БИОХИМИЯ, 2023, том 88, вып. 3, с. 491 - 507

УДК 612.8:613.81

РОЛЬ BDNF В НЕЙРОПЛАСТИЧНОСТИ

ПРИ ФОРМИРОВАНИИ ЗАВИСИМОСТИ ОТ АЛКОГОЛЯ

Обзор

¹ Национальный научный центр наркологии - ФГБУ «Национальный медицинский

исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П. Сербского» Минздрава России,

119002 Москва, Россия; электронная почта: peregud_d@yahoo.com

² ФГБУН Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН,

117485 Москва, Россия

³ ГБУЗ «Научно-практический психоневрологический центр им. З.П. Соловьева»

Департамента здравоохранения города Москвы, 115419 Москва, Россия

Поступила в редакцию 14.11.2022

После доработки 21.11.2022

Принята к публикации 21.11.2022

Хроническое воздействие алкоголя характеризуется нарушениями нейропластичности, при этом

нейротрофический фактор мозга (BDNF) может являться ключевым звеном молекулярных меха-

низмов этого патологического процесса. Цель обзора - анализ актуальных данных литературы,

полученных в исследованиях на животных и клиническом материале, относительно участия BDNF

в нейропластичности в условиях формирования зависимости от алкоголя. В экспериментах на

грызунах продемонстрировано, что при потреблении алкоголя происходят регион-специфичные

изменения уровня BDNF, что может сопровождаться структурными перестройками нейронов и

нарушениями различных форм поведения. При этом BDNF нивелирует нарушения нейропласти-

ческих процессов, вызванных воздействием алкоголя. Согласно результатам клинических исследо-

ваний, показатели, характеризующие BDNF, связаны с нарушениями нейропластичности, кото-

рые сопровождают алкогольную зависимость. Так, полиморфизм rs6265 гена BDNF может отражать

специфику макроструктурных изменений ЦНС, тогда как периферическая концентрация BDNF

ассоциирована с уровнем тревожности и депрессивности, а также выраженностью когнитивных

нарушений. Таким образом, BDNF вовлечён в механизмы нейропластичности при алкогольной

зависимости, при этом показатели, характеризующие BDNF, могут быть использованы в качестве

биомаркеров, диагностического или прогностического фактора в наркологической практике.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: BDNF, нейропластичность, алкоголь, зависимость.

DOI: 10.31857/S0320972523030090, EDN: QXIDMI

ВВЕДЕНИЕ

населения [1]. Из них на долю расстройств,

связанных со злоупотреблением алкоголя,

Патологическая зависимость от алкоголя

приходилось 934,1 случая. Суммарные эконо-

наносит колоссальный социально-экономи-

мические потери от алкогольной зависимо-

ческий ущерб. Согласно аналитическому об-

сти в 2017 г. в России составили от 302,8 млрд

зору о работе наркологической службы в Рос-

до 2,5 трлн рублей, при этом принесли вред

сийской Федерации за период 2019-2020 гг.,

здоровью 3,9 млн лет потерянной жизни с

общая заболеваемость (учтённая распростра-

учётом нетрудоспособности (DALY, Disability

нённость) расстройствами наркологического

Adjusted Life Years) [2]. В связи с этим все-

профиля в 2020 г. составила 1203,5 на 100 000 стороннее изучение механизмов алкогольной

Принятые сокращения: Arc - белок, связанный с цитоскелетом и регулируемый активностью; BDNF - нейротро-

фический фактор мозга; CREB - CRE-связывающий белок; ERK - протеинкиназы, регулируемые внеклеточными

сигналами; FAB - батарея тестов для оценки лобной дисфункции; MAPK - митоген-активируемые протеинкиназы;

TrkB - тропомиозиновый тирозинкиназный рецептор BDNF; 7,8-ДГФ - 7,8-дигидроксифлавон.

* Адресат для корреспонденции.

491

492

ПЕРЕГУД и др.

зависимости представляется актуальным на-

derived neurotrophic factor) является ключевым

правлением исследований.

нейротрофином в данном контексте [13, 14].

Эффект алкоголя детерминирован на ге-

BDNF проявляет нейрорегуляторные свой-

нетическом уровне и определяется эпигене-

ства и модулирует эффективность передачи

тическими механизмами, транскрипционной

импульса в существующих синапсах, а также

активностью, альтернативным сплайсингом,

вовлечён в формирование новых контактов

активностью трансляции и посттрансляцион-

между нейронами, а нарушения функциони-

ными модификациями, что в конечном ито-

рования BDNF за счёт изменения его экспрес-

ге контролирует функционирование ЦНС в

сии или секреции ассоциированы с патологи-

условиях патологического процесса [3]. Под

ческими изменениями в функционировании

действием алкоголя изменяются ключевые

нервной ткани и последующим нарушением

свойства нервной ткани: нарушаются процес-

поведения [15]. Экспериментальные данные,

сы возбудимости, передачи нервного импульса

полученные в модельных системах, свидетель-

и синаптической пластичности в определён-

ствуют о том, что BDNF может играть опре-

ных нейронных сетях [4]. Хроническое дей-

деляющую роль в нейропластических измене-

ствие этанола сопровождается изменением

ниях при развитии зависимости, которые, с

функционирования в отделах головного мозга,

одной стороны, могут определять собственно

ответственных за процессы подкрепления и

патологическое влечение к алкоголю, с другой

мотивации (стриатум и вентральная область

стороны, могут быть вовлечены в механиз-

покрышки), контроля принятия решений

мы развития морфологических нарушений, а

(фронтальная часть неокортекса), восприим-

также когнитивных и психоэмоциональных

чивости к стрессу (амигдалярный комплекс),

расстройств [7]. Алкогольная интоксикация и

формирования памяти и эмоций (гиппо-

сопутствующее формирование зависимости

камп) [4, 5]. Действие этанола на мозг регион-

сопровождаются изменением экспрессии BDNF

специфично, что, в свою очередь, зависит от

в отделах головного мозга, что, по всей видимо-

репертуара экспрессируемых молекулярных

сти, является основой функциональной актив-

мишеней в конкретных популяциях нейронов

ности BDNF в условиях развития зависимости

и чувствительностью к этанолу [4, 5].

и сопутствующих пластических изменений

Хроническое действие высоких доз алко-

в ЦНС [12].

голя характеризуется атрофическими и ней-

Манипуляция уровнем BDNF может ока-

родегенеративными процессами как на кле-

зывать влияние на интенсивность потребле-

точном, так и на макроструктурном уровнях,

ния этанола в условиях свободного выбора, а

что показано и прижизненно на пациентах, и

также проявления алкогольной абстиненции в

на посмертном материале, а также в экспери-

эксперименте. Так, гетерозиготные мыши, но-

ментах на животных [6]. Предполагается, что

каутированные по гену Bdnf^+/-, демонстриру-

в основе развития феноменов сенситизации,

ют повышенное по сравнению с диким типом

толерантности, зависимости и синдрома отме-

потребление алкоголя в условиях свободного

ны, связанных с потреблением алкоголя, лежат

выбора [16, 17]. Локальное снижение уровня

адаптивные процессы на всех уровнях органи-

BDNF в стриатуме посредством интерферирую-

зации ЦНС [5]. Хроническая интоксикация

щих РНК приводит к увеличению уровня по-

алкоголем зачастую сопровождается развитием

требления этанола, тогда как инфузия BDNF

аффективных расстройств и когнитивного де-

в этот отдел мозга снижает потребление эта-

фицита [5, 7], которые рассматриваются как ре-

нола [18]. Пребывание мышей в парах этанола

зультат нарушения нейропластичности [8-10].

в условиях прерывистого субхронического ре-

Описан ряд нейрохимических систем,

жима сопровождается снижением уровня белка

вовлечённых в механизмы комплексного воз-

BDNF в префронтальной коре мышей в период

действия алкоголя на ЦНС, включая лиганд- и

ранней абстиненции [19]. При этом локальное

потенциал-зависимые ионные каналы, дофа-

повышение BDNF в данной области в последую-

мин, серотонин, ГАМК, глутамат, опиоидные

щем снижает уровень потребляемого этанола в

пептиды, эндоканнабиноиды, субстанция Р,

условиях свободного выбора [19]. Можно по-

орексин, аденозин и др. [5, 6]. Среди прочих

лагать, что BDNF в стриатуме и неокортексе

систем, вовлечённых в данный процесс, осо-

контролирует переход от умеренного к чрез-

бая роль уделяется нейротрофинам, которые

мерному потреблению алкоголя, что стиму-

являются важным звеном молекулярных меха-

лирует развитие зависимости; таким образом,

низмов, определяющих действие алкоголя и

при умеренном потреблении уровень BDNF

формирование зависимости [11, 12]. Нейро-

повышается и противодействует мотивации, а

трофический фактор мозга (BDNF, brain-

при чрезмерном, напротив, снижается [11, 14].

БИОХИМИЯ том 88 вып. 3 2023

BDNF, НЕЙРОПЛАСТИЧНОСТЬ И АЛКОГОЛЬ

493

Цель настоящего обзора - проанализи-

каскадов. При культивировании нейронов

ровать данные относительно участия BDNF в

стриатума в присутствии этанола отмечает-

нейропластичности, а точнее в её нарушении,

ся активация TrkB, последующая активация

в условиях формирования зависимости от ал-

протеинкиназ каскада MAPK и увеличение

коголя. Будут представлены результаты, полу-

экспрессии препродинорфина [24]. С другой

ченные в исследованиях на эксперименталь-

стороны, в гранулярных нейронах мозжечка

ных животных и клиническом материале.

в присутствии этанола снижается как базаль-

ный уровень, так и уровень индуцирован-

ной BDNF активной фосфорилированной

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ДАННЫЕ

формы протеинкиназы, регулируемой внекле-

точными сигналами (ERK, extracellular signal-

Сигнальные каскады, опосредованные BDNF.

regulated kinase), что свидетельствует о сниже-

Согласно классическим представлениям, после

нии активности каскада MAPK [25]. Также в

связывания зрелого белка BDNF c рецепто-

гранулярных нейронах мозжечка этанол тор-

ром TrkB, обладающим тирозинкиназной ак-

мозит вызванную обработкой BDNF актива-

тивностью, образуются гомодимеры рецеп-

цию каскада PI3K/AKT, протеинкиназы JNK

тора, результатом чего является аутофосфори-

(Jun N-terminal kinase) и транскрипционного

лирование, составляющее основу инициации

фактора AP-1 (activating protein-1) [26]. В куль-

нижележащих молекулярных событий [20-23].

туре фетальных пирамидных нейронов гиппо-

Фосфорилирование TrkB приводит к связы-

кампа крыс этанол увеличивает площадь по-

ванию и фосфорилированию адаптерного бел-

верхности конусов роста аксонов, при этом от-

ка Shc. Shc, с одной стороны, инициирует ка-

мечается снижение BDNF-зависимой актива-

скад фосфоинозитид-3-киназа (PI3K, phospho-

ции малых GTPаз Rac1 и Cdc42, вовлечённых

inositide 3-kinase)/протеинкиназа AKT, с дру-

в реализацию роста аксонов [27].

гой - повышает активность малых GTPаз се-

Морфологические нарушения, развитие тре-

мейства RAS, что в последующем может стиму-

вожно-подобного фенотипа и BDNF. Нокаут

лировать митоген-активируемые протеинки-

Bdnf в ЦНС не сопровождается сокращени-

назы (MAPK, mitogen activated protein kinase).

ем числа нейронов, но приводит к снижению

Каждому элементу внутриклеточного сиг-

плотности шипиков дендритов и ветвления

нального каскада, инициируемого рецептором

дендритов [28, 29]. BDNF обеспечивает рост

TrkB, соответствует своя функция [22]. Сиг-

шипиков дендритов [30], тем самым регули-

нальный каскад PI3K/AKT оказывает негатив-

руя синаптогенез и функционирование зрелых

ное влияние на развитие апоптоза, тем самым

нейронных сетей. В ряде работ описана ассо-

стимулируя выживаемость нейронов, а также

циация морфологических изменений в ЦНС

модулирует синаптическую пластичность, опос-

после субхронической алкогольной интокси-

редованную глутаматными рецепторами NMDA-

кации с развитием тревожно-подобных нару-

подтипа. Стимуляцию протеинкиназы mTOR

шений поведения и активностью сигнальных

(mechanistic target of rapamycin kinase) посред-

каскадов, инициируемых BDNF [31-35].

ством PI3K/AKT связывают с белковым син-

В результате потребления раствора этанола

тезом и изменениями в цитоскелете, которые

в качестве единственного источника жидкости

лежат в основе роста и ветвления дендритов.

на протяжении 21 дня у крыс развивается зави-

Сигнальный каскад, включающий протеин-

симость и тревожно-подобные расстройства

киназы каскада MAPK, важен для активации

поведения в тестах «открытое поле» и «при-

нижележащих транскрипционных факторов,

поднятый крестообразный лабиринт» в пери-

например, CRE-связывающего белка CREB

од ранней абстиненции, что сопровождается

(cAMP-response element-binding protein), кото-

снижением содержания мРНК, белка BDNF

рый обеспечивает экспрессию генов и после-

и числа клеток, экспрессирующих BDNF, в

дующий синтез белков цитоскелета, участвую-

гиппокампе и прилежащем ядре, а также уль-

щих в синаптогенезе. Активация малых GTPаз

траструктурными изменениями синапсов в

семейства Rho, таких как Rac1 и Cdc42, стиму-

данных отделах, включая увеличение ширины

лирует синтез актина и микротрубочек, ини-

синаптической щели, снижение толщины об-

циируя рост отростков нейронов и поддержа-

ластей постсинаптической плотности и кри-

ние долговременной потенциации.

визны синапсов [31].

В работах на культурах нейронов было

Этанол при остром системном введении

продемонстрировано, что этанол способен вли-

оказывает анксиолитическое действие на крыс в

ять на функциональную активность запус-

тесте «приподнятый крестообразный лабиринт»,

каемых BDNF внутриклеточных сигнальных

увеличивает содержание BDNF и белка Arc,

БИОХИМИЯ том 88 вып. 3 2023

494

ПЕРЕГУД и др.

связанного с цитоскелетом и регулируемого

алкоголя. При этом экспрессия амигдалярного

активностью (activity regulated cytoskeleton asso-

BDNF под действием алкоголя регулируется

ciated protein), а также плотность шипиков

эпигенетически на уровне гистонового кода

дендритов в центральной и медиальной амиг-

посредством гистондеацетилаз.

дале [32]. Через 24 часа после отмены потреб-

Когнитивные нарушения и BDNF. Хрони-

ления раствора алкоголя в составе сбаланси-

ческая алкогольная интоксикация нередко

рованной жидкой диеты Либер-ДеКарли на

связана с развитием когнитивного дефицита,

протяжении 15 дней, напротив, отмечается

формирование которого может быть ассоции-

снижение уровня белков BDNF и Arc, а также

ровано с BDNF. В гиппокампе мышей потреб-

активных фосфорилированных форм протеин-

ление раствора этанола в условиях свободного

киназы ERK и транскрипционных факторов

выбора на протяжении 3 недель приводит к

Elk и CREB, снижение плотности шипиков

снижению уровня метилированной ДНК в

дендритов в центральной и медиальной амиг-

регуляторных областях гена Bdnf, а также ак-

дале и развитие тревожно-подобного феноти-

тивации сигнальных каскадов, опосредован-

па, согласно результатам теста «приподнятый

ных TrkB, в частности, отмечается увеличение

крестообразный лабиринт» [32]. BDNF при

уровня активных (фосфорилированных) про-

инфузии в центральную амигдалу при ранней

теинкиназ ERK и AKT, а также транскрип-

абстиненции нормализует содержание Arc, ак-

ционного фактора CREB

[36]. Изменения

тивных фосфорилированных форм протеин-

активности каскадов, инициируемых BDNF,

киназы ERK, транскрипционных факторов Elk

сопровождалось нарушениями формирования

и CREB, а также оказывает анксиолитическое

обучения и памяти в тестах «выработка услов-

действие [32]. Активация гистондеацетилаз яв-

но-рефлекторной реакции страха» и «узнава-

ляется причиной снижения экспрессии BDNF

ние нового объекта» [36]. Таким образом, в

и Arc, и, как следствие, развития дефицита

гиппокампе так же, как и в амигдале, экспрес-

дендритогенеза в центральной и медиальной

сия BDNF в условиях воздействия алкоголя

амигдале, а также тревожно-подобного фе-

детерминируется эпигенетически, при этом в

нотипа в период ранней абстиненции через

данном отделе содержание BDNF ассоцииро-

24 часа после отмены потребления раствора

вано с когнитивным дефицитом. Основываясь

этанола в составе сбалансированной жидкой

на своих результатах, Stragier et al. [36] делают

диеты Либер-ДеКарли на протяжении 15 дней

заключение, что повышение экспрессии BDNF

[33]. Кроме того, линия крыс, предпочитаю-

и, как результат, активности соответствующих

щих алкоголь, характеризуется врождённым

сигнальных каскадов в гиппокампе, носит ре-

тревожно-подобным фенотипом, дефицитом

активный характер и противодействует нару-

экспрессии BDNF и Arc, а также сниженной

шениям когнитивных функций в условиях по-

плотностью шипиков дендритов в централь-

требления алкоголя. С другой стороны, у крыс,

ной амигдале по сравнению с крысами, от-

потреблявших алкоголь в условиях свобод-

вергающими этанол [34]. Острое системное

ного выбора, наблюдается пониженный уро-

воздействие этанола у линии крыс, предпо-

вень BDNF в плазме крови и мРНК Bdnf в гип-

читающих, но не отвергающих алкоголь, сни-

покампе, при этом уровень BDNF коррелирует

жает тревожно-подобное поведение в тестах

с изменениями в формировании памяти в тесте

«приподнятый крестообразный лабиринт» и

«узнавание нового объекта» [37]. В частности,

«светлая/темная камера», увеличивает содер-

выявлена положительная корреляция между

жание BDNF и Arc, а также плотность шипи-

уровнем BDNF в плазме и временем обсле-

ков дендритов в центральной и медиальной

дования знакомого объекта, тогда как между

амигдале [34]. В основе уменьшения экспрес-

уровнем мРНК Bdnf в гиппокампе и индексом

сии BDNF и Arc у линии крыс, предпочитаю-

дискриминации выявлена отрицательная кор-

щих алкоголь, лежит снижение уровня ацети-

реляция [37]. Кроме того, влияние некоторых

лированного гистона H3 в положениях К9 и

препаратов на когнитивные способности мо-

К19, опосредованное увеличением активности

жет быть опосредовано BDNF. Так, было пока-

гистондеацетилазы HDAC2 [35]. Таким обра-

зано, что введение аналога пептида тафтсина

зом, согласно гипотетической модели, основан-

селанка, проявляющего анксиолитические и

ной на серии работ под руководством S.C. Pan-

ноотропные свойства, в период абстиненции

dey [32-35], BDNF-зависимая экспрессия Arc

после 30 недель потребления алкоголя увели-

за счёт влияния на каскад ERK/CREB/Elk иг-

чивает индекс дискриминации в тесте «узна-

рает роль в изменении морфологии синапсов в

вание нового объекта», а также препятствует

амигдале, что лежит в основе развития тревож-

этанол-индуцированному повышению уровня

но-подобного поведения в контексте действия

BDNF во фронтальной коре и гиппокампе [38].

БИОХИМИЯ том 88 вып. 3 2023

BDNF, НЕЙРОПЛАСТИЧНОСТЬ И АЛКОГОЛЬ

495

Функциональная активность синапсов и

щал эффект 7,8-ДГФ [45]. Данные результаты

BDNF. BDNF, модулируя функционирование

свидетельствуют о том, что стимуляция TrkB

синапсов, имеет критическое значение в регу-

посредством BDNF может ослаблять проявле-

ляции проведения нервного импульса. Пептид

ния отмены алкоголя за счёт нормализации

BDNF активно транспортируется к термина-

активности нейронов в амигдале. Тем не менее

лям аксонов и секретируется в синаптическую

системное введение 7,8-ДГФ на протяжении

щель после деполяризации мембраны

[39,

реализации модели прерывистого доступа к

40]. Модуляция передачи нервного импуль-

20%-ному раствору этанола в режиме свобод-

са осуществляется пресинаптически за счёт

ного выбора в течение 6 недель незначительно

влияния на эффективность высвобождения

влияло на тревожно-подобное поведение при

нейротрансмиттеров [41] либо постсинапти-

ранней абстиненции у крыс, согласно тестам

чески посредством усиления действия нейро-

«открытое поле» и «приподнятый крестооб-

трансмиттеров с последующим изменением

разный лабиринт» [46]. По всей видимости,

функциональности соответствующих рецепто-

влияние активации TrkB с помощью 7,8-ДГФ

ров [42]. Для реализации данных механизмов

на поведенческие проявления алкогольной

влияния на передачу нервного импульса тре-

абстиненции (в данном случае - развитие тре-

буется связывание BDNF с рецептором TrkB,

вожно-подобного фенотипа) может зависеть

который представлен как на пре-, так и на

от вида экспериментальных животных, дли-

постсинаптической мембранах.

тельности потребления алкоголя, а также ре-

В пирамидных нейронах поля гиппокам-

жима введения 7,8-ДГФ.

па CA3 BDNF стимулирует спонтанные пост-

Нейрогенез и BDNF. Потребление этанола

синаптические токи, опосредуемые рецепто-

может влиять на нейрогенез в зрелом возрасте,

рами ГАМК-А, при этом данный процесс

как стимулируя пролиферацию клеток предше-

зависит от активности потенциал-зависимых

ственников нейронов [47], так и тормозя её [48,

кальциевых каналов L-типа. Было установ-

49], что, видимо, зависит от модели потребле-

лено, что воздействие паров этанола на нео-

ния алкоголя и временной точки исследования

натальных крыс в герметичной камере, а также

в процессе реализации интоксикации. Учиты-

обработка срезов поля гиппокампа CA3 эта-

вая, что BDNF вовлечён в механизмы нейро-

нолом блокируют способность BDNF стиму-

генеза [50], логично полагать, что этанол и

лировать долговременную потенциацию, опо-

BDNF могут взаимодействовать при наруше-

средованную ГАМК-А рецепторами, за счёт

ниях данных процессов.

ингибирования потенциал-зависимых каль-

Потребление раствора этанола в условиях

циевых каналов L-типа [43]. В срезах гиппо-

свободного выбора на протяжении 3 недель

кампа и неокортекса мышей BDNF стимули-

приводит к увеличению экспрессии мРНК и

рует постсинаптические токи в пирамидных

белка BDNF, а также числа клеток, экспресси-

нейронах, опосредованные NMDA-, но не

рующих BDNF, в гиппокампе мышей. В осно-

AMPA-рецепторами, однако обработка срезов

ве этого лежат посттрансляционные модифи-

этанолом блокирует эффект BDNF [44].

кации гистонов в регуляторных областях гена,

При ранней абстиненции после прерыви-

которые сопровождаются увеличением выжи-

стого доступа к 20%-ному раствору этанола в

ваемости и дифференцировки клеток в суб-

режиме свободного выбора в течение 3 недель

гранулярной зоне зубчатой фасции [51]. При

у мышей, согласно тестам «открытое поле» и

этом введение антагониста рецептора TrkB

«приподнятый крестообразный лабиринт», от-

(ANA-12) в период предоставления свободного

мечалось развитие тревожно-подобного фено-

выбора между раствором этанола и водой, не

типа. Это сопровождалось усилением передачи

оказывая влияния на потребление алкоголя,

нервного импульса, опосредованного глутама-

подавляет нейрогенез, сопровождающий по-

том, в пирамидных нейронах базолатераль-

требление алкоголя, что может свидетельство-

ной амигдалы, о чём свидетельствовало уве-

вать о компенсаторной роли BDNF в данном

личение частоты спонтанных возбуждающих

контексте [51]. При острой отмене хрониче-

постсинаптических токов в соответствующих

ского прерывистого доступа к парам этанола

срезах

[45]. Однократное системное введе-

в герметичной камере на протяжении 7 недель

ние миметика BDNF 7,8-дигидроксифлавона

на фоне увеличения числа пролиферирующих

(7,8-ДГФ) в период отмены алкоголя ослаб-

клеток регистрируется увеличение содержания

ляло как тревожно-подобное поведение, так и

белка BDNF и активной фосфорилирован-

возбудимость пирамидных нейронов в базола-

ной формы TrkB в гиппокампе, тогда как при

теральной амигдале, тогда как ингибитор ти-

длительной абстиненции на протяжении 3 не-

розинкиназной активности K252a предотвра-

дель отмечается снижение экспрессии BDNF

БИОХИМИЯ том 88 вып. 3 2023

496

ПЕРЕГУД и др.

Таблица 1. Взаимосвязь BDNF и проявлений нейропластичности в условиях воздействия этанола в модельных системах

Вид,

Модель

Временная

линия,

потребления

Отдел мозга

Показатели

Взаимосвязь с BDNF

Источник

точка

пол

алкоголя

экспрессия BDNF ↓;

3 → 9%-ный

ширина синаптиче-

Крысы

раствор,

ранняя

гиппокамп,

ской щели ↑;

Sprague-

21 день,

косвенная

абстиненция

прилежащее

толщина областей

[31]

Dawley,

единственный

взаимосвязь с BDNF

(48 часа)

ядро

постсинаптической

самцы

источник

плотности ↓;

жидкости

кривизна синапсов ↓

прямая взаимосвязь

с BDNF в отношении

экспрессии

экспрессия BDNF ↓;

и поведения;

экспрессия Arc ↓;

9%-ный

инфузия BDNF

фосфорилированные

Крысы

раствор,

в центральную

ранняя

центральная

формы ERK, Elk

Sprague-

15 дней,

амигдалу нормализует

абстиненция

и медиальная

и CREB ↓;

[32]

Dawley,

жидкая диета

экспрессию Arc,

(24 часа)

амигдала

плотность шипиков

самцы

Либер-

содержание фос-

дендритов ↓;

ДеКарли

форилированных

тревожно-подобное

ERK, Elk и CREB,

поведение ↑

а также проявляет

анксиолитическое

действие

прямая взаимосвязь

3 → 10%-ный

с BDNF в отношении

раствор,

экспрессии;

экспрессия BDNF ↑;

21 день,

системное введение

Мыши,

фосфорилированные

постоянный

острая

антагониста TrkB

C57BL/6J,

гиппокамп

формы ERK,

[36]

доступ

отмена

ANA-12 нормализует

самцы

AKT CREB ↑;

и свободный

содержание

обучение и память ↓

выбор -

фосфорилированных

2 поилки

формы ERK, AKT

CREB

5, 10

и 20%-ный

раствор,

экспрессия BDNF ↓;

Крысы,

28 дней,

отсроченная

фосфорилированная

косвенная

Wistar,

постоянный

абстиненция

гиппокамп

[37]

форма ERK2 ↓;

взаимосвязь с BDNF

самцы

доступ

(7 дней)

память ↓

и свободный

выбор -

4 поилки

косвенная

взаимосвязь с BDNF;

введение селанка

10%-ный

в период абстиненции

Крысы,

раствор,

увеличивает индекс

отсроченная

фронтальная

беспо-

30 недель,

экспрессия BDNF ↑;

дискриминации

абстиненция

кора,

[38]

родные,

единственный

память ↓

в тесте «узнавание

(7 дней)

гиппокамп

самцы

источник

нового объекта»

жидкости

и препятствует

этанол-индуциро-

ванному повышению

уровня BDNF

прямая взаимосвязь

20%-ный

с BDNF; системное

раствор,

частота спонтанных

введение миметика

21 день,

возбуждающих

Мыши,

ранняя

BDNF 7,8-дигидрокси-

прерывистый

базолатеральная

постсинаптических

C57BL/6J,

абстиненция

флавона (7,8-ДГФ)

[45]

доступ и

амигдала

токов ↑;

самцы

(48 часов)

ослабляло тревожно-

свободный

тревожно-подобное

подобное поведение

выбор -

поведение ↑

и возбудимость

2 поилки

пирамидных нейронов

БИОХИМИЯ том 88 вып. 3

2023

BDNF, НЕЙРОПЛАСТИЧНОСТЬ И АЛКОГОЛЬ

497

Таблица 1 (продолжение)

Вид,

Модель

Временная

линия,

потребления

Отдел мозга

Показатели

Взаимосвязь с BDNF

Источник

точка

пол

алкоголя

3 → 10%-ный

раствор,

прямая взаимосвязь

21 день,

Мыши,

с BDNF; системное

постоянный

острая

экспрессия BDNF ↑;

C57BL/6J,

гиппокамп

введение антагониста

[51]

доступ

отмена

нейрогенез ↑

самцы

TrkB ANA-12

и свободный

подавляет нейрогенез

выбор -

2 поилки

косвенная

взаимосвязь с BDNF;

пары этанола,

экспрессия BDNF ↑;

Крысы,

острая

при отсроченной

7 недель,

фосфорилированная

Wistar,

отмена

гиппокамп

абстиненции

[52]

прерывистый

форма TrkB ↑;

самцы

(3 часа)

(3 недели)

доступ

нейрогенез ↑

нормализация

показателей

8 г/кг в сутки,

Крысы,

4 дня,

ранняя

Long-

экспрессия BDNF ↓;

косвенная

интра-

абстиненция

гиппокамп

[53]

Evans,

нейрогенез ↓

взаимосвязь с BDNF

гастральная

(8 часов)

самки

инфузия

10%-ный

прямая взаимосвязь

раствор,

с BDNF; системное

12 дней,

введение миметика

экспрессия BDNF ↓;

ограниченный

BDNF 7,8-дигидрокси-

Крысы

фосфорилированная

доступ

отсроченная

флавона (7,8-ДГФ)

Sprague-

форма TrkB ↓;

(30 минут

абстиненция

гиппокамп

нормализовало экс-

[54]

Dawley,

нейрогенез ↓;

темная фаза

(7 дней)

прессию BDNF

самцы

депрессивно-подоб-

суток),

и нейрогенез,

ное поведение ↑

свободный

а также ослабляло

выбор -

депрессивно-

2 поилки

подобное поведение

Примечание. Направление изменений: ↑ - повышение; ↓ - снижение, повышение концентрации этанола от → до.

и нейрогенеза в гиппокампе до контрольных

Briones и Woods [54] продемонстрировано, что

значений [52].

в основе данного процесса может лежать де-

В некоторых работах отмечается специ-

фицит гиппокампального BDNF. Так, потреб-

фичность нарушений нейрогенеза в ответ на

ление этанола в режиме свободного выбо-

воздействие алкоголя в зависимости от пола.

ра, который предоставлялся на протяжении

У самок, но не самцов крыс при ранней абсти-

12 дней на 30 минут в тёмную фазу суток, со-

ненции после интоксикации этанолом с по-

провождается выраженной ангедонией и раз-

мощью интрагастрального зонда в дозе 8 г/кг

витием депрессивно-подобного поведения,

в сутки на протяжении 4 дней отмечается сни-

снижением выживаемости и дифференци-

жение числа гранулярных нейронов в зубчатой

ровки клеток-предшественников нейронов в

фасции гиппокампа, а также снижение белка

зубчатой фасции гиппокампа, а также сниже-

BDNF в дорзальном гиппокампе, что ассоции-

нием уровня белка BDNF и активной формы

ровано с нарушением пространственной па-

TrkB в гиппокампе в период абстиненции [54].

мяти в тесте «водный лабиринт Морриса» [53].

При этом системное введение миметика

Снижение числа пролиферирующих клеток-

BDNF (7,8-ДГФ) на протяжении предоставле-

предшественников нейронов и незрелых ней-

ния выбора между раствором этанола и водой,

ронов в зубчатой фасции гиппокампа мышей

не оказывая влияния на потребление алко-

при отсроченной отмене после потребления

голя, нивелировало нарушения поведения и

алкоголя в течение 28 дней в условиях свобод-

нейрогенеза, а также нормализовало содержа-

ного выбора совпадало с развитием депрессив-

ние BDNF и активной формы TrkB в гиппо-

но-подобного фенотипа [49]. В исследовании

кампе [54].

БИОХИМИЯ том 88 вып. 3 2023

498

ПЕРЕГУД и др.

Таким образом, эксперименты in vitro и

ной коры, а также нарушением формирования

in vivo продемонстрировали, что воздействие

памяти [58, 59].

алкоголя сопровождается нарушением нейро-

В экспериментальных работах на трансген-

пластических процессов. При этом стимуля-

ных мышах продемонстрирована значимость

ция сигнальных каскадов, опосредованных

данного полиморфизма в контексте потреб-

BDNF, во всех случаях сопровождается поло-

ления алкоголя и связанных с этим послед-

жительным эффектом, нивелирующим уста-

ствий. Так, трансгенные мыши с гомозигот-

новленное нарушение, независимо от того,

ным генотипом Met68Met (замена Val68Met в

снижается его уровень в конкретном отделе

гене Bdnf мыши эквивалентна замене Val66Met

мозга или повышается в условиях воздействия

в гене BDNF человека) демонстрируют повы-

алкоголя. Данное утверждение также справед-

шенное потребление раствора алкоголя в

ливо и для части экспериментов, в которых

модели прерывистого доступа в условиях сво-

выявлена феноменологическая взаимосвязь

бодного выбора по сравнению с диким типом

нарушения нейропластичности с изменением

Val68Val [60]. При этом оверэкспрессия дикого

содержания BDNF; эти работы демонстриру-

типа BDNF Val68Val в префронтальной коре

ют корреляционные отношения, в которых по-

или системное введение агониста рецепто-

вышение уровня BDNF связано с позитивной

ров TrkB (LM22A-4) снижало потребление

динамикой в отношении нарушений нейро-

алкоголя у данных мышей [60]. С другой сто-

пластичности и наоборот. Данные литературы

роны, показано, что самки, но не самцы транс-

относительно взаимосвязи BDNF и проявле-

генных мышей, несущих гомозиготный гено-

ний нейропластичности в условиях воздей-

тип Val66Val гена BDNF человека, проявляют

ствия этанола, полученные в экспериментах

большую импульсивность и потребляют боль-

на грызунах, суммированы в табл. 1.

ше алкоголя в оперантной модели по сравне-

нию с носителями генотипа Met66Met [61].

Кроме того, трансгенные мыши с гомозигот-

КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ

ным генотипом Met68Met, которые прена-

тально и в раннем постнатальном периоде

Анализ экспериментальных данных, по-

подвергались действию паров этанола в герме-

лученных в ходе клинических исследований

тической камере, характеризуются снижени-

пациентов с патологической зависимостью от

ем объёма слоя пирамидных нейронов в поле

алкоголя, показывает потенциальную значи-

гиппокампа СА1 [62]; при этом для данных

мость показателей, характеризующих BDNF

мышей характерно увеличение объёма толь-

как биомаркер течения собственно злоупо-

ко субрегиона stratum radiatum поля гиппо-

требления алкоголем и прогноза восстанов-

кампа СА1 [63].

ления в период воздержания [7, 55, 56]. Фокус

Ряд полиморфных локусов гена BDNF, а

исследований, представленных ниже, нацелен

также периферический уровень BDNF связа-

на взаимосвязь генетических особенностей

ны со структурно-функциональными измене-

строения гена BDNF и концентрации перифе-

ниями ЦНС, выявляемыми с помощью МРТ

рического BDNF c макроструктурными изме-

у лиц, злоупотребляющих алкоголем. Объём

нениями в головном мозге, аффективными

гиппокампа у зависимых от алкоголя пациен-

нарушениями и когнитивным дефицитом в

тов достоверно ниже по сравнению со здоро-

контексте зависимости от алкоголя.

выми, при этом носительство гомозиготного

Связь BDNF с морфологическими наруше-

генотипа Val66Val полиморфизма rs6265 ассо-

ниями. Наиболее изученным полиморфным

циировано с тенденцией к восстановлению

локусом гена BDNF является rs6265. Дан-

объёма гиппокампа в период воздержания на

ный полиморфизм представляет собой одно-

протяжении 7 месяцев [64]. Более того, изме-

нуклеотидную замену G → A в транслируемой

нения объёма гиппокампа у носителей гено-

части гена BDNF, что приводит к замене ва-

типа Val66Val, но не у носителей аллеля Met,

лина на метионин в положении 66 (Val66Met)

демонстрировали положительные корреляции

в про-домене белка. Присутствие аллеля Met

с выраженностью зрительно-пространствен-

снижает секрецию белка при деполяриза-

ной памяти [64]. Полиморфизм rs6265 связан

ции нейронов, при этом данный белок от-

с региональной спецификой восстановления

сутствует в секреторных гранулах и синап-

объёма неокортекса во время воздержания от

сах [57]. Согласно данным МРТ, здоровые

алкоголя. Носители гомозиготного генотипа

носители аллеля Met характеризуются мень-

Val66Val демонстрируют увеличение объёма

шим объёмом и сниженной функциональ-

серого вещества в затылочной доле после

ной активностью гиппокампа и префронталь-

5 недель воздержания, тогда как у носителей

БИОХИМИЯ том 88 вып. 3 2023

BDNF, НЕЙРОПЛАСТИЧНОСТЬ И АЛКОГОЛЬ

499

гетерозиготного генотипа Val66Met наблю-

ситуативной тревожности по шкале Спилбер-

дается увеличение белого вещества в лобной

гера (STAI, State-Trait Anxiety Inventory) [69].

доле и тенденция к увеличению в теменной и

Примечательно, что взаимосвязь между аф-

височной долях [65]. В подкорковых областях

фективными расстройствами, показателями,

также отмечалась региональная специфика:

которые характеризуют BDNF, и потреблени-

объём серого вещества в таламусе увеличи-

ем алкоголя выявляется даже при отсутствии

вался только у носителей гомозигот Val66Val,

зависимости. Так, здоровые лица-носители

тогда как общий объём мозжечка и ствола

аллеля Met полиморфизма rs6265 без клини-

мозга увеличивался только у носителей гете-

чески выраженной зависимости от алкоголя

розигот Val66Met [65]. Кроме того, в общей

являются более тревожными, согласно шка-

популяции, включающей как носителей гомо-

ле Либовица, для оценки симптомов социо-

зиготного генотипа Val66Val, так и гетерози-

фобии (LSAS, Liebowitz Social Anxiety Scale)

готного генотипа Val66Met, изменения корко-

при стресс-тесте и потребляют больше алко-

вых и подкорковых объёмов серого вещества

голя по сравнению с носителями генотипа

образовывали положительные корреляции с

Val66Val [70].

восстановлением когнитивных способностей,

В период абстиненции (2-4 дня отмены)

оценённых с помощью батареи нейрокогни-

концентрация BDNF в сыворотке крови у лиц

тивных шкал [65]. C другой стороны, полимор-

с зависимостью от алкоголя, независимо от

физмы в гене BDNF могут быть и не связаны

коморбидной депрессии, была ниже по срав-

с морфологическими нарушениями в голов-

нению со здоровыми [71]. При этом выяв-

ном мозге. Так, у лиц подросткового возраста

ленные отрицательные корреляции между

с алкогольной зависимостью не было выяв-

концентрацией BDNF и суммой баллов по

лено связи rs6265 и объёма структур ЦНС [66].

шкале оценки ангедонии Снайта-Гамильтона

Кроме того, у лиц с зависимостью от алкого-

(SHAPS, Snaith-Hamilton Pleasure Scale) сви-

ля показатели, характеризующие BDNF, могут

детельствовали, что чем меньше концентра-

быть связаны с активностью отделов мозга,

ция BNDF, тем больше выражена ангедония.

что продемонстрировано с помощью функ-

Согласно результату множественной регрес-

циональной МРТ. Согласно компонентному

сии, концентрация BNDF совместно с полом

анализу, набор из 15 полиморфизмов в гене

и возрастом являются предиктором ангедо-

BDNF, включая rs6265, и 20 полиморфизмов в

нии [71]. Показано, что низкий уровень BDNF

гене транскрипционного фактора CREB свя-

в сыворотке крови связан со злоупотреблени-

зан со стимул-зависимой гиперактивацией те-

ем алкоголем, расстройствами настроения и

менной доли и задней поясной извилины у

полиморфизмами в гене BDNF. Посредством

пьющих лиц с наиболее выраженной зависи-

регрессионного анализа было показано, что

мостью [67]. У лиц с алкогольной зависимо-

4 фактора, включая уровень γ-глутамилтранс-

стью пониженный уровень BDNF в плазме

пептидазы, носительство Met-аллеля поли-

ассоциирован с нарушением функциональной

морфизма rs6265 в гене BDNF, количество пре-

связи между амигдалой и префронтальной ко-

дыдущих детоксикаций и эпизодов депрессии

рой [68]. Кроме того, низкий уровень BDNF

(но не коморбидной клинически подтверждён-

и сниженная функциональная связь между

ной депрессии) могут предсказать концентра-

этими отделами мозга в состоянии тревоги при

цию BDNF в сыворотке крови как при поступ-

ожидании шока (пропускание раздражающего

лении в стационар, так и спустя 6 месяцев

электрического тока) связаны с большим ко-

воздержания [55]. Тем не менее изменения

личеством эпизодов потребления алкоголя и

периферического уровня BDNF могут и не ас-

ранним началом злоупотребления [68].

социироваться с тревожностью или расстрой-

Связь BDNF с аффективными и когнитивными

ствами настроения. Так, пониженный уровень

нарушениями. Структурные изменения в ЦНС,

BDNF в плазме крови у зависимых от алкоголя

вызванные чрезмерным потреблением алко-

пациентов, проходящих терапию, не корре-

голя, сопряжены с развитием тревожности, а

лировал с уровнем ситуативной и личностной

также расстройств настроения и когнитивных

тревожности по шкале Спилбергера или вы-

способностей, при этом данные нарушения

раженностью депрессии по шкале Бека (BDI,

могут быть ассоциированы с параметрами, ко-

Beck’s Depression Inventory) [72].

торые характеризуют BDNF.

На корейской популяции выявлена поло-

У лиц с зависимостью от алкоголя в со-

жительная корреляция между концентрацией

стоянии воздержания (без признаков синдро-

BDNF в плазме крови пациентов с зависимо-

ма отмены) концентрация BDNF в сыворотке

стью от алкоголя, воздерживающихся от алко-

крови положительно коррелировала с уровнем

голя по меньшей мере неделю, и когнитивными

БИОХИМИЯ том 88 вып. 3 2023

10*

500

ПЕРЕГУД и др.

способностями по шкале CERAD (Consortium

и когнитивными способностями, оценёнными

to Establish a Registry for Alzheimer’s Dis-

с помощью батареи тестов для оценки лоб-

ease) [73]. У лиц с алкогольной зависимостью,

ной дисфункции (FAB, frontal assessment bat-

воздерживающихся от алкоголя по меньшей

tery) [37]. У лиц с зависимостью от алкоголя, не

мере 4 недели, уровень BDNF в плазме пони-

употребляющих алкоголь 4 месяца и демонстри-

жен по сравнению со здоровым контролем,

рующих выраженный дефицит когнитивных

при этом были выявлены положительные кор-

способностей, установленным на основе бата-

реляции между уровнем BDNF в плазме крови

реи тестов FAB и опросника для диагностики

Таблица 2. Взаимосвязь BDNF и клинических последствий зависимости от алкоголя

Потребление

Показатель

Морфологический/клинический

Взаимосвязь с BDNF

Источник

алкоголя

BDNF

показатель

восстановление объема

гиппокампа; положительная

Носительство

объём гиппокампа;

Воздержание,

корреляция восстановления

генотипа

зрительно-пространственная

[64]

7 месяцев

объема гиппокампа и улучшения

Val66Val rs6265

память

зрительно-пространственной

памяти

носительство

увеличение объёма серого

объём серого вещества

генотипа

вещества в затылочной доле

затылочной доли и таламусе

Val66Val rs6265

неокортекса и таламусе

Воздержание,

[65]

5 недель

объём белого вещества

увеличение объёма белого

носительство

лобной доли;

вещества лобной доли

генотипа

общий объем мозжечка

неокортекса и общего объема

Val66Met rs6265

и ствола мозга

мозжечка и ствола мозга

пониженный уровень BDNF

в плазме крови ассоциирован

с нарушением функциональной

связи между амигдалой

и медиальной префронтальной

корой при состоянии тревоги

Текущая

во время ожидания шока

зависимость

функциональная связь

(пропускание раздражающего

концентрация

от алкоголя,

амигдала-медиальная

электрического тока)

[68]

BDNF в плазме

воздержание,

префронтальная кора

во время процедуры

≥ 24 часа

функциональной МРТ;

данные показатели связаны

с большим количеством

эпизодов потребления алкоголя

за последние 60 дней

и более ранним началом

злоупотребления

установлена положительная

корреляция между

Текущая

концентрация

концентрацией BDNF

зависимость

тревожность

BDNF

в сыворотке крови

[69]

от алкоголя,

по шкале Спилбергера

в сыворотке

и уровнем ситуативной

без воздержания

тревожности

по шкале Спилбергера

установлена отрицательная

корреляция концентрации

BDNF в сыворотке крови

и суммы баллов по шкале оценки

концентрация

Абстиненция,

ангедония

ангедонии Снайта-Гамильтона;

BDNF

[71]

2-4 дня

по шкале Снайта-Гамильтона

согласно множественной

в сыворотке

регрессии, концентрация BNDF

совместно с полом и возрастом

являются предиктором

ангедонии

БИОХИМИЯ том 88 вып. 3

2023

BDNF, НЕЙРОПЛАСТИЧНОСТЬ И АЛКОГОЛЬ

501

Таблица 2 (продолжение)

Потребление

Показатель

Морфологический/клинический

Взаимосвязь с BDNF

Источник

алкоголя

BDNF

показатель

регрессионный анализ показал,

что уровень γ-глутамилтранс-

пептидазы, носительство Met-

концентрация

аллеля полиморфизма rs6265

BDNF

γ-глутамилтранспептидаза

в гене BDNF; количество

Воздержание,

в сыворотке;

предыдущих детоксикаций

[55]

6 месяцев

носительство

количество детоксикаций

и эпизодов депрессии могут

аллеля Met

и эпизодов депрессии

предсказать концентрацию

rs6265

BDNF в сыворотке крови

как при поступлении

в стационар, так и спустя

6 месяцев воздержания

положительная корреляция

между концентрацией BDNF

Воздержание,

концентрация

когнитивные способности,

в плазме крови и когнитивными

[73]

≥ 7 дней

BDNF в плазме

CERAD

способностями с помощью

шкалы CERAD

положительные корреляции

когнитивные способности,

между уровнем BDNF

Воздержание,

концентрация

батарея тестов для оценки

в плазме крови и когнитивными

[37]

≥ 4 недели

BDNF в плазме

лобной дисфункции

способностями согласно

(FAB, frontal assessment battery)

батарее тестов FAB

согласно логистической

регрессии, оценка

когнитивные способности,

концентрации BDNF в плазме

Воздержание,

концентрация

батарея тестов FAB и MFE

крови может дискриминировать

[74]

4 месяца

BDNF в плазме

(memory failures of everyday)

лиц с выраженным дефицитом

когнитивных способностей

и лиц без дефицита

согласно регрессионному

концентрация

когнитивные способности,

анализу, концентрация BDNF

Воздержание,

BDNF

Монреальская когнитивная

в сыворотке крови может быть

[76]

3 недели

в сыворотке

шкала

предиктором когнитивных

способностей

нарушения памяти MFE (memory failures of

рактеризующие BDNF, могут быть и не связа-

everyday), концентрация BDNF в плазме крови

ны с когнитивными способностями в условиях

значительно ниже по сравнению с лицами без

потребления алкоголя. Так, в китайской по-

дефицита [74]. Согласно логистической регрес-

пуляции не было установлено связи между зло-

сии, оценка концентрации BDNF в плазме

употреблением алкоголя или уровнем BDNF

крови может быть использована для выявле-

в сыворотке крови с когнитивными способ-

ния лиц с выраженным дефицитом когнитив-

ностями, оценёнными с помощью повторяе-

ных способностей и лиц без дефицита [74].

мой батареи для оценки нейропсихологиче-

Было установлено, что у пациентов, зависимых

ского статуса (RBANS, repeatable battery for the

как от кокаина, так и от алкоголя и прошед-

assessment of neuropsychological status) [77].

ших курс детоксикации, уровень мРНК BDNF

Таким образом, результаты клинических

в лейкоцитах был повышен, а данный показа-

исследований демонстрируют, что показате-

тель в объединённой популяции может пред-

ли, характеризующие систему BDNF, связаны

сказать выраженность когнитивных наруше-

с последствиями алкогольной зависимости.

ний по результатам батареи тестов для оценки

Так, полиморфизм rs6265 может характеризо-

лобной дисфункции FAB [75]. Спустя 3 недели

вать специфику морфологических перестроек

воздержания в условиях стационара концен-

в ЦНС, а концентрация BDNF в перифери-

трация BDNF в сыворотке крови ассоцииро-

ческой крови коррелирует с уровнем тревож-

вана с суммой баллов по Монреальской ког-

ности и депрессивности, а также выраженно-

нитивной шкале (MoCA, Montreal Cognitive

стью когнитивных нарушений. Кроме того,

Assessment) [76]. Тем не менее показатели, ха-

полиморфизм rs6265 и концентрация BDNF в

БИОХИМИЯ том 88 вып. 3 2023

502

ПЕРЕГУД и др.

периферической крови могут предсказать ди-

ем алкоголя, исследования в данной области

намику таких нарушений. Тем не менее неко-

далеки от завершения. В связи с этим можно

торая разнородность данных в настоящее вре-

выделить актуальные направления будущих

мя препятствует однозначному заключению об

исследований.

использовании данных показателей в качестве

• Какие нейрохимические системы

биомаркеров, прогностических или диагно-

работают согласовано с BDNF? Поскольку

стических критериев. Результаты конкрет-

BDNF не является прямой молекулярной ми-

ных клинических исследований представлены

шенью алкоголя [4], необходимо установить

в табл. 2.

механизмы изменения экспрессии BDNF и

его функционирования в контексте развития

зависимости. Кроме того, важно понять, на

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

какие молекулярные мишени воздействует сам

BDNF в условиях воздействия алкоголя.

Анализ данных позволяет заключить, что

• Детерминирует ли BDNF чувствитель-

при формировании алкогольной зависимости

ность к действию алкоголя? Склонность к раз-

происходят изменения уровня BDNF, по всей

витию зависимости от алкоголя и связанных

видимости, зависящие от структуры ЦНС и

с этим адаптивных процессов гетерогенна в

способа алкоголизации. Эти изменения мо-

популяции. Необходимо установить, какие

гут приводить к специфическим структурным

биологические факторы, связанные напря-

перестройкам нейронов и развитию поведен-

мую или опосредованно с функционирова-

ческих нарушений, тогда как прямое или опо-

нием BDNF, могут предопределять нарушения

средованное повышение локального уровня

нейропластичности при комплексном воздей-

BDNF сопровождается обратной динамикой

ствии алкоголя на ЦНС. Ответ на этот вопрос

нарушений. В клинике алкогольной зависи-

позволил бы персонализировать профилак-

мости повышение периферического уровня

тику и коррекцию патологического процесса,

BDNF также в целом связано с благоприятным

связанного со злоупотреблением алкоголем.

прогнозом относительно последствий хрони-

Представляется, что ответы на эти вопро-

ческой интоксикации в контексте нейроплас-

сы в будущем обеспечат внедрение фармако-

тичности. Тем не менее экспериментальный

логических и немедикаментозных средств,

материал не проясняет, является ли адаптив-

способных влиять на активность системы

ный процесс структурной и функциональной

BDNF, тем самым нормализуя аберрантную

пластичности, опосредованной BDNF, фак-

пластичность в уязвимых отделах мозга при

тором, который провоцирует развитие зави-

зависимости от алкоголя.

симости и её последствий, или представляет

собой результат реализации компенсаторных

Вклад авторов. Д.И. Перегуд

- кон-

механизмов в ответ на хроническое воздей-

цепция, написание первичного текста;

ствие избыточных концентраций алкоголя [7].

Д.И. Перегуд, В.Ю. Баронец, Н.Н. Тереби-

Судя по всему, в зависимости от контекста

лина - поиск и анализ данных литературы;

(отдел мозга, паттерн потребления алкоголя,

Н.В. Гуляева - концепция, окончательное ре-

длительность интоксикации) опосредованная

дактирование статьи.

BDNF нейропластичность может являться

Финансирование. Работа выполнена в рам-

как патологической, так и адаптивной. Так,

ках государственного задания по теме «Изуче-

основываясь на данных работ под руковод-

ние патогенетических механизмов формиро-

ством S.C. Pandey [32-35], недостаток BDNF в

вания зависимости от психоактивных веществ

условиях воздействия алкоголя может являться

с использованием генетических, биохимиче-

причиной фенотипического дефицита, тогда

ских, иммунологических, нейрофизиологи-

как, согласно Stragier et al. [36, 51], повыше-

ческих и нейрокогнитивных подходов» (рег.

ние уровня BDNF при потреблении алкоголя

№ 121041300174-8).

является звеном компенсаторного механизма,

Конфликт интересов. Авторы заявляют об

призванного противодействовать нарушениям

отсутствии конфликта интересов.

фенотипа.

Соблюдение этических норм. Настоящая

Несмотря на определённый прогресс в

статья не содержит описания каких-либо ис-

изучении роли BDNF в нарушении нейроплас-

следований с участием людей или животных

тических процессов, вызванных воздействи-

в качестве объектов.

БИОХИМИЯ том 88 вып. 3 2023

BDNF, НЕЙРОПЛАСТИЧНОСТЬ И АЛКОГОЛЬ

503

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Киржанова В. В., Григорова Н. И., Бобков Е. Н.,

the treatment of alcohol use disorders, Psychophar-

Киржанов В. Н., Сидорюк О. В. (2021) Деятель-

macology (Berl), 235, 1727-1743, doi: 10.1007/s00213-

ность наркологической службы в Российской Федера-

018-4882-z.

ции в 2019-2020 годах: Аналитический обзор, ФГБУ

15.

Lipsky, R. H., and Marini, A. M. (2007) Brain-derived

«НМИЦ ПН им. В.П. Сербского» Минздрава Рос-

neurotrophic factor in neuronal survival and behavior-

сии, Москва.

related plasticity, Ann. N. Y. Acad. Sci., 1122, 130-143,

Сошников С. С., Стародубов В. И., Халтурина Д. А.,

doi: 10.1196/annals.1403.009.

Власов В. В., Обухова О. В., Идрисов Б. Т. (2020)

16.

Hensler, J. G., Ladenheim, E. E., and Lyons, W. E.

Бремя последствий от употребления психоактив-

(2003) Ethanol consumption and serotonin-1A

ных веществ в Российской Федерации, Неврол.

(5-HT_1A) receptor function in heterozygous BDNF^+/-

Вестник, 52, 49-54, doi: 10.17816/nb18975.

mice, J. Neurochem., 85, 1139-1147, doi: 10.1046/

Egervari, G., Siciliano, C. A., Whiteley, E. L., and

j.1471-4159.2003.01748.x.

Ron, D. (2021) Alcohol and the brain: from genes

17.

McGough, N. N., He, D. Y., Logrip, M. L., Jean-

to circuits, Trends Neurosci.,

44,

1004-1015,

blanc, J., Phamluong, K., Luong, K., Kharazia, V.,

doi: 10.1016/j.tins.2021.09.006.

Janak, P. H., and Ron, D. (2004) RACK1 and brain-

Abrahao, K. P., Salinas, A. G., and Lovinger, D. M.

derived neurotrophic factor: a homeostatic pathway that

(2017) Alcohol and the brain: neuronal molecular

regulates alcohol addiction, J. Neurosci., 24, 10542-

targets, synapses, and circuits, Neuron, 96, 1223-1238,

10552, doi: 10.1523/JNEUROSCI.3714-04.2004.

doi: 10.1016/j.neuron.2017.10.032.

18.

Jeanblanc, J., He, D. Y., Carnicella, S., Kharazia, V.,

Gilpin, N. W., and Koob, G. F. (2008) Neurobiology

Janak, P. H., and Ron, D.

(2009) Endogenous

of alcohol dependence: focus on motivational

BDNF in the dorsolateral striatum gates alcohol

mechanisms, Alcohol Res. Health, 31, 185-195.

drinking, J. Neurosci., 29, 13494-13502, doi: 10.1523/

Gass, J. T., and Olive, M. F. (2012) Neurochemical

JNEUROSCI.2243-09.2009.

and neurostructural plasticity in alcoholism. ACS

19.

Haun, H. L., Griffin, W. C., Lopez, M. F., Solo-

Chem. Neurosci., 3, 494-504, doi: 10.1021/cn300013p.

mon, M. G., Mulholland, P. J., Woodward, J. J.,

Ceballos, N., and Sharma, S. (2016) Risk and resil-

McGinty, J. F., Ron, D., and Becker, H. C. (2018)

ience: the role of brain-derived neurotrophic factor in

Increasing

Brain-Derived Neurotrophic Fac-

alcohol use disorder, AIMS Neuroscience, 3, 398-432,

tor (BDNF) in medial prefrontal cortex selective-

doi: 10.3934/Neuroscience.2016.4.398.

ly reduces excessive drinking in ethanol dependent

Kalueff, A. V. (2007) Neurobiology of memory and

mice, Neuropharmacology, 140, 35-42, doi: 10.1016/

anxiety: from genes to behavior, Neural Plast., 2007,

j.neuropharm.2018.07.031.

78171, doi: 10.1155/2007/78171.

20.

Chao, M. V. (2003) Neurotrophins and their receptors:

Bannerman, D. M., Sprengel, R., Sanderson, D. J.,

a convergence point for many signalling pathways,

McHugh, S. B., Rawlins, J. N., Monyer, H., and See-

Nat. Rev. Neurosci., 4, 299-309, doi: 10.1038/nrn1078.

burg, P. H. (2014) Hippocampal synaptic plasticity,

21.

Sasi, M., Vignoli, B., Canossa, M., and Blum, R.

spatial memory and anxiety, Nat. Rev. Neurosci., 15,

(2017) Neurobiology of local and intercellular BDNF

181-192, doi: 10.1038/nrn3677.

signaling, Pflugers Arch., 469, 593-610, doi: 10.1007/

10.

Rădulescu, I., Drăgoi, A. M., Trifu, S. C., and Cris-

s00424-017-1964-4.

tea, M. B. (2021) Neuroplasticity and depression:

22.

Kowiański, P., Lietzau, G., Czuba, E., Waśkow, M.,

rewiring the brain’s networks through pharmaco-

Steliga, A., and Moryś, J. (2018) BDNF: a key factor

logical therapy (review), Exp. Ther. Med., 22, 1131,

with multipotent impact on brain signaling and

doi: 10.3892/etm.2021.10565.

synaptic plasticity, Cell. Mol. Neurobiol., 38, 579-593,

11.

Ron, D., and Barak, S. (2016) Molecular mechanisms

doi: 10.1007/s10571-017-0510-4.

underlying alcohol-drinking behaviours, Nat. Rev.

23.

Zagrebelsky, M., Tacke, C., and Korte, M. (2020)

Neurosci., 17, 576-591, doi: 10.1038/nrn.2016.85.

BDNF signaling during the lifetime of dendritic

12.

Liran, M., Rahamim, N., Ron, D., and Barak, S.

spines, Cell. Tissue Res., 382, 185-199, doi: 10.1007/

(2020) Growth factors and alcohol use disorder, Cold.

s00441-020-03226-5.

Spring. Harb. Perspect. Med., 10, a039271, doi: 10.1101/

24.

Logrip, M. L., Janak, P. H., and Ron D. (2008)

cshperspect.a039271.

Dynorphin is a downstream effector of striatal BDNF

13.

Logrip, M. L., Barak, S., Warnault, V., and Ron, D.

regulation of ethanol intake, FASEB J., 22, 2393-2404,

(2015) Corticostriatal BDNF and alcohol ad-

doi: 10.1096/fj.07-099135.

diction, Brain Res.,

1628,

60-67, doi:

10.1016/

25.

Ohrtman, J. D., Stancik, E. K., Lovinger, D. M.,

j.brainres.2015.03.025.

and Davis, M. I. (2006) Ethanol inhibits brain-

14.

Ron, D., and Berger, A. (2018) Targeting the intra-

derived neurotrophic factor stimulation of extracellu-

cellular signaling “STOP” and “GO” pathways for

lar signal-regulated/mitogen-activated protein kinase

БИОХИМИЯ том 88 вып. 3 2023

504

ПЕРЕГУД и др.

in cerebellar granule cells, Alcohol,

39,

29-37,

tic plasticity in the amygdala predisposes to anxi-

doi: 10.1016/j.alcohol.2006.06.011.

ety and alcoholism, Biol. Psychiatry, 73, 763-773,

26.

Li, Z., Ding, M., Thiele, C. J., and Luo, J. (2004)

doi: 10.1016/j.biopsych.2013.01.012.

Ethanol inhibits brain-derived neurotrophic factor-

36.

Stragier, E., Martin, V., Davenas, E., Poilbout, C.,

mediated intracellular signaling and activator pro-

Mongeau, R., Corradetti, R., and Lanfumey, L. (2015)

tein-1 activation in cerebellar granule neurons, Neu-

Brain plasticity and cognitive functions after ethanol

roscience, 126, 149-162, doi: 10.1016/j.neuroscience.

consumption in C57BL/6J mice, Transl. Psychiatry, 5,

2004.03.028.

e696, doi: 10.1038/tp.2015.183.

27.

Lindsley, T. A., Shah, S. N., and Ruggiero, E. A. (2011)

37.

Silva-Peña, D., García-Marchena, N., Alén, F.,

Ethanol alters BDNF-induced Rho GTPase activation

Araos, P., Rivera, P., Vargas, A., García-Fernán-

in axonal growth cones, Alcohol. Clin. Exp. Res., 35,

dez, M. I., Martín-Velasco, A. I., Villanúa, M. Á.,

1321-1330, doi: 10.1111/j.1530-0277.2011.01468.x.

Castilla-Ortega, E., Santín, L., Pavón, F. J., Serra-

28.

Gao, X., Smith, G. M., and Chen, J. (2009) Impaired

no, A., Rubio, G., Rodríguez de Fonseca, F., and

dendric development and synaptic formation of

Suárez, J. (2019) Alcohol-induced cognitive deficits

postnatal-born dentate gyrus granular neurons in

are associated with decreased circulating levels of the

the absence of brain-derived neurotrophic factor

neurotrophin BDNF in humans and rats, Addict. Biol.,

signaling, Exp. Neurol., 215, 178-190, doi: 10.1016/

24, 1019-1033, doi: 10.1111/adb.12668.

j.expneurol.2008.10.009.

38.

Kolik, L. G., Nadorova, A. V., Antipova, T. A.,

29.

Rauskolb, S., Zagrebelsky, M., Dreznjak, A.,

Kruglov, S. V., Kudrin, V. S., and Durnev, A. D. (2019)

Deogracias, R., Matsumoto, T., Wiese, S., Erne, B.,

Selank, peptide analogue of tuftsin, protects against

Sendtner, M., Schaeren-Wiemers, N., Korte, M., and

ethanol-induced memory impairment by regulating

Barde, Y. A. (2010) Global deprivation of brain-derived

of BDNF content in the hippocampus and prefrontal

neurotrophic factor in the CNS reveals an area-specific

cortex in rats, Bull. Exp. Biol. Med., 167, 641-644,

requirement for dendritic growth, J. Neurosci., 30,

doi: 10.1007/s10517-019-04588-9.

1739-1749, doi: 10.1523/JNEUROSCI.5100-09.2010.

39.

Conner, J. M., Lauterborn, J. C., Yan, Q., Gall, C. M.,

30.

Rex, C. S., Lin, C. Y., Kramár, E. A., Chen, L. Y.,

and Varon, S. (1997) Distribution of brain-derived

Gall, C. M., and Lynch, G. (2007) Brain-derived

neurotrophic factor (BDNF) protein and mRNA in the

neurotrophic factor promotes long-term potentiation-

normal adult rat CNS: evidence for anterograde axonal

related cytoskeletal changes in adult hippocampus,

transport, J. Neurosci., 17, 2295-2313, doi: 10.1523/

J. Neurosci., 27, 3017-3029, doi: 10.1523/JNEUROSCI.

JNEUROSCI.17-07-02295.1997.

4037-06.2007.

40.

Dieni, S., Matsumoto, T., Dekkers, M., Rauskolb, S.,

31.

Hou, L., Guo, Y., Lian, B., Wang, Y., Li, C., Wang, G.,

Ionescu, M. S., Deogracias, R., Gundelfinger, E. D.,

Li, Q., Pang, J., Sun, H., and Sun, L. (2018) Synaptic

Kojima, M., Nestel, S., Frotscher, M., and Barde, Y. A.

ultrastructure might be involved in HCN1-related

(2012) BDNF and its pro-peptide are stored in

BDNF mRNA in withdrawal-anxiety after ethanol

presynaptic dense core vesicles in brain neurons,

dependence, Front. Psychiatry, 9, 215, doi: 10.3389/

J. Cell. Biol., 196, 775-788, doi: 10.1083/jcb.201201038.

fpsyt.2018.00215.

41.

Boulanger, L. M., and Poo, M. M. (1999) Presynap-

32.

Pandey, S. C., Zhang, H., Ugale, R., Prakash, A.,

tic depolarization facilitates neurotrophin-induced

Xu, T., and Misra, K. (2008) Effector immediate-

synaptic potentiation, Nat. Neurosci.,

346-351,

early gene arc in the amygdala plays a critical role in

doi: 10.1038/7258.

alcoholism, J. Neurosci., 28, 2589-2600, doi: 10.1523/

42.

Park, H., and Poo, M. M. (2013) Neurotrophin

JNEUROSCI.4752-07.2008.

regulation of neural circuit development and function,

33.

You, C., Zhang, H., Sakharkar, A. J., Teppen, T., and

Nat. Rev. Neurosci., 14, 7-23, doi: 10.1038/nrn3379.

Pandey, S. C. (2014) Reversal of deficits in dendritic

43.

Zucca. S., and Valenzuela, C. F. (2010) Low con-

spines, BDNF and Arc expression in the amygdala

centrations of alcohol inhibit BDNF-dependent

during alcohol dependence by HDAC inhibitor

GABAergic plasticity via L-type Ca²⁺ channel in-

treatment, Int. J. Neuropsychopharmacol., 17, 313-322,

hibition in developing CA3 hippocampal pyramidal

doi: 10.1017/S1461145713001144.

neurons, J. Neurosci., 30, 6776-6781, doi: 10.1523/

34.

Moonat, S., Sakharkar, A. J., Zhang, H., and Pan-

JNEUROSCI.5405-09.2010.

dey, S. C. (2011) The role of amygdaloid brain-

44.

Kolb, J. E., Trettel, J., and Levine, E. S. (2005) BDNF

derived neurotrophic factor, activity-regulated cyto-

enhancement of postsynaptic NMDA receptors is

skeleton-associated protein and dendritic spines in

blocked by ethanol, Synapse, 55, 52-57, doi: 10.1002/

anxiety and alcoholism, Addict. Biol., 16, 238-250,

syn.20090.

doi: 10.1111/j.1369-1600.2010.00275.x.

45.

Wang, N., Liu, X., Li, X. T., Li, X. X., Ma, W., Xu,

35.

Moonat, S., Sakharkar, A. J., Zhang, H., Tang, L.,

Y. M., Liu, Y., Gao, Q., Yang, T., Wang, H., Peng, Y.,

and Pandey, S. C. (2013) Aberrant histone deacety-

Zhu, X. F., and Guan, Y. Z. (2021) 7,8-Dihydroxy-

lase2-mediated histone modifications and synap-

flavone alleviates anxiety-like behavior induced by

БИОХИМИЯ том 88 вып. 3 2023

BDNF, НЕЙРОПЛАСТИЧНОСТЬ И АЛКОГОЛЬ

505

chronic alcohol exposure in mice involving tropomyo-

with alcohol use disorder, Alcohol. Clin. Exp. Res., 41,

sin-related kinase B in the amygdala, Mol. Neurobiol.,

1280-1287, doi: 10.1111/acer.13414.

58, 92-105, doi: 10.1007/s12035-020-02111-0.

56.

Kethawath, S. M., Jain, R., Dhawan, A., and Sarkar, S.

46.

Peregud, D., Kvichansky, A., Shirobokova, N., Ste-

(2020) A review of peripheral brain-derived neuro-

panichev, M., and Gulyaeva, N.

(2022)

7,8-DHF

trophic factor levels in alcohol-dependent patients:

enhances SHH in the hippocampus and striatum

current understanding, Indian J. Psychiatry, 62, 15-20,

during early abstinence but has minor effects on alco-

doi: 10.4103/psychiatry.IndianJPsychiatry_134_19.

hol intake in IA2BC paradigm and abstinence-relat-

57.

Egan, M. F., Kojima, M., Callicott, J. H., Goldberg, T. E.,

ed anxiety-like behavior in rats, Neurosci. Lett., 781,

Kolachana, B. S., Bertolino, A., Zaitsev, E., Gold, B.,

136671, doi: 10.1016/j.neulet.2022.136671.

Goldman, D., Dean, M., Lu, B., and Weinberger, D. R.

47.

Aberg, E., Hofstetter, C. P., Olson, L., and Brené, S.

(2003) The BDNF val66met polymorphism affects

(2005) Moderate ethanol consumption increases

activity-dependent secretion of BDNF and human

hippocampal cell proliferation and neurogenesis in the

memory and hippocampal function, Cell, 112, 257-

adult mouse, Int. J. Neuropsychopharmacol., 8, 557-

269, doi: 10.1016/s0092-8674(03)00035-7.

567, doi: 10.1017/S1461145705005286.

58.

Hariri, A. R., Goldberg, T. E., Mattay, V. S., Kolacha-

48.

Nixon, K., and Crews, F. T. (2002) Binge ethanol expo-

na, B. S., Callicott, J. H., Egan, M. F., and Weinberg-

sure decreases neurogenesis in adult rat hippocampus,

er, D. R. (2003) Brain-derived neurotrophic factor val-

J. Neurochem., 83, 1087-1093, doi: 10.1046/j.1471-

66met polymorphism affects human memory-related

4159.2002.01214.x.

hippocampal activity and predicts memory perfor-

49.

Stevenson, J. R., Schroeder, J. P., Nixon, K., Besheer, J.,

mance, J. Neurosci., 23, 6690-6694, doi: 10.1523/

Crews, F. T., and Hodge, C. W. (2009) Abstinence

JNEUROSCI.23-17-06690.2003.

following alcohol drinking produces depression-like

59.

Pezawas, L., Verchinski, B. A., Mattay, V. S.,

behavior and reduced hippocampal neurogenesis

Callicott, J. H., Kolachana, B. S., Straub, R. E.,

in mice, Neuropsychopharmacology, 34, 1209-1222,

Egan, M. F., Meyer-Lindenberg, A., and Weinberg-

doi: 10.1038/npp.2008.90.

er, D. R. (2004) The brain-derived neurotrophic fac-

50.

Numakawa, T., Odaka, H., and Adachi, N. (2018)

tor val66met polymorphism and variation in human

Actions of brain-derived neurotrophin factor in the

cortical morphology, J. Neurosci., 24, 10099-10102,

neurogenesis and neuronal function, and its involve-

doi: 10.1523/JNEUROSCI.2680-04.2004.

ment in the pathophysiology of brain diseases, Int. J.

60.

Warnault, V., Darcq, E., Morisot, N., Phamluong, K.,

Mol. Sci., 19, 3650, doi: 10.3390/ijms19113650.

Wilbrecht, L., Massa, S. M., Longo, F. M., and

51.

Stragier, E., Massart, R., Salery, M., Hamon, M.,

Ron, D. (2016) The BDNF valine 68 to methionine

Geny, D., Martin, V., Boulle, F., and Lanfumey, L.

polymorphism increases compulsive alcohol drinking

(2015) Ethanol-induced epigenetic regulations at the

in mice that is reversed by tropomyosin receptor

Bdnf gene in C57BL/6J mice, Mol. Psychiatry, 20,

kinase B activation, Biol. Psychiatry, 79, 463-473,

405-412, doi: 10.1038/mp.2014.38.

doi: 10.1016/j.biopsych.2015.06.007.

52.

Somkuwar, S. S., Fannon, M. J., Staples, M. C.,

61.

Hogan, N. L., Jaehne, E. J., Bak, S., Djouma, E., and

Zamora-Martinez, E. R., Navarro, A. I., Kim, A.,

van den Buuse, M. (2021) Brain-Derived neurotrophic

Quigley, J. A., Edwards, S., and Mandyam, C. D.

factor Val66Met induces female-specific changes in

(2016) Alcohol dependence-induced regulation of the

impulsive behaviour and alcohol self-administration

proliferation and survival of adult brain progenitors is

in mice, Behav. Brain Res., 401, 113090, doi: 10.1016/

associated with altered BDNF-TrkB signaling, Brain.

j.bbr.2020.113090.

Struct. Funct., 221, 4319-4335, doi: 10.1007/s00429-

62.

Bird, C. W., Baculis, B. C., Mayfield, J. J., Chavez, G. J.,

015-1163-z.

Ontiveros, T., Paine, D. J., Marks, A. J., Gonzales, A. L.,

53.

Maynard, M. E., Barton, E. A., Robinson, C. R.,

Ron, D., and Valenzuela, C. F. (2019) The brain-

Wooden, J. I., and Leasure, J. L. (2018) Sex differences

derived neurotrophic factor VAL68MET polymor-

in hippocampal damage, cognitive impairment, and

phism modulates how developmental ethanol exposure

trophic factor expression in an animal model of an

impacts the hippocampus, Genes Brain Behav., 18,

alcohol use disorder, Brain. Struct. Funct., 223, 195-

e12484, doi: 10.1111/gbb.12484.

210, doi: 10.1007/s00429-017-1482-3.

63.

Bird, C. W., Barber, M. J., Martin, J., Mayfield, J. J.,

54.

Briones, T. L., and Woods, J. (2013) Chronic binge-

and Valenzuela, C. F. (2020) The mouse-equivalent

like alcohol consumption in adolescence causes

of the human BDNF VAL66MET polymorphism

depression-like symptoms possibly mediated by the

increases dorsal hippocampal volume and does not

effects of BDNF on neurogenesis, Neuroscience, 254,

interact with developmental ethanol exposure, Alcohol,

324-334, doi: 10.1016/j.neuroscience.2013.09.031.

86, 17-24, doi: 10.1016/j.alcohol.2020.03.005.

55.

Nubukpo, P., Ramoz, N., Girard, M., Malauzat, D.,

64.

Hoefer, M. E., Pennington, D. L., Durazzo, T. C.,

and Gorwood, P. (2017) Determinants of blood brain-

Mon, A., Abé, C., Truran, D., Hutchison, K. E.,

derived neurotrophic factor blood levels in patients

and Meyerhoff, D. J. (2014) Genetic and behavioral

БИОХИМИЯ том 88 вып. 3 2023

506

ПЕРЕГУД и др.

determinants of hippocampal volume recovery

Epimakhova, E. V., Losenkov, I. S., Simutkin, G. G.,

during abstinence from alcohol, Alcohol, 48, 631-638,

Bokhan, N. A., Schellekens, A. F. A., and Ivano-

doi: 10.1016/j.alcohol.2014.08.007.

va, S. A. (2020) Exploring brain derived neurotrophic

65.

Mon, A., Durazzo, T. C., Gazdzinski, S., Hutchi-

factor and cell adhesion molecules as biomarkers for

son, K. E., Pennington, D., and Meyerhoff, D. J.

the transdiagnostic symptom anhedonia in alcohol use

(2013) Brain-derived neurotrophic factor genotype

disorder and comorbid depression, Front. Psychiatry,

is associated with brain gray and white matter tis-

11, 296, doi: 10.3389/fpsyt.2020.00296.

sue volumes recovery in abstinent alcohol-depen-

72.

Joe, K. H., Kim, Y. K., Kim, T. S., Roh, S. W.,

dent individuals, Genes Brain Behav., 12, 98-107,

Choi, S. W., Kim, Y. B., Lee, H. J., and Kim, D. J.

doi: 10.1111/j.1601-183X.2012.00854.x.

(2007) Decreased plasma brain-derived neurotroph-

66.

Dalvie, S., Stein, D. J., Koenen, K., Cardenas, V.,

ic factor levels in patients with alcohol dependence,

Cuzen, N. L., Ramesar, R., Fein, G., and Brooks, S. J.

Alcohol. Clin. Exp. Res., 31, 1833-1838, doi: 10.1111/

(2014) The BDNF p.Val66Met polymorphism, child-

j.1530-0277.2007.00507.x.

hood trauma, and brain volumes in adolescents with

73.

Han, C., Bae, H., Won, S. D., Roh, S., and Kim, D. J.

alcohol abuse, BMC Psychiatry, 14, 328, doi: 10.1186/

(2015) The relationship between brain-derived neuro-

s12888-014-0328-2.

trophic factor and cognitive functions in alcohol-de-

67.

Chen, J., Hutchison, K. E., Calhoun, V. D., Claus, E. D.,

pendent patients: a preliminary study, Ann. Gen. Psy-

Turner, J. A., Sui, J., and Liu, J. (2015) CREB-BDNF

chiatry, 14, 30, doi: 10.1186/s12991-015-0065-z.

pathway influences alcohol cue-elicited activa-

74.

Requena-Ocaña, N., Araos, P., Flores, M., García-

tion in drinkers, Hum. Brain Mapp., 36, 3007-3019,

Marchena, N., Silva-Peña, D., Aranda, J., Rivera, P.,

doi: 10.1002/hbm.22824.

Ruiz, J. J., Serrano, A., Pavón, F. J., Suárez, J.,

68.

Gorka, S. M., Teppen, T., Radoman, M., Phan, K. L.,

and Rodríguez de Fonseca, F. (2021) Evaluation of

and Pandey, S. C. (2020) Human plasma BDNF is

neurotrophic factors and education level as predictors

associated with amygdala-prefrontal cortex functional

of cognitive decline in alcohol use disorder, Sci. Rep.,

connectivity and problem drinking behaviors, Int. J.

11, 15583, doi: 10.1038/s41598-021-95131-2.

Neuropsychopharmacol.,

23,

1-11, doi:

10.1093/

75.

Anders, Q. S., Ferreira, L. V. B., Rodrigues, L. C. M.,

ijnp/pyz057.

and Nakamura-Palacios, E. M. (2020) BDNF mRNA

69.

Portelli, J., Farokhnia, M., Deschaine, S. L., Battis-

expression in leukocytes and frontal cortex function

ta, J. T., Lee, M. R., Li, X., Ron, D., and Leggio, L.

in drug use disorder, Front. Psychiatry, 11, 469,

(2020) Investigating the link between serum con-

doi: 10.3389/fpsyt.2020.00469.

centrations of brain-derived neurotrophic factor

76.

Перегуд Д. И., Корольков А. И., Баронец В. Ю.,

and behavioral measures in anxious alcohol-depen-

Лобачева А. С., Аркус М. Л., Игумнов С. А.,

dent individuals, Alcohol, 89, 75-83, doi: 10.1016/

Пирожков С. В., Теребилина Н. Н. (2022) Уро-

j.alcohol.2020.07.009.

вень BDNF, miR-30a-5p и miR-122 в сыворот-

70.

Colzato, L. S., Van der Does, A. J., Kouwenhoven, C.,

ке крови в динамике синдрома отмены алко-

Elzinga, B. M., and Hommel, B. (2011) BDNF

голя, Биомед. Химия, 68, 218-227, doi: 10.18097/

Val66Met polymorphism is associated with high-

PBMC20226803218.

er anticipatory cortisol stress response, anxiety, and

77.

Zhang, X. Y., Tan, Y. L., Chen, D. C., Tan, S. P.,

alcohol consumption in healthy adults, Psycho-

Yang, F. D., Zunta-Soares, G. B., and Soares, J. C.

neuroendocrinology,

36,

1562-1569, doi:

10.1016/

(2016) Effects of cigarette smoking and alcohol use

j.psyneuen.2011.04.010.

on neurocognition and BDNF levels in a Chinese

71.

Levchuk, L. A., Meeder, E. M. G., Roschina, O. V.,

population, Psychopharmacology (Berl), 233, 435-445,

Loonen, A. J. M., Boiko, A. S., Michalitskaya, E. V.,

doi: 10.1007/s00213-015-4124-6.

ROLE OF BDNF IN NEUROPLASTICITY

ASSOCIATED WITH ALCOHOL DEPENDENCE

Review

D. I. Peregud^1,2*, V. Yu. Baronets¹, N. N. Terebilina¹, and N. V. Gulyaeva^2,3

¹ Federal State Budgetary Institution, “V. Serbsky National Medical Research Center

for Psychiatry and Drug Addiction” of the Ministry of Health of the Russian Federation,

119002 Moscow, Russia; e-mail: peregud_d@yahoo.com

БИОХИМИЯ том 88 вып. 3 2023