действие ГАМК и тем самым

трации эндогенного вазопрессина перед нача-

уменьшая тяжесть проявления аутизма [80].

лом испытания.

Были проведены клинические испытания

Таким образом, предварительная стра-

буметанида, в которых изучались клиниче-

тификация пациентов перед началом клини-

ские и нейрохимические параметры пациен-

ческих испытаний по перечисленным био-

тов с РАС, включая метаболизм глутамата и

химическим признакам проводилась нечасто.

ГАМК, исследованные методом МРС [82]. Груп-

Дифференцирование пациентов в основном

пу из 83 пациентов с РАС рандомизировали в

проводилось после проведённых исследова-

подгруппу буметанида (0,5 мг/2 раза в день) или

ний, однако полученные при этом данные и

контрольную подгруппу и изучали динамику

обнаруженные связи могут свидетельствовать

как клинических показателей по шкале оценки

в пользу подхода с предварительной страти-

детского аутизма (CARS) и шкале общего кли-

фикацией. При проведении дальнейших кли-

нического впечатления (CGI), так и биохими-

нических испытаний данный подход пред-

ческих параметров - пиков (сигналов), соот-

ставляется рациональным. Корреляции между

ветствующих ГАМК и суммарному сигналу от

биохимическими показателями и данными

глутамина и глутамата (Glx), при МРС в ост-

психометрических оценок анализировались

ровковой доле и зрительной коре. По сравне-

крайне редко, вероятно, ввиду трудности ор-

нию с контрольной подгруппой в подгруппе,

ганизации и проведения подобных клинико-

пролеченной буметанидом, наблюдалось зна-

биологических исследований.

чительное и достоверное снижение тяжести

ГАМК и глутамин/глутамат. В современ-

симптомов, о чём свидетельствовала сумма

ной литературе нарушение равновесия про-

баллов по CARS. Снижение тяжести клиниче-

цессов E/I в ЦНС рассматривается в качестве

ских симптомов было подтверждено оценками

одной из первичных нейробиологических ос-

по CGI. Отношение сигнала ГАМК к сигналу

нов и нейропатофизиологического механизма

Glx снижалось сильнее в подгруппе бумета-

по меньшей мере у определённой подгруппы

нида, чем в контрольной, и это снижение было

больных РАС. Предполагают, что наличие дис-

связано со снижением тяжести симптомов в

баланса E/I (по данным нейровизуализации)

подгруппе буметанида. Исследование подтвер-

потенциально может быть использовано для

дило клиническую эффективность буметанида

выделения биохимических подтипов среди

в облегчении ядерных симптомов РАС у детей

больных РАС при выборе лечения и проведе-

3-6 лет и впервые напрямую показало, что

ния клинических испытаний [80].

улучшение связано со снижением отношения

Для прямой неинвазивной оценки in vivo

сигналов ГАМК/Glx. Это исследование пред-

глутамата и ГАМК, основных возбуждающего

полагает, что отношение сигналов ГАМК/Glx,

и тормозного нейромедиаторов в ЦНС, как

измеренное МРС, может служить биомаркером

правило, используют магнитно-резонансную

нейровизуализации для оценки эффективности

спектроскопию (МРС). Предполагают, что

лечения буметанидом [83], хотя, конечно, МРС

неинвазивные анализы ткани головного мозга

не всегда доступна по экономическим сообра-

наиболее точны, поскольку уровни глутамата

жениям и сопряжена с этическими сложно-

и ГАМК в плазме крови могут не точно отра-

стями (для её проведения требуется анестезия

жать концентрации нейромедиаторов в мозге,

пациентов).

БИОХИМИЯ том 88 вып. 3 2023

376

БОКША и др.

Рецепторы ГАМК также рассматривались

продолжаются. Например, при испытаниях

как потенциальная мишень для терапии РАС.

буметанида стратификация пациентов по

Так, исследования префронтальной коры моз-

таким параметрам, как концентрация интер-

га посредством МРС на ядрах протонов [84]

лейкинов, позволила разделить пациентов на

на группе взрослых с высокофункциональным

подгруппы с хорошим, умеренным и слабым

аутизмом показали, что действие рилузола

эффектами от применения буметанида [91].

различно у пациентов с РАС и в контрольной

Было показано, что улучшение клинических

группе: у пациентов рилузол увеличивал отно-

симптомов при лечении буметанидом детей

шение сигналов ГАМК/Glx, а в контрольной

с РАС связано с характером изменений уров-

группе - уменьшал. Проводится рандомизи-

ней трёх цитокинов, а именно интерферона-γ

рованное двойное слепое плацебо-контроли-

(IFN-γ), MIG (монокина, индуцированного

руемое испытание AZD7325 избирательного

интерфероном-γ) и интерферона-α2 (IFN-α2).

агониста рецептора ГАМК-А, активирующе-

На основании этого было высказано предпо-

го субъединицы α2 и α3 и обладающего ан-

ложение, что исходные концентрации этих ци-

ксиолитическим действием, также на группе

токинов, наряду с использованием поведенче-

взрослых пациентов с высокофункциональ-

ских оценок, могут улучшить прогнозирова-

ным аутизмом [85]. Поскольку клинические

ние ответа на буметанид.

испытания, проводимые в настоящее время,

Ранее сообщалось, что у пациентов с РАС

нацелены на глутаматергическую и ГАМК-

более высокий, по сравнению с контролем, уро-

ергическую системы (арбаклофен, мемантин,

вень IFN-γ в головном мозге [92], СМЖ [89],

каннабидиол, каннабидиварин), то маркеры,

плазме [93] и мононуклеарных клетках пери-

характеризующие активность этих систем и

ферической крови [94]. Получены данные об

оцениваемые с помощью МРС или других по-

ингибировании IFN-γ секреции хлоридов [95]

казателей, например, активность гамма-диа-

и подавлении экспрессии NKCC1 [95, 96] и

пазона ЭЭГ, кажутся весьма значимыми [86].

Na⁺-K⁺-ATPазы

[96], которые вовлечены в

ГАМКергическую дисфункцию при РАС [95].

Следовательно, иммунная система может быть

БИОХИМИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ,

вовлечена в механизм восстановления функ-

ИCСЛЕДУЕМЫЕ С ТОЧКИ ЗРЕНИЯ

ционирования ГАМКергической системы под

СТРАТИФИКАЦИИ ПАЦИЕНТОВ

действием буметанида при РАС.

ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАС

В России сертифицированы и запатенто-

ваны нейроиммунологические маркеры, кото-

Иммунохимические показатели. Проведён-

рые предложено ввести в клиническую практику

ные исследования показали, что концентра-

в поддержку клинической дифференциальной

ции белков иммунной системы (цитокинов,

диагностики РАС [27]. В диагностические тесты

хемокинов и факторов роста) в сыворотке кро-

включено определение в крови пациентов фер-

ви и СМЖ не отражают состояние ЦНС и мик-

ментативной активности лейкоцитарной эласта-

роокружение нейроиммунной системы из-за

зы и альфа1-протеиназного ингибитора, уров-

значительной вариабельности концентраций

ня аутоантител к нейроспецифическим белкам

этих иммунологических показателей и отсут-

S-100 бета и основному белку миелина [23].

ствия их стабильности во времени при изме-

Серотонин (5-гидрокситриптамин). О био-

рении у одного и того же ребенка [87]. Также

логических основах РАС к настоящему момен-

не было обнаружено достоверных различий в

ту известно немного, но гипотеза об участии

концентрациях циркулирующих цитокинов и

5-НТ в развитии нервной системы при РАС

хемокинов между детьми с РАС и контроль-

является одной из самых ранних. 5-HT участ-

ной группой [88]. Результаты исследований

вует в регуляции таких сложных процессов,

не подтвердили гипотезу о том, что активный

как обучение, память, настроение, социаль-

системный воспалительный процесс играет

ные взаимодействия, сон и аппетит. Известно,

роль в персистенции РАС и позволили пред-

что изменение уровня 5-HT влияет на развитие

положить, что ранее наблюдаемое повышение

мозга и вызывает беспокойство, депрессию,

уровня цитокинов и хемокинов в тканях го-

снижение социальных контактов и другие сим-

ловного мозга [89] могло отражать вторичную

птомы, близкие по проявлению к тем, которые

гомеостатическую невоспалительную реакцию

наблюдаются у пациентов с РАС. Такое разно-

на дисфункцию ЦНС [90].

образие функций 5-HT связано с наличием

Тем не менее исследования возможности

большого количества рецепторов, которые

использования иммунохимических показате-

регулируют различные клеточные сигнальные

лей для выделения подгрупп пациентов с РАС

пути, например, сигнальный путь ERK, mTOR

БИОХИМИЯ том 88 вып. 3 2023

ФАРМАКОТЕРАПИЯ АУТИСТИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ

377

и циклинзависимой киназы 5 (Cdk5). Боль-

Обнаружено, что при идиопатических

шинство серотониновых рецепторов относятся

формах РАС происходит нарушение метабо-

к семейству рецепторов, связанных с G-бел-

лизма 5-HT [107], регистрируемое по изме-

ком, ряд рецепторов 5-HT являются катионны-

нению концентрации 5-HT в крови пациен-

ми каналами. Известно, что семейство рецеп-

тов [108], причём около трети обследованных

торов 5-HT1 опосредует своё действие через

пациентов с РАС имели повышенный уровень

ингибирование аденилатциклазы и снижение

5-НТ в крови [109].

концентрации cAMP; семейство 5-HT2 акти-

Это послужило толчком к испытанию

вирует фосфолипазу C, и рецепторы 5-HT4,

препаратов - ингибиторов обратного захвата

5-HT6 и 5-HT7 активируют аденилатциклазу

5-НТ (а также норадреналина и других препа-

и повышают содержание cAMP. Активация ре-

ратов с известным антидепрессантным дей-

цепторов связана с процессами гиперполяри-

ствием), но прорыва на данном направлении

зации и деполяризации нейронов [97].

не произошло [6]. При исследованиях эффек-

Концентрация серотонина контролиру-

тивности селективных ингибиторов обратно-

ется трансмембранным белком-переносчиком

го захвата 5-НТ (СИОЗС) при РАС получены

серотонина (5-НТТ) [98]. Обратный захват

противоречивые результаты. В целом СИОЗС

5-НТ посредством 5-НТТ является основным

хуже переносятся детьми с РАС, чем взрослы-

путём снижения внеклеточного уровня 5-НТ в

ми, и менее эффективны у детей. В настоящее

головном мозге и маркером системы 5-НТ, но

время проводятся исследования препарата

исследования 5-НТТ и системы 5-НТ in vivo

антидепрессанта тианептина, который усили-

при РАС немногочисленны. Количественная

вает обратный захват 5-HT нейронами коры

оценка возможных изменений системы 5-HT

головного мозга и гиппокампа и относительно

при РАС проведена с помощью позитронно-

слабее влияет на дофаминовую и норадрена-

эмиссионной томографии с радиоактивным

линовую системы в ЦНС. В качестве биологи-

лигандом [¹¹C] MADAM для измерения до-

ческого маркера используется функциональ-

ступности 5-HTT в мозге 15 взрослых с РАС

ная активность мозга во время решения задач

(19-48 лет) и 15 лиц контрольной группы [99].

целенаправленной регуляции поведения, и с

Кроме того, исследованы корреляции между

помощью этого метода удалось продемонстри-

региональной доступностью 5-HTT и оцен-

ровать позитивные результаты от однократно-

ками поведенческого фенотипа в отношении

го введения тианептина [110].

основных симптомов РАС. В группе с РАС

Причины повышенного уровня серотонина

обнаружена достоверно пониженная доступ-

при РАС обусловлены не только генетически.

ность 5-НТТ в стволе мозга и в 9 из 18 иссле-

Поскольку за 90% уровня 5-HT, определяемого

дованных областей серого вещества. Кроме

в крови, отвечает его синтез кишечными энте-

того, было обнаружено несколько корреляций

рохромаффинными клетками, было высказа-

между региональной доступностью 5-HTT и

но предположение, что более высокие уровни

результатами социальных когнитивных тестов.

5-HT у детей с РАС могут быть вызваны желу-

Результаты подтверждают гипотезу о том, что

дочно-кишечной гиперсекрецией 5-HT [111].

доступность 5-НТТ снижена в мозге взрослых

К этому могут также иметь отношение инфек-

людей с РАС, и согласуются с теорией участия

ции, нарушения желудочно-кишечной микро-

5-НТ в нарушении развития нервной системы

флоры и иммунной системы [112, 113].

при РАС. Полученные данные подтверждают

В настоящее время ведутся исследования

центральную роль 5-HT в физиологии РАС и

в области разработки препаратов, влияющих

указывают на необходимость дальнейшего из-

на определённые типы серотониновых рецеп-

учения системы 5-HT при РАС.

торов. Разработаны избирательные лиганды

В качестве маркеров, которые могут иметь

5-HTР для лечения психических расстройств,

значение для выделения подгрупп пациентов и

мигрени и расстройств пищевого поведения.

определения эффективности лечения, рассма-

Часть препаратов проходит клинические ис-

тривались концентрации 5-HT в крови и гене-

пытания, и, возможно, некоторые окажутся

тические полиморфизмы, влияющие на ак-

полезными в терапии РАС [97].

тивность серотонинергической системы [100,

Наконец, изучается стратегия частичного

101], включающей переносчики и рецепторы

подавления активности транспортёра серото-

5-HT [102-106], причём в последней цитиро-

нина без полной её блокировки [114]. Напри-

ванной статье сообщается о том, что сниже-

мер, применение ингибитора p38α MAPK

ние концентрации 5-HT в поясной извилине у

может нормализовать клиренс 5-НТ в гип-

больных с аутизмом коррелирует с выраженно-

покампе и улучшить основные и сопутствую-

стью дефицита социальных функций.

щие фенотипы, присутствующие в моделях

БИОХИМИЯ том 88 вып. 3 2023

378

БОКША и др.

РАС [114]. Это одно из будущих направлений

жет ли облегчить симптомы аутизма решение

исследования 5-HT при аутизме.

проблем ЖКТ и нормализация кишечной мик-

Триптофан (Trp) - незаменимая для орга-

робиоты [118]. Исходя из предположения о

низма человека аминокислота, является пред-

регуляции метаболизма Trp кишечной микро-

шественником 5-НТ. Снижение уровня Trp

биотой, стратификацию пациентов с идио-

в нервной ткани влечёт за собой изменение

патическими РАС предлагалось проводить на

функционирования митохондрий, снижение

основе соотношения активности ферментов,

синаптической пластичности, аномалии раз-

метаболизирующих Trp [118]. При РАС обна-

вития нейронов и их морфологии, и, веро-

ружены изменения интенсивности и соот-

ятно, может обусловливать депрессию, раз-

ношения путей метаболизма Trp, а именно: в

дражительность и другие симптомы у больных

плазме и моче снижены концентрации Trp,

РАС [48]. Наоборот, нормализация потребле-

зарегистрирована высокая активность IDO1

ния Trp гипотетически может ослабить про-

(оценённая по отношению Kyn/Trp) и высо-

явление упомянутых симптомов у пациентов

кие уровни 5-HT в крови [118]. Немаловажен

с РАС. В опытах по социальному поведению

также вопрос о влиянии нарушения кишечной

животных острый дефицит Trp снижал уро-

микробиоты на проницаемость гематоэнцефа-

вень 5-НТ в мозге, что сопровождалось рас-

лического барьера при РАС, что может иметь

стройством социального поведения, а после

значение при клинических испытаниях фар-

приёма Trp социальное поведение нормали-

макопрепаратов при РАС [119].

зовалось [115]. Нарушение метаболизма Trp у

Стратификация пациентов на основе раз-

пациентов с РАС может влиять на раннее раз-

личий в метаболизме липидов. Достоверно вы-

витие мозга, развитие митохондрий и актив-

делен подтип РАС, характеризующийся нару-

ность иммунной системы, что впоследствии,

шением нормального соотношения липидов

вероятно, приводит к аномальному развитию

крови (гиперлипидемией и гиперхолестерине-

нейронов, особенно в лобно-височной доле

мией) [120]. Выделение нового подтипа согла-

и лимбической системе, и это может рассма-

суется с существованием редкой синдромной

триваться как невропатологическая основа

формы РАС, связанной с синдромом Смита-

развития РАС [116]. Обнаружено, что экспрес-

Лемли-Опица, характеризующимся врождён-

сия гена TPH2, кодирующего триптофангид-

ным нарушением метаболизма стеринов [121],

роксилазу 2 (фермент, лимитирующий ско-

и с известным влиянием генов, отвечающих

рость синтеза 5-HT), снижена в мозге больных

за метаболизм стеринов, на развитие мозга

аутизмом [116, 117].

млекопитающих. Известно, что липопротеин-

Основные пути метаболизма триптофана

липаза играет ключевую роль во время диф-

в желудочно-кишечном тракте: (1) микробио-

ференцировки нейронов [122], рецептор липо-

логический путь или прямая трансформация

протеинов низкой плотности является важным

Trp в ряд метаболитов (триптамин, индол,

медиатором передачи нейронных сигна-

индолуксусную кислоту, включая лиганды ре-

лов [123], а пропротеиновая конвертаза субти-

цептора ароматических углеводородов (AhR))

лизин/кексинового типа 9 (PCSK9) регулирует

микробиотой кишечника; (2) кинурениновый

апоптоз нейронов [124]. Кроме того, в несколь-

(Kyn) путь в иммунных и эпителиальных

ких исследованиях было показано, что MeCP2,

клетках с участием индоламин-2,3-диокси-

дисфункция которого вызывает синдром Ретта,

геназы 1 (IDO1);

(3) серотониновый путь в

регулирует метаболизм холестерина [125].

энтерохромаффинных клетках с участием трип-

Интересно, что в работе Tierney et al. [126],

тофангидроксилазы 1. Trp играет ключевую

проводимой в рамках клинического испыта-

роль в регуляции биосинтеза белка, функции

ния NCT00298246, у детей с РАС было показано

иммунной системы, роста и пролиферации

снижение синтеза холестерина, а также сниже-

клеток. Истощение Trp вызывает нарушение

ние в крови количества липопротеинов высо-

системного гомеостаза и психические нару-

кой плотности, аполипопротеина А1 (ApoA1)

шения и нейроиммунологические послед-

и аполипопротеина B (ApoB). При этом у каж-

ствия, что наблюдается при ряде заболеваний

дого пятого пациента наблюдались паттерны

ЦНС с нейровоспалительными механизмами.

аполипопротеинов, сходные с гиполипидеми-

Более того, нарушение метаболизма Trp влия-

ческими клиническими синдромами, и у трети

ет на уровень 5-HT и, следовательно, повы-

пациентов уровни ApoA1 и/или ApoB были

шает уязвимость ЦНС и предрасположен-

сниженными, при этом у таких детей наблю-

ность к психическим заболеваниям. Среди

дались пониженные показатели адаптивных

«парафармакологических» подходов к лече-

функций по сравнению с другими детьми

нию РАС дискутируется вопрос о том, помо-

с РАС [126].

БИОХИМИЯ том 88 вып. 3 2023

ФАРМАКОТЕРАПИЯ АУТИСТИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ

379

Митохондриальные функции. Известно, что

ликациях результатов оригинальных клиниче-

нарушения митохондриального метаболизма

ских испытаний препаратов и «мишень-ори-

связаны с РАС [127]. Однако нет исследований,

ентированных» поисков фармакотерапии, как

посвящённых вопросу о степени изменения/

правило, отсутствует биохимическая оценка

вовлечённости аномалий митохондриального

степени нарушения

«мишени» (отклонения

метаболизма при различных формах РАС. Про-

параметров молекулярной «мишени» действия

ведённые обширные популяционные иссле-

фармакопрепарата у пациентов с РАС от кон-

дования с целью выявления распространён-

трольных значений уравненных по возрасту

ности РАС (оценка по DSM-IV и CARS) [128]

типично развивающихся индивидуумов). Но

обнаружили необычно высокую распространён-

не менее важно и то, что не проводится кли-

ность митохондриальных болезней среди паци-

ническая дифференциация по диагнозам вну-

ентов с РАС. Ввиду трудностей характеристики

три рубрики идиопатические/не моногенные

нарушений митохондриального метаболизма

формы РАС (в лучшем случае среди идиопати-

методом МРС пока непонятно, как эти наруше-

ческих форм выделяют синдром Аспергера),

ния связаны с развитием РАС [48], однако были

хотя, согласно МКБ-10, внутри рубрики F84

проведены клинические испытания препара-

дифференцируется несколько подрубрик. По-

тов, действие которых направлено на митохон-

этому необходимо объединение и сопряжение

дриальный метаболизм - убихинола (восста-

усилий специалистов клинико-психологиче-

новленной формы коэнзима Q10, убихинона) и

ского и биохимического/нейрохимического

L-карнитина [129]. Роль L-карнитина в мито-

направлений в исследованиях РАС. Комплекс-

хондриальном метаболизме жирных кислот и

ный подход, включающий клинические на-

другие функции L-карнитина подробно рассмо-

блюдения, клинико-психологическую оценку

трены в метаанализе Rossignol и Frye [48]. Было

поведения пациентов, изучение анамнеза в со-

выявлено значительное улучшение показателей

четании с описанием состояния молекулярной

по CARS у пациентов, получавших L-карнитин,

«мишени» (индивидуальных молекулярных

и это улучшение было связано с увеличением

профилей), должен стать новой стратегией для

концентрации общего и свободного карни-

стратификации и выделения подгрупп паци-

тина. Отмечены хорошая переносимость лече-

ентов с РАС для клинических испытаний фар-

ния и облегчение тяжести симптомов аутизма у

макотерапии. Этот подход может быть полезен

пациентов, получавших L-карнитин в течение 6

для дифференциальной диагностики и прогно-

месяцев [130], однако о предварительной стра-

за заболевания РАС, для выбора применяемой

тификации пациентов по степени нарушения

фармакотерапии и оценки ее эффективности.

митохондриального метаболизма не сообщается.

Вклад авторов. И.С. Бокша - разработ-

ка концепции и написание текста статьи,

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Т.А. Прохорова - анализ литературы и напи-

сание текста статьи, О.К. Савушкина - подбор

Итак, выявление достоверно различаю-

и анализ литературы, Е.Б. Терешкина - под-

щихся подгрупп в рамках диагноза РАС на

бор литературы и редактирование текста ста-

основе биохимических показателей

- это

тьи, Г.Ш. Бурбаева - проверка критически

сложная задача, требующая, с одной стороны,

важного интеллектуального содержания и

больших выборок, которые оптимально отра-

окончательное утверждение статьи.

жают биологическое разнообразие больных

Конфликт интересов. Авторы заявляют об

с РАС, а, с другой стороны, единообразных

отсутствии конфликта интересов.

подходов к клинической диагностике и опреде-

Соблюдение этических норм. Настоящая

лению биохимических параметров. Большин-

статья не содержит описания выполненных ав-

ство обзоров по фармакотерапии аутизма не

торами исследований с участием людей или ис-

слишком информативно из-за того, что в пуб-

пользованием животных в качестве объектов.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Simashkova, N. V., Boksha, I. S., Klyushnik, T. P.,

biological approaches, J. Autism Dev. Disord., 49,

Iakupova, L. P., Ivanov, M. V., and Mukaetova-

3906-3914, doi: 10.1007/s10803-019-04071-4.

Ladinska, E. B. (2019) Diagnosis and management

2. Cheng, N., Rho, J. M., and Masino, S. A. (2017)

of autism spectrum disorders in Russia: clinical-

Metabolic dysfunction underlying autism spectrum

БИОХИМИЯ том 88 вып. 3 2023

380

БОКША и др.

disorder and potential treatment approaches, Front.

disorder, heterogeneity and treatment options,

Mol. Neurosci., 10, 34, doi: 10.3389/fnmol.2017.00034.

Neurosci. Bull., 33, 183-193, doi: 10.1007/s12264-

Muhle, R. A., Reed, H. E., Stratigos, K. A., and Veen-

017-0100-y.

stra-VanderWeele, J. (2018) The emerging clinical neu-

14.

Simonoff, E., Pickles, A., Charman, T., Chandler, S.,

roscience of autism spectrum disorder, JAMA Psychia-

Loucas, T., and Baird, G. (2008) Psychiatric disorders

try, 75, 514, doi: 10.1001/jamapsychiatry.2017.4685.

in children with autism spectrum disorders: prevalence,

Boksha, I. S., Prokhorova, T. A., Tereshkina, E. B.,

comorbidity, and associated factors in a population-

Savushkina, O. K., and Burbaeva, G. Sh.

(2021)

derived sample, J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry,

Protein phosphorylation signaling cascades in autism:

47, 921-929, doi: 10.1097/CHI.0b013e318179964f.

the role of mTOR pathway, Biochemistry (Moscow), 86,

15.

Tang, S., Sun, N., Floris, D. L., Zhang, X.,

577-596, doi: 10.1134/S0006297921050072.

di Martino, A., and Yeo, B. T. T. (2020) Reconciling

Siafis, S., Çıray, O., Wu, H., Schneider-Thoma, J.,

dimensional and categorical models of autism

Bighelli, I., Krause, M., Rodolico, A., Ceraso, A.,

heterogeneity: a brain connectomics and behavioral

Deste, G., Huhn, M., Fraguas, D., San José Cáceres, A.,

study, Biol. Psychiatry, 87, 1071-1082, doi: 10.1016/

Mavridis, D., Charman, T., Murphy, D. G.,

j.biopsych.2019.11.009.

Parellada, M., Arango, C., and Leucht, S. (2022)

16.

Beversdorf, D. Q. (2016) Phenotyping, etiological

Pharmacological and dietary-supplement treatments

factors, and biomarkers: toward precision medicine in

for autism spectrum disorder: a systematic review

autism spectrum disorders, J. Dev. Behav. Pediatr., 37,

and network meta-analysis, Mol. Autism, 13, 10,

659-673, doi: 10.1097/DBP.0000000000000351.

doi: 10.1186/s13229-022-00488-4.

17.

Mukaetova-Ladinska, E. B., Simashkova, N. V.,

Persico, A. M., Ricciardello, A., Lamberti, M.,

Mukaetova, M. S., Ivanov, M. V., and Boksha, I. S.

Turriziani, L., Cucinotta, F., Brogna, C.,

(2018) Autism spectrum disorders in children and

Vitiello, B., and Arango, C. (2021) The pediatric

adults: the experience of reserches from different

psychopharmacology of autism spectrum disorder:

countries, Zh. Nevrol. Psikhiatr. Im S. S. Korsakova,

A systematic review - Part I: The past and the present,

118, 92, doi: 10.17116/jnevro201811812192.

Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry, 110,

18.

Hong, S.-J., Valk, S. L., di Martino, A., Mil-

110326, doi: 10.1016/j.pnpbp.2021.110326.

ham, M. P., and Bernhardt, B. C. (2018) Multidimen-

Port, R. G., Gaetz, W., Bloy, L., Wang, D-J., Blas-

sional Neuroanatomical subtyping of autism spectrum

key, L., Kuschner, E. S., Levy, S. E., Brodkin, E. S.,

disorder, Cerebral Cortex, 28, 3578-3588, doi: 10.1093/

and Roberts, T. P. L. (2017) Exploring the relation-

cercor/bhx229.

ship between cortical GABA concentrations, auditory

19.

Feczko, E., Balba, N. M., Miranda-Dominguez, O.,

gamma-band responses and development in ASD: Ev-

Cordova, M., Karalunas, S. L., Irwin, L., Deme-

idence for an altered maturational trajectory in ASD,

ter, D. V., Hill, A. P., Langhorst, B. H., Grieser Paint-

Autism Res., 10, 593-607, doi: 10.1002/aur.1686.

er, J., Van Santen, J., Fombonne, E. J., Nigg, J. T.,

Jensen, A. R., Lane, A. L., Werner, B. A., McLees, S. E.,

and Fair, D. A. (2018) Subtyping cognitive profiles

Fletcher, T. S., and Frye, R. E. (2022) Modern

in autism spectrum disorder using a functional ran-

biomarkers for autism spectrum disorder: future

dom forest algorithm, Neuroimage, 172, 674-688,

directions, Mol. Diagn. Ther.,

26,

483-495,

doi: 10.1016/j.neuroimage.2017.12.044.

doi: 10.1007/s40291-022-00600-7.

20.

Easson, A. K., Fatima, Z., and McIntosh, A. R. (2019)

Amaral, D. G., Schumann, C. M., and Nordahl, C. W.

Functional connectivity-based subtypes of individuals

(2008) Neuroanatomy of autism, Trends Neurosci., 31,

with and without autism spectrum disorder, Netw.

137-145, doi: 10.1016/j.tins.2007.12.005.

Neurosci., 3, 344-362, doi: 10.1162/netn_a_00067.

10.

Coleman, M. (2005) Advances in autism research,

21.

Duffy, F. H., and Als, H. (2019) Autism, spectrum or

Dev. Med. Child Neurol., 47, 148-148, doi: 10.1017/

clusters? An EEG coherence study, BMC Neurol., 19,

S0012162205000277.

27, doi: 10.1186/s12883-019-1254-1.

11.

Ecker, C., Bookheimer, S. Y., and Murphy, D. G. M.

22.

Tomchek, S. D., Little, L. M., Myers, J., and

(2015) Neuroimaging in autism spectrum disorder:

Dunn, W. (2018) Sensory subtypes in preschool aged

brain structure and function across the lifespan,

children with autism spectrum disorder, J. Autism

Lancet Neurol.,

14,

1121-1134, doi:

10.1016/

Dev. Disord., 48, 2139-2147, doi: 10.1007/s10803-

S1474-4422(15)00050-2.

018-3468-2.

12.

Lombardo, M. V., Lai, M.-C., and Baron-Cohen, S.

23.

Simashkova, N. V., Klyushnik, T. P., and Yakupova,

(2019) Big data approaches to decomposing

L. P. (2018) Clinical and biological approaches to

heterogeneity across the autism spectrum, Mol.

the diagnostics and substantiation of personalized

Psychiatry, 24, 1435-1450, doi: 10.1038/s41380-018-

therapy in patients with autism spectrum disorders [in

0321-0.

Russian], Psikhiatriya, 78, 17-24.

13.

Masi, A., DeMayo, M. M., Glozier, N., and Guastel-

24.

McCracken, J. T., Anagnostou, E., Arango, C., Daw-

la, A. J. (2017) An overview of autism spectrum

son, G., Farchione, T., Mantua, V., McPartland, J.,

БИОХИМИЯ том 88 вып. 3 2023

ФАРМАКОТЕРАПИЯ АУТИСТИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ

381

Murphy, D., Pandina, G., and Veenstra-Vander-

33.

Thurman, A. J., Potter, L. A., Kim, K., Tassone, F.,

Weele, J. (2021) Drug development for Autism Spec-

Banasik, A., Potter, S. N., Bullard, L., Nguyen, V.,

trum Disorder (ASD): progress, challenges, and fu-

McDuffie, A., Hagerman, R., and Abbeduto, L.

ture directions, Eur. Neuropsychopharmacol., 48, 3-31,

(2020) Controlled trial of lovastatin combined with

doi: 10.1016/j.euroneuro.2021.05.010.

an open-label treatment of a parent-implemented

25.

Díaz-Caneja, C., State, M., Hagerman, R.,

language intervention in youth with fragile X

Jacquemont, S., Marín, O., Bagni, C., Umbricht, D.,

syndrome, J. Neurodev. Disord., 12, 12, doi: 10.1186/

Simonoff, E., de Andrés-Trelles, F., Kaale, A.,

s11689-020-09315-4.

Pandina, G., Gómez-Mancilla, B., Wang, P. P.,

34.

Zhou, M. S., Nasir, M., Farhat, L. C., Kook, M.,

Cusak, J., Siafis, S., Leucht, S., Parellada, M.,

Artukoglu, B. B., and Bloch, M. H. (2021) Meta-

Loth, E., Charman, T., Buitelaar, J. K., Murphy, D.,

analysis: pharmacologic treatment of restricted and

and Arango, C. (2021) A white paper on a neuro-

repetitive behaviors in autism spectrum disorders,

developmental framework for drug discovery in

J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry, 60, 35-45,

autism and other neurodevelopmental disorders,

doi: 10.1016/j.jaac.2020.03.007.

Eur. Neuropsychopharmacol., 48, 49-88, doi: 10.1016/

35.

Ramaekers, V. Th., Segers, K., Sequeira, J. M.,

j.euroneuro.2021.02.020.

Koenig, M., van Maldergem, L., Bours, V., Kornak, U.,

26.

Ristori, M. V., Mortera, S. L., Marzano, V.,

and Quadros, E. V.

(2018) Genetic assessment

Guerrera, S., Vernocchi, P., Ianiro, G., Gardini, S.,

and folate receptor autoantibodies in infantile-

Torre, G., Valeri, G., Vicari, S., Gasbarrini, A., and

onset cerebral folate deficiency (CFD) syndrome,

Putignani, L. (2020) Proteomics and metabolomics

Mol. Genet. Metab.,

124,

87-93, doi:

10.1016/

approaches towards a functional insight onto AUTISM

j.ymgme.2018.03.001.

spectrum disorders: phenotype stratification and

36.

Ramaekers, V. Th., and Quadros, E. V.

(2022)

biomarker discovery, Int. J. Mol. Sci., 21, 6274,

Cerebral folate deficiency syndrome: early diagnosis,

doi: 10.3390/ijms21176274.

intervention and treatment strategies, Nutrients, 14,

27.

Klyushnik, T. P., Androsova, L. V., Simashkova, N. V.,

3096, doi: 10.3390/nu14153096.

Zozulya, S. A., Otman, I. N., Shushpanova, O. V., and

37.

Cario, H., Bode, H., Debatin, K.-M., Opladen, T.,

Brusov, O. S. (2016) Clinical and laboratory diagnosis

and Schwarz, K. (2009) Congenital null mutations of

of autism spectrum disorders in children, Lab. Sluzhba,

the FOLR1 gene: a progressive neurologic disease and

5, 22-27, doi: 10.17116/labs20165222-27.

its treatment, Neurology, 73, 2127-2129, doi: 10.1212/

28.

Simashkova, N. V., Koval-Zaytsev, A. A., Ivanov, M. V.,

WNL.0b013e3181c679df.

and Nikitina, S. G.

(2021) Diagnostic, clinical,

38.

Ramaekers, V. T., Rothenberg, S. P., Sequeira, J. M.,

psychopathological, psychological aspects of the

Opladen, T., Blau, N., Quadros, E. V., and Selhub, J.

examination of children with autism spectrum

(2005) Autoantibodies to folate receptors in the

disorders, Psikhiatriya,

19,

45-53, doi:

10.30629/

cerebral folate deficiency syndrome, N. Engl. J. Med.,

2618-6667-2021-19-1-45-53.

352, 1985-1991, doi: 10.1056/NEJMoa043160.

29.

Berry-Kravis, E. M., Harnett, M. D., Reines, S. A.,

39.

Ramaekers, V. T., Sequeira, J. M., Thöny, B., and

Reese, M. A., Ethridge, L. E., Outterson, A. H.,

Quadros, E. V. (2020) Oxidative stress, folate re-

Michalak, C., Furman, J., and Gurney, M. E.

ceptor autoimmunity, and CSF findings in severe

(2021) Inhibition of phosphodiesterase-4D in adults

infantile autism, Autism Res. Treat.,

2020,

1-14,

with fragile X syndrome: a randomized, placebo-

doi: 10.1155/2020/9095284.

controlled, phase 2 clinical trial, Nat. Med., 27, 862-

40.

Frye, R. E., Sequeira, J. M., Quadros, E. V., James, S. J.,

870, doi: 10.1038/s41591-021-01321-w.

and Rossignol, D. A. (2013) Cerebral folate receptor

30.

Lessard, M., Chouiali, A., Drouin, R., Sébire, G.,

autoantibodies in autism spectrum disorder, Mol.

and Corbin, F.

(2012) Quantitative measurement

Psychiatry, 18, 369-381, doi: 10.1038/mp.2011.175.

of FMRP in blood platelets as a new screening test

41.

Molloy, A. M., Quadros, E. V., Sequeira, J. M.,

for fragile X syndrome, Clin. Genet., 82, 472-477,

Troendle, J. F., Scott, J. M., Kirke, P., N., and

doi: 10.1111/j.1399-0004.2011.01798.x.

Mills, J. L. (2009) Lack of association between folate-

31.

Pellerin, D., Lortie, A., and Corbin, F. (2018) Platelets

receptor autoantibodies and neural-tube defects,

as a surrogate disease model of neurodevelopmental

N. Engl. J. Med.,

361,

152-160, doi:

10.1056/

disorders: insights from fragile X syndrome, Platelets,

NEJMoa0803783.

29, 113-124, doi: 10.1080/09537104.2017.1317733.

42.

Ramaekers, V. T., Quadros, E. V., and Sequeira, J. M.

32.

Pellerin, D., Çaku, A., Fradet, M., Bouvier, P.,

(2013) Role of folate receptor autoantibodies in

Dubé, J., and Corbin, F. (2016) Lovastatin corrects

infantile autism, Mol. Psychiatry,

18,

270-271,

ERK pathway hyperactivation in fragile X syndrome:

doi: 10.1038/mp.2012.22.

potential of platelet’s signaling cascades as new

43.

Renard, E., Leheup, B., Guéant-Rodriguez, R.-M.,

outcome measures in clinical trials, Biomarkers, 21,

Oussalah, A., Quadros, E. V., and Guéant, J. L. (2020)

497-508, doi: 10.3109/1354750X.2016.1160289.

Folinic acid improves the score of Autism in the EFFET

БИОХИМИЯ том 88 вып. 3 2023

382

БОКША и др.

placebo-controlled randomized trial, Biochimie, 173,

medial prefrontal activity, JAMA Psychiatry, 71, 166,

57-61, doi: 10.1016/j.biochi.2020.04.019.

doi: 10.1001/jamapsychiatry.2013.3181.

44.

Quadros, E. V., Sequeira, J. M., Brown, W. T.,

53.

King, L. B., Walum, H., Inoue, K., Eyrich, N. W.,

Mevs, C., Marchi, E., Flory, M., Jenkins, E. C.,

and Young, L. J. (2016) Variation in the oxytocin

Velinov, M. T., and Cohen, I. L. (2018) Folate receptor

receptor gene predicts brain region-specific expression

autoantibodies are prevalent in children diagnosed

and social attachment, Biol. Psychiatry, 80, 160-169,

with autism spectrum disorder, their normal siblings

doi: 10.1016/j.biopsych.2015.12.008.

and parents, Autism Res., 11, 707-712, doi: 10.1002/

54.

Green, L., Fein, D., Modahl, C., Feinstein, C.,

aur.1934.

Waterhouse, L., and Morris, M. (2001) Oxytocin

45.

Frye, R. E., Slattery, J., Delhey, L., Furgerson, B.,

and autistic disorder: alterations in peptide forms,

Strickland, T., Tippett, M., Sailey, A., Wynne, R.,

Biol. Psychiatry, 50, 609-613, doi: 10.1016/S0006-

Rose, S., Melnyk, S., Jill James, S., Sequeira, J. M.,

3223(01)01139-8.

and Quadros, E. V. (2018) Folinic acid improves

55.

Wu, S., Jia, M., Ruan, Y., Liu, J., Guo, Y., Shuang, M.,

verbal communication in children with autism and

Gong, X., Zhang, Y., Yang, X., and Zhang, D.

language impairment: a randomized double-blind

(2005) Positive association of the oxytocin receptor

placebo-controlled trial, Mol. Psychiatry, 23, 247-256,

gene (OXTR) with autism in the Chinese Han

doi: 10.1038/mp.2016.168.

population, Biol. Psychiatry, 58, 74-77, doi: 10.1016/

46.

Rossignol, D. A., and Frye, R. E. (2021) Cerebral

j.biopsych.2005.03.013.

folate deficiency, folate receptor alpha autoantibodies

56.

Jacob, S., Brune, C. W., Carter, C. S., Leventhal, B. L.,

and leucovorin (Folinic Acid) treatment in autism

Lord, C., and Cook, E. H. (2007) Association of the

spectrum disorders: a systematic review and meta-

oxytocin receptor gene (OXTR) in Caucasian children

analysis, J. Pers. Med.,

11,

1141, doi:

10.3390/

and adolescents with autism, Neurosci. Lett., 417, 6-9,

jpm11111141.

doi: 10.1016/j.neulet.2007.02.001.

47.

Frye, R. E., Rossignol, D. A., Scahill, L., McDou-

57.

Yrigollen, C. M., Han, S. S., Kochetkova, A., Babitz, T.,

gle, C. J., Huberman, H., and Quadros, E. V. (2020)

Chang, J. T., Volkmar, F. R., Leckman, J. F., and

Treatment of folate metabolism abnormalities in au-

Grigorenko, E. L. (2008) Genes controlling affiliative

tism spectrum disorder, Semin. Pediatr. Neurol., 35,

behavior as candidate genes for autism, Biol. Psychiatry,

100835, doi: 10.1016/j.spen.2020.100835.

63, 911-916, doi: 10.1016/j.biopsych.2007.11.015.

48.

Rossignol, D. A., and Frye, R. E. (2012) Substantial

58.

Andari, E., Duhamel, J.-R., Zalla, T., Herbrecht, E.,

problems with measuring brain mitochondrial dys-

Leboyer, M., and Sirigu, A. (2010) Promoting social

function in autism spectrum disorder using magnetic

behavior with oxytocin in high-functioning autism

resonance spectroscopy, J. Autism Dev. Disord., 42,

spectrum disorders, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107,

640-642, doi: 10.1007/s10803-011-1276-z.

4389-4394, doi: 10.1073/pnas.0910249107.

49.

Desai, A., Sequeira, J. M., and Quadros, E. V. (2016)

59.

Liu, X., Kawamura, Y., Shimada, T., Otowa, T.,

The metabolic basis for developmental disorders due

Koishi, S., Sugiyama, T., Nishida, H., Hashimoto, O.,

to defective folate transport, Biochimie, 126, 31-42,

Nakagami, R., Tochigi, M., Umekage, T., Kano, Y.,

doi: 10.1016/j.biochi.2016.02.012.

Miyagawa, T., Kato, N., Tokunaga, K., and Sasaki, T.

50.

Shoffner, J., Trommer, B., Thurm, A., Farmer, C.,

(2010) Association of the oxytocin receptor (OXTR)

Langley, W. A., Soskey, L., Rodriguez, A. N.,

gene polymorphisms with autism spectrum disorder

D’Souza, P., Spence, S. J., Hyland, K., and Swe-

(ASD) in the Japanese population, J. Hum. Genet., 55,

do, S. E. (2016) CSF concentrations of 5-methyl-

137-141, doi: 10.1038/jhg.2009.140.

tetrahydrofolate in a cohort of young children with

60.

Tansey, K. E., Brookes, K. J., Hill, M. J., Coch-

autism, Neurology,

86,

2258-2263, doi:

10.1212/

rane, L. E., Gill, M., Skuse, D., Correia, C., Vicen-

WNL.0000000000002766.

te, A., Kent, L., Gallagher, L., and Anney, R. J. L.

51.

Bent, S., Chen, Y., McDonald, M. G., Widjaja, F.,

(2010) Oxytocin receptor (OXTR) does not play a

Wahlberg, J., and Hendren, R. L. (2020) An exam-

major role in the aetiology of autism: Genetic and

ination of changes in urinary metabolites and behav-

molecular studies, Neurosci. Lett.,

474,

163-167,

iors with the use of leucovorin calcium in children

doi: 10.1016/j.neulet.2010.03.035.

with autism spectrum disorder (ASD), Adv. Neuro-

61.

Wermter, A.-K., Kamp-Becker, I., Hesse, P., Schulte-

dev. Disord., 4, 241-246, doi: 10.1007/s41252-020-

Körne, G., Strauch, K., and Remschmidt, H. (2010)

00157-8.

Evidence for the involvement of genetic variation in

52.

Watanabe, T., Abe, O., Kuwabara, H., Yahata, N.,

the oxytocin receptor gene (OXTR) in the etiology of

Takano, Y., Iwashiro, N., Natsubori, T., Aoki, Y.,

autistic disorders on high-functioning level, Am. J.

Takao, H., Kawakubo, Y., Kamio, Y., Kato, N.,

Med. Genet. B Neuropsychiatr. Genet., 153B, 629-639,

Miyashita, Y., Kasai, K., and Yamasue, H. (2014)

doi: 10.1002/ajmg.b.31032.

Mitigation of sociocommunicational deficits of

62.

Campbell, D. B., Datta, D., Jones, S. T., Batey Lee, E.,

autism through oxytocin-induced recovery of

Sutcliffe, J. S., Hammock, E. A., and Levitt, P. (2011)

БИОХИМИЯ том 88 вып. 3 2023

ФАРМАКОТЕРАПИЯ АУТИСТИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ

383

Association of oxytocin receptor (OXTR) gene variants

dogenous oxytocin levels after intranasal oxytocin

with multiple phenotype domains of autism spectrum

treatment in adult men with autism: An exploratory

disorder, J. Neurodev. Disord., 3, 101-112, doi: 10.1007/

study with long-term follow-up, Eur. Neuropsycho-

s11689-010-9071-2.

pharmacol., 43, 147-152, doi: 10.1016/j.euroneuro.

63.

Al-Ali, Z., Yasseen, A. A., Al-Dujailli, A., Al-Kara-

2020.11.014.

qully, A. J., McAllister, K. A., and Jumaah, A. S.

72.

Winterton, A., Westlye, L. T., Steen, N. E.,

(2022) The oxytocin receptor gene polymorphism

Andreassen, O. A., and Quintana, D. S.

(2021)

rs2268491 and serum oxytocin alterations are

Improving the precision of intranasal oxytocin

indicative of autism spectrum disorder: A case-control

research, Nat Hum Behav., 5, 9-18, doi: 10.1038/

paediatric study in Iraq with personalized medicine

s41562-020-00996-4.

implications, PLoS One, 17, e0265217, doi: 10.1371/

73.

Spanos, M., Chandrasekhar, T., Kim, S.-J.,

journal.pone.0265217.

Hamer, R. M., King, B. H., McDougle, C. J., Sand-

64.

Gregory, S. G., Connelly, J. J., Towers, A. J., John-

ers, K. B., Gregory, S. G., Kolevzon, A., Veenstra-

son, J., Biscocho, D., Markunas, C. A., Lintas, C.,

VanderWeele, J., and Sikich, L. (2020) Rationale, de-

Abramson, R. K., Wright, H. H., Ellis, P., Lang-

sign, and methods of the Autism Centers of Excellence

ford, C. F., Worley, G., Delong, G. R., Murphy, S. K.,

(ACE) network study of oxytocin in autism to improve

Cuccaro, M. L., Persico, A., and Pericak-Vance, M. A.

reciprocal social behaviors (SOARS-B), Contemp. Clin.

(2009) Genomic and epigenetic evidence for oxyto-

Trials, 98, 106103, doi: 10.1016/j.cct.2020.106103.

cin receptor deficiency in autism, BMC Med., 7, 62,

74.

Erdman, S. E., and Poutahidis, T. (2016) Microbes and

doi: 10.1186/1741-7015-7-62.

oxytocin: benefits for host physiology and behavior,

65.

Grieb, Z. A., and Lonstein, J. S. (2022) Oxytocin

Int. Rev. Neurobiol., 131, 91-126, doi: 10.1016/bs.irn.

interactions with central dopamine and serotonin

2016.07.004.

systems regulate different components of motherhood,

75.

Sgritta, M., Dooling, S. W., Buffington, S. A.,

Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci., 377, 20210062,

Momin, E. N., Francis, M. B., Britton, R. A., and

doi: 10.1098/rstb.2021.0062.

Costa-Mattioli, M. (2019) Mechanisms underlying

66.

Borie, A. M., Young, L. J., and Liu, R. C. (2022)

microbial-mediated changes in social behavior in

Sex-specific and social experience-dependent oxyto-

mouse models of autism spectrum disorder, Neuron,

cin-endocannabinoid interactions in the nucleus ac-

101, 246-259, doi: 10.1016/j.neuron.2018.11.018.

cumbens: implications for social behavior, Philos Trans

76.

Huang, M., Liu, K., Wei, Z., Feng, Z., Chen, J.,

R. Soc Lond B Biol Sci., 377, 20210057, doi: 10.1098/

Yang, J., Zhong, Q., Wan, G., and Kong, X. J. (2021)

rstb.2021.0057.

Serum oxytocin level correlates with gut micro-

67.

Putnam, P. T., and Chang, S. W. C. (2022) Interplay

biome dysbiosis in children with autism spectrum

between the oxytocin and opioid systems in regulating

disorder, Front. Neurosci., 15, 721884, doi: 10.3389/

social behavior, Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol.

fnins.2021.721884.

Sci., 377, 20210050, doi: 10.1098/rstb.2021.0050.

77.

Oztan, O., Garner, J. P., Partap, S., Sherr, E. H.,

68.

Moerkerke, M., Peeters, M., de Vries, L., Daniels, N.,

Hardan, A. Y., Farmer, C., Thurm, A., Swedo, S. E.,

Steyaert, J., Alaerts, K., and Boets, B.

(2021)

and Parker, K. J. (2018) Cerebrospinal fluid vasopressin

Endogenous oxytocin levels in autism a meta-analysis,

and symptom severity in children with autism, Ann.

Brain Sci., 11, 1545, doi: 10.3390/brainsci11111545.

Neurol., 84, 611-615, doi: 10.1002/ana.25314.

69.

Rokicki, J., Kaufmann, T., de Lange, A. G., van

78.

Carson, D. S., Garner, J. P., Hyde, S. A., Li-

der Meer, D., Bahrami, S., Sartorius, A. M., Hauk-

bove, R. A., Berquist, S. W., Hornbeak, K. B., Jack-

vik, U. K., Steen, N. E., Schwarz, E., Stein, D. J.,

son, L. P., Sumiyoshi, R. D., Howerton, C. L.,

Nærland, T., Andreassen, O. A., Westlye, L. T., and

Hannah, S. L., Partap, S., Phillips, J. M., Har-

Quintana, D. S. (2022) Oxytocin receptor expression

dan, A. Y., and Parker, K. J. (2015) Arginine vaso-

patterns in the human brain across development, Neu-

pressin is a blood-based biomarker of social function-

ropsychopharmacology, 47, 1550-1560, doi: 10.1038/

ing in children with autism, PLoS One, 10, e0132224,

s41386-022-01305-5.

doi: 10.1371/journal.pone.0132224.

70.

Parker, K. J., Oztan, O., Libove, R. A., Mohsin, N.,

79.

Parker, K. J.

(2022) Leveraging a translational

Karhson, D. S., Sumiyoshi, R. D., Summers, J. E.,

research approach to drive diagnostic and treatment

Hinman, K. E., Motonaga, K. S., Phillips, J. M.,

advances for autism, Mol. Psychiatry, 27, 2650-2658,

Carson, D. S., Fung, L. K., Garner, J. P., and Har-

doi: 10.1038/s41380-022-01532-8.

dan, A. Y. (2019) A randomized placebo-controlled pi-

80.

Port, R. G., Oberman, L. M., and Roberts, T. P.

lot trial shows that intranasal vasopressin improves so-

(2019) Revisiting the excitation/inhibition imbalance

cial deficits in children with autism, Sci. Transl. Med.,

hypothesis of ASD through a clinical lens, Br. J.

11, eaau7356, doi: 10.1126/scitranslmed.aau7356.

Radiol., 92, 20180944, doi: 10.1259/bjr.20180944.

71.

Alaerts, K., Steyaert, J., Vanaudenaerde, B., Wen-

81.

Hassan, T. H., Abdelrahman, H. M., Abdel Fattah, N. R.,

deroth, N., and Bernaerts, S. (2021) Changes in en-

El-Masry, N. M., Hashim, H. M., El-Gerby, K. M.,

БИОХИМИЯ том 88 вып. 3 2023

384

БОКША и др.

and Abdel Fattah, N. R. (2013) Blood and brain

91. Li, Q., Zhang, L., Shan, H., Yu, J., Dai, Y., He, H.,

glutamate levels in children with autistic disorder,

Li, W. G., Langley, C., Sahakian, B. J., Yao, Y.,

Res. Autism Spectr. Disord., 7, 541-548, doi: 10.1016/

Luo, Q., and Li, F. (2022) The immuno-behavioural

j.rasd.2012.12.005.

covariation associated with the treatment response to

82.

Zhang, L., Huang, C. C., Dai, Y., Luo, Q., Ji, Y.,

bumetanide in young children with autism spectrum

Wang, K., Deng, S., Yu, J., Xu, M., Du, X., Tang, Y.,

disorder, Transl. Psychiatry, 12, 228, doi: 10.1038/

Shen, C., Feng, J., Sahakian, B. J., Lin, C. P., and

s41398-022-01987-x.

Li, F. (2020) Symptom improvement in children

92. Li, X., Chauhan, A., Sheikh, A. M., Patil, S.,

with autism spectrum disorder following bumetanide

Chauhan, V., Li, X. M., Ji, L., Brown, T., and

administration is associated with decreased

Malik, M. (2009) Elevated immune response in the

GABA/glutamate ratios, Transl. Psychiatry, 10, 9,

brain of autistic patients, J. Neuroimmunol., 207,

doi: 10.1038/s41398-020-0692-2.

111-116, doi: 10.1016/j.jneuroim.2008.12.002.

83.

McCracken, J. T.

(2018) Target engagement of

93. Saghazadeh, A., Ataeinia, B., Keynejad, K., Abdolali-

AZD7325 in Adults with ASD, J. Am Acad Child

zadeh, A., Hirbod-Mobarakeh, A., and Rezaei, N.

Adolesc Psychiatry,

57, S287, doi:

10.1016/j.jaac.

(2019) A meta-analysis of pro-inflammatory cyto-

2018.07.683.

kines in autism spectrum disorders: effects of age,

84.

Ajram, L. A., Horder, J., Mendez, M. A.,

gender, and latitude, J. Psychiatr. Res., 115, 90-102,

Galanopoulos, A., Brennan, L. P., Wichers, R. H.,

doi: 10.1016/j.jpsychires.2019.05.019.

Robertson, D. M., Murphy, C. M., Zinkstok, J.,

94. Molloy, C. A., Morrow, A. L., Meinzen-Derr, J.,

Ivin, G., Heasman, M., Meek, D., Tricklebank, M. D.,

Schleifer, K., Dienger, K., Manning-Courtney, P.,

Barker, G. J., Lythgoe, D. J., Edden, R. A. E.,

Altaye, M., and Wills-Karp, M. (2006) Elevated

Williams, S. C., Murphy, D. G. M., and McAlo-

cytokine levels in children with autism spectrum

nan, G. M. (2017) Shifting brain inhibitory balance

disorder,

Neuroimmunol.,

172,

198-205,

and connectivity of the prefrontal cortex of adults with

doi: 10.1016/j.jneuroim.2005.11.007.

autism spectrum disorder, Transl. Psychiatry, 7, e1137,

95. Resta-Lenert, S., and Barrett, K. E. (2006) Probiotics

doi: 10.1038/tp.2017.104.

and commensals reverse TNF-α- and IFN-γ-

85.

Grabb, M. C., Cross, A. J., Potter, W. Z., and

induced dysfunction in human intestinal epithelial

McCracken, J. T. (2016) Derisking psychiatric drug

cells, Gastroenterology, 130, 731-746, doi: 10.1053/

development: The NIMH’s fast fail program, a novel

j.gastro.2005.12.015.

precompetitive model, J. Clin. Psychopharmacol., 36,

96. Bertelsen, L. S., Eckmann, L., and Barrett, K. E.

419-421, doi: 10.1097/JCP.0000000000000536.

(2004) Prolonged interferon-γ exposure decreases ion

86.

De Stefano, L. A., Schmitt, L. M., White, S. P.,

transport, NKCC1, and Na⁺-K⁺-ATPase expression

Mosconi, M. W., Sweeney, J. A., and Ethridge, L. E.

in human intestinal xenografts in vivo, Am. J. Physiol.

(2019) Developmental effects on auditory neural

Gastrointest. Liver Physiol.,

286, G157-G165,

oscillatory synchronization abnormalities in autism

doi: 10.1152/ajpgi.00227.2003.

spectrum disorder, Front. Integr. Neurosci., 13, 34,

97. Sharp, T., and Barnes, N. M. (2020) Central 5-HT

doi: 10.3389/fnint.2019.00034.

receptors and their function; present and future,

87.

Bromander, S., Anckarsäter, R., Kristiansson, M.,

Neuropharmacology,

177,

108155, doi:

10.1016/

Blennow, K., Zetterberg, H., Anckarsäter, H., and

j.neuropharm.2020.108155.

Wass, C. E. (2012) Changes in serum and cerebrospinal

98. Rose’Meyer, R. (2013) A review of the serotonin

fluid cytokines in response to non-neurological

transporter and prenatal cortisol in the development

surgery: an observational study, J. Neuroinflammation,

of autism spectrum disorders, Mol. Autism, 4, 37,

9, 758, doi: 10.1186/1742-2094-9-242.

doi: 10.1186/2040-2392-4-37.

88.

Pardo, C. A., Farmer, C. A., Thurm, A., Shebl, F. M.,

99. Andersson, M., Tangen, Ä., Farde, L., Bölte, S.,

Ilieva, J., Kalra, S., and Swedo, S. (2017) Serum and

Halldin, C., Borg, J., and Lundberg, J.

(2021)

cerebrospinal fluid immune mediators in children with

Serotonin transporter availability in adults with

autistic disorder: a longitudinal study, Mol. Autism, 8,

autism - a positron emission tomography study,

1, doi: 10.1186/s13229-016-0115-7.

Mol. Psychiatry, 26, 1647-1658, doi: 10.1038/s41380-

89.

Vargas, D. L., Nascimbene, C., Krishnan, C.,

020-00868-3.

Zimmerman, A. W., and Pardo, C. A.

(2005)

100. Sutcliffe, J. S., Delahanty, R. J., Prasad, H. C.,

Neuroglial activation and neuroinflammation in the

McCauley, J. L., Han, Q., Jiang, L., Li, C., Folstein, S. E.,

brain of patients with autism, Ann. Neurol., 57, 67-81,

and Blakely, R. D. (2005) Allelic heterogeneity at the

doi: 10.1002/ana.20315.

serotonin transporter locus (SLC6A4) confers sus-

90.

Estes, M. L., and McAllister, A. K. (2015) Immune

ceptibility to autism and rigid-compulsive behaviors,

mediators in the brain and peripheral tissues in autism

Am. J. Hum. Genet., 77, 265-279, doi: 10.1086/432648.

spectrum disorder, Nat. Rev. Neurosci., 16, 469-486,

101. Adamsen, D., Ramaekers, V., Ho, H. T., Britschgi, C.,

doi: 10.1038/nrn3978.

Rüfenacht, V., Meili, D., Bobrowski, E., Philippe, P.,

БИОХИМИЯ том 88 вып. 3 2023

ФАРМАКОТЕРАПИЯ АУТИСТИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ

385

Nava, C., Van Maldergem, L., Bruggmann, R.,

110. Wichers, R. H., Findon, J. L., Jelsma, A., Giam-

Walitza, S., Wang, J., Grünblatt, E., and Thöny, B.

pietro, V., Stoencheva, V., Robertson, D. M.,

(2014) Autism spectrum disorder associated with low

Murphy, C. M., Blainey, S., McAlonan, G., Ecker, C.,

serotonin in CSF and mutations in the SLC29A4

Rubia, K., Murphy, D. G. M., and Daly, E. M.

plasma membrane monoamine transporter (PMAT)

(2021) Modulation of atypical brain activation during

gene, Mol. Autism, 5, 43, doi: 10.1186/2040-2392-5-43.

executive functioning in autism: a pharmacological

102. Murphy, D. G., Daly, E., Schmitz, N., Toal, F.,

MRI study of tianeptine, Mol. Autism,

12,

14,

Murphy, K., Curran, S., Erlandsson, K., Eersels, J.,

doi: 10.1186/s13229-021-00422-0.

Kerwin, R., Ell, P., and Travis, M. (2006) Cortical

111. Israelyan, N., and Margolis, K. G. (2018) Serotonin

serotonin

5-HT_2A receptor binding and social

as a link between the gut-brain-microbiome axis in

communication in adults with Asperger’s syndrome:

autism spectrum disorders, Pharmacol. Res., 132, 1-6,

an in vivo SPECT study, Am. J. Psychiatry, 163, 934-

doi: 10.1016/j.phrs.2018.03.020.

936, doi: 10.1176/ajp.2006.163.5.934.

112. Mulder, E. J., Anderson, G. M., Kemperman, R. F. J.,

103. Makkonen, I., Riikonen, R., Kokki, H., Airaksi-

Oosterloo-Duinkerken, A., Minderaa, R. B., and

nen, M. M., and Kuikka, J. T. (2008) Serotonin

Kema, I. P. (2010) Urinary excretion of 5-hydro-

and dopamine transporter binding in children with

xyindoleacetic acid, serotonin and

6-sulphato-

autism determined by SPECT, Dev. Med. Child

xymelatonin in normoserotonemic and hyper-

Neurol.,

50,

593-597, doi:

10.1111/j.1469-8749.

serotonemic autistic individuals, Neuropsychobiology,

2008.03027.x.

61, 27-32, doi: 10.1159/000258640.

104. Goldberg, J., Anderson, G. M., Zwaigenbaum, L.,

113. Zuniga-Kennedy, M., Davoren, M., Shuffrey, L. C.,

Hall, G. B., Nahmias, C., Thompson, A., and

Luna, R. A., Savidge, T., Prasad, V., Anderson, G. M.,

Szatmari, P.

(2009) Cortical serotonin type-2

Veenstra-VanderWeele, J., and Williams, K. C. (2022)

receptor density in parents of children with autism

Intestinal predictors of whole blood serotonin levels in

spectrum disorders, J. Autism Dev. Disord., 39, 97-104,

children with or without autism, J. Autism Dev. Disord.,

doi: 10.1007/s10803-008-0604-4.

52, 3780-3789, doi: 10.1007/s10803-022-05597-w.

105. Beversdorf, D. Q., Nordgren, R. E., Bonab, A. A.,

114. Robson, M. J., Quinlan, M. A., Margolis, K. G.,

Fischman, A. J., Weise, S. B., Dougherty, D. D.,

Gajewski-Kurdziel, P. A., Veenstra-VanderWeele, J.,

Felopulos, G. J., Zhou, F. C., and Bauman, M. L.

Gershon, M. D., Watterson, D. M., and Blake-

(2012)

5-HT₂ receptor distribution shown by [18F]

ly, R. D. (2018) p38α MAPK signaling drives pharma-

setoperone PET in high-functioning autistic adults,

cologically reversible brain and gastrointestinal phe-

J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci.,

24,

191-197,

notypes in the SERT Ala56 mouse, Proc. Natl. Acad.

doi: 10.1176/appi.neuropsych.11080202.

Sci. USA, 115, E10245-E10254, doi: 10.1073/pnas.

106. Nakamura, K., Sekine, Y., Ouchi, Y., Tsujii, M.,

1809137115.

Yoshikawa, E., Futatsubashi, M., Tsuchiya, K. J.,

115. Daly, E., Ecker, C., Hallahan, B., Deeley, Q.,

Sugihara, G., Iwata, Y., Suzuki, K., Matsuzaki, H.,

Craig, M., Murphy, C., Johnston, P., Spain, D.,

Suda, S., Sugiyama, T., Takei, N., and Mori, N.

Gillan, N., Gudbrandsen, M., Brammer, M.,

(2010) Brain serotonin and dopamine transporter

Giampietro, V., Lamar, M., Page, L., Toal, F.,

bindings in adults with high-functioning autism,

Schmitz, N., Cleare, A., Robertson, D., Rubia, K.,

Arch. Gen. Psychiatry,

67,

59, doi:

10.1001/

and Murphy, D. G. (2014) Response inhibition and

archgenpsychiatry.2009.137.

serotonin in autism: a functional MRI study using

107. Chugani, D. C., Muzik, O., Behen, M., Rothermel,

acute tryptophan depletion, Brain, 137, 2600-2610,

R., Janisse, J. J., Lee, J., and Chugani, H. T. (1999)

doi: 10.1093/brain/awu178.

Developmental changes in brain serotonin synthesis

116. Boccuto, L., Chen, C. F., Pittman, A. R., Skin-

capacity in autistic and nonautistic children, Ann.

ner, C. D., McCartney, H. J., Jones, K., Boch-

Neurol., 45, 287-295, doi: 10.1002/1531-8249(199903)

ner, B. R., Stevenson, R. E., and Schwartz, C.

45:3<287::aid-ana3>3.0.co;2-9.

E. (2013) Decreased tryptophan metabolism in pa-

108. Chen, R., Davis, L. K., Guter, S., Wei, Q., Jacob, S.,

tients with autism spectrum disorders, Mol. Autism, 4,

Potter, M. H., Cox, N. J., Cook, E. H., Sutcliffe, J. S.,

16, doi: 10.1186/2040-2392-4-16.

and Li, B. (2017) Leveraging blood serotonin as an

117. Migliarini, S., Pacini, G., Pelosi, B., Lunardi, G., and

endophenotype to identify de novo and rare variants

Pasqualetti, M. (2013) Lack of brain serotonin affects

involved in autism, Mol. Autism, 8, 14, doi: 10.1186/

postnatal development and serotonergic neuronal

s13229-017-0130-3.

circuitry formation, Mol. Psychiatry, 18, 1106-1118,

109. Gabriele, S., Sacco, R., and Persico, A. M. (2014)

doi: 10.1038/mp.2012.128.

Blood serotonin levels in autism spectrum disorder:

118. Agus, A., Planchais, J., and Sokol, H. (2018) Gut

A systematic review and meta-analysis, Eur. Neuro-

microbiota regulation of tryptophan metabolism in

psychopharmacol., 24, 919-929, doi: 10.1016/j.euroneuro.

health and disease, Cell Host Microbe, 23, 716-724,

2014.02.004.

doi: 10.1016/j.chom.2018.05.003.

БИОХИМИЯ том 88 вып. 3 2023

386

БОКША и др.

119. Tang, W., Zhu, H., Feng, Y., Guo, R., and Wan, D.

Huang, W., Katz, D. M., Russell, D. W., Shendure, J.,

(2020) The impact of gut microbiota disorders on the

and Justice, M. J. (2013) A suppressor screen in Mecp2

blood-brain barrier, Infect. Drug Resist., 13, 3351-

mutant mice implicates cholesterol metabolism in Rett

3363, doi: 10.2147/IDR.S254403.

syndrome, Nat. Genet., 45, 1013-1020, doi: 10.1038/

120. Luo, Y., Eran, A., Palmer, N., Avillach, P., Levy-

ng.2714.

Moonshine, A., Szolovits, P., and Kohane, I. S.

126. Tierney, E., Remaley, A. T., Thurm, A., Jager, L. R.,

(2020) A multidimensional precision medicine

Wassif, C. A., Kratz, L. E., Bailey-Wilson, J. E.,

approach identifies an autism subtype characterized by

Bukelis, I., Sarphare, G., Jung, E. S., Brand, B.,

dyslipidemia, Nat. Med., 26, 1375-1379, doi: 10.1038/

Noah, K. K., and Porter, F. D. (2021) Sterol and lipid

s41591-020-1007-0.

analyses identifies hypolipidemia and apolipoprotein

121. Sikora, D. M., Pettit-Kekel, K., Penfield, J., Mer-

disorders in autism associated with adaptive

kens, L. S., and Steiner, R. D. (2006) The near uni-

functioning deficits, Transl. Psychiatry,

11,

471,

versal presence of autism spectrum disorders in chil-

doi: 10.1038/s41398-021-01580-8.

dren with Smith-Lemli-Opitz syndrome, Am. J. Med.

127. Frye, R. E. (2020) Mitochondrial dysfunction in

Genet. A, 140, 1511-1518, doi: 10.1002/ajmg.a.31294.

autism spectrum disorder: unique abnormalities

122. Gong, H., Dong, W., Rostad, S. W., Marco-

and targeted treatments, Semin. Pediatr. Neurol., 35,

vina, S. M., Albers, J. J., Brunzell, J. D., and

100829, doi: 10.1016/j.spen.2020.100829.

Vuletic, S. (2013) Lipoprotein lipase (LPL) is asso-

128. Oliveira, G., Ataíde, A., Marques, C., Miguel, T. S.,

ciated with neurite pathology and its levels are mark-

Coutinho, A. M., Mota-Vieira, L., Gonçalves, E.,

edly reduced in the dentate gyrus of Alzheimer’s dis-

Lopes, N. M., Rodrigues, V., Carmona da Mota, H.,

ease brains, J. Histochem. Cytochem., 61, 857-868,

and Vicente, A. M. (2007) Epidemiology of autism

doi: 10.1369/0022155413505601.

spectrum disorder in Portugal: prevalence, clinical

123. Beffert, U., Stolt, P. C., and Herz, J. (2004) Functions

characterization, and medical conditionsm, Dev.

of lipoprotein receptors in neurons, J. Lipid Res., 45,

Med. Child Neurol.,

49,

726-733, doi:

10.1111/

403-409, doi: 10.1194/jlr.R300017-JLR200.

j.1469-8749.2007.00726.x.

124. Kysenius, K., Muggalla, P., Mätlik, K., Arumäe, U.,

129. Demarquoy, C., and Demarquoy, J. (2019) Autism

and Huttunen, H. J. (2012) PCSK9 regulates neuronal

and carnitine: A possible link, World J. Biol. Chem.,

apoptosis by adjusting ApoER2 levels and signaling,

10, 7-16, doi: 10.4331/wjbc.v10.i1.7.

Cell. Mol. Life Sci., 69, 1903-1916, doi: 10.1007/

130. Fahmy, S. F., El-Hamamsy, M., Zaki, O., and

s00018-012-0977-6.

Badary, O. A.

(2013) Effect of L-carnitine on

125. Buchovecky, C. M., Turley, S. D., Brown, H. M.,

behavioral disorder in autistic children, Value Health,

Kyle, S. M., McDonald, J. G., Liu, B., Pieper, A. A.,

16, A15, doi: 10.1016/j.jval.2013.03.092.

DIFFERENTIATED APPROACH TO THE PHARMACOTHERAPY

OF AUTISM SPECTRUM DISORDERS: BIOCHEMICAL ASPECTS

Review

I. S. Boksha*, T. A. Prokhorova, E. B. Tereshkina, O. K. Savushkina, and G. Sh. Burbaeva

Mental Health Research Center, 115522 Moscow, Russia; e-mail: boksha_irina@mail.ru

Autism Spectrum Disorders (ASD) are highly heterogeneous neurodevelopmental disorders caused by a

complex interaction of numerous genetic and environmental factors and leading to deviations in the nervous

system formation at very early developmental stages. Currently, there are no accepted pharmacological

treatments for so-called core symptoms of ASD, such as social communication disorders and restricted and

repetitive behavior patterns. The lack of knowledge about biological basis of ASD, the absence of clinically

significant biochemical parameters reflecting abnormalities in signaling molecular cascades controlling the

nervous system development and functioning, and the lack of methods for selection of clinically and bio-

logically homogeneous subgroups are considered among the causes for the failure of clinical trials of ASD

pharmacotherapy. This review considers the possibilities of applying a differentiated clinical and biological

approach to the targeted search for ASD pharmacotherapy with an emphasis on biochemical markers asso-

ciated with ASD and attempts to stratify patients by biochemical parameters. The use of approach such as

“target-oriented therapy and assessment of the status of the target before and during the treatment to identi-

fy patients with a positive response to treatment” is discussed using the published results of clinical trials as

examples. It is concluded that the identification of biochemical parameters for the identification of distinct

БИОХИМИЯ том 88 вып. 3 2023