БИОХИМИЯ, 2023, том 88, вып. 3, с. 508 - 527

УДК 577.113;616.8-056.7

ГЕНЕТИЧЕСКАЯ АРХИТЕКТУРА БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА

Обзор

ФГБУ Институт молекулярной генетики

Национального исследовательского центра «Курчатовский институт»,

123182 Москва, Россия; электронная почта: shadrina@img.ras.ru

Поступила в редакцию 02.11.2022

После доработки 25.01.2023

Принята к публикации 25.01.2023

В 2022 году исполняется 25 лет с того момента, когда была идентифицирована первая мутация при

семейной аутосомно-доминантной форме болезни Паркинсона. За эти годы наши представления

о роли генетических факторов в патогенезе семейной и идиопатической форм болезни Паркин-

сона существенно расширились - был выявлен ряд генов семейной формы заболевания, выявлены

ДНК-маркеры повышенного риска развития спорадической формы заболевания. Но, несмотря на

все достигнутые успехи, мы далеки от точной оценки вклада в развитие заболевания как генети-

ческих факторов, так и тем более факторов эпигенетических. В обзоре суммирована накопленная

к настоящему времени информация о генетической архитектуре болезни Паркинсона и сформули-

рованы вопросы, требующие решения и связанные в первую очередь с оценкой эпигенетических

факторов в патогенезе заболевания.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: Болезнь Паркинсона, моногенная форма, спорадическая форма, генетика, анализ

мутаций, полногеномный ассоциативный анализ, эпигенетика, генетический риск.

DOI: 10.31857/S0320972523030107, EDN: QXIEYO

ВВЕДЕНИЕ.

и при учете некоторых особенностей наследо-

БОЛЕЗНЬ ПАРКИНСОНА:

вания доля таких форм может достигать 20%.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ПАТОГЕНЕЗ

В основе развития моторных нарушений

при БП лежит избирательная гибель дофамин-

Болезнь Паркинсона (БП) - нейродегене-

ергических нейронов в черной субстанции

ративное неуклонно прогрессирующее заболе-

(substantia nigra pars compacta) со значитель-

вание, которое характеризуется в первую оче-

ным снижением уровня дофамина в стриату-

редь тетрадой моторных нарушений - таких

ме. Это приводит к нарушению нормального

как тремор (в первую очередь рук), мышечная

функционирования базальных ядер головного

ригидность, брадикенезия и постуральная не-

мозга с нарушением контроля за моторным

устойчивость. По частоте встречаемости среди

поведением. Процессу нейрональной гибели

нейродегенеративных заболеваний БП усту-

в большинстве случаев предшествует появ-

пает только болезни Альцгеймера, и в возрасте

ление так называемых телец Леви и нейритов

более 80 лет симптомы паркинсонизма наблю-

Леви - цитоплазматических включений, со-

даются как минимум у 2% населения в разных

стоящих в первую очередь из фибриллярного

странах мира [1]. Принято выделять семейную

альфа-синуклеина, убиквитина, миелин-ассо-

и спорадическую (или идиопатическую) фор-

циированного белка тау и ряда других белков.

мы БП, причем фенотипически эти формы

Необходимо отметить, что тельца и нейриты

практически не различимы. Семейные формы

Леви выявляют и в других структурах мозга

составляют от 5 до 10% всех случаев заболе-

(дорзальном моторном ядре, таламусе, мин-

вания, но эта оценка может быть занижена, далевидном теле, ядре шва, обонятельных

Принятые сокращения: БП - болезнь Паркинсона; CNV - варианты числа копий ДНК; GWAS - полногеномные

ассоциативные исследования.

* Адресат для корреспонденции.

508

ГЕНЕТИЧЕСКАЯ АРХИТЕКТУРА БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА

509

луковицах, коре больших полушарий), и в свя-

p.Glu46Lys, p.Gly51Asp, p.Ala53Glu, p.Ala53Thr),

зи с этим БП не следует рассматривать как за-

и было показано, что к развитию заболевания

болевание, ограниченное только одним типом

могут приводить мутации с изменением дозы

нейронов и несколькими структурами моз-

гена (дупликации, трипликации, квадрупли-

га [2, 3]. Включения по типу телец Леви най-

кации) без каких-либо нарушений структуры

дены и в периферической нервной системе, в

белка [7]. Частота встречаемости мутаций в

частности, в нейронах подслизистой оболочки

этом гене невелика. Мутации выявлены у при-

кишечника. Вероятно, что эти включения мо-

мерно 0,2% и 1-2% пациентов со спорадиче-

гут образовываться на первом этапе развития

ской и семейной формами заболевания соот-

патологического процесса в различных отде-

ветственно, но они играют роль связующего

лах нервной системы и постепенно распро-

звена между этими формами заболевания и

страняться на другие отделы мозга. Именно

указывают на принципиально важную роль

это лежит в основе неуклонного прогресси-

нарушений структуры и функции альфа-синук-

рования заболевания. Причем на первых его

леина в патогенезе заболевания [8].

стадиях оно не затрагивает дофаминергиче-

Число идентифицированных генов семей-

скую систему черной субстанции и стриатума

ной формы БП неуклонно росло, и к настоя-

с нарушением моторного поведения. На про-

щему времени выявлено более 10 генов, му-

дромальной стадии заболевания наблюдают-

тации в которых однозначно ведут к мендели-

ся нарушения сна и обоняния, дисфункция

рующей БП. В табл. 1 приведено краткое опи-

кишечника и мочеполовой системы, но эти

сание генов c наиболее строго доказанной и не

изменения не специфичны и не могут служить

однократно подтвержденной в различных ис-

критериями диагностики БП. Моторные же

следованиях патогенетической ролью. Но не-

нарушения наблюдаются при гибели значи-

обходимо подчеркнуть, что дискуссия о роли

тельной части дофаминергических нейронов

этих и ряда других генов в этиопатогенезе БП

черной субстанции (не менее 50%) и снижении

продолжается.

уровня дофамина в стриатуме на 70-80% [4].

Один из наиболее ярких примеров такой

На компенсацию снижения уровня дофамина

дискуссии - переоценка роли гена убикви-

в стриатуме направлены основные методы те-

тин карбоксигидролазы UCHL1 (PARK5) (не

рапии заболевания и в первую очередь тера-

включенного нами в табл. 1) в патогенезе БП.

пия предшественником дофамина - леводо-

Впервые мутации в этом гене были выявлены

пой. Кроме этого, на первых этапах лечения

в 1998 г., когда в семье из Германии с позд-

могут использоваться агонисты дофамина или

ним развитием заболевания была выявлена

ингибиторы моноаминоксидазы В или катехол-

косегрегирующая с ним миссенс-мутация

О-метилтрансферазы. На поздних стадиях ис-

p.Ile193Met [9]. Однако с тех пор не удалось

пользуют ряд препаратов, направленных на

выявить ни одного семейного случая БП, свя-

блокирование побочных эффектов леводопы,

занного с мутацией в гене UCHL1 [10, 11].

таких как амантадин при дискинезиях или

В то же время был выявлен ряд полиморф-

апоморфин - при развитии навязчивых со-

ных вариантов гена UCHL1, один из которых

стояний. Но в любом случае терапия является

(миссенс-вариант p.Ser18Tyr) активно изучал-

симптоматической и не направлена на модифи-

ся у спорадических пациентов с БП. Эти ассо-

кацию причин развития нейродегенерации [5].

циативные исследования давали противоречи-

вые результаты, но проведенный метаанализ

выборки размером более 6500 пациентов не

МОНОГЕННЫЕ ФОРМЫ

выявил какой-либо ассоциации этого поли-

БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА

морфизма с развитием заболевания при ис-

пользовании доминантной, рецессивной и

Впервые точная генетическая природа се-

аддитивной моделей [12]. Необходимо под-

мейной формы БП была показана в 1997 г., ко-

черкнуть, что данный метаанализ был прове-

гда была выявлена миссенс-мутация p.Ala30Thr

ден в первую очередь у пациентов-европеоидов

в гене альфа-синуклеина SNCA в большой не-

и позднее были получены данные о возможной

мецкой семье с аутосомно-доминантным нас-

роли данного полиморфизма в развитии БП в

ледованием БП в четырех поколениях и в

японской популяции [13], но и в этом случае

трех неродственных греческих семьях, где за-

проведенный позднее метаанализ также ис-

болевание наблюдалось в двух и трех поко-

ключил влияние полиморфизма p.Ser18Tyr на

лениях [6]. Позднее в этом гене было иден-

риск развития заболевания у азиатских по-

тифицировано еще несколько патогенетиче-

пуляций [14] как в выборке в целом, так и в

ски значимых миссенс-мутаций (p.Ala30Pro,

селектированных по этничности подвыборках.

БИОХИМИЯ том 88 вып. 3 2023

ГЕНЕТИЧЕСКАЯ АРХИТЕКТУРА БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА

511

Анализ трансгенных мышей с мутациями в

Повышенный риск развития БП выяв-

гене белка убиквитин карбоксигидролазы дал

лен и у гетерозиготных носителей мутаций в

противоречивые результаты. Так, у мышей с

гене GBA - развитие заболевания выявлено

внутригенной делеции в гомологе гена UCHL1

у примерно 10% носителей мутаций, а пене-

наблюдалось снижение уровня моноубикви-

трантность этих мутаций оценивается в 30%

тина с образованием in vivo белковых вклю-

в возрасте 80 лет [23, 24]. Наиболее вероятно,

чений, но без признаков нейродегенерации

что все вызывающие болезнь Гоше мутации

в области черной субстанции [15]. В то же

повышают риск развития БП, причем вероят-

время у трансгенных мышей с мутантным

ность развития паркинсонизма коррелирует с

геном UCHL1 p.193Met в возрасте 20 месяцев

тяжестью клинической картины болезни Гоше,

была выявлена нейродегенерация в области

наблюдаемой у носителей этих мутаций. К на-

черной субстанции с нарушением спонтанной

стоящему времени у больных БП выявлено

двигательной активности [16], которая сопро-

более 130 патогенетически значимых мутаций

вождалась образованием белковых включений

в гене GBA, причем в различных этнических

и нарушением обмена альфа-синуклеина [17].

группах преобладают разные мутации. Так, у

В случае полиморфизма p.Ser18Tyr вариант

евреев-ашкеназов БП связана в основном с му-

18Tyr, в отличие от белка дикого типа, обла-

тациями p.Arg496His, p.Asn370Ser и 84insGC,

дает антиоксидантной активностью как in vitro

а у европеоидов - с мутациями p.Asn370Ser,

в культурах нейрональных клеток, так и in vivo

p.Leu444Pro, p.Arg120Trp, IVS2 + 1G > A,

при введении трансгена в область черной суб-

p.His255Gln,

p.Asp409His,

p.Glu326Lys,

станции [18, 19], что может снижать риск раз-

p.Thr369Мet. В разных популяциях также от-

вития процессов нейродегенерации у носите-

личается частота встречаемости мутантных ва-

лей варианта 18Tyr.

риантов гена GBA, что может влиять на оценку

В итоге совокупность генетических и моле-

кумулятивного риска развития GBA-ассоции-

кулярно-биологических данных не позволяет

рованной БП в разных этнических группах.

однозначно решить вопрос о роли гена UCHL1

Но в любом случае мутации в гене GBA повы-

в патогенезе БП, хотя пока позиция «против»

шают риск развития заболевания с очень дале-

кажется более аргументированной.

кой от 100% пенетрантности.

Второй не включенный в табл. 1 ген - ген

Сниженная пенетрантность наблюдается

глюкоцереброзидазы GBA. Мутации в гене этой

и в случае мутаций в гене киназы 2 с лейцин-

лизосомальной гидролазы были впервые опи-

богатыми повторами (LRRK2 или дардарина).

саны при болезни Гоше - системном заболе-

Ген LRRK2 исторически рассматривается как

вании с нарушением кроветворения и повы-

ген аутосомно-доминантной формы заболе-

шенным риском переломов и разной степенью

вания с пенетрантностью, близкой к 100%.

выраженности неврологических нарушений.

Однако из более чем 100 описанных мута-

В настоящее время в гене GBA описано более

ций в этом гене только для 6 (p.Gly2019Ser,

300 патогенетически значимых мутаций, и в

p.Arg1441Cys/Gly/His, Tyr1699Cys, Ile2020Thr)

данном случае нет никаких сомнений в том,

описана четкая семейная косегрегация заболе-

что мутации в этом гене играют важную роль

вания. Однако и в этом случае пенетрантность

в развитии БП как в гетерозиготном, так и в

мутаций не достигает 100% [25]. Для мутации

гомозиготном или компаундно-гетерозиготном

p.Gly2019Ser она достигает 85% в возрасте 80 лет

состояниях [20-23].

[26], причем ее величина отличается в разных

Но проблема состоит в том, что даже у

этнических группах. Еще более низкой ока-

гомозигот по мутациям в гене глюкоцеребро-

залась пенетрантность для мутаций в кодо-

зидазы GBA симптоматика паркинсонизма раз-

не 1441 [27], причем она отличалась для раз-

вивается только у части носителей мутаций и

ных миссенс-вариантов этой мутации. Точно

независимо от наличия клинического фено-

количественно оценить пенетрантность четы-

типа болезни Гоше. Так, у гомозигот по частой

рех остальных мутаций не удалось в связи с их

и относительно мягкой мутации Asn370Ser (ве-

низкой частотой, но и в этом случае очевидно,

дущей к болезни Гоше типа 1 без выраженных

что она не является полной.

неврологических нарушений) паркинсонизм

Таким образом, выявление в гене LRRK2

развивается только у примерно 9% лиц с таким

мутаций с патогенетически доказанной значи-

генотипом [20]. Компаундные гетерозиготы по

мостью указывает на повышенный риск раз-

этой мутации выявлены у примерно 40% паци-

вития БП. Но точная оценка этого риска на

ентов с болезнью Гоше и паркинсонизмом -

основании только факта выявления мутации

таким образом, суммарно она выявляется

невозможна. Это в целом затрудняет оценку

у 49% пациентов с данным фенотипом.

вклада мутаций в этом гене в риск развития

БИОХИМИЯ том 88 вып. 3 2023

512

ШАДРИНА, СЛОМИНСКИЙ

именно семейных форм БП, и имеющиеся в ли-

и у гетерозиготных носителей мутаций в гене

тературе оценки (согласно которым мутации в

PINK1, но в обоих случаях до настоящего вре-

гене LRRK2 находят у 5% пациентов с семей-

мени не проведено проспективных исследова-

ными формами заболевания и у 1% больных

ний для оценки развития БП у носителей ге-

с идиопатической БП) следует рассматривать

терозиготных мутаций [39]. С другой стороны,

как ориентировочные [28].

не было выявлено статистически достоверных

Крайне интересна ситуация с геном пар-

отличий в частоте гетерозиготных делеций гена

кина PRKN. Диаллельные мутации в этом

паркина при CNV-анализе больших (более

гене с потерей функции в гомозиготном или

2000 человек) выборок пациентов с БП и здо-

компаундном гетерозиготном состоянии ве-

ровых лиц [40].

дут к развитию аутосомно-рецессивной юве-

В целом считается, что моногенные фор-

нильной формы БП, для которой характе-

мы БП наблюдаются у 5-10% пациентов [41].

рен медианный возраст клинического дебюта

При этом основной вклад в развитие соответ-

в 31 год, причем у 16% пациентов первые при-

ственно аутосомно-доминантных и аутосомно-

знаки заболевания наблюдаются в возрасте

рецессивных моногенных форм вносят гены

до 20 лет [29]. В целом считается, что от 10

LRRK2 и PRKN. Необходимо подчеркнуть, что

до 20% пациентов с возрастом дебюта до 40 лет

опубликовано крайне мало работ с широкомас-

являются носителями диаллельных мутаций

штабным анализом большого числа генов. Так,

в гене PRKN, хотя данные по разным популя-

в Бразилии был проведен метаанализ ряда вы-

циям достаточно сильно отличаются [30-32].

полненных в этой стране исследований, охва-

Подавляющую часть этих мутаций составляют

тывающих все основные гены БП. В итоге ока-

возникшие в результате неравного гомологич-

залось, что в не селектированной по семейному

ного кроссинговера большие делеции/дупли-

характеру заболевания выборке самыми часты-

кации, захватывающие несколько экзонов

ми оказались точковые мутации в гене LRRK2

гена PRKN и приводящие к сдвигу рамки счи-

(выявлена у 2,5% пациентов, причем в 2,2% слу-

тывания с образованием нефункционального

чаев найдена мутация p.Gly2019Ser). Мутации

варианта белка паркина. Однако оказалось, что

в гене паркина выявлены у 8,3% пациентов.

такие мутации в гетерозиготном состоянии об-

В Ирландии анализ был ограничен только мута-

наруживаются у пациентов со спорадической

циями в генах PRKN, DJ1, PINK1 и пациентами

формой БП [33-35]. Эти делеции/дуплика-

с ранним возрастом клинического дебюта, и

ции также были выявлены и при популяцион-

были выявлены только мутации в гене PRKN

ных исследованиях здоровых лиц у примерно

у 6,9% обследованных больных. Анализ тех же

5% обследованных [36] - то есть их частота

трех генов был проведен у пациентов с EOPD

превышает популяционную частоту мутаций в

из Центральной Европы (в основном из Поль-

гене дардарина. В связи с этим их можно рас-

ши), мутации в гене PRKN были обнаружены

сматривать как аутосомно-доминантные, при-

у 3,1% пациентов [30, 31, 42]. Часто мутацион-

водящие к форме БП с классическим дебютом

ный скрининг ограничивается только мутацией

в возрасте более 55-60 лет, или как фактор

p.Gly2019Ser - она изучена в большом числе по-

риска развития заболевания (по аналогии с

пуляций мира, и в большинстве из них ее частота

мутациями в гене GBA). Потенциальная пато-

как при семейных, так и спорадических случаях

генетическая роль этих мутаций в гетерозигот-

заболевания не превышает 3-5% [43].

ном состоянии была подтверждена при анализе

Все это говорит о низкой частоте патоге-

функциональной активности нигростриатной

нетически значимых мутаций в мажорных ге-

системы головного мозга использованием

нах семейных форм заболевания, выраженной

флюро-ДОФА [37]. У гетерозиготных носите-

межпопуляционной гетерогенности и необ-

лей мутаций было выявлено снижение уровня

ходимости продолжения работ как по анализу

дофамина в хвостатом ядре и скорлупе, кото-

спектра мутаций при БП с включением в ис-

рое, однако, менее выражено, чем у пациен-

следование более широкой панели генов, так

тов с идиопатической болезнью Паркинсона.

и по поиску новых генов моногенных форм

Такое снижение уровня дофамина вызывает

заболевания [44, 45]. Ряд авторов предлагает

компенсаторную активацию активности в об-

свои варианты панели генов семейных форм

ласти правой дорзальной премоторной коры и

заболевания, но эти панели достаточно силь-

ростральной дополнительной моторной обла-

но отличаются (рисунок). В итоге имеющейся

сти [37, 38], что замедляет развитие моторных

в настоящее время информации оказывается

нарушений у гетерозиготных носителей мута-

крайне недостаточно для внедрения в прак-

ций в гене паркина на фоне нарушения обмена

тику алгоритмов генетического тестирования

дофамина. Аналогичная картина наблюдается

риска развития БП. Разработан ряд сильно

БИОХИМИЯ том 88 вып. 3 2023

ГЕНЕТИЧЕСКАЯ АРХИТЕКТУРА БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА

513

Отсутствие полного консенсуса по генам моногенных форм болезни Паркинсона. По периферии в голубых блоках -

предложенные разными авторами гены моногенных форм [7, 41, 47, 48]. В центральном блоке красным выделены гены,

упомянутые в каждом из списков, а зеленым - упомянутые как минимум дважды

отличающихся по числу и набору генов ком-

выборках и с использованием ограниченного

мерческих панелей для такого тестирования,

набора ДНК-маркеров и не дали каких-либо

но ни одна из них не обладает, по мнению экс-

высоко достоверных результатов [49, 50], и, по

пертов, достаточной информативностью без

сути, оказались пробой пера, направленной на

включения в анализ дополнительных данных,

отработку технологии проведения GWAS при

описывающих семейный анамнез и фенотипи-

нейродегенеративных заболеваниях. Такой же

ческие особенности тестируемого. При этом

пробой пера стал и первый метаанализ дан-

минимальная панель из пяти общих для всех

ных GWAS, в рамках которого был проведен

панелей генов (PRKN, LRRK2, SNCA, PINK1,

совместный анализ двух ранее упомянутых

PARK7) по своей эффективности практиче-

работ [51]. Этот анализ позволил выявить три

ски не отличается от максимальной панели

однонуклеотидных ДНК-маркера, ассоцииро-

из 43 генов [46].

ванных с развитием заболевания вне зависи-

мости от используемой стратегии метаанализа,

но ни один из них не достигал уровня полноге-

ПОЛНОГЕНОМНЫЙ АССОЦИАТИВНЫЙ

номой значимости (р < 5⋅10^-8). При этом стало

АНАЛИЗ ПРИ ИДИОПАТИЧЕСКОЙ

очевидно, что повышение информативности

БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА

возможно при значительном увеличении раз-

меров анализируемых выборок (с перехо-

Очевидная важная роль генетических

дом от сотен человек в GWAS-исследованиях

факторов в патогенезе БП и сочетание семей-

2005-2006 гг. к десяткам тысяч - в более позд-

ных и идиопатических форм заболевания при

них работах) и повышении плотности анали-

явном преобладании последних стали осно-

зируемых ДНК-маркеров.

вой для проведения полногеномных ассоциа-

Сочетание технологического развития ме-

тивных исследований или GWAS при идио-

тодологии GWAS (повышение информативно-

патической форме заболевания. Первые такие

сти микрочипов, усовершенствование методов

исследования были проведены в 2005-2006 гг.

статистического анализа) привело к тому, что в

на относительно небольших по численности

настоящее время проведено генотипирование

БИОХИМИЯ том 88 вып. 3 2023

514

ШАДРИНА, СЛОМИНСКИЙ

десятков тысяч пациентов с БП и выполнен

очередь, снижает активность лизосомальных

ассоциативный анализ как для самого забо-

ферментов (в том числе GBA). В присутствии

левания, так и для его эндофенотипов (воз-

фибриллярного альфа-синуклеина наблюда-

раст клинического дебюта, характер моторных

ется усиление его фосфорилирования с обра-

нарушений, наличие сопутствующих психо-

зованием нерастворимых включений, в состав

эмоциональных расстройств, скорость про-

которых входит альфа-синуклеин. In vivo у

грессирования заболевания). Всего к настоя-

мышей с недостаточностью ТМЕМ175 наблю-

щему времени, по данным портала «GWAS

далась гибель дофаминергический нейронов

Catalog» (https://www.ebi.ac.uk/), проведено более

с развитием моторных нарушений

[55-58].

70 такого рода ассоциативных исследований,

Также с лизосомальной дисфункцией может

в результате которых обнаружена ассоциация

быть связан ассоциированный с развитием БП

заболевания с более чем 500 однонуклеотид-

ген LAMP3, кодирующий лизосомальный мем-

ными ДНК-маркерами с достоверностью бо-

бранно-ассоциированный белок и влияю-

лее

10^-6 (https://www.ebi.ac.uk/gwas/efotraits/

щий на процессы лизосомальной аутофагии

MONDO_0005180). Однако только для не-

и апоптоза, но его роль в функционировании

скольких генов выявлено по несколько ассо-

нейрональных клеток практически не изуча-

циированных с развитием заболевания ДНК-

лась [59-61]. Крайне мало изучена роль в па-

маркеров, и фактически с учетом числа ассо-

тогенезе БП белка BST1/CD157 - гликопро-

циированных с заболеванием маркеров и сте-

теина из суперсемейства ADP-рибозил циклаз,

пени достоверности ассоциации можно гово-

связываемого в первую очередь с аутоиммун-

рить о шести основных белок-кодирующих

ными, гематологическими и опухолевыми за-

генах, определяющих многофакторный риск

болеваниями. Однако полученные в послед-

развития БП и/или влияющих на клиническое

нее время данные говорят о важной роли этого

течение заболевания (табл. 2).

белка в регуляции обмена окситоцина и раз-

Также два из этих генов, SNCA и LRRK2,

витии нарушений поведения [62-64].

определяют развитие моногенных форм БП,

Подавляющая часть ассоциированных

и они же оказываются наиболее сильно ассо-

с развитием БП ДНК-маркеров оказывает

циированными с идиопатической формой за-

незначительное влияние на риск развития

болевания как по числу ассоциированных

заболевания - для подавляющего большин-

ДНК-маркеров, так и по связанному с ними

ства маркеров относительный риск (OR) по-

относительному риску. C развитием моноген-

вышен или понижен не более чем в 1,5 раза.

ных нейродегенеративных заболеваний свя-

Проведенный в 2019 г. [65] метаанализ всех

заны также мутации в гене ассоциированного

опубликованных к этому времени GWAS-

с микротрубочками тау-белка, но клинические

исследований (7,8 млн (с учетом импьютинга)

проявления этих мутаций связаны в первую

полиморфных ДНК-маркеров, 1,4 млн кон-

очередь с клинической картиной лобно-височ-

трольных образцов ДНК, 37 700 пациентов с

ного слабоумия и эссенциального тремора.

болезнью Паркинсона, 18 600 родственников

Характерные для БП мышечные нарушения

первой степени пациентов с болезнью Пар-

оказываются вторичными по отношению к

кинсона) позволил выявить всего 90 неза-

симптоматике деменции/тремора, и выявля-

висимых и принадлежащих к 78 геномным

емые при полногеномном анализе ассоциа-

областям ассоциированных с развитием забо-

ции отражают генетическую близость широ-

левания ДНК-маркеров. 38 из этих маркеров

кого спектра нейродегенеративных заболева-

ранее описаны не были, что связано в первую

ний [52-54].

очередь с увеличением размера выборок, по-

Роль трех остальных ассоциированных с

зволяющим добиться уровня полногеномной

развитием заболевания генов изучена в на-

значимости для слабо ассоциированных мар-

стоящее время недостаточно, но имеющиеся

керов (с достоверностью около 10^-8). Для этих

данные об их функциональной активности

новых ДНК-маркеров была проведена оцен-

позволяют связать их с современной картиной

ка кумулятивного генетического риска (PRS)

этиопатогенеза БП.

развития БП, связанного с полиморфизмом

Ген TMEM175 кодирует трансмембран-

генома, и было показано, что она не превы-

ный лизосомальный белок - ионный канал

шает 36% (если оценка частоты заболевания

для ионов калия и протонов. Моделирование

в популяции у лиц в возрасте 80 лет и старше

недостаточности этого белка в культуре ней-

составляет 2%). При этом необходимо учиты-

рональных клеток in vitro показало, что сни-

вать, что в настоящее время не предложено

жение активности ТМЕМ175 приводит к нару-

общепринятой методологии оценки полило-

шению контроля за рН лизосом. Это, в свою

кусных рисков и, возможно, эта оценка может

БИОХИМИЯ том 88 вып. 3 2023

ГЕНЕТИЧЕСКАЯ АРХИТЕКТУРА БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА

515

Таблица 2. Белок кодирующие гены и ДНК-маркеры, наиболее высоко достоверно ассоциированные с риском развития

идиопатической БП по данным полногеномных ассоциативных исследований

ГЕН

ДНК-маркер

СI

Ссылка

rs11724635

1 × 10^-19

1,11

[1,09-1,14]

[112]

rs11724635

9 × 10^-18

1,13

[1,1-1,15]

[113]

BST1/CD157

rs11724635

1 × 10^-16

1,15

[1,11-1,19]

[114]

rs4266290

8 × 10^-11

1,13

[1,08-1,17]

[115]

rs34311866

6 × 10^-50

1,23

[1,20-1,27]

[112]

rs34311866

1 × 10^-43

1,27

[1,24-1,30]

[113]

TMEM175

rs34311866

6 × 10^-11

1,25

[1,17-1,34]

[116]

rs6599388

4 × 10^-12

1,16

[1,12-1,20]

[114]

rs356182

5 × 10^-123

1,33

[1,30-1,36]

[112]

rs356182

4 × 10^-73

1,32

[1,29-1,35]

[113]

SNCA

rs356182

1 × 10^-56

1,318

[1,27-1,36]

[115]

rs356219

6 × 10^-65

1,29

[1,25-1,33]

[117]

rs12637471

2 × 10^-30

1,17

[1,15-1,22]

[112]

rs12637471

2 × 10^-21

1,18

[1,15-1,22]

[113]

MCCC1/LAMP3

rs11711441

8 × 10^-12

1,19

[1.13-1,25]

[114]

rs10513789

3 × 10^-10

1,25

[1,16-1,33]

[118]

rs17649553

1 × 10^-68

1,28

[1,25-1,32]

[112]

MAPT

rs17649553

2 × 10^-48

1,3

[1,27-1,34]

[113]

rs8070723

7 × 10^-12

1,3

[1,19-1,43]

[119]

rs28903073

1 × 10^-39

3,12

[2,68-3,62]

[115]

rs34637584

2 × 10^-28

9,62

[6,43-14,37]

[118]

LRRK2

rs34778348

3 × 10^-21

2,23

[1,89-2,63]

[117]

rs76904798

1 × 10^-19

1,15

[1,12-1,19]

[112]

Примечание. Приведены гены, для которых в независимых исследованиях выявлено не менее трех ДНК-маркеров

с р ниже 10^-10.

существенно измениться при внедрении в

мов. Дальнейшее продолжение исследований

практику стандартов для расчета PRS [66].

в области широкомасштабного секвенирова-

Таким образом, в настоящее время куму-

ния геномов и экзомов у пациентов позволит

лятивная оценка риска развития БП оказы-

выявить новые локусы и гены, ассоцииро-

вается не очень высокой как для моногенных

ванные с развитием заболевания. При этом

форм, так и для многофакторных вариантов

ключевую роль в такого рода исследованиях

заболевания. Один из возможных вариантов

будет играть интеграция получаемых пер-

связан с недооценкой роли в развитии забо-

вичных данных в большие международные

левания редких мутаций или полиморфиз-

базы данных, объединенных с программами

БИОХИМИЯ том 88 вып. 3 2023

11*

516

ШАДРИНА, СЛОМИНСКИЙ

функциональной аннотации таких редких

генетического риска, основанную на анали-

вариантов. Первый пример такой базы дан-

зе только однонуклеотидных ДНК-маркеров.

ных - база Gene4PD [47], которая интегрирует

С другой стороны, это указывает на важность

результаты всех опубликованных работ по по-

поиска эпигенетических факторов, связанных

иску патогенетически значимых генетических

с развитием заболевания - выявление тех или

вариантов БП и позволяет на одной платфор-

иных изменений эпигенома позволит лучше

ме провести аннотацию выявляемых вариан-

понять вызывающие их генетические причины.

тов с использованием данных по природе и

частоте встречаемости генетического вари-

анта, функциональной аннотации связанных с

ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ

ним белков, транскриптомных и метиломных

В РАЗВИТИИ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА

исследований. В итоге все гены на основании

анализа выявленных в них ассоциированных с

В последние годы интерес к роли эпигене-

развитием БП вариантов могут быть отнесены

тических механизмов и факторов в патогенезе

к кандидатным генам заболевания высокой,

нейродегенеративных заболеваний значитель-

средней и низкой достоверности.

но возрос [71, 72]. При этом активно анализи-

Как говорилось выше, в ряде случаев (му-

руются метилирование ДНК, модификация ги-

тации в генах паркина, PINK1, альфа-синук-

стонов, экспрессия различных не кодирующих

леина), кроме точечных мутаций, причиной

белок РНК (микроРНК, малые интерферирую-

заболевания могут быть мутации или поли-

щие РНК, длинные некодирующие РНК). Эпи-

морфизмы типа разных вариантов числа ко-

геном при этом рассматривается не только как

пий ДНК (copy number variation, СNV), при

причина заболевания, но и как возможная те-

которых наблюдается делеция или дуплика-

рапевтическая мишень.

ция фрагментов генома размером более 50 п.н.

Однако при рассмотрении вопросов, свя-

Мутации такого типа могут вносить важный

занных с эпигенетическими механизмами БП,

вклад в общую вариабельность генома [67], и

необходимо учитывать влияние на результаты

включение их в анализ генетического риска

проведенных исследований лимитирующих

многофакторных заболеваний может суще-

факторов.

ственно изменить наши оценки кумулятивного

Первый фактор связан с тем, что подав-

генетического риска. Один из примеров CNV-

ляющая часть эпигенетических работ не свя-

маркера, влияющего на риск развития БП,

зана (по понятным причинам) с изучением

связан с синдромом Х-сцепленной дистонии/

эпигенома черной субстанции и стриатума и

паркинсонизма. Это заболевание вызывается

направлена на анализ периферических тка-

инсерцией сложного ретротранспозона типа

ней, в первую очередь, крови. В некоторых

SINE-VNTR-Alu (SVA) в интрон 32 гена TAF1,

исследованиях был проведен анализ аутопсий-

кодирующего ассоциированный с ТАТА-свя-

ного материала, но в этих случаях изучались

зывающимся белком фактор 1. Эта инсерция

небольшие выборки пациентов, находивших-

приводит к нарушению экспрессии гена TAF1,

ся на поздних стадиях развития заболевания

причем особенно сильно изменяется экспрес-

(четвертая-пятая стадии по Хен-Яру) и при

сия нейронального варианта мРНК. На фе-

наличии различных сопутствующих заболева-

нотип заболевания и уровень мРНК оказы-

ний, по сути, ставших причиной смерти [73,

вает влияние число мономеров (СССТСТ)n в

74]. Также ведется активный анализ эпигенома

VNTR-повторе. Это число варьирует от 34 до 52

у модельных объектов (клеточные линии, в

и влияет как на сравнительную выраженность

том числе индуцированные плюрипотентные

дистонии/паркинсонизма, так и на возраст кли-

клетки и их производные, модельные живот-

нического дебюта заболевания [68-70].

ные с генетическими и токсическими моделя-

Необходимо подчеркнуть, что в этом слу-

ми заболевания), но перенос полученных при

чае мутация не захватывает белок; кодирую-

этом данных на ситуацию у человека требует

щую область гена и ее выявление и подтвер-

осторожности и аккуратности.

ждение патогенетической роли потребовало

Второй фактор связан с длительным бес-

сложного комплекса исследований генома и

симптомным течением заболевания, и, по сути,

транскриптома с привлечением методов ге-

все эпигенетические исследования проводятся

номного редактирования. Это, с одной сторо-

на пациентах с выраженными моторными на-

ны, подчеркивает сложность поиска патогене-

рушениями. В лучшем случае выборки фор-

тически значимых мутаций такого типа и по

мируются из пациентов на первой или ранней

крайне мере частично объясняет полученную в

второй стадии по Хен-Яру с включением в

настоящее время относительно низкую оценку

выборку только пациентов с первично постав-

БИОХИМИЯ том 88 вып. 3 2023

ГЕНЕТИЧЕСКАЯ АРХИТЕКТУРА БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА

517

ленным диагнозом «болезнь Паркинсона» до

употребление кофе, работа с пестицидами и

начала лечения. Это может быть важно, так

тяжелыми металлами [80]. Важно также прово-

как эпигенетические маркеры (например, уро-

дить комплексные исследования с включением

вень экспрессии микроРНК) могут реаги-

в анализ не только профилей метилирования,

ровать на терапевтические воздействия [75].

но также поиска и аннотации дифференци-

В случае выявления эпигенетических измене-

ально экспрессированных генов. Например,

ний возникает вопрос об их причинной связи

в работе Henderson et al. [81] в лимфоцитах

с развитием заболевания - изменения эпи-

периферической крови был выявлен ряд диф-

генома могут быть также следствием пораже-

ференциально метилированных при БП обла-

ния дофаминергических нейронов. Но и такие

стей генома, и были обнаружены связанные с

изменения крайне важны, так как они могут

этими областями генома дифференциально

рассматриваться как маркеры течения пато-

экспрессирующиеся гены, хотя в большинстве

логического процесса. Анализ причинно-след-

случаев дифференциальное метилирование и

ственных связей в этом случае также потребует

дифференциальная экспрессия плохо корре-

анализа различных моделей заболевания, хотя

лировали между собой.

следует еще раз заметить, что перенос дан-

Таким образом, в настоящее время трудно

ных с модельного объекта на человека требует

сделать окончательный вывод о вкладе мети-

осторожности.

лирования ДНК в риск развития БП. Требу-

Первый активно изучаемый при БП эпи-

ется проведение дополнительных широкомас-

генетический фактор - метилирование ДНК.

штабных пролонгированных исследований

Было показано, что при этом заболевании

на больших выборках пациентов, детально

наблюдается глобальное снижение уровня ме-

охарактеризованных как с клинической точ-

тилирования ДНК как в мозге (в том числе в

ки зрения, так и с точки зрения стиля жизни,

стриатуме и черной субстанции), так и в пери-

причем основное внимание должно быть уде-

ферических тканях [76]. Это снижение уровня

лено больным на ранних стадиях заболевания.

метилирования обусловлено в нервной ткани

Аналогичный вывод можно сделать и в отно-

взаимодействием между ДНК-метилтранс-

шении другого активно анализируемого эпи-

феразой 1 (DNMT1) и альфа-синуклеином, в

генетического маркера - уровня экспрессии

результате которого DNMT1 накапливается в

микроРНК.

цитоплазме [77]. Показано также, что DNMT1

Первые работы по анализу изменения экс-

может связываться с геном альфа-синуклеина.

прессии микроРНК в нервной ткани при БП

В интроне 1 этого гена выявлены сайты связы-

были проведены в 2015-2016 гг. и дали весьма

вания, обусловливающие дифференциальное

противоречивые результаты. Спектры диффе-

метилирование ген SNCA. При этом не выяв-

ренциально экспрессирующихся микроРНК

лено какой-либо ассоциации между поли-

практически не перекрывались. Это может

морфными вариантами гена DNMT1 и риском

быть связано как с использованием разных

развития заболевания [78]. Выявлен ряд генов,

отделов мозга (черная субстанция и префрон-

уровень метилирования которых меняется

тальная кора) и применением разных методов

при БП. Например, снижено метилирование

анализа микроРНК (секвенирование, ПЦР

генов транспортера дофамина (DAТ), катехол-

в реальном времени, технология Nanostring),

О-метилтрансферазы (СОМТ), белка прио-

так и с разными клинико-морфологическими

на (PRNP), митохондриальных белков (LARS2,

характеристиками пациентов. При этом необ-

MIR1977 и DDAH2) [79]. Но получаемые при

ходимо отметить, что характеристика изучае-

анализе метилирования результаты плохо вос-

мых лиц во всех публикациях крайне недо-

производимы. Проведенные за последние 10 лет

статочна - например, ни в одной из статей не

полногеномные исследования глобального ме-

приведено информации о стадии заболевания

тилирования в тканях мозга пациентов с БП

и клинической форме БП [73, 82, 83]. Всего к

и здоровых лиц выявили только один ген,

настоящему времени было выявлено 99 диф-

уровень метилирования которого менял-

ференциально экспрессирующихся в области

ся в нескольких работах

- ген цитохро-

черной субстанции микроРНК при БП, при-

ма P450 (СYP2E1) [80]. Низкая воспроизво-

чем для 60 микроРНК уровень экспрессии был

димость может быть, в частности, связана с

повышен, а для 39 - понижен [84]. Данные ра-

необходимостью учета при проведении ана-

боты показали, что спектры микроРНК в мозге

лиза метилирования роли факторов внешней

при БП существенно изменяются и такие изме-

среды, влияющих как на риск развития БП,

нения могут вызывать определенные наруше-

так и на дифференциальное метилирование.

ния в экспрессии генов ряда метаболических

К числу таких факторов относятся курение,

путей, связанных с патогенезом заболевания.

БИОХИМИЯ том 88 вып. 3 2023

518

ШАДРИНА, СЛОМИНСКИЙ

Особый интерес при этом представляют

человека могут влиять на связывание с ними

микроРНК, мишенями которых являются гены

микроРНК и тем самым модулировать экс-

моногенных форм заболевания - такие микро-

прессию гена-мишени. В частности, это было

РНК могут рассматриваться как связующее

продемонстрировано на примере однонуклео-

звено между идиопатическими и семейными

тидного полиморфизма (ОНП) rs10024743 в

формами. Например, у микроРНК miR-7 был

3′-нетранслируемой области гена альфа-сину-

выявлен сайт связывания в 3′-нетранслируе-

клеина в сайте связывания микроРНК miR-34

мой области гена альфа-синуклеина, и было

(редкий аллель по данному ОНП) в системе

показано, что как in vitro, так и in vivo эта микро-

in vitro снижал экспрессию альфа-синуклеина

РНК блокирует трансляцию мРНК альфа-си-

более чем в 2 раза [88]. В 3′-нетранслируемой

нуклеина и снижает уровень этого белка. При

области гена дардарина (LRRK2) был также

блокировании активности микроРНК miR-7

выявлен rs66737902, который ассоциирован

in vivo у мышей наблюдается гибель дофамин-

с риском развития БП и расположен в сайте

ергических нейронов черной субстанции, сни-

связывания микроРНК miR-138-2-3p. Авторы

жение уровня дофамина и накопление в нерв-

считают, что именно нарушения связывания

ной ткани альфа-синуклеина [74]. Однако, в

этой микроРНК с мРНК дардарина приводит

целом, ситуация оказывается более сложной,

к изменению уровня мРНК LRRK2 и развитию

и экспрессия альфа-синуклеина оказывается

патологического процесса [89].

под контролем сразу нескольких микроРНК,

Очень большую роль в формировании ре-

таких как miR-153, miR-203a-3p, miR-203a-3p,

гуляторных сетей микроРНК, возможно, игра-

miR-30b, miR-34b/c, miR-214 и miR-433. Ана-

ют длинные некодирующие РНК (lncRNA) -

логичная ситуация наблюдается в случае дру-

РНК размером более

200 нуклеотидов, не

гих генов семейных форм БП. Так, экспрес-

содержащие открытых рамок считывания и

сия гена паркина регулируется как минимум

не транслирующиеся в белки. Эти РНК могут

четырьмя микроРНК (miR-103a-3p, miR-146a,

считываться со смысловой и антисмысловой

miR-181a, miR-218), гена дардарина - двумя

цепей ДНК и располагаться как в интронах ге-

(miR-205, miR-599), гена белка DJ-1 - двумя

нов, так и в межгенных областях. Точное чис-

(miR-494, miR-4639). В итоге микроРНК мо-

ло таких РНК-транскриптов и кодирующих их

гут быть вовлечены в регуляцию (как позитив-

генов не известно - оно сопоставимо и, воз-

ную, так и негативную) большого количества

можно, превышает число белок-кодирующих

метаболических процессов, так или иначе свя-

генов [90].

занных с развитием БП, таких как митохон-

Описан ряд lncRNA, так или иначе свя-

дриальная дисфункция и оксидантный стресс,

занных с биологическими процессами, ве-

аутофагия, апоптоз, процессы воспаления,

дущими к БП. Так, у мышей с токсическим

экспрессия нейротрофинов [84, 85].

(6-гидроксидофамин) поражением черной

МикроРНК могут оказаться еще и свя-

субстанции lncRNA H19 через связывание мик-

зующим звеном между моногенными фор-

роРНК miR-301b-3p активирует экспрессию

мами заболеваниями, идиопатическими слу-

гена тирозингидроксилазы и сигнальный путь

чаями БП и воздействием факторов внешней

Wnt/бета-катенин и тем самым способствует

среды - в первую очередь таких известных

выживанию дофаминергических нейронов

факторов риска развития болезни Паркин-

области черной субстанции. Снижение уровня

сона, как пестициды [86]. Было показано, что

РНК Н19 вызывает, напротив, усиление про-

пестициды вызывают изменение профиля мик-

цессов нейродегенерации [91]. Ряд lncRNA

роРНК в различных тканях организма, при-

(такие как MALAT1, UCA1, SNGH14) регули-

чем спектр таких изменений во многом пере-

руют процессы обмена альфа-синуклеина и

крывается для разных пестицидов. Например,

формирование его агрегированных форм [92,

ротенон, паракват, органофосфаты и атразин

93]. Важно отметить, что многие из lncRNA

вызывают изменение экспрессии микроРНК

могут оказывать влияние на разные процессы,

miR-34 [87], а как было сказано выше, эта

связанные с развитием нейродегенерации.

микроРНК принимает участие в регуля-

Так, MALAT1, кроме регуляции обмена аль-

ции экспрессии альфа-синуклеина. Другая

фа-синуклеина, принимает участие в модуля-

связь между генетическими факторами и ми-

ции процессов нейровоспаления и активирует

кроРНК может быть обусловлена регуляцией

экспрессию дардарина (LRKK2), тем самым

экспрессии генов микроРНК на уровне тран-

усиливая процессы апоптоза и аутофагии в

скрипции или стабильности транскрипта.

дофаминергических нейронах. Показано, что

Об этом известно крайне мало, но показано,

блокирование экспрессии этой lncRNA может

что отдельные полиморфные сайты в геноме

повышать выживаемость дофаминергических

БИОХИМИЯ том 88 вып. 3 2023

ГЕНЕТИЧЕСКАЯ АРХИТЕКТУРА БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА

519

нейронов [92]. Активность дардарина также

континууме взаимодействующих между собой

может контролировать и другая lncRNA

клеточных процессов, приводящих к избира-

NEAT1. Она формирует внутриядерные вклю-

тельной гибели дофаминергических нейронов

чения (параспеклы), в состав которых входит

при нарушении функционирования любого из

ряд клеточных белков, включая дардарин. Это

его звеньев. Эта модель сохраняет свою акту-

снижает уровень активного дардарина в клетке

альность и для идиопатической формы забо-

и тем самым повышает ее устойчивость к ок-

левания

- полногеномный ассоциативный

сидантному стрессу [94].

анализ выявил в качестве основных ассоции-

Эпигенетичесские регуляторные взаимо-

рованных с заболеванием локусов гены SNCA

действия не ограничены тремя выше описан-

и LRKK2. При этом очевидно, что мы пока не

ными механизмами, но остальные варианты

достроили стены до конца и не выявили все

изучены намного хуже. Хотя показана воз-

возможные гены, связанные с семейной и

можная роль в патогенезе БП модификации

спорадической формами заболевания, но ос-

гистонов [95], циклических РНК (circRNA) и

новное уже сделано, и появление нового гена

конкурентных РНК (ceRNA) [96]. Работы по

(генов) не разрушит уже выстроенное здание.

анализу эпигенетического профиля при БП

Но для здания важна взаимная увязан-

должны быть расширены с включением новых

ность его частей, которая в случае организма

моделей заболевания - как клеточных, так и

достигается через эпигенетические взаимодей-

организменных.

ствия, позволяющие обеспечить функциони-

рование всего ансамбля генов при осуществле-

нии ими заданной биологической функции.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Нами сделаны первые и успешные шаги в этом

направлении, но как раз в эпигенетической

За последние 25 лет удалось выявить ряд

«отделке» здания предстоит сделать еще очень

генетических и эпигенетических факторов,

и очень многое. И это потребует разработки

связанных с патогенезом БП, и на этой осно-

принципиально новых подходов как с точки

ве, по сути, начато строительство своего рода

зрения анализа молекулярных событий, свя-

Кельнского собора или Саграда Фамилия. Осо-

занных с эпигеномом, так и с точки зрения

бенно близок второй вариант - все-таки как

анализа данных с использованием методов

в случае Саграда Фамилия, так и в случае БП

машинного обучения и искусственного интел-

здание еще не построено, но основные кон-

лекта [97, 98].

туры уже видны.

Для БП - это в первую очередь фунда-

Вклад авторов. М.И. Шадрина - написа-

мент, гены основных моногенных форм БП,

ние и редактирование текста; П.А. Сломин-

такие как SNCA, PRKN, LRRK2. Это, по сути,

ский - концепция и написание текста.

закладные камни, на основании которых были

Финансирование. Обзор написан при фи-

предложены первые механизмы этиопатоге-

нансовой поддержке Российского научного

неза заболевания с опорой на формирование

фонда (грант № 20-15-00262, М.И. Шадри-

агрегатов альфа-синуклеина, митохондриаль-

на) и Министерства высшего образования и

ную дисфункцию и нарушение процессов про-

науки РФ (соглашения № 075-15-2021-1357,

теасомной деградации белков. Дальнейшее

П.А. Сломинский).

строительство с выявлением новых генов мо-

Конфликт интересов. Авторы заявляют об

ногенных форм заболевания включило в чис-

отсутствии конфликта интересов.

ло основных патологических механизмов БП

Соблюдение этических норм. Настоящий

лизосомальную дисфункцию и нарушение

обзор не содержит описания каких-либо ис-

процессов везикулярного транспорта. Было

следований с участием людей или животных в

сформулировано представление о едином

качестве объектов.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Bandres-Ciga, S., Ahmed, S., Sabir, M. S.,

Mendez-Del-Barrio, C., Perinan-Tocino, T., Tejera-

Blauwendraat, C., Adarmes-Gomez, A. D., Bernal-

Parrado, C., Vargas-Gonzalez, L., Diez-Fairen, M.,

Bernal, I., Bonilla-Toribio, M., Buiza-Rueda, D.,

Alvarez, I., Tartari, J. P., Buongiorno, M., Aguilar, M.,

Carrillo, F., Carrion-Claro, M., Gomez-Garre, P.,

Gorostidi, A., Bergareche, J. A., Mondragon, E.,

Jesus, S., Labrador-Espinosa, M. A., Macias, D.,

Vinagre-Aragon, A., Croitoru, I., Ruiz-Martinez, J.,

БИОХИМИЯ том 88 вып. 3 2023

520

ШАДРИНА, СЛОМИНСКИЙ

Dols-Icardo, O., Kulisevsky, J., Marin-Lahoz, J.,

Rel. Disord., 18 Suppl

1, S66-S70, doi: 10.1016/

Pagonabarraga, J., Pascual-Sedano, B., Ezquerra, M.,

s1353-8020(11)70022-0.

Camara, A., Compta, Y., Fernandez, M., Fernandez-

Leroy, E., Boyer, R., Auburger, G., Leube, B.,

Santiago, R., Munoz, E., Tolosa, E., Valldeoriola, F.,

Ulm, G., Mezey, E., Harta, G., Brownstein, M. J.,

Gonzalez-Aramburu, I., Sanchez Rodriguez, A.,

Jonnalagada, S., Chernova, T., Dehejia, A., Lavedan, C.,

Sierra, M., Menendez-Gonzalez, M., Blazquez, M.,

Gasser, T., Steinbach, P. J., Wilkinson, K. D.,

Garcia, C., Suarez-San Martin, E., Garcia-Ruiz, P.,

and Polymeropoulos, M. H. (1998) The ubiquitin

Martinez-Castrillo, J. C., Vela-Desojo, L., Ruz, C.,

pathway in Parkinson’s disease, Nature, 395, 451-452,

Barrero, F. J., Escamilla-Sevilla, F., Minguez-

doi: 10.1038/26652.

Castellanos, A., Cerdan, D., Tabernero, C., Gomez

10.

Lee, Y. C., and Hsu, S. D. (2017) Familial mutations

Heredia, M. J., Perez Errazquin, F., Romero-Acebal, M.,

and post-translational modifications of UCH-L1 in

Feliz, C., Lopez-Sendon, J. L., Mata, M., Martinez

Parkinson’s disease and neurodegenerative disor-

Torres, I., Kim, J. J., Dalgard, C. L., The American

ders, Curr. Prot. Pept. Sci., 18, 733-745, doi: 10.2174/

Genome Center, Brooks, J., Saez-Atienzar, S.,

1389203717666160217143721.

Gibbs, J. R., Jorda, R., Botia, J. A., Bonet-Ponce, L.,

11.

Wintermeyer, P., Kruger, R., Kuhn, W., Muller, T.,

Morrison, K. E., Clarke, C., Tan, M., Morris, H.,

Woitalla, D., Berg, D., Becker, G., Leroy, E., Poly-

Edsall, C., Hernandez, D., Simon-Sanchez, J., Nalls,

meropoulos, M., Berger, K., Przuntek, H., Schols, L.,

M. A., Scholz, S. W., Jimenez-Escrig, A., Duarte, J.,

Epplen, J. T., and Riess, O. (2000) Mutation analysis

Vives, F., Duran, R., Hoenicka, J., Alvarez, V., Infante, J.,

and association studies of the UCHL1 gene in German

Marti, M. J., Clarimon, J., Lopez de Munain, A.,

Parkinson’s disease patients, Neuroreport, 11, 2079-

Pastor, P., Mir, P., Singleton, A., and International

2082, doi: 10.1097/00001756-200007140-00004.

Parkinson Disease Genomics Consortium (2019) The

12.

Healy, D. G., Abou-Sleiman, P. M., Casas, J. P.,

genetic architecture of Parkinson’s disease in Spain:

Ahmadi, K. R., Lynch, T., Gandhi, S., Muqit, M. M.,

characterizing population-specific risk, differential

Foltynie, T., Barker, R., Bhatia, K. P., Quinn, N. P.,

haplotype structures, and providing etiologic insight,

Lees, A. J., Gibson, J. M., Holton, J. L., Revesz, T.,

Mov. Disord. Offic. J. Mov. Disord. Soc., 34, 1851-1863,

Goldstein, D. B., and Wood, N. W. (2006) UCHL-1

doi: 10.1002/mds.27864.

is not a Parkinson’s disease susceptibility gene, Ann.

Savitt, J. M., Dawson, V. L., and Dawson, T. M.

Neurol., 59, 627-633, doi: 10.1002/ana.20757.

(2006) Diagnosis and treatment of Parkinson disease:

13.

Miyake, Y., Tanaka, K., Fukushima, W., Kiyohara, C.,

molecules to medicine, J. Clin. Invest., 116, 1744-1754,

Sasaki, S., Tsuboi, Y., Yamada, T., Oeda, T., Shi-

doi: 10.1172/JCI29178.

mada, H., Kawamura, N., Sakae, N., Fukuyama, H.,

Vázquez-Vélez, G. E., and Zoghbi, H. Y.

(2021)

Hirota, Y., and Nagai, M. (2012) UCHL1 S18Y variant

Parkinson’s disease genetics and pathophysiolo-

is a risk factor for Parkinson’s disease in Japan, BMC

gy, Annu. Rev. Neurosci., 44, 87-108, doi: 10.1146/

Neurol., 12, 62, doi: 10.1186/1471-2377-12-62.

annurev-neuro-100720-034518.

14.

Sun, S., Zhao, Y., Jin, G., and Kang, H. (2014) Lack

Del Tredici, K., and Braak, H. (2016) Review: sporadic

of association between UCHL1 S18Y gene polymor-

Parkinson’s disease: development and distribution of

phism and Parkinson’s disease in the Asian popu-

α-synuclein pathology, Neuropathol. Appl. Neurobiol.,

lation: a meta-analysis, Neurol. Sci., 35, 1867-1876,

42, 33-50, doi: 10.1111/nan.12298.

doi: 10.1007/s10072-014-1973-4.

Connolly, B. S., and Lang, A. E. (2014) Pharmacolog-

15.

Saigoh, K., Wang, Y. L., Suh, J. G., Yamanishi, T.,

ical treatment of Parkinson disease: a review, JAMA,

Sakai, Y., Kiyosawa, H., Harada, T., Ichihara, N.,

311, 1670-1683, doi: 10.1001/jama.2014.3654.

Wakana, S., Kikuchi, T., and Wada, K.

(1999)

Polymeropoulos, M. H., Lavedan, C., Leroy, E.,

Intragenic deletion in the gene encoding ubiquitin

Ide, S. E., Dehejia, A., Dutra, A., Pike, B., Root, H.,

carboxy-terminal hydrolase in gad mice, Nat. Genet.,

Rubenstein, J., Boyer, R., Stenroos, E. S., Chandra-

23, 47-51, doi: 10.1038/12647.

sekharappa, S., Athanassiadou, A., Papapetro-

16.

Setsuie, R., Wang, Y. L., Mochizuki, H., Osaka, H.,

poulos, T., Johnson, W. G., Lazzarini, A. M.,

Hayakawa, H., Ichihara, N., Li, H., Furuta, A.,

Duvoisin, R. C., Di Iorio, G., Golbe, L. I., and

Sano, Y., Sun, Y. J., Kwon, J., Kabuta, T., Yoshimi,

Nussbaum, R. L. (1997) Mutation in the alpha-

K., Aoki, S., Mizuno, Y., Noda, M., and Wada, K.

synuclein gene identified in families with Parkinson’s

(2007) Dopaminergic neuronal loss in transgenic

disease, Science, 276, 2045-2047, doi: 10.1126/science.

mice expressing the Parkinson’s disease-associated

276.5321.2045.

UCH-L1 I93M mutant, Neurochem. Int., 50, 119-129,

Lunati, A., Lesage, S., and Brice, A. (2018) The genetic

doi: 10.1016/j.neuint.2006.07.015.

landscape of Parkinson’s disease, Rev. Neurolog., 174,

17.

Yasuda, T., Nihira, T., Ren, Y. R., Cao, X. Q., Wada, K.,

628-643, doi: 10.1016/j.neurol.2018.08.004.

Setsuie, R., Kabuta, T., Wada, K., Hattori, N.,

Lesage, S., and Brice, A. (2012) Role of mendelian

Mizuno, Y., and Mochizuki, H. (2009) Effects of

genes in “sporadic” Parkinson’s disease, Parkinson.

UCH-L1 on alpha-synuclein over-expression mouse

БИОХИМИЯ том 88 вып. 3 2023

ГЕНЕТИЧЕСКАЯ АРХИТЕКТУРА БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА

521

model of Parkinson’s disease, J. Neurochem., 108,

28.

Kestenbaum, M., and Alcalay, R. N. (2017) Clinical

932-944, doi: 10.1111/j.1471-4159.2008.05827.x.

features of LRRK2 carriers with Parkinson’s

18.

Kyratzi, E., Pavlaki, M., and Stefanis, L.

(2008)

disease, Adv. Neurobiol., 14, 31-48, doi: 10.1007/

The S18Y polymorphic variant of UCH-L1 confers

978-3-319-49969-7_2.

an antioxidant function to neuronal cells, Hum. Mol.

29.

Guadagnolo, D., Piane, M., Torrisi, M. R., Pizzuti, A.,

Genet., 17, 2160-2171, doi: 10.1093/hmg/ddn115.

and Petrucci, S. (2021) Genotype-phenotype correla-

19.

Xilouri, M., Kyratzi, E., Pitychoutis, P. M.,

tions in monogenic Parkinson’s disease: a review on

Papadopoulou-Daifoti, Z., Perier, C., Vila, M., Mani-

clinical and molecular findings, Front. Neurol., 12,

ati, M., Ulusoy, A., Kirik, D., Park, D. S., Wada, K.,

648588, doi: 10.3389/fneur.2021.648588.

and Stefanis, L.

(2012) Selective neuroprotective

30.

Milanowski, Ł., M., Lindemann, J. A., Hoffman-

effects of the S18Y polymorphic variant of UCH-L1 in

Zacharska, D., Soto-Beasley, A. I., Barcikowska, M.,

the dopaminergic system, Hum. Mol. Genet., 21, 874-

Boczarska-Jedynak, M., Deutschlander, A., Kło-

889, doi: 10.1093/hmg/ddr521.

dowska, G., Dulski, J., Fedoryshyn, L., Friedman, A.,

20.

Riboldi, G. M., and Di Fonzo, A. B. (2019) GBA,

Jamrozik, Z., Janik, P., Karpinsky, K., Koziorowski, D.,

Gaucher disease, and Parkinson’s disease: from

Krygowska-Wajs, A., Jasińska-Myga, B., Opala, G.,

genetic to clinic to new therapeutic approaches, Cells,

Potulska-Chromik, A., Pulyk, A., Rektorova, I.,

8, 364, doi: 10.3390/cells8040364.

Sanotsky, Y., Siuda, J., Sławek, J., Śmiłowska, K.,

21.

Thaler, A., Bregman, N., Gurevich, T., Shiner, T.,

Szczechowski, L., Rudzińska-Bar, M., Walton, R. L.,

Dror, Y., Zmira, O., Gan-Or, Z., Bar-Shira, A.,

Ross, O. A., and Wszolek, Z. K. (2021) Frequency

Gana-Weisz, M., Orr-Urtreger, A., Giladi, N., and

of mutations in PRKN, PINK1, and DJ1 in patients

Mirelman, A. (2018) Parkinson’s disease phenotype

with early-onset Parkinson’s disease from neighboring

is influenced by the severity of the mutations in the

countries in Central Europe, Parkinsonism Rel. Disord.,

GBA gene, Parkinsonism Rel. Disord., 55, 45-49,

86, 48-51, doi: 10.1016/j.parkreldis.2021.03.026.

doi: 10.1016/j.parkreldis.2018.05.009.

31.

Olszewska, D. A., McCarthy, A., Soto-Beasley, A. I.,

22.

Thaler, A., Gurevich, T., Bar Shira, A., Gana Weisz, M.,

Walton, R. L., Ross, O. A., and Lynch, T. (2022)

Ash, E., Shiner, T., Orr-Urtreger, A., Giladi, N., and

PARKIN, PINK1, and DJ1 analysis in early-onset

Mirelman, A. (2017) A “dose” effect of mutations in

Parkinson’s disease in Ireland, Irish J. Med. Sci., 191,

the GBA gene on Parkinson’s disease phenotype,

901-907, doi: 10.1007/s11845-021-02563-w.

Parkinsonism Rel. Disord., 36, 47-51, doi: 10.1016/

32.

Erer, S., Egeli, U., Zarifoglu, M., Tezcan, G.,

j.parkreldis.2016.12.014.

Cecener, G., Tunca, B., Ak, S., Demirdogen, E.,

23.

Gan-Or, Z., Liong, C., and Alcalay, R. N. (2018)

Kenangil, G., Kaleagası, H., Dogu, O., Saka, E., and

GBA-associated Parkinson’s disease and other

Elibol, B. (2016) Mutation analysis of the PARKIN,

synucleinopathies, Curr. Neurol. Neurosci. Rep., 18,

PINK1, DJ1, and SNCA genes in Turkish early-

44, doi: 10.1007/s11910-018-0860-4.

onset Parkinson’s patients and genotype-phenotype

24.

Vieira, S. R. L., and Schapira, A. H. V.

(2022)

correlations, Clin. Neurol. Neurosurg., 148, 147-153,

Glucocerebrosidase mutations and Parkinson’s

doi: 10.1016/j.clineuro.2016.07.005.

disease, J. Neural Transmiss.,

129,

1105-1117,

33.

Shulskaya, M. V., Shadrina, M. I., Fedotova, E. Y.,

doi: 10.1007/s00702-022-02531-3.

Abramycheva, N. Y., Limborska, S. A., Illarioshkin, S. N.,

25.

Kluss, J. H., Mamais, A., and Cookson, M. R. (2019)

and Slominsky, P. A. (2017) Second mutation in

LRRK2 links genetic and sporadic Parkinson’s disease,

PARK2 is absent in patients with sporadic Parkinson’s

Biochem. Soc. Transact., 47, 651-661, doi: 10.1042/

disease and heterozygous exonic deletions/dupli-

bst20180462.

cations in parkin gene, Int. J. Neurosci., 127, 781-784,

26.

Lee, A. J., Wang, Y., Alcalay, R. N., Mejia-Santana, H.,

doi: 10.1080/00207454.2016.1255612.

Saunders-Pullman, R., Bressman, S., Corvol, J. C.,

34.

Semenova, E. V., Shadrina, M. I., Slominsky, P. A.,

Brice, A., Lesage, S., Mangone, G., Tolosa, E., Pont-

Ivanova-Smolenskaya, I. A., Bagyeva, G., Illariosh-

Sunyer, C., Vilas, D., Schüle, B., Kausar, F., Foroud, T.,

kin, S. N., and Limborska, S. A. (2012) Analysis of

Berg, D., Brockmann, K., Goldwurm, S., Siri, C.,

PARK2 gene exon rearrangements in Russian patients

Asselta, R., Ruiz-Martinez, J., Mondragón, E.,

with sporadic Parkinson’s disease, Mov. Disord., 27,

Marras, C., Ghate, T., Giladi, N., Mirelman, A., and

139-142, doi: 10.1002/mds.23901.

Marder, K. (2017) Penetrance estimate of LRRK2

35.

Valente, E. M., and Ferraris, A. (2007) Heterozygous

p.G2019S mutation in individuals of non-Ashkenazi

mutations in genes causing parkinsonism: monogenic

Jewish ancestry, Mov. Disord.,

32,

1432-1438,

disorders go complex, Lancet Neurol., 6, 576-578,

doi: 10.1002/mds.27059.

doi: 10.1016/s1474-4422(07)70158-8.

27.

Trinh, J., Guella, I., and Farrer, M. J. (2014) Disease

36.

Brüggemann, N., Mitterer, M., Lanthaler, A. J.,

penetrance of late-onset parkinsonism: a meta-

Djarmati, A., Hagenah, J., Wiegers, K., Winkler, S.,

analysis, JAMA Neurol., 71, 1535-1539, doi: 10.1001/

Pawlack, H., Lohnau, T., Pramstaller, P. P., Klein, C.,

jamaneurol.2014.1909.

and Lohmann, K. (2009) Frequency of heterozygous

БИОХИМИЯ том 88 вып. 3 2023

522

ШАДРИНА, СЛОМИНСКИЙ

Parkin mutations in healthy subjects: need for careful

D’Esposito, M., Simeone, A., Ciullo, M., and

prospective follow-up examination of mutation

Esposito, T. (2021) Identification of sixteen novel

carriers, Parkinsonism Rel. Disord.,

15,

425-429,

candidate genes for late onset Parkinson’s disease,

doi: 10.1016/j.parkreldis.2008.11.014.

Mol. Neurodegener.,

16,

35, doi:

10.1186/s13024-

37.

Pavese, N., Khan, N. L., Scherfler, C., Cohen, L.,

021-00455-2.

Brooks, D. J., Wood, N. W., Bhatia, K. P., Quinn, N. P.,

45.

Shulskaya, M. V., Alieva, A. K., Vlasov, I. N., Zyrin, V. V.,

Lees, A. J., and Piccini, P. (2009) Nigrostriatal

Fedotova, E. Y., Abramycheva, N. Y., Usenko, T. S.,

dysfunction in homozygous and heterozygous parkin

Yakimovsky, A. F., Emelyanov, A. K., Pchelina, S. N.,

gene carriers: an 18F-dopa PET progression study,

Illarioshkin, S. N., Slominsky, P. A., and Shad-

Mov. Disord., 24, 2260-2266, doi: 10.1002/mds.22817.

rina, M. I.

(2018) Whole-exome sequencing in

38.

Van Nuenen, B. F., van Eimeren, T., van der Vegt, J. P.,

searching for new variants associated with the

Buhmann, C., Klein, C., Bloem, B. R., and Siebner, H. R.

development of Parkinson’s disease, Front. Aging

(2009) Mapping preclinical compensation in Par-

Neurosci., 10, 136, doi: 10.3389/fnagi.2018.00136.

kinson’s disease: an imaging genomics approach,

46.

Cook, L., Schulze, J., Verbrugge, J., Beck, J. C.,

Mov. Disord., 24 Suppl

2, S703-S710, doi: 10.1002/

Marder, K. S., Saunders-Pullman, R., Klein, C.,

mds.22635.

Naito, A., and Alcalay, R. N. (2021) The commercial

39.

Marongiu, R., Ferraris, A., Ialongo, T., Michiorri, S.,

genetic testing landscape for Parkinson’s disease,

Soleti, F., Ferrari, F., Elia, A. E., Ghezzi, D.,

Parkinsonism Rel. Disord., 92, 107-111, doi: 10.1016/

Albanese, A., Altavista, M. C., Antonini, A., Barone, P.,

j.parkreldis.2021.10.001.

Brusa, L., Cortelli, P., Martinelli, P., Pellecchia, M. T.,

47.

Li, B., Zhao, G., Zhou, Q., Xie, Y., Wang, Z., Fang, Z.,

Pezzoli, G., Scaglione, C., Stanzione, P., Tinazzi, M.,

Lu, B., Qin, L., Zhao, Y., Zhang, R., Jiang, L., Pan, H.,

Zecchinelli, A., Zeviani, M., Cassetta, E., Gara-

He, Y., Wang, X., Luo, T., Zhang, Y., Wang, Y.,

vaglia, B., Dallapiccola, B., Bentivoglio, A. R., and

Chen, Q., Liu, Z., Guo, J., Tang, B., and Li, J.

Valente, E. M. (2008) PINK1 heterozygous rare

(2021) Gene4PD: a comprehensive genetic database

variants: prevalence, significance and phenotypic

of Parkinson’s disease, Front. Neurosci., 15, 679568,

spectrum, Hum. Mutat.,

29,

565, doi:

10.1002/

doi: 10.3389/fnins.2021.679568.

humu.20719.

48.

Day, J. O., and Mullin, S. (2021) The genetics of

40.

Yu, E., Rudakou, U., Krohn, L., Mufti, K., Rus-

Parkinson’s disease and implications for clinical

key, J. A., Asayesh, F., Estiar, M. A., Spiegelman, D.,

practice, Genes, 12, 1006, doi: 10.3390/genes12071006.

Surface, M., Fahn, S., Waters, C. H., Greenbaum, L.,

49.

Fung, H. C., Scholz, S., Matarin, M., Simón-

Espay, A. J., Dauvilliers, Y., Dupré, N., Rouleau, G. A.,

Sánchez, J., Hernandez, D., Britton, A., Gibbs, J. R.,

Hassin-Baer, S., Fon, E. A., Alcalay, R. N., and Gan-

Langefeld, C., Stiegert, M. L., Schymick, J., Okun, M. S.,

Or, Z. (2021) Analysis of heterozygous PRKN variants

Mandel, R. J., Fernandez, H. H., Foote, K. D.,

and copy-number variations in Parkinson’s disease,

Rodríguez, R. L., Peckham, E., De Vrieze, F. W.,

Mov. Disord., 36, 178-187, doi: 10.1002/mds.28299.

Gwinn-Hardy, K., Hardy, J. A., and Singleton, A.

41.

Jia, F., Fellner, A., and Kumar, K. R. (2022) Mono-

(2006) Genome-wide genotyping in Parkinson’s

genic Parkinson’s disease: genotype, phenotype,

disease and neurologically normal controls: first stage

pathophysiology, and genetic testing, Genes, 13, 471,

analysis and public release of data, Lancet Neurol., 5,

doi: 10.3390/genes13030471.

911-916, doi: 10.1016/s1474-4422(06)70578-6.

42.

Santos-Lobato, B. L., Schumacher-Schuh, A.,

50.

Maraganore, D. M., de Andrade, M., Lesnick, T. G.,

Mata, I. F., Letro, G. H., Braga-Neto, P., Brandão,

Strain, K. J., Farrer, M. J., Rocca, W. A., Pant, P. V.,

P. R. P., Godeiro-Junior, C. O., Coletta, M. V. D.,

Frazer, K. A., Cox, D. R., and Ballinger, D. G. (2005)

Camargos, S. T., Borges, V., Rieder, C. R. M., and

High-resolution whole-genome association study of

Tumas, V. (2021) Genetics of Parkinson’s disease

Parkinson disease, Am. J. Hum. Genet., 77, 685-693,

in Brazil: a systematic review of monogenic forms,

doi: 10.1086/496902.

Arq. Neuropsiquiatr.,

79,

612-623, doi:

10.1590/

51.

Evangelou, E., Maraganore, D. M., and Ioannidis, J. P.

0004-282X-anp-2020-0409.

(2007) Meta-analysis in genome-wide association

43.

Correia Guedes, L., Ferreira, J. J., Rosa, M. M.,

datasets: strategies and application in Parkinson’s

Coelho, M., Bonifati, V., and Sampaio, C. (2010)

disease, PLoS One, 2, e196, doi: 10.1371/journal.

Worldwide frequency of G2019S LRRK2 mutation

pone.0000196.

in Parkinson’s disease: a systematic review, Par-

52.

Leveille, E., Ross, O. A., and Gan-Or, Z. (2021)

kinsonism Rel. Disord., 16, 237-242, doi: 10.1016/

Tau and MAPT genetics in tauopathies and

j.parkreldis.2009.11.004.

synucleinopathies, Parkinsonism Rel. Disord.,

90,

44.

Gialluisi, A., Reccia, M. G., Modugno, N., Nutile, T.,

142-154, doi: 10.1016/j.parkreldis.2021.09.008.

Lombardi, A., Di Giovannantonio, L. G., Pietra-

53.

Clark, L. N., Gao, Y., Wang, G. T., Hernandez, N.,

cupa, S., Ruggiero, D., Scala, S., Gambardella, S.,

Ashley-Koch, A., Jankovic, J., Ottman, R., Leal, S. M.,

Iacoviello, L., Gianfrancesco, F., Acampora, D.,

Rodriguez, S. M. B., and Louis, E. D.

(2022)

БИОХИМИЯ том 88 вып. 3 2023

ГЕНЕТИЧЕСКАЯ АРХИТЕКТУРА БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА

523

Whole genome sequencing identifies candidate

lysosomal membrane permeabilization, Autophagy, 18,

genes for familial essential tremor and reveals

1629-1647, doi: 10.1080/15548627.2021.1995150.

biological pathways implicated in essential tremor

61.

Tanaka, T., Warner, B. M., Odani, T., Ji, Y., Mo, Y. Q.,

aetiology, EBioMedicine, 85, 104290, doi: 10.1016/

Nakamura, H., Jang, S. I., Yin, H., Michael, D. G.,

j.ebiom.2022.104290.

Hirata, N., Suizu, F., Ishigaki, S., Oliveira, F. R.,

54.

Drazich-Taylor, E. H. S., Todd, E., Convery, R.,

Motta, A. C. F., Ribeiro-Silva, A., Rocha, E. M.,

Bocchetta, M., Clarke, M., Warren, J. D., Fox, N. C.,

Atsumi, T., Noguchi, M., and Chiorini, J. A. (2020)

Revesz, T., and Rohrer, J. D. (2023) Q351R MAPT

LAMP3 induces apoptosis and autoantigen release

mutation is associated with a mixed 3R/4R tauo-

in Sjögren’s syndrome patients, Sci. Rep., 10, 15169,

pathy and a slowly progressive cognitive, behav-

doi: 10.1038/s41598-020-71669-5.

ioural and parkinsonian syndrome, J. Neurol.

62.

Chosa, N., and Ishisaki, A.

(2018) Two novel

Neurosurg. Psychiatry,

94,

169-171, doi:

10.1136/

mechanisms for maintenance of stemness in

jnnp-2022-329330.

mesenchymal stem cells: SCRG1/BST1 axis and cell-

55.

Hu, M., Li, P., Wang, C., Feng, X., Geng, Q.,

cell adhesion through N-cadherin, Jpn. Dent. Sci. Rev.,

Chen, W., Marthi, M., Zhang, W., Gao, C., Reid, W.,

54, 37-44, doi: 10.1016/j.jdsr.2017.10.001.

Swanson, J., Du, W., Hume, R. I., and Xu, H. (2022)

63.

Higashida, H., Hashii, M., Tanaka, Y., Matsukawa, S.,

Parkinson’s disease-risk protein TMEM175 is a

Higuchi, Y., Gabata, R., Tsubomoto, M., Seishima, N.,

proton-activated proton channel in lysosomes, Cell,

Teramachi, M., Kamijima, T., Hattori, T., Hori, O.,

185, 2292-2308.e2220, doi: 10.1016/j.cell.2022.05.021.

Tsuji, C., Cherepanov, S. M., Shabalova, A. A.,

56.

Jinn, S., Drolet, R. E., Cramer, P. E., Wong, A. H.,

Gerasimenko, M., Minami, K., Yokoyama, S.,

Toolan, D. M., Gretzula, C. A., Voleti, B., Vassileva, G.,

Munesue, S. I., Harashima, A., Yamamoto, Y.,

Disa, J., Tadin-Strapps, M., and Stone, D. J. (2017)

Salmina, A. B., and Lopatina, O. (2019) CD38,

TMEM175 deficiency impairs lysosomal and mito-

CD157, and RAGE as molecular determinants for

chondrial function and increases α-synuclein

social behavior, Cells, 9, 62, doi: 10.3390/cells9010062.

aggregation, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 114, 2389-

64.

Ortolan, E., Augeri, S., Fissolo, G., Musso, I., and

2394, doi: 10.1073/pnas.1616332114.

Funaro, A. (2019) CD157: From immunoregulatory

57.

Krohn, L., Öztürk, T. N., Vanderperre, B., Ouled

protein to potential therapeutic target, Immunol. Lett.,

Amar Bencheikh, B., Ruskey, J. A., Laurent, S. B.,

205, 59-64, doi: 10.1016/j.imlet.2018.06.007.

Spiegelman, D., Postuma, R. B., Arnulf, I.,

65.

Blauwendraat, C., Nalls, M. A., and Singleton, A. B.

Hu, M. T. M., Dauvilliers, Y., Högl, B., Stefani, A.,

(2020) The genetic architecture of Parkinson’s

Monaca, C. C., Plazzi, G., Antelmi, E., Ferini-

disease, Lancet Neurol., 19, 170-178, doi: 10.1016/

Strambi, L., Heidbreder, A., Rudakou, U., Cochen

S1474-4422(19)30287-X.

De Cock, V., Young, P., Wolf, P., Oliva, P., Zhang, X. K.,

66.

Wand, H., Lambert, S. A., Tamburro, C., Iacocca, M. A.,

Greenbaum, L., Liong, C., Gagnon, J. F., Desautels, A.,

O’Sullivan, J. W., Sillari, C., Kullo, I. J., Rowley, R.,

Hassin-Baer, S., Montplaisir, J. Y., Dupré, N.,

Dron, J. S., Brockman, D., Venner, E., McCarthy, M. I.,

Rouleau, G. A., Fon, E. A., Trempe, J. F., Lam-

Antoniou, A. C., Easton, D. F., Hegele, R. A.,

oureux, G., Alcalay, R. N., and Gan-Or, Z. (2020)

Khera, A. V., Chatterjee, N., Kooperberg, C., Ed-

Genetic, structural, and functional evidence Link

wards, K., Vlessis, K., Kinnear, K., Danesh, J. N.,

TMEM175 to synucleinopathies, Ann. Neurol., 87,

Parkinson, H., Ramos, E. M., Roberts, M. C.,

139-153, doi: 10.1002/ana.25629.

Ormond, K. E., Khoury, M. J., Janssens, A., Goddard,

58.

Wie, J., Liu, Z., Song, H., Tropea, T. F., Yang, L.,

K. A. B., Kraft, P., MacArthur, J. A. L., Inouye, M.,

Wang, H., Liang, Y., Cang, C., Aranda, K., Loh-

and Wojcik, G. L. (2021) Improving reporting stan-

mann, J., Yang, J., Lu, B., Chen-Plotkin, A. S.,

dards for polygenic scores in risk prediction studies,

Luk, K. C., and Ren, D. (2021) A growth-factor-

Nature, 591, 211-219, doi: 10.1038/s41586-021-03243-6.

activated lysosomal K⁺ channel regulates Parkinson’s

67.

Pang, A. W., MacDonald, J. R., Pinto, D., Wei, J.,

pathology, Nature, 591, 431-437, doi: 10.1038/s41586-

Rafiq, M. A., Conrad, D. F., Park, H., Hurles, M. E.,

021-03185-z.

Lee, C., Venter, J. C., Kirkness, E. F., Levy, S., Feuk, L.,

59.

Lunding, L. P., Krause, D., Stichtenoth, G., Stamme, C.,

and Scherer, S. W. (2010) Towards a comprehensive

Lauterbach, N., Hegermann, J., Ochs, M., Schuster, B.,

structural variation map of an individual human

Sedlacek, R., Saftig, P., Schwudke, D., Wegmann, M.,

genome, Genome Biol.,

11, R52, doi:

10.1186/

and Damme, M. (2021) LAMP3 deficiency affects

gb-2010-11-5-r52.

surfactant homeostasis in mice, PLoS Genet., 17,

68.

Ng, A. R., Jamora, R. D. G., and Rosales, R. L.

e1009619, doi: 10.1371/journal.pgen.1009619.

(2021) X-linked dystonia Parkinsonism: crossing

60.

Tanaka, T., Warner, B. M., Michael, D. G.,

a new threshold, J. Neural Transm., 128, 567-573,

Nakamura, H., Odani, T., Yin, H., Atsumi, T.,

doi: 10.1007/s00702-021-02324-0.

Noguchi, M., and Chiorini, J. A. (2022) LAMP3

69.

Di Lazzaro, G., Magrinelli, F., Estevez-Fraga, C.,

inhibits autophagy and contributes to cell death by

Valente, E. M., Pisani, A., and Bhatia, K. P.

БИОХИМИЯ том 88 вып. 3 2023

524

ШАДРИНА, СЛОМИНСКИЙ

(2021) X-linked Parkinsonism: phenotypic and

80.

Schaffner, S. L., and Kobor, M. S. (2022) DNA meth-

genetic heterogeneity, Mov. Disord., 36, 1511-1525,

ylation as a mediator of genetic and environmental

doi: 10.1002/mds.28565.

influences on Parkinson’s disease susceptibility: im-

70.

Bragg, D. C., Sharma, N., and Ozelius, L. J. (2019)

pacts of alpha-Synuclein, physical activity, and pes-

X-Linked Dystonia-Parkinsonism: recent advances,

ticide exposure on the epigenome, Front. Genet., 13,

Curr. Opin. Neurol.,

32,

604-609, doi:

10.1097/

971298, doi: 10.3389/fgene.2022.971298.

wco.0000000000000708.

81.

Henderson, A. R., Wang, Q., Meechoovet, B., Sin-

71.

Marques, S. C., Oliveira, C. R., Pereira, C. M.,

iard, A. L., Naymik, M., De Both, M., Huentel-

and Outeiro, T. F. (2011) Epigenetics in neuro-

man, M. J., Caselli, R. J., Driver-Dunckley, E., and

degeneration: a new layer of complexity, Prog. Neuro-

Dunckley, T. (2021) DNA methylation and expression

psychopharmacol. Biol. Psychiatry.,

35,

348-355,

profiles of whole blood in Parkinson’s disease, Front.

doi: 10.1016/j.pnpbp.2010.08.008.

Genet., 12, 640266, doi: 10.3389/fgene.2021.640266.

72.

Mohd Murshid, N., Aminullah Lubis, F., and

82.

Hoss, A. G., Labadorf, A., Beach, T. G., La-

Makpol, S.

(2022) Epigenetic changes and its

tourelle, J. C., and Myers, R. H. (2016) MicroRNA

intervention in age-related neurodegenerative diseases,

profiles in Parkinson’s disease prefrontal cortex, Front.

Cell. Mol. Neurobiol., 42, 577-595, doi: 10.1007/

Aging Neurosci., 8, 36, doi: 10.3389/fnagi.2016.00036.

s10571-020-00979-z.

83.

Nair, V. D., and Ge, Y. (2016) Alterations of miRNAs

73.

Briggs, C. E., Wang, Y., Kong, B., Woo, T. U.,

reveal a dysregulated molecular regulatory network in

Iyer, L. K., and Sonntag, K. C. (2015) Midbrain do-

Parkinson’s disease striatum, Neurosci. Lett., 629, 99-

pamine neurons in Parkinson’s disease exhibit a dys-

104, doi: 10.1016/j.neulet.2016.06.061.

regulated miRNA and target-gene network, Brain Res.,

84.

Santos-Lobato, B. L., Vidal, A. F., and Ribeiro-

1618, 111-121, doi: 10.1016/j.brainres.2015.05.021.

Dos-Santos, Â. (2021) Regulatory miRNA-mRNA

74.

McMillan, K. J., Murray, T. K., Bengoa-Vergniory, N.,

networks in Parkinson’s disease, Cells,

10,

1410,

Cordero-Llana, O., Cooper, J., Buckley, A., Wade-

doi: 10.3390/cells10061410.

Martins, R., Uney, J. B., O’Neill, M. J., Wong, L. F.,

85.

Saghazadeh, A., and Rezaei, N. (2022) MicroRNA

and Caldwell, M. A. (2017) Loss of microRNA-7

machinery in Parkinson’s disease: a platform for

regulation leads to alpha-synuclein accumulation and

neurodegenerative diseases, Exp. Rev. Neurother., 22,

dopaminergic neuronal loss in vivo, Mol. Ther., 25,

427-453, doi: 10.1586/14737175.2015.1114886.

2404-2414, doi: 10.1016/j.ymthe.2017.08.017.

86.

Ahmed, H., Abushouk, A. I., Gabr, M., Negida, A.,

75.

Alieva, A., Filatova, E. V., Karabanov, A. V.,

and Abdel-Daim, M. M. (2017) Parkinson’s disease

Illarioshkin, S. N., Limborska, S. A., Shadrina, M. I.,

and pesticides: a meta-analysis of disease connection

and Slominsky, P. A. (2015) miRNA expression is high-

and genetic alterations, Biomed. Pharmacother., 90,

ly sensitive to a drug therapy in Parkinson’s disease,

638-649, doi: 10.1016/j.biopha.2017.03.100.

Parkinsonism Rel. Disord., 21, 72-74, doi: 10.1016/

87.

Aloizou, A. M., Siokas, V., Sapouni, E. M., Sita, N.,

j.parkreldis.2014.10.018.

Liampas, I., Brotis, A. G., Rakitskii, V. N., Bury-

76.

Wang, C., Chen, L., Zhang, M., Yang, Y., and

kina, T. I., Aschner, M., Bogdanos, D. P., Tsatsa-

Wong, G. (2020) PDmethDB: A curated Parkinson’s

kis, A., Hadjigeorgiou, G. M., and Dardiotis, E. (2020)

disease associated methylation information database,

Parkinson’s disease and pesticides: are microRNAs

Computat. Struct. Biotechnol. J.,

18,

3745-3749,

the missing link? Sci. Total Environ., 744, 140591,

doi: 10.1016/j.csbj.2020.11.015.

doi: 10.1016/j.scitotenv.2020.140591.

77.

Desplats, P., Spencer, B., Coffee, E., Patel, P.,

88.

Kabaria, S., Choi, D. C., Chaudhuri, A. D.,

Michael, S., Patrick, C., Adame, A., Rockenstein, E.,

Mouradian, M. M., and Junn, E. (2015) Inhibition

and Masliah, E. (2011) Alpha-synuclein sequesters

of miR-34b and miR-34c enhances α-synuclein

Dnmt1 from the nucleus: a novel mechanism for

expression in Parkinson’s disease, FEBS Lett., 589,

epigenetic alterations in Lewy body diseases, J. Biol.

319-325, doi: 10.1016/j.febslet.2014.12.014.

Chem., 286, 9031-9037, doi: 10.1074/jbc.C110.212589.

89.

Cardo, L. F., Coto, E., Ribacoba, R., Mata, I. F.,

78.

Pezzi, J. C., de Bem, C. M., da Rocha, T. J.,

Moris, G., Menéndez, M., and Alvarez, V. (2014)

Schumacher-Schuh, A. F., Chaves, M. L., Rieder, C. R.,

The screening of the 3′-UTR sequence of LRRK2

Hutz, M. H., Fiegenbaum, M., and Camozzato, A. L.

identified an association between the rs66737902

(2017) Association between DNA methyltransferase

polymorphism and Parkinson’s disease, J. Hum.

gene polymorphism and Parkinson’s disease, Neurosci.

Genet., 59, 346-348, doi: 10.1038/jhg.2014.26.

Lett., 639, 146-150, doi: 10.1016/j.neulet.2016.12.058.

90.

Nadhan, R., Isidoro, C., Song, Y. S., and

79.

Angelopoulou, E., Paudel, Y. N., Papageorgiou, S. G.,

Dhanasekaran, D. N. (2022) Signaling by LncRNAs:

and Piperi, C. (2022) Environmental impact on the

structure, cellular homeostasis, and disease pathology,

epigenetic mechanisms underlying Parkinson’s disease

Cells, 11, 2517, doi: 10.3390/cells11162517.

pathogenesis: a narrative review, Brain Sci., 12, 175,

91.

Jiang, J., Piao, X., Hu, S., Gao, J., and Bao, M. (2020)

doi: 10.3390/brainsci12020175.

LncRNA H19 diminishes dopaminergic neuron loss by

БИОХИМИЯ том 88 вып. 3 2023

ГЕНЕТИЧЕСКАЯ АРХИТЕКТУРА БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА

525

mediating microRNA-301b-3p in Parkinson’s disease

103. Cohen, B. H., Chinnery, P. F., and Copeland, W. C.

via the HPRT1-mediated Wnt/β-catenin signaling

(1993) POLG-related disorders, in GeneReviews

pathway, Aging,

12,

8820-8836, doi:

10.18632/

(Adam, M. P., Everman, D. B., Mirzaa, G. M.,

aging.102877.

Pagon, R. A., Wallace, S. E., Bean, L. J. H.,

92. Abrishamdar, M., Jalali, M. S., and Rashno, M. (2022)

Gripp, K. W., and Amemiya, A., eds) University of

MALAT1 lncRNA and Parkinson’s disease: the role

Washington, Seattle.

in the pathophysiology and significance for diagnostic

104. Van Veen, S., Martin, S., Van den Haute, C., Benoy, V.,

and therapeutic approaches, Mol. Neurobiol.,

59,

Lyons, J., Vanhoutte, R., Kahler, J. P., Decuypere, J. P.,

5253-5262, doi: 10.1007/s12035-022-02899-z.

Gelders, G., Lambie, E., Zielich, J., Swinnen, J. V.,

93. Taghizadeh, E., Gheibihayat, S. M., Taheri, F.,

Annaert, W., Agostinis, P., Ghesquière, B., Verhelst, S.,

Afshani, S. M., Farahani, N., and Saberi, A. (2021)

Baekelandt, V., Eggermont, J., and Vangheluwe, P.

LncRNAs as putative biomarkers and therapeutic

(2020) ATP13A2 deficiency disrupts lysosomal poly-

targets for Parkinson’s disease, Neurol. Sci., 42, 4007-

amine export, Nature, 578, 419-424, doi: 10.1038/

4015, doi: 10.1007/s10072-021-05408-7.

s41586-020-1968-7.

94. Simchovitz, A., Hanan, M., Niederhoffer, N.,

105. Joseph, S., Schulz, J. B., and Stegmüller, J. (2018) Mech-

Madrer, N., Yayon, N., Bennett, E. R., Green-

anistic contributions of FBXO7 to Parkinson’s disease,

berg, D. S., Kadener, S., and Soreq, H. (2019) NEAT1

J. Neurochem., 144, 118-127, doi: 10.1111/jnc.14253.

is overexpressed in Parkinson’s disease substantia

106. Zhou, Z. D., Lee, J. C. T., and Tan, E. K. (2018)

nigra and confers drug-inducible neuroprotection

Pathophysiological mechanisms linking F-box only

from oxidative stress, FASEB J., 33, 11223-11234,

protein 7 (FBXO7) and Parkinson’s disease (PD),

doi: 10.1096/fj.201900830R.

Mutat. Res. Rev. Mutat. Res., 778, 72-78, doi: 10.1016/

95. Li, Y., Gu, Z., Lin, S., Chen, L., Dzreyan, V., Eid, M.,

j.mrrev.2018.10.001.

Demyanenko, S., and He, B. (2022) Histone deacety-

107. Lin, G., Lee, P. T., Chen, K., Mao, D., Tan, K. L.,

lases as epigenetic targets for treating Parkinson’s

Zuo, Z., Lin, W. W., Wang, L., and Bellen, H. J.

disease, Brain Sci., 12, 672, doi: 10.3390/brains-

(2018) Phospholipase PLA2G6, a Parkinsonism-

ci12050672.

associated gene, affects Vps26 and Vps35, retromer

96. Zhang, H., Yao, L., Zheng, Z., Koc, S., and Lu, G.

function, and ceramide levels, similar to α-synuclein

(2022) The role of non-coding RNAs in the patho-

gain, Cell Metab., 28, 605-618.e606, doi: 10.1016/

genesis of Parkinson’s disease: recent advance-

j.cmet.2018.05.019.

ment, Pharmaceuticals,

15,

811, doi:

10.3390/

108. Sassone, J., Reale, C., Dati, G., Regoni, M.,

ph15070811.

Pellecchia, M. T., and Garavaglia, B. (2021) The role

97. Helmy, M., Eldaydamony, E., Mekky, N., Elmogy, M.,

of VPS35 in the pathobiology of Parkinson’s disease,

and Soliman, H. (2022) Predicting Parkinson’s disease

Cell. Mol. Neurobiol.,

41,

199-227, doi:

10.1007/

related genes based on PyFeat and gradient boosted

s10571-020-00849-8.

decision tree, Sci. Rep., 12, 10004, doi: 10.1038/

109. Roosen, D. A., Blauwendraat, C., Cookson, M. R., and

s41598-022-14127-8.

Lewis, P. A. (2019) DNAJC proteins and pathways to

98. Farrow, S. L., Schierding, W., Gokuladhas, S.,

parkinsonism, FEBS J., 286, 3080-3094, doi: 10.1111/

Golovina, E., Fadason, T., Cooper, A. A., and

febs.14936.

O’Sullivan, J. M. (2022) Establishing gene regulatory

110. Choudhry, H., Aggarwal, M., and Pan, P. Y. (2021)

networks from Parkinson’s disease risk loci, Brain,

Mini-review: synaptojanin 1 and its implications in

145, 2422-2435, doi: 10.1093/brain/awac022.

membrane trafficking, Neurosci. Lett., 765, 136288,

99. Quinn, P. M. J., Moreira, P. I., Ambrósio, A. F.,

doi: 10.1016/j.neulet.2021.136288.

and Alves, C. H. (2020) PINK1/PARKIN signalling

111. Monfrini, E., Spagnolo, F., Canesi, M., Seresini, A.,

in neurodegeneration and neuroinflammation,

Rini, A., Passarella, B., Percetti, M., Seia, M., Gold-

Acta Neuropathol. Commun., 8, 189, doi: 10.1186/

wurm, S., Cereda, V., Comi, G. P., Pezzoli, G., and

s40478-020-01062-w.

Di Fonzo, A. (2022) VPS13C-associated Parkinson’s

100. Dolgacheva, L. P., Berezhnov, A. V., Fedotova, E. I.,

disease: two novel cases and review of the literature,

Zinchenko, V. P., and Abramov, A. Y. (2019) Role of

Parkinsonism Rel. Disord., 94, 37-39, doi: 10.1016/

DJ-1 in the mechanism of pathogenesis of Parkinson’s

j.parkreldis.2021.11.031.

disease, J. Bioenerg. Biomembr.,

51,

175-188,

112. Chang, D., Nalls, M. A., Hallgrímsdóttir, I. B.,

doi: 10.1007/s10863-019-09798-4.

Hunkapiller, J., van der Brug, M., Cai, F., Kerch-

101. Usmani, A., Shavarebi, F., and Hiniker, A. (2021) The

ner, G. A., Ayalon, G., Bingol, B., Sheng, M., Hinds, D.,

cell biology of LRRK2 in Parkinson’s disease, Mol.

Behrens, T. W., Singleton, A. B., Bhangale, T. R.,

Cell. Biol., 41, 1-16, doi: 10.1128/mcb.00660-20.

and Graham, R. R.

(2017) A meta-analysis of

102. Tanaka, K.

(2020) The PINK1-Parkin axis: an

genome-wide association studies identifies 17 new

overview, Neurosci. Res., 159, 9-15, doi: 10.1016/

Parkinson’s disease risk loci, Nat. Genet., 49, 1511-

j.neures.2020.01.006.

1516, doi: 10.1038/ng.3955.

БИОХИМИЯ том 88 вып. 3 2023

526

ШАДРИНА, СЛОМИНСКИЙ

113. Nalls, M. A., Pankratz, N., Lill, C. M., Do, C. B.,

Do, C. B., Eriksson, N., Factor, S. A., Farrer, M. J.,

Hernandez, D. G., Saad,M., DeStefano, A. L., Kara, E.,

Foroud, T., Gasser, T., Hamza, T., Hardy, J. A.,

Bras, J., Sharma, M., Schulte, C., Keller, M. F.,

Heutink, P., Hill-Burns, E. M., Klein, C., La-

Arepalli, S., Letson, C., Edsall, C., Stefansson, H.,

tourelle, J. C., Maraganore, D. M., Martin, E. R.,

Liu, X., Pliner, H., Lee, J. H., Cheng, R., Ikram, M. A.,

Martinez, M., Myers, R. H., Nalls, M. A., Pan-

Ioannidis, J. P., Hadjigeorgiou, G. M., Bis, J. C.,

kratz, N., Payami, H., Satake, W., Scott, W. K.,

Martinez, M., Perlmutter, J. S., Goate, A., Marder, K.,

Sharma, M., Singleton, A. B., Stefansson, K., Toda, T.,

Fiske, B., Sutherland, M., Xiromerisiou, G.,

Tung, J. Y., Vance, J., Wood, N. W., Zabetian, C. P.,

Myers, R. H., Clark, L. N., Stefansson, K.,

Young, P., Tanzi, R. E., Khoury, M. J., Zipp, F.,

Hardy, J. A., Heutink, P., Chen, H., Wood, N. W.,

Lehrach, H., Ioannidis, J. P., and Bertram, L. (2012)

Houlden, H., Payami, H., Brice, A., Scott, W. K.,

Comprehensive research synopsis and systematic

Gasser, T., Bertram, L., Eriksson, N., Foroud, T., and

meta-analyses in Parkinson’s disease genetics:

Singleton, A. B. (2014) Large-scale meta-analysis of

the PDGene database, PLoS Genet., 8, e1002548,

genome-wide association data identifies six new risk

doi: 10.1371/journal.pgen.1002548.

loci for Parkinson’s disease, Nat. Genet., 46, 989-993,

118. Do, C. B., Tung, J. Y., Dorfman, E., Kiefer, A. K.,

doi: 10.1038/ng.3043.

Drabant, E. M., Francke, U., Mountain, J. L.,

114. Nalls, M. A., Plagnol, V., Hernandez, D. G.,

Goldman, S. M., Tanner, C. M., Langston, J. W.,

Sharma, M., Sheerin, U. M., Saad, M., Simón-

Wojcicki, A., and Eriksson, N. (2011) Web-based

Sánchez, J., Schulte, C., Lesage, S., Sveinbjörns-

genome-wide association study identifies two

dóttir, S., Stefánsson, K., Martinez, M., Hardy, J.,

novel loci and a substantial genetic component for

Heutink, P., Brice, A., Gasser, T., Singleton, A. B.,

Parkinson’s disease, PLoS Genet.,

7, e1002141,

and Wood, N. W. (2011) Imputation of sequence

doi: 10.1371/journal.pgen.1002141.

variants for identification of genetic risks for

119. Spencer, C. C., Plagnol, V., Strange, A., Gardner, M.,

Parkinson’s disease: a meta-analysis of genome-wide

Paisan-Ruiz, C., Band, G., Barker, R. A., Bellenguez, C.,

association studies, Lancet, 377, 641-649, doi: 10.1016/

Bhatia, K., Blackburn, H., Blackwell, J. M., Bramon, E.,

s0140-6736(10)62345-8.

Brown, M. A., Brown, M. A., Burn, D., Casas, J. P.,

115. Pickrell, J. K., Berisa, T., Liu, J. Z., Ségurel, L.,

Chinnery, P. F., Clarke, C. E., Corvin, A., Crad-

Tung, J. Y., and Hinds, D. A. (2016) Detection and

dock, N., Deloukas, P., Edkins, S., Evans, J.,

interpretation of shared genetic influences on

Freeman, C., Gray, E., Hardy, J., Hudson, G.,

human traits, Nat. Genet., 48, 709-717, doi: 10.1038/

Hunt, S., Jankowski, J., Langford, C., Lees, A. J.,

ng.3570.

Markus, H. S., Mathew, C. G., McCarthy, M. I.,

116. Rodrigo, L. M., and Nyholt, D. R. (2021) Imputation

Morrison, K. E., Palmer, C. N., Pearson, J. P.,

and reanalysis of ExomeChip Data identifies

Peltonen, L., Pirinen, M., Plomin, R., Potter, S.,

novel, conditional and joint genetic effects on

Rautanen, A., Sawcer, S. J., Su, Z., Trem-

Parkinson’s disease risk, Genes, 12, 689, doi: 10.3390/

bath, R. C., Viswanathan, A. C., Williams, N. W.,

genes12050689.

Morris, H. R., Donnelly, P., and Wood, N. W.

117. Lill, C. M., Roehr, J. T., McQueen, M. B.,

(2011) Dissection of the genetics of Parkinson’s

Kavvoura, F. K., Bagade, S., Schjeide, B. M.,

disease identifies an additional association

5′ of

Schjeide, L. M., Meissner, E., Zauft, U., Allen, N. C.,

SNCA and multiple associated haplotypes at 17q21,

Liu, T., Schilling, M., Anderson, K. J., Beecham, G.,

Hum. Mol. Genet.,

20,

345-353, doi:

10.1093/

Berg, D., Biernacka, J. M., Brice, A., DeStefano, A. L.,

hmg/ddq469.

GENETIC ARCHITECTURE OF PARKINSON’S DISEASE

Review

M. I. Shadrina* and P. A. Slominsky

Institute of Molecular Genetics of National Research Centre “Kurchatov Institute”,

123182 Moscow, Russia; e-mail: shadrina@img.ras.ru

Year 2022 marks the 25th anniversary of the first mutation in familial autosomal dominant Parkinson’s dis-

ease. Over the years, our understanding of the role of genetics in the pathogenesis of familial and idiopathic

БИОХИМИЯ том 88 вып. 3 2023