БИОХИМИЯ, 2023, том 88, вып. 4, с. 531 - 557

УДК 577.2.04;577.122.38;577.29;618.3-06;612.64;611.81.013;575.16

ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ВОЗДЕЙСТВИЯ

ПРЕНАТАЛЬНОЙ ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИИ

НА ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ПЛАЦЕНТЫ

И ПЛАСТИЧНОСТЬ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ ПОТОМСТВА

Обзор

Г.О. Керкешко^1,4, И.В. Залозняя¹

¹ ФГБУ НИИ акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта,

199034 Санкт-Петербург, Россия; электронная почта: alexarutiunjan@gmail.com

² ФГБОУ ВО Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет

Минздрава России, 194100 Санкт-Петербург, Россия

³ ФГБУН Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН,

194223 Санкт-Петербург, Россия

⁴ Санкт-Петербургский институт биорегуляции и геронтологии, 197110 Санкт-Петербург, Россия

Поступила в редакцию 23.11.2022

После доработки 02.02.2023

Принята к публикации 02.02.2023

Согласно современным представлениям, предрасположенность к некоторым заболеваниям, в осо-

бенности к когнитивным и психоневрологическим нарушениям, может закладываться в период

эмбрионального развития. Неблагоприятные воздействия на мать во время беременности служат

фактором риска развития патологии в постнатальном периоде. Несмотря на обнаруженную связь

между повышенным уровнем аминокислоты гомоцистеин (ГЦ) в крови матери и нарушениями

формирования мозга плода, а также когнитивным дефицитом у потомства, роль пластичности моз-

га в развитии этих патологий остается до сих пор мало исследованной. Настоящий обзор позволяет

ознакомиться с имеющимися данными в отношении негативных эффектов гипергомоцистеине-

мии (ГГЦ) на процессы, обеспечивающие нейрональную пластичность. Важным аспектом рассма-

триваемой в обзоре проблемы является возможность влияния материнской ГГЦ на пластичность

мозга потомства через эпигенетические механизмы. Приведены данные об изменении под воздей-

ствием ГГЦ потенциала внутриклеточного метилирования, активности ДНК-метилтрансфераз,

степени метилирования ДНК в клетках головного мозга, а также рассмотрено возможное влияние

ГГЦ на модификации гистонов и экспрессию микроРНК. Поскольку плацента играет ключевую

роль в транспорте питательных веществ и модуляции сигналов, поступающих от матери к плоду,

нарушение ее функционального состояния, обусловленное эпигенетическими механизмами, мо-

жет негативно отражаться на развитии ЦНС плода. В связи с этим в обзоре представлены данные

о воздействии материнской ГГЦ на процессы эпигенетической регуляции в плаценте. Приведен-

ные сведения имеют не только теоретическую значимость, но также представляют интерес для

понимания роли эпигенетических механизмов в патогенезе заболеваний, фактором риска кото-

рых является ГГЦ: патологий беременности, сопровождающихся задержкой развития мозга плода,

когнитивных нарушений в детском возрасте и развивающихся позднее психоневрологических

и нейродегенеративных заболеваний, а также для поиска подходов к их профилактике с использо-

ванием нейропротекторов.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: пренатальная (материнская) гипергомоцистеинемия, эпигенетическая регуляция,

плод, новорожденный, мозг, плацента, пластичность нервной системы.

DOI: 10.31857/S0320972523040012, EDN: AJXFKF

Принятые сокращения: БА - болезнь Альцгеймера; ГЦ - гомоцистеин; ГГЦ - гипергомоцистеинемия; ДНТ -

дефекты нервной трубки; ЗВУР - задержка внутриутробного развития плода; НДЗ - нейродегенеративные заболевания;

ПЭ - преэклампсия; BDNF - нейротрофический фактор мозга; DNMT - ДНК-метилтрансфераза; HDAC - деацетилаза

гистонов; LINE-1 - длинный диспергированный ДНК-повтор 1; LTP - долговременная потенциация; MeCP2 - метил-

CpG-связывающий белок 2; NMDA - N-метил-D-аспартат; SAH - S-аденозилгомоцистеин; SAM - S-аденозилметионин.

* Адресат для корреспонденции.

531

532

АРУТЮНЯН и др.

ВВЕДЕНИЕ

ков, приводящее к нарушению их структуры и

функций [52, 53]. Несмотря на установленное

Повышение в крови матери уровня непро-

наличие у ГЦ потенциала для воздействия на

теиногенной серосодержащей аминокислоты

эпигенетические механизмы, роль этих меха-

гомоцистеин (ГЦ) во время беременности, по-

низмов в реализации нейротоксических и про-

лучившее в современной литературе название

чих негативных эффектов ГГЦ на развиваю-

материнской или пренатальной гипергомоцис-

щийся мозг остается мало изученной.

теинемии (ГГЦ), может приводить к измене-

нию структуры и функции различных клеток,

тканей, органов и систем, вызывая нарушение

ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ МОДИФИКАЦИИ,

гомеостаза организма плода в период эмбрио-

ИНИЦИИРУЕМЫЕ ГГЦ

генеза, а также стойкие негативные послед-

ствия для различных систем на постнатальном

ГЦ образуется в организме путем демети-

этапе развития [1-4]. К настоящему времени

лирования незаменимой аминокислоты, ме-

собрано значительное количество экспери-

тионина, поступающей в организм в составе

ментальных доказательств, показывающих,

белков пищи, поэтому обмен ГЦ неразрывно

что материнская ГГЦ способна нарушать раз-

связан с биохимическим циклом превраще-

витие мозга плода и новорожденного [5-23] и,

ний метионина и взаимосвязанным с ним

как следствие этого, нейропсихическое созре-

фолатным циклом [54]. В ходе метионинового

вание и когнитивные функции потомства [5,

цикла под действием фермента метионинаде-

6, 10, 12, 15, 18, 20, 24-38]. Значительное коли-

нозилтрансферазы метионин превращается

чество клинических данных свидетельствует

в S-аденозилметионин (SAM), являющийся

о том, что повышенный уровень ГЦ в крови

универсальным донором метильных групп для

матери может быть связан с риском возникно-

метилирования широкого спектра субстра-

вения врожденных патологий развития ЦНС у

тов (ДНК, РНК, гистонов, фосфолипидов,

плода [39, 40]. Появились клинические иссле-

катехоламинов и др.). В результате реакций

дования, в которых установлена взаимосвязь

метилирования, катализируемых метилтранс-

между повышенным содержанием ГЦ в крови

феразами с различной субстратной специ-

матерей и снижением когнитивных функций и

фичностью, SAM превращается в S-аденозил-

умственных способностей у их детей [41-44].

гомоцистеин (SAH), который гидролизуется

В связи с тем, что ГЦ и его метаболиты

до ГЦ под действием S-аденозилгомоцистеин-

обладают выраженными нейротоксическими

гидролазы. SAH по механизму ингибирова-

свойствами, в многочисленных исследованиях

ния продуктом реакции вызывает снижение

описан характер их воздействия на нервную

активности метилтрансфераз, поэтому внутри-

систему в целом и отдельные нервные клетки

клеточное соотношение SAM/SAH рассматри-

в частности [45, 46]. На клеточном уровне сни-

вается в качестве показателя потенциальной

жение когнитивных способностей потомства

способности клетки к метилированию [55, 56].

под воздействием материнской ГГЦ связыва-

Реакция гидролиза SAH обратима, ее равно-

ют с уменьшением специфических субпопуля-

весие смещено в обратном направлении [56],

ций нейронов головного мозга за счет актива-

поэтому для протекания реакции в сторону

ции апоптоза и задержки процесса миграции

образования ГЦ необходимо поддержание его

нейронов, нарушения синтеза нейромедиато-

низкого уровня в клетках, которое достига-

ров и формирования синапсов, а также раз-

ется в большинстве органов и тканей путем

вития нейровоспаления вследствие усиленной

реметилирования ГЦ до метионина, а также

активации астроцитов и микроглии [4]. Вме-

посредством транспорта ГЦ за пределы клет-

сте с тем молекулярные механизмы, лежащие

ки [57]. Отмечено, что уровень общего ГЦ в

в основе этих функциональных изменений, оста-

крови коррелирует с содержанием внутри-

ются недостаточно исследованными. К числу

клеточного SAH, поэтому предполагается, что

наиболее изученных механизмов нейротоксиче-

увеличение содержания ГЦ в крови через по-

ского действия ГЦ относят развитие под влияни-

вышение SAH может приводить к снижению

ем этого соединения состояния окислительного

в клетках активности метилтрансфераз и тем

стресса [47-49], эксайтотоксический эффект,

самым к ингибированию процессов ДНК-

обусловленный структурным сходством с глу-

метилирования [56]. Реакция реметилирования

таматом и осуществляемый через активацию

гомоцистеина с образованием метионина свя-

рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA) и

зывает цикл метионина с фолатным циклом,

метаботропных рецепторов глутамата [45, 50,

поскольку источником метильных групп для

51], а также N-гомоцистеинилирование бел-

нее служит активная форма фолиевой кислоты

БИОХИМИЯ том 88 вып. 4 2023

ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИИ

533

(витамина В₉) 5-метил-тетрагидрофолат. Ката-

од эмбрионального развития и ответственны

лизирует данную реакцию фермент метионин-

за установление паттернов метилирования

синтаза, в качестве кофермента использующий

ДНК de novo [62]. ДНК-метилирование осу-

витамин B₁₂. В некоторых тканях присутствует

ществляется DNMT путем присоединения

также фолат-независимый путь реметилирова-

метильной группы к остатку цитозина в ди-

ния ГЦ, в котором в качестве донора метиль-

нуклеотиде CpG. Для оценки общего уровня

ной группы используется аминокислота бета-

ДНК-метилирования используют подходы, ос-

ин, поступающая с пищей или образующаяся

нованные на определении общего содержания

в организме из холина. Удаление избытка ГЦ,

5-метилцитозина в ДНК (глобальное ДНК-

находящегося в крови, осуществляется в пе-

метилирование) или метилирования CpG-бо-

чени и почках через катаболический путь его

гатых последовательностей ДНК, в частности,

транссульфирования до цистеина с участием

ретротранспозона LINE-1 (длинный диспер-

ферментов цистатионин-β-синтазы и циста-

гированный ДНК-повтор 1), а для изучения

тионин-γ-лиазы, использующих в качестве

метилирования отдельных генов оценивают

кофактора пиридоксальфосфат (витамин B₆).

степень метилирования CpG в их промотор-

Причиной возникновения ГГЦ может являть-

ных участках [68].

ся нарушение или дисбаланс метионинового

Длительное время считалось, что процес-

и/или фолатного циклов в результате сниже-

сы ДНК-метилирования необратимы, и уста-

ния уровня в крови участвующих в метабо-

новившиеся de novo в период эмбрионального

лизме метильных групп соединений (фолие-

развития паттерны метилирования отдельных

вой кислоты, витамина B₁₂ и др.), генетически

генов сохраняются на протяжении всей жизни.

обусловленных нарушений активности фер-

Крупным прорывом в понимании процессов

ментов метаболизма фолатов, в первую очередь

эпигенетической регуляции стало открытие

метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР),

возможности деметилирования ДНК и, следо-

а также мутаций генов ферментов, осуществля-

вательно, обратимости характера метилирова-

ющих транссульфирование ГЦ [58].

ния. Деметилирование ДНК осуществляется

В последнее время активно исследуется су-

при помощи семейства белков TET (трансло-

щественная роль, которую ГГЦ может играть в

кационные метилцитозин диоксигеназы), ко-

различных эпигенетических модификациях, в

торые способны превращать 5-метилцитозин в

первую очередь связанных с реакциями мети-

5-гидроксиметилцитозин [69, 70]. 5-Гидрокси-

лирования ДНК и гистонов [56, 59-62].

метилцитозин сразу же привлек внимание

ГГЦ и процессы метилирования ДНК. В пе-

нейробиологов, поскольку было показано, что

риод эмбрионального развития каждая клет-

эта эпигенетическая метка необычайно рас-

ка, ткань и орган приобретают характерные

пространена в ЦНС по сравнению с другими

только для них паттерны экспрессии генов,

органами [71] и содержится преимущественно

которые, как считается, опосредуются эпи-

в дифференцированных постмитотических

генетическими модификациями, в частности

нейронах, что согласуется с отмечаемым бы-

метилированием ДНК [63]. Изменение уров-

стрым повышением уровня 5-гидроксиметил-

ня метилирования ДНК является одним из

цитозина в период синаптогенеза и созрева-

основных эпигенетических механизмов регу-

ния нейронов в постнатальном мозге [72, 73].

ляции активности генов [64], при этом счита-

Функциональные последствия снижения

ется, что метилирование приводит к ингиби-

способности клеток к метилированию в резуль-

рованию, а деметилирование - к активации

тате повышения уровня SAH значительны и

транскрипции генов [65, 66]. У позвоночных

могут включать демиелинизацию ЦНС [74],

метилирование ДНК вовлечено во многие

снижение синтеза нейромедиаторов и измене-

процессы, связанные с развитием организма,

ние состава фосфолипидов мембраны [75], на-

включая регуляцию экспрессии онтогене-

рушение экспрессии генов и дифференциации

тических генов, поддержание стабильности

клеток [56, 62]. Поскольку ГГЦ приводит к

генома, инактивацию Х-хромосомы и геном-

повышению внутриклеточного уровня SAH, яв-

ный импринтинг [67]. Метилирование ДНК

ляющегося ингибитором активности DNMT,

осуществляется семейством ферментов ДНК-

закономерно предположить, что общим след-

метилтрансфераз (DNMT). DNMT1 осущест-

ствием ГГЦ является снижение ДНК-метили-

вляет «поддерживающее» метилирование вновь

рования в клетках, приводящее к увеличению

синтезированной цепи ДНК по образцу старой

экспрессии специфических генов. Действи-

в процессе репликации ДНК, в то время как

тельно, в исследовании in vitro на нейрональ-

другие члены семейства DNMT (DNMT3a

ных стволовых клетках было показано, что

и DNMT3b) экспрессируются только в пери-

воздействие ГЦ приводит к повышению внутри-

БИОХИМИЯ том 88 вып. 4 2023

534

АРУТЮНЯН и др.

клеточного содержания SAH и снижению соот-

мозге мыши снижение экспрессии DNMT1 в

ношения SAM/SAH (потенциала метилирова-

клетках-предшественниках негативно влияет

ния), сопровождающемуся снижением актив-

на созревание и выживание нейронов и вызы-

ности и экспрессии белков DNMT1, DNMT3a

вает преждевременную астроглиальную диффе-

и DNMT3b и гипометилированием ДНК [61].

ренцировку [85].

Вместе с тем в ряде исследований под воз-

Во время беременности, когда в эпигеноме

действием ГГЦ и/или дефицита фолатов не

плода устанавливаются паттерны метилирова-

наблюдалось снижения общего уровня ДНК-

ния ДНК, влияние факторов, которые изменя-

метилирования, а иногда отмечалось даже его

ют биодоступность и/или перенос метильных

повышение, сопровождавшееся увеличени-

групп, может привести к необратимым изме-

ем степени метилирования отдельных генов

нениям эпигенома плода. Предполагается, что

и экспрессии отдельных DNMT на уровне

нарушения развития нервной системы плода,

мРНК и белка [62, 76, 77]. Скорее всего, ха-

в том числе врожденные дефекты нервной

рактер влияния ГГЦ на уровень метилирова-

трубки (ДНТ), фактором риска которых явля-

ния ДНК и экспрессии генов зависит от го-

ется снижение уровня фолатов и повышенное

раздо большей совокупности факторов, таких

содержание ГЦ в крови матерей, могут быть

как тип клеток, внутриклеточные уровни SAH

связаны с эпигенетическими регуляторными

и SAM, отношение SAM/SAH, уровни других

механизмами, контролирующими пролифера-

компонентов метионинового и фолатного ци-

цию и дифференцировку нейронов [63, 86].

клов, активность ферментов, вовлеченных в

В мозге плодов с ДНТ наблюдалось снижение

эти циклы, уровень белка и активность DNMT

общего метилирования ДНК, а также сниже-

и др. Поэтому столь различными оказываются

ние метилирования мобильных элементов ге-

данные, полученные in vitro и in vivo в разных

нома LINE-1 и повышение содержания их тран-

экспериментальных моделях ГГЦ (введение

скриптов, вызывающих хромосомную неста-

метионина или ГЦ, диета с дефицитом фола-

бильность, с которой, как предполагают, свя-

тов, витамина B₁₂ и других доноров метильных

зано возникновение ДНТ. Снижение уровня

групп, животные с мутациями генов фермен-

метилирования ДНК в мозге плодов с ДНТ

тов метаболизма ГЦ) [62, 78, 79].

коррелировало с пониженным уровнем фолие-

Значительное число исследований посвя-

вой кислоты и витамина B₁₂ в крови матерей [86].

щено изучению воздействия ГГЦ на процессы

Влияние пренатальной ГГЦ на уровень

метилирования в мозге взрослых животных,

метилирования ДНК в мозге плодов/ново-

как модели нейродегенеративных нарушений

рожденных в экспериментальных моделях из-

во взрослом и старческом возрасте. Получен-

учено недостаточно. В одном из исследований

ные данные свидетельствуют об изменениях

не было отмечено изменений уровня общего

под влиянием хронической ГГЦ содержания

метилирования ДНК в мозге новорожденно-

ДНК-метилтрансфераз, общего метилирования

го потомства самок мышей, находившихся во

ДНК, метилирования CpG-богатых регулятор-

время беременности на диете с недостатком

ных областей и промоторов отдельных генов

или избытком фолатов, что указывает на нали-

в мозге, что, по мнению авторов, может при-

чие гомеостатических механизмов, поддержи-

водить к нейродегенеративным нарушени-

вающих относительную стабильность уровня

ям [80-83]. Предполагается, что через влияние

ДНК-метилирования в развивающемся моз-

на степень метилирования ДНК и гистонов, а

ге [18]. При более выраженном недостатке в

также на экспрессию микроРНК ГГЦ может

пище метильных доноров (фолатов, витами-

вызывать дисфункцию гематоэнцефалическо-

на B₁₂ и холина) у самок крыс развивалась ГГЦ,

го барьера [82].

сопровождавшаяся снижением в мозге плодов

Метилирование ДНК имеет решающее зна-

общего уровня метилирования ДНК, а также

чение для развития мозга плода и для выжива-

отношения SAM/SAH [9]. Недостаток фола-

ния нейронов в постнатальный период. Мыши

тов в пище беременных самок крыс приводил

с мозгом, состоящим на 95% из гипометилиро-

также к снижению в мозге их новорожденно-

ванных клеток (в результате условного нокаута

го потомства уровня общего метилирования

гена DNMT1), умирали при рождении [84].

ДНК, общей активности DNMT, экспрессии

Животные с более низким содержанием гипо-

на уровне мРНК и белка метилтрансфераз

метилированных клеток в мозге (30%) выжи-

DNMT1, DNMT3a и DNMT3b [87].

вали, однако гипометилированные клетки

Недавно проведенный полногеномный

претерпевали интенсивную клеточную гибель

анализ метилирования промоторов генов в

в течение первых трех недель постнатальной

мозге новорожденных мышей, матери которых

жизни [84]. Показано, что в развивающемся

находились на диете с недостатком и избытком

БИОХИМИЯ том 88 вып. 4 2023

ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИИ

535

фолатов, показал, что влияние этого метиль-

ния и снижению экспрессии гена BDNF в гип-

ного донора на уровень метилирования в моз-

покампе [97]. Показано, что материнская диета

ге не однонаправленно и зависит от конкрет-

с дефицитом доноров метильных групп (фо-

ного участка ДНК. Как в группе с недостатком

лиевой кислоты, витаминов B₁₂ и В₆) у мышей

фолатов, так и в группе с их избытком, часть

приводит к снижению уровня BDNF в гиппо-

промоторов генов оказалась гипометилиро-

кампе взрослого потомства [98]. С другой сто-

ванной, а часть - гиперметилированной, хотя

роны, добавление в пищу беременных самок

при недостатке фолатов количество гипомети-

мышей фолиевой кислоты предотвращало по-

лированных участков ДНК преобладало над

вышение уровня метилирования и снижение

числом гиперметилированных [88]. В этом же

экспрессии гена BDNF в гиппокампе потом-

исследовании было показано, что недостаток

ства, вызванное материнской диетой с высо-

фолатов в крови матери влияет на метили-

ким содержанием жиров [99].

рование в мозге плода широкого ряда генов,

Приведенные данные указывают на жиз-

участвующих в процессах развития нервной

ненно важную роль процессов ДНК-метили-

системы, а также в процессах нейрональной

рования в программировании нормального

пластичности и обучения/памяти, в том числе

развития нервной системы в раннем онтоге-

связанных с сигнальными путями нейротро-

незе и свидетельствуют о том, что материнская

финов [88].

ГГЦ через нарушение ДНК-метилирования

В наших предыдущих работах было пока-

способна оказывать негативное влияние на

зано, что при ГГЦ происходит увеличение

развитие мозга плода.

уровней предшественников нейротрофическо-

ГГЦ и посттрансляционные модификации

го фактора мозга BDNF и фактора роста нер-

гистонов. Метилирование гистонов изменяет

вов NGF в плаценте и мозге плодов [11]. BDNF

структуру хроматина, что определяет доступ

критически важен для нейрогенеза и выжи-

транскрипционных факторов к регулятор-

вания нервных клеток, он также участвует в

ным сайтам ДНК и, следовательно, оказывает

процессах синаптогенеза, синаптической пла-

влияние на экспрессию генов [100]. Изуче-

стичности и консолидации памяти. Отмечено,

нию моно- (me), ди- (me2) и триметилиро-

что ряд неврологических расстройств связан с

вания (me3) ко ровых гистонов H3 и H4 по

нарушением эпигенетической регуляции ак-

остаткам лизина (K) придается в настоящее

тивности его гена [89, 90]. Повышенное мети-

время важное значение, так как считается,

лирование в промоторной области гена BDNF

что некоторые виды рака и дефекты развития

вызывает репрессию его транскрипции в

связаны с нарушением этого процесса [101].

результате рекрутирования метил-CpG-свя-

Метилирование лизина гистонов обеспечи-

зывающего белка 2 (MeCP2, methylated-DNA

вает активацию или репрессию транскрипции

binding protein 2), способствующего переходу

в зависимости от положения лизина и степени

хроматина в компактное неактивное состоя-

его метилирования. Как правило, метилирова-

ние. Диссоциация MeCP2 от промотора гена

ние гистона H3 по остаткам лизина в положе-

BDNF вследствие снижения метилирования

ниях 4, 36 и 79 (H3K4, H3K36 и H3K79) счита-

ДНК приводит к ремоделированию хрома-

ется маркером активной транскрипции, тогда

тина в активное состояние и активации гена

как метилирование H3K9, H3K27 и H4K20,

BDNF [91, 92], что в дальнейшем может вносить

как полагают, связано с конденсированным

свой вклад в процессы нейрональной пластич-

и транскрипционно-неактивным состоянием

ности [93]. Влияние ГГЦ на эпигенетическую

хроматина [101]. Особый интерес представляет

регуляцию активности генов нейротрофинов,

регуляция уровня метилирования гистона H3

в частности, BDNF и NGF, пока остается ма-

по лизину в положении 4 (H3K4), наруше-

лоизученным, хотя подобные гипотезы были

ние которого на уровне ЦНС ассоциируется

высказаны ранее [94, 95]. Отмечено, что при

с различными неврологическими заболева-

различных стимулах окружающей среды экс-

ниями, в том числе с когнитивными наруше-

прессия гена BDNF может регулироваться эпи-

ниями [102]. Метилирование H3K4 связано с

генетическими механизмами, такими как ме-

повышенной активностью транскрипции ге-

тилирование ДНК, модификации гистонов,

нов, связанных с нейрогенезом, а подавление

процессы, протекающие при участии микро-

триметилирования H3K4me3, напротив, инги-

РНК [89, 96]. Возможность функционирования

бирует их экспрессию, что указывает на важ-

подобных механизмов при ГГЦ подтвержда-

ную роль характера процесса метилирования

ется данными о том, что однократное введение

гистонов для развития и функционирования

взрослым самцам крыс метионина способно

нейронов в центральной нервной системе [96].

приводить к повышению уровня метилирова-

Поскольку SAM является субстратом для

БИОХИМИЯ том 88 вып. 4 2023

536

АРУТЮНЯН и др.

гистон-метилтрансфераз, а SAH - их ингиби-

турах показывают, что ГГЦ, помимо влияния

тором, уровень ГЦ может влиять на метилиро-

на процессы ДНК-метилирования, может

вание гистонов [62]. Недавние исследования

вызывать изменения экспрессии метилтранс-

позволяют полагать, что метиониновый цикл

фераз и ацетилтрансфераз, модифицирующих

является ключевой метаболической сенсорной

гистоны [108]. В сердечной ткани мышей при

системой, которая опосредует независимое

воздействии ГГЦ, наряду со снижением актив-

от рецепторов распознавание сигналов, свя-

ности HDAC1, отмечалось повышение сте-

занных с метаболизмом, и модулирует SAM/

пени ацетилирования по лизину 9 гистона H3

SAH-зависимое метилирование гистонов в

(H3K9ac) [109]. Хроническая ГГЦ вызывала

физиологических условиях и при развитии

повышение уровня H3K9ac и ацетилирован-

различных заболеваний [103, 104].

ного по лизину 12 гистона H4 (H4K12ac) в

Ацетилирование и деацетилирование

коре мозга крыс, что может быть связано с

гистонов является другой важной разновид-

индуцируемыми ГЦ нейровоспалительными

ностью эпигенетической регуляции [62]. Сте-

процессами [110]. Индуцированное ГГЦ гипо-

пень ацетилирования гистонов находится в

метилирование ДНК и гиперацетилирова-

обратной связи со степенью метилирования

ние гистонов, вызывающее несвоевременную

ДНК [105]. Ацетилирование гистонов, осу-

активацию транскрипции различных генов,

ществляемое ферментами ацетилазами по

может сделать ткань мозга более чувствитель-

остаткам лизина, добавляет отрицательный

ной к различным повреждениям, в частности,

заряд гистонам и характерно для транскрип-

вызванным ишемией-реперфузией [110]. Вве-

ционно активного, некомпактного хромати-

дение метионина приводило к увеличению в

на [106], тогда как деацетилирование гисто-

мозге мышей уровня метилирования промото-

нов при помощи деацетилаз гистонов (HDAC)

ра гена RELN, сопровождавшемуся снижени-

приводит к конденсации хроматина и инакти-

ем экспрессии белка рилин, ответственного за

вации транскрипции генов [107]. Таким обра-

регуляцию миграции нейронов и формирова-

зом, ацетилирование нуклеосомных гистонов

ние слоистой структуры коры в развивающем-

играет важную роль в переключении между

ся мозге, а также за модуляцию синаптической

пермиссивной и репрессивной структурами

пластичности. При этом введение ингибито-

хроматина.

ров HDAC увеличивало количество ацетили-

Модификации гистонов, в первую очередь

рованных гистонов Н3 и снижало метилирова-

их метилирование и ацетилирование, играют

ние гена RELN в мозге [111, 112].

значительную роль в процессах нейрогенеза и

Во время беременности состояние плацен-

нейрональной пластичности [96]. Путем изме-

тарной гипоксии через различные эпигене-

нения экспрессии специфических нейрональ-

тические механизмы (ДНК-метилирование,

ных генов они способны влиять на процессы

модификации гистонов, экспрессия микро-

дифференциации нейронов, роста аксонов,

РНК) может вызывать нарушение развития

морфогенез дендритных шипиков. При помо-

нервной системы плода, негативно влияя на

щи модификаций гистонов, наряду с другими

процессы пролиферации и дифференцировки

эпигенетическими механизмами, осущест-

нервных и эндотелиальных клеток [113, 114].

вляется регуляция экспрессии синаптических

В модели задержки внутриутробного развития

белков и молекул, участвующих в процес-

плода (ЗВУР), вызванной плацентарной недос-

сах синаптической пластичности, таких как

таточностью, сопровождавшейся гипоксией,

BDNF [89, 96].

у потомства крыс наблюдалось увеличение

До сих пор нет прямых доказательств уча-

уровня ГЦ и SAH, гипометилирование ДНК,

стия ГЦ в ацетилировании гистонов, но пред-

снижение экспрессии DNMT1 и существен-

полагается, что посредством изменения уров-

ное увеличение содержания ацетилирован-

ня метилирования ДНК ГЦ может изменять

ного гистона H3 в печени [115]. Несбаланси-

количество HDAC, образующих комплекс с

рованное питание матери через зависимые

метил-CpG-связывающими белками, в част-

от метаболических сдвигов эпигенетические

ности, MeCP2, и таким образом влиять на сте-

механизмы также может оказывать негатив-

пень ацетилирования гистонов [62]. Еще один

ное влияние на развитие потомства. Как было

механизм нарушения модификации гистонов

отмечено выше, материнская диета с высоким

под влиянием ГЦ может быть связан с N-гомо-

содержанием жиров вызывала гиперметили-

цистеинилированием остатков лизина моле-

рование и снижение активности генов, коди-

кул гистонов, что препятствует их нормаль-

рующих BDNF и субъединицу NR2B рецеп-

ному ацетилированию/метилированию

[53].

тора NMDA (GRIN2B) в мозге потомства [99].

Результаты исследований на клеточных куль-

У потомства самок крыс, получавших во время

БИОХИМИЯ том 88 вып. 4 2023

ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИИ

537

беременности пищу с высоким содержанием ме-

Приведенные данные свидетельствуют о

тионина, наблюдалось повышение уровня ГЦ в

возможности влияния материнской ГГЦ на

сыворотке крови, сопровождавшееся гипомети-

процессы эпигенетической регуляции (мети-

лированием ДНК, снижением уровня тримети-

лирования ДНК, модификаций гистонов и

лированного по лизину 9 гистона Н3 (H3K9me3)

экспрессии микроРНК) в различных тканях

и увеличением H3K9ac в печени [116].

развивающегося плода, в том числе в его моз-

Таким образом, помимо изменения сте-

ге. Помимо нарушений эпигенетических меха-

пени метилирования ДНК, материнская ГГЦ

низмов в ЦНС плода, материнская ГГЦ может

может влиять на экспрессию генов, контро-

также оказать негативное воздействие на эпи-

лирующих развитие мозга плода, через воз-

генетическую регуляцию формирования и

действие на механизмы посттрансляционных

функционирования плаценты - временного

модификаций гистонов (метилирование, аце-

органа, имеющего ключевое значение для нор-

тилирование), а также путем непосредствен-

мального развития плода.

ного связывания ГЦ с молекулами гистонов

Эпигенетические модификации в плаценте

(гомоцистеинилирование).

при воздействии ГГЦ. Предполагается, что ис-

ГГЦ и экспрессия микроРНК. Влияние ГЦ

ходная причина многих нейроповеденческих

на экспрессию микроРНК мало изучено по

расстройств у потомства может заключаться в

сравнению с его воздействием на процессы

патофизиологических изменениях в плаценте

метилирования ДНК и модификации гисто-

матери во время внутриутробного развития, в

нов. Установлено, что ГГЦ вызывает дисфунк-

том числе опосредованных эпигенетическими

цию гематоэнцефалического барьера, влияя

механизмами

[117]. Процессы эпигенетиче-

на метилирование ДНК и гистонов, а также на

ской регуляции, связанные с метилированием

уровни микроРНК. Показано, что ГГЦ инду-

ДНК, модификацией гистонов и экспрессией

цирует в эндотелиальных клетках мозга увели-

микроРНК, играют существенную роль в раз-

чение экспрессии более двадцати микроРНК

витии плаценты, принимая участие в проли-

с наибольшим повышением уровня miR29b,

ферации клеток трофобласта, миграции, ин-

которая вызывает снижение уровня DNMT3b

вазии, апоптозе и ангиогенезе [117]. Отмечено,

и последующее увеличение активности метал-

что выработка плацентой определенных фак-

лопротеиназы MMP-9, что может привести к

торов и контроль трансплацентарного транс-

нарушению целостности гематоэнцефалическо-

порта различных соединений служат одним из

го барьера [82]. Материнская ГГЦ, вызванная

механизмов регуляции развития мозга плода

дефицитом метильных доноров в пище самок

[118]. Наличие тесной связи между плацен-

крыс во время беременности, приводила к

той и мозгом плода позволило исследователям

нарушениям развития и повышению в мозге

сделать вывод о существовании регуляторной

плодов уровней микроРНК let-7a и miR-34a,

оси «плацента → мозг плода» [118-120]. Изуче-

экспрессия которых зависит от степени мети-

ние взаимодействия плаценты и мозга плода на

лирования ДНК [9]. Считается, что обе эти

пренатальном этапе развития может открыть

микроРНК участвуют в различных этапах

новые возможности для ранней диагностики и

развития мозга и могут играть определенную

лечения нейроповеденческих расстройств пост-

роль в возникновении ДНТ. Let-7 оказывает

натального периода [118]. Вместе с тем роль в

воздействие на регуляторные пути, контроли-

этом взаимодействии эпигенетических меха-

рующие пролиферацию и дифференцировку

низмов, проявляющихся в физиологических

нервных клеток, тесно связанные с возникно-

условиях в изменении экспрессии в плаценте

вением ДНТ. Гены-мишени, на которые воз-

специфичных генов в ответ на изменяющиеся

действует miR-34a, вовлечены в регуляцию

потребности плода, а также возможные нару-

клеточного цикла, апоптоза, дифференциров-

шения эпигенетической регуляции в плаценте

ки и поддержания функций нейронов. Повы-

под влиянием неблагоприятных пренатальных

шение уровня miR-34a в мозге новорожденных

факторов и их последствия для морфологиче-

крысят, матери которых получали пищу с де-

ского и функционального развития мозга пло-

фицитом фолатов, сопровождалось усилением

да, пока еще слабо изучены [117].

апоптоза в коре и гиппокампе [19]. К моменту

Изменение пула доноров метильных

отнятия от груди у потомства матерей с пище-

групп во время беременности может при-

вым дефицитом метильных доноров наблюда-

вести к нарушению эпигенетической моди-

лось снижение содержания в мозге miR-34a,

фикации макромолекул в плаценте. Установ-

а также miR-23, являющейся, помимо регу-

лено, что избыток ГЦ и недостаток фолатов

ляции клеточной пролиферация и апоптоза,

и других метильных доноров оказывает дей-

ключевым фактором миелинизации [10].

ствие на экспрессию генов плаценты и плода

БИОХИМИЯ том 88 вып. 4 2023

538

АРУТЮНЯН и др.

за счет изменения профиля метилирования

Повышение уровня ГЦ при достаточном со-

ДНК [63, 86, 121].

держании этих микронутриентов в крови мо-

Недостаток фолатов в пище матерей вызы-

жет приводить к интенсификации процессов

вал нарушение происходящего до формирова-

метилирования, возможно, за счет повыше-

ния плаценты процесса децидуализации стро-

ния содержания в крови метионина, являюще-

мальных клеток эндометрия матки, играющего

гося источником метильных групп. С другой

важнейшую роль для выживания эмбриона на

стороны, высокое содержание в крови ГЦ на

ранних стадиях имплантации [122]. Нарушение

фоне дефицита фолатов и/или витамина B₁₂

децидуализации материнского эндометрия под

вызывает повышение уровня SAH, являюще-

влиянием дефицита фолатов сопровождалось

гося ингибитором метилтрансфераз, а так-

множественным изменением профилей мети-

же снижение содержания донора метильных

лирования генов, в том числе участвующих в

групп SAM, что, вероятно, является причиной

процессе децидуальной трансформации [122].

ингибирования процессов ДНК-метилирова-

Влияние соотношения уровней в крови

ния в плаценте.

фолиевой кислоты и ГЦ на степень общего

В модели ЗВУР, вызванной фолат-дефи-

ДНК-метилирования в плаценте было изуче-

цитной диетой, у самок мышей наблюдалось

но в экспериментах на беременных самках

понижение содержания SAH в крови матери,

крыс [123]. Потребление с пищей совместно

снижение уровня общего ДНК-метилиро-

ГЦ и фолиевой кислоты, несмотря на повы-

вания и метилирования ретротранспозонов

шение уровня ГЦ в крови, не влияло на основ-

LINE-1 в плаценте и мозге плода, а также уве-

ные показатели одноуглеродного метаболизма

личение уровня кодируемого LINE-1 белка

(SAM, SAH и отношение SAM/SAH) в печени

ORF1p в тканях плода [126]. Авторы предпо-

матерей и плаценте, при этом уровень общего

лагают, что дефицит фолатов может через де-

ДНК-метилирования в плаценте животных

метилирование и активацию LINE-1 вызывать

этой группы был достоверно выше по срав-

усиление процессов ретротранспозиции вну-

нению с животными, принимающих исклю-

три генома, приводящее к его нестабильности

чительно фолиевую кислоту [123]. Вместе с

и в конечном итоге к развитию ЗВУР [126].

тем диета с дефицитом фолиевой кислоты и

Поскольку исследования, в которых изуча-

высоким содержанием ГЦ вызывала снижение

лась бы прямая зависимость между уровнем

потенциала метилирования, что выражалось

ГЦ и/или фолатов в крови матери и эпигене-

в повышении уровня SAH в печени матерей,

тическими изменениями в плаценте, крайне

снижении содержания SAM в плаценте, а так-

скудны, мы сочли нужным в этом разделе

же снижении отношения SAM/SAH в обоих

привести также данные, касающиеся эпиге-

этих органах с одновременным снижением

нетических изменений в плаценте при пре-

степени общего ДНК-метилирования в пла-

эклампсии (ПЭ) - патологии беременности,

центе. Уровень общего ДНК-метилирования

как правило, сопровождающейся повышен-

в плаценте имел положительную корреляцию

ным уровнем ГЦ в крови матери [127]. При со-

с содержанием фолатов в крови и плаценте и

стоянии ПЭ было отмечено снижение уровня

обратную корреляцию с уровнем ГЦ в кро-

общего метилирования ДНК в плаценте [128].

ви [123]. У женщин с генетически обуслов-

У женщин c более тяжелой ранней формой

ленным снижением активности фермента

ПЭ в ткани плаценты наблюдалось сниже-

биосинтеза фолатов МТГФР была отмечена

ние содержания SAM и уменьшение уровня

сходная негативная ассоциация уровня мети-

метилирования гена плацентарного фактора

лирования ДНК в плаценте с содержанием ГЦ

роста PlGF, а также отрицательная корреля-

в крови и положительная корреляция этого

ция между этими двумя показателями, позво-

показателя с уровнем в крови фолатов [124].

ляющая предположить между ними причинно-

Вместе с тем степень ДНК-метилирования в

следственную связь [60]. Следует отметить, что

плаценте может определяться не только уров-

PlGF, синтезируемый плацентой, способен

нем фолатов и ГЦ, но и содержанием в крови

достигать мозга плода и действовать в качестве

витамина B₁₂, поскольку отмечено, что избы-

важного регулятора ангиогенеза мозга [129].

ток фолатов при одновременно пониженном

При изучении возможной роли эпигенети-

содержании витамина B₁₂ также вызывает сни-

ческих механизмов в развитии ПЭ особое

жение уровня общего ДНК-метилирования в

внимание уделяется эпигенетической регуля-

плаценте крыс [125]. Таким образом, харак-

ции процесса инвазии клеток вневорсинча-

тер влияния ГГЦ на ДНК-метилирование в

того трофобласта, нарушение которого, как

плаценте может различаться в зависимости от

предполагают, является одной из основных

степени доступности фолатов и витамина B₁₂.

причин развития ПЭ. Было установлено, что

БИОХИМИЯ том 88 вып. 4 2023

ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИИ

539

прием фолиевой кислоты, уровень которой

сию, конститутивно повышена в плаценте и

обычно снижен при ПЭ, увеличивает инвазив-

плазме при ПЭ, вследствие чего ее, наряду с

ный потенциал клеток плацентарного трофо-

miR-155, регулирующей процессы плацентар-

бласта [130]. При этом наблюдалось усиление

ного ангиогенеза, рассматривают в качестве

активности генов, способствующих инвазии, и

предикторов развития ПЭ [138, 139]. Это со-

снижение активности генов, препятствующих

гласуется с представлениями о том, что одной

этому процессу, во многих случаях сдвиги в ак-

из причин развития ПЭ являются аномалии

тивности генов сопровождались соответствую-

плацентарного ангиогенеза, приводящие к

щими изменениями уровня метилирования

состоянию гипоксии. Предполагается, что из-

CpG их промоторных регионов [130]. В пла-

менение спектра и уровня микроРНК при ПЭ

центах женщин с ПЭ было отмечено сниже-

может вызывать снижение пролиферации

ние уровня гистонов H3K4me3 и H3K9ac в

и инвазии трофобласта, а также нарушения

клетках вневорсинчатого трофобласта, что

ангиогенеза, наблюдаемые при данной пато-

может являться одной из причин или индика-

логии [140-142]. Помимо повышения уровня

тором нарушения инвазии этих клеток [131].

miR-210 и miR-155, при ПЭ в плаценте наблю-

В эндотелиальных клетках, выделенных из пла-

дается активация еще более 10 связанных с

цент женщин с ПЭ, наблюдалось повышение

окислительным стрессом микроРНК, в том

уровня экспрессии метилированных гисто-

числе miR-29b [143]. Отмечено, что повыше-

нов H3K9me2 и H3K9me3, предположительно,

ние уровня miR-29b усиливает процессы апоп-

связанное с развитием гипоксии и окисли-

тоза в культуре клеток трофобласта, снижает

тельного стресса при ПЭ [132].

их способности к инвазии и ангиогенезу [141].

Среди прочих эпигенетических механиз-

С другой стороны, снижение уровня miR-29b

мов материнская ГГЦ может также оказывать

в клетках трофобласта приводит к значитель-

воздействие на функции плаценты посред-

ному повышению экспрессии генов DNMT1,

ством изменения экспрессии специфических

DNMT3A, DNMT3B, деацетилазы сиртуина

микроРНК. Значительное количество микро-

(SIRT1), сопровождающемуся повышением

РНК, обнаруживаемых в плаценте, экспрес-

общего метилирования ДНК и снижением об-

сируется из кластера генов, расположенного

щего ацетилирования белков [144].

на хромосоме 19 (C19MC). В плаценте чело-

Дисрегуляция под влиянием материн-

века экспрессия кластера C19MC обнаружива-

ской ГГЦ эпигенетических механизмов (ДНК-

ется уже на пятой неделе беременности [133].

метилирование, модификации гистонов и экс-

Гиперэкспрессия кластера C19MC приводит

прессия микроРНК), играющих важную роль

к снижению миграции трофобласта, что ука-

в морфологическом и функциональном раз-

зывает на потенциальную роль этого кластера

витии плаценты, может служить одной из при-

микроРНК в качестве ингибитора миграции,

чин неполного формирования ее сосудистого

уменьшения ремоделирования спиральных

дерева, нарушения транспортных и секретор-

артерий и ишемии плаценты при ПЭ [134].

ных функций плаценты, следствием чего мо-

Другой кластер микроРНК, обнаружен-

гут являться наблюдаемые при ГГЦ задержка

ный в плаценте, расположен на хромосо-

роста плода и нарушение развития его ЦНС.

ме 14 (C14MC) и кодирует несколько видов

микроРНК, которые участвуют в регуляции

ключевых физиологических процессов, таких

ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ МОДИФИКАЦИИ

как подавление иммунитета, противовоспа-

И ПЛАСТИЧНОСТЬ МОЗГА

лительный и антигипоксический ответ [135].

В отличие от C19MC, экспрессия микроРНК

Наиболее широко распространенная в на-

кластера C14MC снижается по мере прогрес-

стоящее время гипотеза заключается в том,

сирования беременности, указывая на то, что

что долговременная память сохраняется в виде

регулируемое повышение и/или понижение

стабильных, вызванных обучением изменений

экспрессии многочисленных микроРНК на

в синаптических связях. Эта гипотеза синапти-

протяжении беременности способствует пра-

ческой пластичности памяти подтверждается

вильному развитию и функционированию

обширными экспериментальными данными,

плаценты [136, 137].

собранными в ходе более чем 50-летних иссле-

Наибольшее число исследований уров-

дований, начиная с 70-х гг. прошлого столетия.

ней микроРНК в плаценте проведено в ас-

В последнее время становится все более оче-

пекте изучения патогенеза ПЭ. Во многих

видным, что долговременная память сохраня-

исследованиях обнаружено, что активность

ется главным образом в виде эпигенетических

miR-210, ключевого фактора ответа на гипок-

и геномных изменений в нервных клетках.

БИОХИМИЯ том 88 вып. 4 2023

540

АРУТЮНЯН и др.

Синаптическая пластичность может опосредо-

гранулярных клеток зубчатой извилины [150,

вать быстрое, но относительно кратковремен-

151]. В последние годы представлены доказа-

ное, максимум в несколько часов, запомина-

тельства того, что эпигенетические модифи-

ние усвоенной информации. Высказываются

кации особенно восприимчивы к воздействию

предположения о том, что новая память сохра-

стрессоров в период внутриутробного и нео-

няется путем синаптических изменений, пока

натального развития [152]. В подтверждение

она оценивается на предмет ее значимости

этого в экспериментах на беременных самках

для организма: если ее значимость превышает

мыши показано, что пренатальный стресс ма-

некоторое пороговое значение, память затем

тери сопровождается повышенной экспрес-

переносится в ядра нейронов для постоянного

сией DNMT1 и DNMT3A в ГАМКергических

хранения [145].

интернейронах плодов на эмбриональных ста-

Значительное количество проведенных

диях развития, вызывая в дальнейшем подоб-

исследований подтвердило, что эпигенетиче-

ное шизофрении поведение у потомства [153].

ская регуляция экспрессии генов, связанных

Также отмечено, что воздействие психиче-

с нейрональной пластичностью, играет суще-

ского стресса в течение первой недели жизни

ственную роль в формировании и консоли-

у новорожденных крыс изменяет статус мети-

дации обучения и памяти, а метилирование

лирования ДНК в промоторной области гена

ДНК и модификации гистонов являются наи-

глюкокортикоидного рецептора в головном

более важными способами подобной нейро-

мозге, что приводит к долгосрочному аномаль-

эпигенетической регуляции [96, 146]. Эпиге-

ному поведению [154].

нетические механизмы (метилирование ДНК,

Помимо психологического внутриутробно-

метилирование и ацетилирования гистонов)

го и перинатального стресса, на развитие нерв-

вовлечены в регуляцию процессов пролифе-

ной системы и дальнейшее функционирование

рации нервных стволовых клеток, дифферен-

мозга путем изменения эпигенетического ста-

цировки и созревания нейронов, роста ней-

туса могут повлиять и неблагоприятные внеш-

рональных отростков, влияют на плотность

ние факторы, такие как недостаточное пита-

дендритных шипиков нейронов, формиро-

ние матери, воздействие на организм матери и

вание синапсов и синаптическую пластич-

плода токсических веществ окружающей сре-

ность [96, 146]. В экспериментальных иссле-

ды, злоупотребление наркотиками и алкого-

дованиях было выявлено, что метилирование

лем и др. [155]. Материнская ГГЦ также может

ДНК и модификации гистонов в гиппокампе

рассматриваться как разновидность метабо-

синхронно регулируют транскрипцию генов

лического пренатального стресса, оказываю-

при формировании и хранении памяти [147,

щего долгосрочное неблагоприятное влияние

148]. Исследования, проведенные на живот-

на развивающийся плод и, прежде всего, на

ных моделях неврологических расстройств,

его нервную систему [4]. В проведенных нами

показали эффективность использования ин-

исследованиях было установлено, что экс-

гибиторов модификаций гистонов для восста-

периментальная материнская ГГЦ вызывает

новления нарушенной синаптической пластич-

нарушение развития нервной системы плода,

ности [96].

что приводит к снижению устойчивости кле-

Нарушение регуляции эпигенетических

ток мозга новорожденных к окислительному

механизмов вовлечено в развитие различных

стрессу, а в последующем - к изменению ги-

патологических состояний, начиная от стресса

поталамической регуляции репродуктивных

и депрессии и заканчивая тяжелыми нейроде-

циклов [156] и угнетению когнитивной функ-

генеративными заболеваниями (НДЗ) [149].

ции у взрослых животных [12, 26]. Достаточно

Стойкие эпигенетические изменения могут

подробно были изучены последствия и нейро-

быть вызваны краткосрочными и долгосроч-

токсические эффекты пренатальной ГГЦ, ко-

ными стрессорными эффектами, что позво-

торые у крысят наблюдаются в постнаталь-

ляет предположить возможность влияния

ном периоде. Установлено, что перенесенная

факторов окружающей среды на пластичность

пренатальная ГГЦ вызывает снижение числа

нейронов путем изменения эпигенетической

NeuN-позитивных нейронов, увеличение

регуляции в головном мозге. Отмечено, что

GFAP-позитивных астроцитов и Iba1-пози-

при хроническом стрессе происходит умень-

тивных микроглиальных клеток, а также повы-

шение длины и разветвления апикальных ден-

шение уровня фосфорилирования p38 MAPK

дритов, снижение количества и нарушение

в теменной коре и гиппокампе потомства

функций синапсов на шипиках пирамидных

крыс в раннем постнатальном развитии. На-

нейронов медиальной префронтальной коры,

ряду с этим, в коре детенышей отмечалось

области CA3 гиппокампа, а также нейронов

увеличение уровня и активности каспазы-3.

БИОХИМИЯ том 88 вып. 4 2023

ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИИ

541

Материнская ГГЦ оказывала негативное влия-

тальной ГГЦ, что может быть причиной разви-

ние на нейрогенез и синаптогенез, что выра-

тия тревожного состояния и увеличения оши-

жалось у плодов и новорожденного потомства

бок в процессе обучения [26, 161]. Изменения

в замедлении пролиферации и дифферен-

нейротрансмиттерной передачи в головном

циации нейрональных стволовых клеток гип-

мозге, прежде всего, в гиппокампе, могут

покампа, уменьшении количества нейронов

явиться причиной развития нарушений памя-

коры мозга [157], нарушении миграции нейро-

ти и обучения, отмечаемых нами при проведе-

нов и снижении уровня принимающих участие

нии экспериментов в 8-лучевом лабиринте,

в этом процессе семафорина 3E (SEMA3E) и

в тесте распознавания новых объектов [26] и

молекул адгезии нервных клеток NCAM [5,

водного теста Морриса [12]. Нами также уста-

23], снижении уровня синаптофизина и зре-

новлено, что пренатальная ГГЦ может иметь

лой формы BDNF [23, 157]. Исследование

долговременные последствия в постнатальном

на ранних сроках постнатального развития

периоде, приводя не только к когнитивному

структурной и ультраструктурной организации

дефициту, но и к нарушению регуляции ре-

коры и гиппокампа у потомства крыс, пере-

продуктивной функции. Выявлено нарушение

несшего пренатальную ГГЦ, выявило дегене-

гипоталамической регуляции репродуктивных

ративные изменения нейронов: лизис орга-

циклов, в частности процессов, связанных с

нелл в цитоплазме, разрушение митохондрий,

формированием преовуляторного пика гона-

накопление лизосом и появление большого

дотропин-рилизинг гормона у самок крыс,

количества глиальных клеток [13, 14]. При

перенесших пренатальную ГГЦ [156]. Пока-

этом сравнительный анализ изменений в гип-

зано также, что действие пренатальной ГГЦ

покампе и коре продемонстрировал участие

на нейромедиаторные системы гипоталамуса,

различных механизмов гибели нейрональных

участвующие в регуляции репродуктивной

клеток, обусловленное особенностями раз-

системы самок крыс, обусловлено не повыше-

вития данных областей мозга, что в конечном

нием уровня ГЦ в крови потомства в ранний

итоге приводит к различиям в их уязвимости

постнатальный период, а его нейротоксиче-

для пренатальной ГГЦ. Таким образом, пере-

ским влиянием на формирование ЦНС при

несенная пренатальная ГГЦ вызывает раз-

внутриутробном развитии плода.

витие нейровоспалительных процессов в коре

При исследовании влияния ГГЦ на про-

и гиппокампе у крысят уже на ранних этапах

цессы синаптической пластичности у взрос-

постнатального развития, что может явиться

лых животных были отмечены изменения

предпосылкой к формированию у них в даль-

долговременной потенциации (LTP), однако

нейшем выраженных когнитивных наруше-

направленность этих изменений различалась

ний, которые мы наблюдали в более поздний

в зависимости от концентрации ГЦ и длитель-

период постнатального развитии у половозре-

ности его воздействия [162-166]. В модели

лого потомства. Установлено, что структуры

пренатальной ГГЦ также наблюдалось сни-

гиппокампа более уязвимы к действию ГЦ,

жение LTP у потомства [38]. В рамках изуче-

чем кортикальные структуры [158, 159]. Иссле-

ния ГЦ, как фактора риска развития болезни

довательское поведение и психомоторные спо-

Альцгеймера (БА), было показано, что хрони-

собности, которые в первую очередь связаны с

ческая ГГЦ у взрослых животных приводит к

такими областями мозга, как мозжечок и раз-

снижению количества нейронов гиппокампа,

личные области коры, менее восприимчивы к

уменьшению числа их дендритных отростков,

повреждению, вызванному ГЦ, которое ока-

общего числа дендритных шипиков и количе-

зывает негативное воздействие на простран-

ства шипиков грибовидной формы [166-169],

ственное обучение и долгосрочную память,

что также было отмечено в отношении синап-

связанные с гиппокампом, кратковременная

топодин-позитивных дендритных шипиков в

рабочая память, по-видимому, меньше под-

модели пренатальной ГГЦ [38]. Помимо влия-

вержена повреждению ГЦ [160]. Нами впервые

ния на морфологию нейрональных отростков,

были получены данные о том, что нарушение

хроническая ГГЦ может оказывать воздей-

кратковременной и долговременной памяти у

ствие на синаптическую передачу посредством

потомства крыс, перенесшего пренатальную

изменения экспрессии ключевых пре- и пост-

ГГЦ, сопровождается снижением моноамин-

синаптических белков. У взрослых животных

ергической передачи в гиппокампе [26]. На-

под влиянием ГГЦ в гиппокампе наблюдалось

ряду с этим, показано истощение содержания

снижение уровней пресинаптических белков

катехоламинов в надпочечниках и повышение

синаптофизина, синапсина I, синаптотагмина,

уровня норадреналина и адреналина в крови

MAP-2 (ассоциированный с микротрубочками

потомства крыс после перенесенной прена-

белок 2) и постсинаптических белков PSD95

БИОХИМИЯ том 88 вып. 4 2023

542

АРУТЮНЯН и др.

(белок постсинаптической плотности 95) и

исчезновения способности к пластичности,

SAP-97 (синапс-ассоциированный белок 97)

но свидетельствует об изменении формы

[166-172], а также субъединиц NR1 и NR2A

пластичности [181, 182]. Это наглядно про-

рецептора NMDA [166, 167]. В модели мате-

является в раннем онтогенезе, когда мозг осо-

ринской ГГЦ у потомства различного возраста

бенно чувствителен к воздействию нейроток-

отмечалось снижение экспрессии субъедини-

сических факторов, и в зависимости от силы

цы NR1 на уровне мРНК [38] или белка [32].

и интенсивности этих воздействий благодаря

Одним из вариантов воздействия ГЦ на меха-

изменению формы нейропластичности могут

низмы нейрональной пластичности является

преимущественно проявляться адаптивные

модификация нейрональных белков. В опы-

свойства нервной системы либо возникнуть

тах на линии клеток гиппокампа в условиях

предпосылки для развития в краткосрочной

недостатка фолатов, приводившего к повы-

или долгосрочной перспективе нейродегене-

шению уровня ГЦ, наблюдалось усиление

ративных процессов.

гомоцистеинилирования и агрегации мотор-

Был достигнут значительный прогресс в

ных белков микротрубочек динеина и кине-

том, чтобы соотнести аберрантный эпигене-

зина, необходимых для развития нейронов и

тический контроль, наблюдаемый при НДЗ,

формирования синапсов [173]. Кроме того, во

с дефектными процессами развития нервной

многих исследованиях под влиянием ГЦ отме-

системы, приводящими к порокам развития и

чались гиперфосфорилирование тау-белка и

нарушениям функций, наблюдаемым при этих

агрегация β-амилоида, являющиеся причи-

заболеваниях. В то время как отдельные эпи-

ной когнитивных нарушений и НДЗ, связан-

генетические модификации далеко не всегда

ных со снижением синаптической пластично-

сопровождаются изменением фенотипа, их

сти [166-169].

накопление с течением времени потенциально

Воздействие на организм ГЦ, вызывая

может привести к этому. Со временем и при

нарушения на клеточном уровне, может при-

непрерывном воздействии отмечается повы-

вести к серьезным клиническим проявлениям.

шение чувствительности к ним систем мозга

Интересно, что черная субстанция, гиппо-

и увеличивается вероятность того, что после-

камп, кора головного мозга, а также мозжечок,

дующие эпигенетические изменения сформи-

то есть ключевые структуры для патогенеза

руют фенотип заболевания. Установлено, что

болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера и

нарушение регуляции эпигенома мозга свя-

фетального алкогольного синдрома, являются

зано с рядом неврологических дисфункций,

предпочтительными местами проявления ней-

а аберрантное метилирование ДНК и моди-

ротоксического действия ГЦ в головном моз-

фикации гистонов наблюдаются при шизо-

ге [174-176]. Изменение уровня ГЦ во время

френии, аутизме, посттравматическом стрес-

беременности является важным фактором про-

совом расстройстве и БА [183]. В настоящее

граммирования экспрессии ключевых генов,

время сложилось четкое представление о том,

регулирующих активность и пластичность

что развитие мозга - это процесс, длящийся

нейронов мозга плода и потомства, при этом

всю жизнь и чувствительный как к генетиче-

повышение содержания его предшественника

ским факторам, так и к факторам окружаю-

метионина в крови матери связано с разви-

щей среды. В то время как генетический код

тием у потомства поведенческого фенотипа,

инвариантен, эпигенетические изменения, про-

характерного для шизофрении и других основ-

исходящие в критические периоды и обуслов-

ных психоневрологических заболеваний [20,

ленные нарушением процессов метилиро-

177]. Во многих исследованиях повышенный

вания ДНК и модификации гистонов, могут

уровень ГЦ во взрослом возрасте рассматри-

привести к ухудшению пластичности мозга и

вается как потенциальный фактор риска раз-

увеличить риск снижения когнитивных спо-

вития БА [178], в отдельных исследованиях

собностей в дальнейшей жизни. Хотя крити-

высказаны предположения о том, что прена-

ческие периоды преимущественно связаны с

тальная ГГЦ может способствовать развитию

ранним развитием мозга, они происходят на

БА у взрослого потомства [179, 180].

протяжении всей жизни: формирование гамет,

На основании анализа имеющихся дан-

внутриутробное развитие, половое созревание

ных Н.В. Гуляевой была выдвинута концеп-

и репродуктивное старение - все это переход-

ция о сходстве основных молекулярных меха-

ные периоды, которые сверхчувствительны к

низмов, участвующих в нейропластичности

воздействию неблагоприятных факторов на

и нейропатологии, и сформулировано поло-

репродуктивную функцию [183].

жение о том, что изменение нормальной плас-

Дальнейшему выявлению механистиче-

тичности при нейропатологии не означает

ских взаимосвязей между нарушениями эпи-

БИОХИМИЯ том 88 вып. 4 2023

ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИИ

543

генетических механизмов и дефектами разви-

сирующим и необратимым заболеванием без

тия нервной системы должны способствовать

эффективного лечения. Ряд факторов риска

инновационные исследования, использую-

усугубляют БА, включая дефицит фолиевой

щие различные подходы к редактированию

кислоты и витамина B₁₂. SAM продемонстри-

эпигенома

[184]. Поскольку на изменения

ровал положительный эффект, предотвращая

эпигеномных показателей могут влиять эко-

прогрессирование признаков БА, вызванных

логические факторы, будущие исследования

дефицитом витаминов группы B. SAM сни-

должны показать, каким образом негативные

жал выработку β-амилоида и предотвращал

экологические воздействия могут приводить к

накопление фосфорилированного тау-белка

дискретным эпигеномным изменениям и тем

на животных моделях. В то же время клини-

самым вносить вклад в патофизиологию НДЗ.

ческие проявления БА также были ослаблены

Использование отдельных эпигенетических

с помощью SAM. Недавние клинические ис-

изменений в качестве диагностических ин-

пытания эффективности показали, что SAM

струментов может помочь в ранней и правиль-

можно использовать в составе питательной

ной диагностике НДЗ. Ранняя диагностика

композиции [187] для поддержания или улуч-

имеет большое значение, поскольку во время

шения когнитивных функций и настроения/

эмбриогенеза и ранней постнатальной жизни

поведения у пациентов с БА [188]. Несмотря

развивающийся мозг динамически адаптиру-

на то что SAM имеет благоприятный профиль

ется к внешним стимулам [185], что может быть

безопасности, все же следует иметь в виду, что

использовано для противодействия определен-

он может вызывать повышение уровня ГЦ, что

ным нарушениям.

связано с риском развития сердечно-сосуди-

В связи с тем, что в ряде случаев в основе

стых заболеваний [189].

отставания развития нервной системы и/или

Вместе с доказательствами того, что эпиге-

психических расстройств, включая заболева-

нетические модификации являются динамиче-

ния, которые проявляются на разных этапах

скими и обратимыми, представляется вероят-

жизни, такие как тяжелые формы депрессии,

ным, что эпигенетически спровоцированных

шизофрения, БА и др., лежит нарушение ме-

изменений в развитии мозга можно избежать,

тилирования в развивающемся мозге из-за уна-

используя соответствующие ингибиторы этих

следованных мутаций и эпигенетических нару-

регуляторных механизмов. На самом деле неко-

шений, перспективным для терапии подобных

торые из этих ингибирующих молекул уже при-

расстройств видится использование доноров

меняются для фармацевтического лечения, и

метильных групп. Применение SAM в каче-

многие из них находятся в стадии разработки.

стве универсального метильного донора про-

Например, ингибиторы HDAC трихостатин А

демонстрировало эффективность в лечении

4-фенилбутират, наряду с

5-аза-дезокси-

нервно-психических заболеваний на протя-

цитидином, ингибитором метилтрансферазы,

жении всей жизни, причем было предложено

широко используются для лечения синдро-

начать его как можно раньше, что повышает

ма ломкой Х-хромосомы (fragile X syndrome,

терапевтические эффекты и/или потенциаль-

синдром Мартина-Белл), наследственного

ное предотвращение проявления болезни.

Х-сцепленного заболевания, возникающего

Что касается эффективности терапии у лиц

в результате нарушений в гене FMR1 (fragile X

с существующими психическими расстрой-

mental retardation 1), который необходим для

ствами, то имеются веские доказательства в

нормального развития ЦНС. Другой ингиби-

поддержку использования SAM при лечении

тор HDAC, вальпроевая кислота, применяется

депрессивных расстройств. SAM рекоменду-

для снижения частоты приступов у пациентов

ется использовать в качестве варианта терапии

с эпилепсией и синдромом Ретта - наслед-

второй линии после неадекватного ответа на

ственным психоневрологическим заболева-

лечение обычными антидепрессантами [186].

нием, связанным с мутацией расположен-

Благодаря благоприятному профилю безопас-

ного в X-хромосоме гена, кодирующего белок

ности SAM может быть особенно подходящим

MeCP2 [153]. Обычно считалось, что терапев-

для лечения депрессии у детей, подростков

тические средства, нацеленные на эпигенети-

и беременных женщин. Однако необходимы

ческие регуляторы, будет трудно разработать

дальнейшие исследования в этом направлении

для испытания на людях, а также применять

для подтверждения его использования среди

из-за низкой степени специфичности и боль-

этих потенциально уязвимых групп населе-

шого влияния эпигенетической регуляции во

ния. Новые исследования были сосредоточены

время процессов развития. Основное ограни-

на функции SAM как потенциального сред-

чение связано с потенциальным воздействием

ства при терапии БА, являющейся прогрес-

на нецелевые гены, показанным, например,

БИОХИМИЯ том 88 вып. 4 2023

544

АРУТЮНЯН и др.

для ингибиторов гистоновых метилтрансфераз

нического проявления нервно-психических

и HDAC. Применение этих ингибирующих

заболеваний, предрасположенность к кото-

соединений в качестве терапевтического под-

рым закладывается при беременности, в том

хода также способствует активации онкогенов

числе под воздействием таких неблагоприят-

и потенциально увеличивает риск развития

ных факторов, как ГГЦ. В этой связи уместно

метастазов [190].

отметить, что в таком аспекте весьма обнаде-

Текущие исследовательские цели лечения

живающим подходом может быть использова-

НДЗ направлены на то, чтобы использовать в

ние в качестве нейропротектора, обладающего

качестве потенциального подхода технологии,

ярко выраженными антиоксидантными свой-

позволяющие непосредственно устранить гене-

ствами, гормона эпифиза мелатонина, вклад

тическую причину конкретного заболевания,

которого в регуляцию эпигенетических моди-

одной из которых является система редакти-

фикаций при различных НДЗ был недавно опи-

рования генома CRISPR/dCas9. Недавно она

сан [194]. В последнее десятилетие появились

была использована в мышиной модели син-

сообщения о том, что мелатонин играет важную

дрома Драве для восстановления гаплонедоста-

роль в регуляции нейрогенеза, и, таким обра-

точности гена SCN1A, играющего важную роль

зом, он может быть потенциальным средством

в развитии различных форм эпилепсии [191].

лечения неврологических и психических рас-

В другом исследовании система dCas9-SunTag

стройств, связанных с нарушением развития

использовалась для восстановления межполу-

нервной системы [195, 196]. Было показано, что

шарной коммуникации путем целенаправлен-

мелатонин способствует повышению жизне-

ной доставки репрессорного белка C11orf46 к

способности, пролиферации и дифференци-

промотору гена SEMA6A, кодирующего белок

ровки нейронов гиппокампа in vivo и нервных

семафорин, что приводило к нормализации

стволовых клеток in vitro [197-199]. В экспери-

роста и ветвления аксонов развивающихся транс-

менте с клетками PC12 установлено, что анта-

каллозальных кортикальных нейронов [192].

гонист рецепторов мелатонина лузиндол может

Более очевидным видится применение эпигене-

устранять действие мелатонина, что приводит

тического подхода на основе dCas9 для потен-

к уменьшению роста нейритов и уменьшению

циального лечения синдрома ломкой Х-хромо-

числа зрелых нейронов [200]. В клеточной мо-

сомы, связанного с потерей экспрессии белка

дели нервных стволовых клеток среднего мозга

FMRP вследствие гиперметилирования промо-

крыс мелатонин усиливал дофаминергическую

тора гена FMR1 и сопровождающегося умствен-

дифференцировку нейронов 14-го дня эмбрио-

ной отсталостью различной степени тяжести.

нального развития, причем эффект достигался

Использование системы dCas9-TET, нацелен-

путем увеличения образования BDNF и глиаль-

ной на деметилирование промотора гена FMR1,

ного нейротрофического фактора GDNF [201].

вызывало почти полное восстановление экс-

Более того, мелатонин способствовал выработ-

прессии участвующего в формировании синап-

ке BDNF и GDNF в клетках, продуцирующих

сов и играющего ключевую роль в поддержании

провоспалительные цитокины (IL-18), и подав-

синаптической пластичности белка FMRP у

лял индуцированное ими ингибирование про-

мышей [193]. Несмотря на существование не-

лиферации и дифференцировки нервных ство-

которых подходов к терапии НДЗ, профилак-

ловых клеток [200].

тика соответствующих расстройств продолжает

Нейропротекторные эффекты мелатонина

оставаться первоочередной задачей. Поэтому

в отношении негативных эффектов ГЦ на ЦНС,

будущие исследования должны выявить моле-

основанные на его антиоксидантных, проти-

кулярные сигнальные каскады и их связь с эпи-

вовоспалительных и антиапоптотических свой-

генетическими модификациями в здоровом

ствах, достаточно подробно изучены

[202].

мозге и при НДЗ. Это также включает анализ

Некоторые исследователи подчеркивают, что

пространственно-временной динамики эпи-

мелатонин способен не только поглощать кис-

генетических механизмов и паттернов, который

лородные радикалы, индуцируемые при ГГЦ,

поможет выяснить причины и выработать меры

но также действовать как гормональный фактор,

профилактики или лечения НДЗ.

регулирующий метаболизм низкомолекулярных

Влияние на эпигенетические модификации,

тиолов [202, 203]. В ряде исследований было

такие как метилирование ДНК и модификация

показано, что хроническое введение мелато-

гистонов, в сочетании с доступными методами

нина животным с ГГЦ сопровождается сниже-

антиоксидантной и нейропротекторной тера-

нием концентрации ГЦ в крови до нормальных

пии потенциально может благодаря пластич-

значений, а повышение уровня ГЦ, вызван-

ности мозга стимулировать адаптивный ответ

ное пинеалэктомией, нивелируется путем

организма, что приведет к улучшению кли-

введения пинеалэктомированным животным

БИОХИМИЯ том 88 вып. 4 2023

ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИИ

545

мелатонина [202]. Помимо непосредственного

нормального развития его мозга. Негативное

воздействия на уровень ГЦ, введение мелато-

влияние материнской ГГЦ на процессы раз-

нина способствует повышению содержания в

вития мозга плода и нейрональной пластич-

тканях глутатиона, в свою очередь, способного

ности может иметь как ранние негативные

снижать концентрацию ГЦ в крови и обладаю-

последствия для потомства в детском возра-

щего протекторным эффектом в отношении

сте, выражаясь в снижении когнитивных и

нейротоксического действия ГЦ [202, 203].

умственных способностей и расположенности

Тем не менее, на наш взгляд, нейропротек-

к развитию аутизма, так и более отдаленные

ция при ГГЦ изучена недостаточно, и настоя-

эффекты, связанные с предрасположенностью

щее время надо рассматривать как раннюю ста-

к психоневрологическим заболеваниям в зре-

дию исследований возможности использования

лом возрасте и к НДЗ - в пожилом возрасте.

мелатонина в качестве средства, снижающего

В качестве универсальных протекторов против

нейротоксичность ГЦ. В этом аспекте, наряду

негативных эффектов ГГЦ могут быть исполь-

с мелатонином, представляет также интерес

зованы в первую очередь доноры метильных

исследование в качестве нейропротектора се-

групп (фолиевая кислота и витамин B₁₂, бета-

роводорода, обладающего антиоксидантным

ин, холин), способные снижать уровень ГЦ

и противовоспалительным действием [204] и

через активацию его реметилирования до

способного предотвращать развитие окисли-

метионина. В качестве протекторов токсиче-

тельного стресса в мозге, нарушения нейро-

ских эффектов ГЦ используются соединения,

пластичности и когнитивную дисфункцию под

обладающие антиоксидантными и противо-

влиянием ГГЦ [27, 28, 170], однако при этом

воспалительными свойствами (мелатонин,

необходимо учитывать, что биохимические

H₂S и др.). Протекторами в отношении воз-

механизмы нейротоксичности H₂S нуждаются

действия ГГЦ на эпигенетические механизмы,

в дальнейшем изучении.

помимо упомянутых метильных доноров, сни-

Обобщая изложенное выше, следует пред-

жающих уровень ГЦ, могут выступать также

положить, что материнская ГГЦ, помимо до-

SAM, восстанавливающий сниженный под

статочно хорошо изученных нейротоксических

влиянием ГГЦ внутриклеточный потенциал

эффектов, связанных с активацией NMDA-

метилирования, а также другие модуляторы

рецепторов, индукцией окислительного стресса

эпигенетических процессов. На представлен-

и апоптоза и развитием нейровоспалительной

ной схеме (рисунок) показано воздействие

реакции, может оказывать негативное влияние

ГЦ на процессы эпигенетической регуляции

на развитие мозга потомства через эпигене-

и нейрональной пластичности, которые могут

тические механизмы, такие как метилирова-

быть вовлечены в формирование нарушений

ние ДНК, посттрансляционные модификации

развития мозга плода и когнитивного дефици-

гистонов и экспрессия микроРНК. Собрано

та у потомства при материнской ГГЦ, а также

значительное количество данных, свидетель-

возможный вклад плацентарной составляющей

ствующих о нарушении процессов нейро-

в эти нарушения и предполагаемые механизмы

нальной пластичности под влиянием ГГЦ

защитного действия нейропротекторов.

(изменение LTP, снижение уровня пре- и

постсинаптических белков и др.), что может

являться одной из причин развития когнитив-

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ного дефицита у потомства, подвергшегося

пренатальной ГГЦ. Представленные в обзоре

При всем разнообразии эпигенетических

данные позволяют выдвинуть гипотезу о том,

механизмов важнейшими из них являются про-

что причиной нарушений пластичности мозга

цессы ДНК-метилирования, посттрансляцион-

под влиянием ГГЦ, наряду с известными ней-

ные модификации гистонов, а также экспрес-

ротоксическими эффектами ГЦ, может также

сия микроРНК. Все эти механизмы вовлечены

являться его воздействие на эпигенетические

в регуляцию транскрипции генов, ответствен-

механизмы, контролирующие экспрессию

ных за развитие мозга, особенно важна их роль

генов, вовлеченных в регуляцию процессов

в раннем онтогенезе. В последнее время появи-

нейропластичности. Нарушение под влиянием

лись доказательства того, что эпигенетические

материнской ГГЦ формирования плаценты,

модификации играют существенную роль в

в частности, ее кровеносной сети, способно

регуляции адаптивных процессов нейроплас-

оказывать дополнительное негативное влия-

тичности. Установлено, что ГЦ, вовлеченный в

ние на развитие мозга плода, вызывая сниже-

пути метаболизма одноуглеродных фрагментов,

ние поступления к плоду кислорода, питатель-

способен влиять на эпигенетические процессы

ных веществ и соединений, необходимых для

в мозге плода и в плаценте. Мы предполагаем,

БИОХИМИЯ том 88 вып. 4 2023

546

АРУТЮНЯН и др.

Воздействие гипергомоцистеинемии на процессы эпигенетической регуляции и нейрональной пластичности, которые

могут участвовать в формировании нарушений развития мозга плода и когнитивного дефицита у потомства при мате-

ринской гипергомоцистеинемии. ГГЦ или дефицит метильных доноров, в большинстве случаев приводящий к повы-

шению уровня ГЦ, вызывает изменение в клетках потенциала метилирования (отношения SAM/SAH), активности и

экспрессии DNMT, что, в свою очередь, оказывает влияние на степень общего метилирования ДНК и на уровень мети-

лирования промоторов и активность отдельных генов. ГЦ также способен осуществлять влияние на экспрессию генов

через воздействие на механизмы, регулирующие посттрансляционные модификации гистонов (метилирование и аце-

тилирование), путем непосредственного связывания с гистонами (гомоцистеинилирование), а также, возможно, через

изменение экспрессии микроРНК. Воздействие материнской ГГЦ на эпигенетические механизмы, контролирующие

экспрессию белков, отвечающих за нейрогенез, глиогенез, синаптогенез и синаптическую передачу сигналов, может

являться одной из причин нарушений развития мозга плода и новорожденного, а также через снижение нейрональ-

ной пластичности оказывать негативное влияние на когнитивные способности потомства. Посредством токсических

и эпигенетических механизмов ГГЦ может вызывать нарушение формирования плаценты, и, в частности, ее кровенос-

ной сети, что отмечается при таких патологиях беременности, как ПЭ и ЗВУР. Недостаточное кровоснабжение плацен-

ты, в свою очередь, должно приводить к снижению поступления к плоду соединений, необходимых для нормального

развития его мозга. Использование в качестве протекторов доноров метильных групп (фолиевая кислота и витамин B12,

бетаин, холин), снижающих уровень ГЦ, эффективно на начальных этапах для предотвращения негативных токсиче-

ских и эпигенетических эффектов ГГЦ. При развитии окислительного стресса под влиянием ГГЦ в качестве протек-

торов токсических эффектов ГЦ могут быть использованы соединения, обладающие антиоксидантными и противо-

воспалительными свойствами, такие как мелатонин, H2S и др. Протектором в отношении негативных эпигенетических

эффектов ГГЦ, связанных с ингибированием ДНК-метилирования, может выступать SAM, восстанавливающий сни-

женный под влиянием ГГЦ внутриклеточный потенциал метилирования. Обозначения: ГЦ - гомоцистеин; ГГЦ -

гипергомоцистеинемия; Доноры-CH3 - метильные доноры (соединения, участвующие в процессе метилирования ГЦ с

образованием метионина: фолиевая кислота, витамин B12, бетаин, холин); ЗВУР - задержка внутриутробного развития

плода; НСК - нейрональные стволовые клетки; МЕЛ - мелатонин; ПЭ - преэклампсия; BDNF - нейротрофический

фактор мозга; B9 - фолиевая кислота; B12 - витамин B12; DNMT - ДНК-метилтрансфераза; LTP - долговременная

потенциация; NMDA - N-метил-D-аспартат; RELN - ген рилина; SAH - S-аденозил-гомоцистеин; SAM - S-адено-

зилметионин; SEMA3E - семафорин 3E; ↑ - повышение уровня; ↓ - снижение уровня

БИОХИМИЯ том 88 вып. 4 2023

ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИИ

547

что материнская ГГЦ может оказывать нега-

особый интерес в связи с разработкой возмож-

тивное воздействие на развитие мозга плода

ных стратегий воздействия на эпигеном, позво-

не только посредством изученных нейроток-

ляющих предотвратить или ослабить развитие

сических эффектов, но и путем воздействия на

неврологических патологий, фактором риска

эпигенетические механизмы, регулирующие

развития которых служит ГГЦ.

процессы нейропластичности, что, возможно,

является одной из причин снижения когни-

Вклад авторов. А.В. Арутюнян - исходная

тивных способностей потомства под влиянием

концепция; А.В. Арутюнян, Г.О. Керкешко,

ГГЦ. Будучи фактором риска когнитивного

Ю.П. Милютина, А.Д. Щербицкая, И.В. Залоз-

дефицита в ранние годы жизни, пренаталь-

няя - сбор и обсуждение литературных данных;

ная ГГЦ может иметь и более отдаленные по-

А.В. Арутюнян, Г.О. Керкешко, Ю.П. Милю-

следствия, такие, как развитие психоневро-

тина, А.Д. Щербицкая, И.В. Залозняя - напи-

логических расстройств в зрелом возрасте и,

сание текста; А.В. Арутюнян, Г.О. Керкешко -

возможно, предрасположенность к НДЗ при

редактирование текста.

старении. Несмотря на достигнутые успехи,

Финансирование. Работа выполнена при

многие вопросы, связанные с исследованием

поддержке Российского научного фонда (грант

молекулярных механизмов негативного влия-

№ 22-15-00393).

ния ГГЦ на процессы эпигенетической регуля-

Конфликт интересов. Авторы заявляют об

ции, его последствий и возможной протекции,

отсутствии конфликта интересов.

требуют дальнейшего исследования. Изучение

Соблюдение этических норм. Настоящая

роли эпигенетических механизмов в регуляции

статья не содержит каких-либо исследований с

процессов нейрональной пластичности в мозге

участием людей или животных в качестве объ-

и их нарушений под влиянием ГЦ представляет

ектов изучения.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Irvine, N., England-Mason, G., Field, C. J.,

behavioral developments in rats, J. Pineal Res., 44,

Dewey, D., and Aghajafari, F. (2022) Prenatal folate

181-188, doi: 10.1111/j.1600-079X.2007.00506.x.

and choline levels and brain and cognitive development

7. Koz, S. T., Gouwy, N. T., Demir, N., Nedzvetsky, V. S.,

in children: a critical narrative review, Nutrients, 14,

Etem, E., and Baydas, G. (2010) Effects of maternal

364, doi: 10.3390/nu14020364.

hyperhomocysteinemia induced by methionine intake

2. Naninck, E. F. G., Stijger, P. C., and Brouwer-

on oxidative stress and apoptosis in pup rat brain,

Brolsma, E. M. (2019) The importance of maternal

Int. J. Dev. Neurosci., 28, 325-329, doi: 10.1016/

folate status for brain development and function

j.ijdevneu.2010.02.006.

of offspring, Adv. Nutr., 10, 502-519, doi: 10.1093/

8. Pustygina, A. V., Milyutina, Y. P., Zaloznyaya, I. V.,

advances/nmy120.

and Arutyunyan, A. V. (2015) Indices of oxidative

3. Korsmo, H. W., and Jiang, X. (2021) One carbon

stress in the brain of newborn rats subjected to prenatal

metabolism and early development: a diet-dependent

hyperhomocysteinemia, Neurochem. J.,

60-65,

destiny, Trends Endocrinol. Metab.,

32,

579-593,

doi: 10.1134/s1819712415010079.

doi: 10.1016/j.tem.2021.05.011.

9. Geoffroy, A., Kerek, R., Pourie, G., Helle, D., Gue-

4. Arutjunyan, A. V., Kerkeshko, G. O., Milyutina, Y. P.,

ant, J. L., Daval, J. L., and Bossenmeyer-Pourie, C.

Shcherbitskaia, A. D., and Zalozniaia, I. V. (2021)

(2017) Late maternal folate supplementation rescues

Prenatal stress in maternal hyperhomocysteinemia:

from methyl donor deficiency-associated brain

impairments in the fetal nervous system development

defects by restoring Let-7 and miR-34 pathways,

and placental function, Biochemistry (Moscow), 86,

Mol. Neurobiol., 54, 5017-5033, doi: 10.1007/s12035-

716-728, doi: 10.1134/S0006297921060092.

016-0035-8.

5. Baydas, G., Koz, S. T., Tuzcu, M., Nedzvetsky,

10. Geoffroy, A., Saber-Cherif, L., Pourie, G., Helle, D.,

V. S., and Etem, E. (2007) Effects of maternal

Umoret, R., Gueant, J. L., Bossenmeyer-Pourie, C.,

hyperhomocysteinemia induced by high methionine

and Daval, J. L. (2019) Developmental impairments in

diet on the learning and memory performance

a rat model of methyl donor deficiency: effects of a late

in offspring, Int. J. Dev. Neurosci., 25, 133-139,

maternal supplementation with folic acid, Int. J. Mol.

doi: 10.1016/j.ijdevneu.2007.03.001.

Sci., 20, 973, doi: 10.3390/ijms20040973.

6. Baydas, G., Koz, S. T., Tuzcu, M., and Nedzvetsky,

11. Arutjunyan, A. V., Milyutina, Y. P., Shcherbitskaia,

V. S. (2008) Melatonin prevents gestational hyper-

A. D., Kerkeshko, G. O., Zalozniaia, I. V., and

homocysteinemia-associated alterations in neuro-

Mikhel, A. V. (2020) Neurotrophins of the fetal brain

БИОХИМИЯ том 88 вып. 4 2023

548

АРУТЮНЯН и др.

and placenta in prenatal hyperhomocysteinemia,

20.

Chen, S., Alhassen, W., Yoshimura, R., De Silva, A.,

Biochemistry (Moscow), 85, 248-259, doi: 10.1134/

Abbott, G. W., Baldi, P., and Alachkar, A. (2020)

S000629792002008X.

Metabolomic and transcriptomic signatures of pre-

12.

Arutjunyan, A., Kozina, L., Stvolinskiy, S., Bulygi-

natal excessive methionine support nature rather than

na, Y., Mashkina, A., and Khavinson, V.

(2012)

nurture in schizophrenia pathogenesis, Commun. Biol.,

Pinealon protects the rat offspring from prenatal

3, 409, doi: 10.1038/s42003-020-01124-8.

hyperhomocysteinemia, Int. J. Clin. Exp. Med.,

21.

Craciunescu, C. N., Johnson, A. R., and Zeisel, S. H.

5, 179-185.

(2010) Dietary choline reverses some, but not all,

13.

Shcherbitskaia, A. D., Vasilev, D. S., Milyutina, Y. P.,

effects of folate deficiency on neurogenesis and

Tumanova, N. L., Mikhel, A. V., Zalozniaia, I. V.,

apoptosis in fetal mouse brain, J. Nutr., 140, 1162-

and Arutjunyan, A. V. (2021) Prenatal hyperhomo-

1166, doi: 10.3945/jn.110.122044.

cysteinemia induces glial activation and alters

22.

Милютина Ю. П.,Щербицкая А. Д., Салтыкова Е. Д.,

neuroinflammatory marker expression in infant

Козина Л. С., Журавин И. А., Наливаева Н. Н.,

rat hippocampus, Cells,

10,

1536, doi:

10.3390/

Арутюнян А. В. (2017) Метаболические нарушения

cells10061536.

в плаценте и мозге плодов беременных крыс при

14.

Shcherbitskaia, A. D., Vasilev, D. S., Milyutina, Y. P.,

экспериментальной гипергомоцистеинемии, Росс.

Tumanova, N. L., Zalozniaia, I. V., Kerkeshko,

Физиол. Журн. им. И.М. Сеченова, 103, 1280-1291.

G. O., and Arutjunyan, A. V.

(2020) Maternal

23.

Vasilev, D. S., Shcherbitskaia, A. D., Tumanova,

hyperhomocysteinemia induces neuroinflammation

N. L., Mikhel, A. V., Milyutina, Y. P., Kovalenko,

and neuronal death in the rat offspring cortex,

A. A., Dubrovskaya, N. M., Inozemtseva, D. B.,

Neurotox Res., 38, 408-420, doi: 10.1007/s12640-

Zalozniaia, I. V., and Arutjunyan, A. V.

(2023)

020-00233-w.

Maternal hyperhomocysteinemia disturbs the mecha-

15.

Jadavji, N. M., Deng, L., Malysheva, O., Caudill,

nisms of embryonic brain development and its

M. A., and Rozen, R. (2015) MTHFR deficiency

maturation in early postnatal ontogenesis, Cells, 12,

or reduced intake of folate or choline in pregnant

189, doi: 10.3390/cells12010189.

mice results in impaired short-term memory and

24.

Blaise, S. A., Nedelec, E., Schroeder, H., Alberto,

increased apoptosis in the hippocampus of wild-

J. M., Bossenmeyer-Pourie, C., Gueant, J. L.,

type offspring, Neuroscience, 300, 1-9, doi: 10.1016/

and Daval, J. L.

(2007) Gestational vitamin B

j.neuroscience.2015.04.067.

deficiency leads to homocysteine-associated brain

16.

Saber Cherif, L., Pourie, G., Geoffroy, A., Julien, A.,

apoptosis and alters neurobehavioral development

Helle, D., Robert, A., Umoret, R., Gueant, J. L.,

in rats, Am. J. Pathol., 170, 667-679, doi: 10.2353/

Bossenmeyer-Pourie, C., and Daval, J. L.

(2019)

ajpath.2007.060339.

Methyl donor deficiency during gestation and lactation

25.

Blaise, S. A., Nedelec, E., Alberto, J. M., Schroeder, H.,

in the rat affects the expression of neuropeptides and

Audonnet, S., Bossenmeyer-Pourie, C., Gueant, J. L.,

related receptors in the hypothalamus, Int. J. Mol. Sci.,

and Daval, J. L. (2009) Short hypoxia could attenuate

20, 5097, doi: 10.3390/ijms20205097.

the adverse effects of hyperhomocysteinemia on

17.

Schweinberger, B. M., Rodrigues, A. F., Turcatel, E.,

the developing rat brain by inducing neurogenesis,

Pierozan, P., Pettenuzzo, L. F., Grings, M., Scaini,

Exp. Neurol.,

216,

231-238, doi:

10.1016/

G., Parisi, M. M., Leipnitz, G., Streck, E. L., Barbe-

j.expneurol.2008.11.020.

Tuana, F. M., and Wyse, A. T. S. (2018) Maternal

26.

Shcherbitskaya, A. D., Milyutina, Y. P., Zaloznyaya,

hypermethioninemia affects neurons number,

I. V., Arutjunyan, A. V., Nalivaeva, N. N., and

neurotrophins levels, energy metabolism, and Na⁺,K⁺-

Zhuravin, I. A.

(2017) The effects of prenatal

ATPase expression/content in brain of rat offspring,

hyperhomocysteinemia on the formation of

Mol. Neurobiol., 55, 980-988, doi: 10.1007/s12035-

memory and the contents of biogenic amines in

017-0383-z.

the rat hippocampus, Neurochem. J., 11, 296-301,

18.

De Crescenzo, A. H., Panoutsopoulos, A. A., Tat, L.,

doi: 10.1134/s1819712417040080.

Schaaf, Z., Racherla, S., Henderson, L., Leung, K. Y.,

27.

Yakovleva, O. V., Ziganshina, A. R., Dmitrieva, S. A.,

Greene, N. D. E., Green, R., and Zarbalis, K. S.

Arslanova, A. N., Yakovlev, A. V., Minibayeva, F. V.,

(2020) Deficient or excess folic acid supply during

Khaertdinov, N. N., Ziyatdinova, G. K., Giniatullin,

pregnancy alter cortical neurodevelopment in mouse

R. A., and Sitdikova, G. F. (2018) Hydrogen sulfide

offspring, Cereb. Cortex, 31, 635-649, doi: 10.1093/

ameliorates developmental impairments of rat offspring

cercor/bhaa248.

with prenatal hyperhomocysteinemia, Oxid. Med. Cell.

19.

Li, W., Li, Z., Zhou, D., Zhang, X., Yan, J., and

Longev., 2018, 2746873, doi: 10.1155/2018/2746873.

Huang, G. (2019) Maternal folic acid deficiency

28.

Yakovleva, O., Bogatova, K., Mukhtarova, R.,

stimulates neural cell apoptosis via miR-34a associated

Yakovlev, A., Shakhmatova, V., Gerasimova, E.,

with Bcl-2 in the rat foetal brain, Int. J. Dev. Neurosci.,

Ziyatdinova, G., Hermann, A., and Sitdikova, G.

72, 6-12, doi: 10.1016/j.ijdevneu.2018.11.002.

(2020) Hydrogen sulfide alleviates anxiety, motor,

БИОХИМИЯ том 88 вып. 4 2023

ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИИ

549

and cognitive dysfunctions in rats with maternal

Exp. Biol. Med., 146, 33-35, doi: 10.1007/s10517-

hyperhomocysteinemia via mitigation of oxidative

008-0233-0.

stress, Biomolecules,

10,

995, doi:

10.3390/

38.

Postnikova, T. Y., Amakhin, D. V., Trofimova, A. M.,

biom10070995.

Tumanova, N. L., Dubrovskaya, N. M., Kalinina,

29.

Gerasimova, E., Burkhanova, G., Chernova, K.,

D. S., Kovalenko, A. A., Shcherbitskaia, A. D.,

Zakharov, A., Enikeev, D., Khaertdinov, N.,

Vasilev, D. S., and Zaitsev, A. V. (2022) Maternal

Giniatullin, R., and Sitdikova, G. (2021) Hyperhomo-

hyperhomocysteinemia produces memory deficits

cysteinemia increases susceptibility to cortical

associated with impairment of long-term synaptic

spreading depression associated with photophobia,

plasticity in young rats, Cells, 12, 58, doi: 10.3390/

mechanical allodynia, and anxiety in rats, Behav. Brain

cells12010058.

Res., 409, 113324, doi: 10.1016/j.bbr.2021.113324.

39.

Imbard, A., Benoist, J. F., and Blom, H. J. (2013)

30.

Gerasimova, E., Yakovleva, O., Enikeev, D.,

Neural tube defects, folic acid and methylation,

Bogatova, K., Hermann, A., Giniatullin, R., and

Int. J. Environ. Res. Public Health, 10, 4352-4389,

Sitdikova, G. (2022) Hyperhomocysteinemia increases

doi: 10.3390/ijerph10094352.

cortical excitability and aggravates mechanical hyper-

40.

Tang, K. F., Li, Y. L., and Wang, H. Y.

(2015)

algesia and anxiety in a nitroglycerine-induced

Quantitative assessment of maternal biomarkers related

migraine model in rats, Biomolecules,

12,

735,

to one-carbon metabolism and neural tube defects,

doi: 10.3390/biom12050735.

Sci. Rep., 5, 8510, doi: 10.1038/srep08510.

31.

Hassan, Z., Coelho, D., Kokten, T., Alberto, J. M.,

41.

Murphy, M. M., Fernandez-Ballart, J. D., Molloy,

Umoret, R., Daval, J. L., Gueant, J. L., Bossenmeyer-

A. M., and Canals, J. (2017) Moderately elevated

Pourie, C., and Pourie, G. (2019) Brain susceptibility

maternal homocysteine at preconception is inversely

to methyl donor deficiency: from fetal programming

associated with cognitive performance in children 4

to aging outcome in rats, Int. J. Mol. Sci., 20, 5692,

months and 6 years after birth, Matern. Child Nutr.,

doi: 10.3390/ijms20225692.

13, e12289, doi: 10.1111/mcn.12289.

32.

Pourie, G., Martin, N., Daval, J. L., Alberto, J. M.,

42.

Campoy, C., Azaryah, H., Torres-Espinola, F. J.,

Umoret, R., Gueant, J. L., and Bossenmeyer-

Martinez-Zaldivar, C., Garcia-Santos, J. A., Demmel-

Pourie, C. (2020) The stimulation of neurogenesis

mair, H., Haile, G., Gyorei, E., Ramirez-Tortosa, M.

improves the cognitive status of aging rats subjected to

D. C., Reischl, E., Rzehak, P., Molloy, A. M., Decsi,

gestational and perinatal deficiency of B9-12 vitamins,

T., Luna, J. D., Koletzko, B., and Perez-Garcia, M.

Int. J. Mol. Sci., 21, 8008, doi: 10.3390/ijms21218008.

(2020) Long-chain polyunsaturated fatty acids, ho-

33.

Figueiro, P.W., de Moreira, D. S., Dos Santos, T. M.,

mocysteine at birth and fatty acid desaturase gene

Prezzi, C. A., Rohden, F., Faccioni-Heuser, M. C.,

cluster polymorphisms are associated with Children’s

Manfredini, V., Netto, C. A., and Wyse, A. T. S. (2019)

processing speed up to age 9 years, Nutrients, 13, 131,

The neuroprotective role of melatonin in a gestational

doi: 10.3390/nu13010131.

hypermethioninemia model, Int. J. Dev. Neurosci., 78,

43.

Srinivasan, K., Thomas, T., Kapanee, A. R., Ramthal,

198-209, doi: 10.1016/j.ijdevneu.2019.08.004.

A., Bellinger, D. C., Bosch, R. J., Kurpad, A. V., and

34.

Schweinberger, B. M., Rodrigues, A. F., Dos Santos,

Duggan, C. (2017) Effects of maternal vitamin B12

T. M., Rohden, F., Barbosa, S., da Luz Soster, P. R.,

supplementation on early infant neurocognitive out-

Partata, W. A., Faccioni-Heuser, M. C., and Wyse, A.

comes: a randomized controlled clinical trial, Matern.

T. S. (2018) Methionine administration in pregnant

Child Nutr., 13, e12325, doi: 10.1111/mcn.12325.

rats causes memory deficit in the offspring and alters

44.

Ars, C. L., Nijs, I. M., Marroun, H. E., Muetzel, R.,

ultrastructure in brain tissue, Neurotox. Res., 33, 239-

Schmidt, M., Steenweg-de Graaff, J., van der Lugt, A.,

246, doi: 10.1007/s12640-017-9830-x.

Jaddoe, V. W., Hofman, A., Steegers, E. A., Verhulst, F.

35.

Zhou, D., Li, Z., Sun, Y., Yan, J., Huang, G., and

C., Tiemeier, H., and White, T. (2019) Prenatal folate,

Li, W. (2022) Early life stage folic acid deficiency

homocysteine and vitamin B12 levels and child brain

delays the neurobehavioral development and cognitive

volumes, cognitive development and psychological

function of rat offspring by hindering de novo telomere

functioning: the generation R study, Br. J. Nutr., 122,

synthesis, Int. J. Mol. Sci., 23, 6948, doi: 10.3390/

S1-S9, doi: 10.1017/S0007114515002081.

ijms23136948.

45.

Boldyrev, A. A. (2009) Molecular mechanisms of

36.

Degroote, S., Hunting, D., and Takser, L. (2018)

homocysteine toxicity, Biochemistry (Moscow), 74,

Periconceptional folate deficiency leads to autism-like

589-598, doi: 10.1134/s0006297909060017.

traits in Wistar rat offspring, Neurotoxicol. Teratol., 66,

46.

Troen, A. M. (2005) The central nervous system

132-138, doi: 10.1016/j.ntt.2017.12.008.

in animal models of hyperhomocysteinemia, Prog.

37.

Makhro, A. V., Mashkina, A. P., Solenaya, O. A.,

Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry, 29, 1140-1151,

Trunova, O. A., Kozina, L. S., Arutyunian, A. V., and

doi: 10.1016/j.pnpbp.2005.06.025.

Bulygina, E. R. (2008) Prenatal hyperhomocysteine-

47.

Esse, R., Barroso, M., Tavares de Almeida, I., and

mia as a model of oxidative stress of the brain, Bull.

Castro, R. (2019) The contribution of homocysteine

БИОХИМИЯ том 88 вып. 4 2023

550

АРУТЮНЯН и др.

metabolism disruption to endothelial dysfunction:

Theunissen, R. P. M., and Steegers, E. A. P. (2019)

state-of-the-art, Int. J. Mol. Sci., 20, 867, doi: 10.3390/

Lower S-adenosylmethionine levels and DNA

ijms20040867.

hypomethylation of placental growth factor (PlGF)

48.

Faverzani, J. L., Hammerschmidt, T. G., Sitta, A.,

in placental tissue of early-onset preeclampsia-

Deon, M., Wajner, M., and Vargas, C. R. (2017)

complicated pregnancies, PLoS One, 14, e0226969,

Oxidative stress in homocystinuria due to cystathionine

doi: 10.1371/journal.pone.0226969.

ss-synthase deficiency: findings in patients and in

61.

Lin, N., Qin, S., Luo, S., Cui, S., Huang, G., and

animal models, Cell. Mol. Neurobiol., 37, 1477-1485,

Zhang, X. (2014) Homocysteine induces cytotoxicity

doi: 10.1007/s10571-017-0478-0.

and proliferation inhibition in neural stem cells via

49.

Lehotsky, J., Tothova, B., Kovalska, M., Dobrota,

DNA methylation in vitro, FEBS J., 281, 2088-2096,

D., Benova, A., Kalenska, D., and Kaplan, P. (2016)

doi: 10.1111/febs.12764.

Role of homocysteine in the ischemic stroke and

62.

Perla-Kajan, J., and Jakubowski, H. (2019) Dysregu-

development of ischemic tolerance, Front. Neurosci.,

lation of epigenetic mechanisms of gene expression in

10, 538, doi: 10.3389/fnins.2016.00538.

the pathologies of hyperhomocysteinemia, Int. J. Mol.

50.

Sibarov, D. A., Abushik, P. A., Giniatullin, R., and

Sci., 20, 3140, doi: 10.3390/ijms20133140.

Antonov, S. M. (2016) GluN2A subunit-containing

63.

Kim, K. C., Friso, S., and Choi, S. W. (2009) DNA

NMDA receptors are the preferential neuronal targets

methylation, an epigenetic mechanism connecting

of homocysteine, Front. Cell. Neurosci., 10, 246,

folate to healthy embryonic development and aging,

doi: 10.3389/fncel.2016.00246.

J. Nutr. Biochem., 20, 917-926, doi: 10.1016/j.jnutbio.

51.

Poddar, R.

(2021) Hyperhomocysteinemia is an

2009.06.008.

emerging comorbidity in ischemic stroke, Exp. Neurol.,

64.

Bhutani, N., Burns, D. M., and Blau, H. M. (2011)

336, 113541, doi: 10.1016/j.expneurol.2020.113541.

DNA demethylation dynamics, Cell, 146, 866-872,

52.

Sharma, G. S., Kumar, T., Dar, T. A., and Singh, L. R.

doi: 10.1016/j.cell.2011.08.042.

(2015) Protein N-homocysteinylation: From cellular

65.

Freitag, M., and Selker, E. U. (2005) Controlling

toxicity to neurodegeneration, Biochim. Biophys. Acta,

DNA methylation: many roads to one modification,

1850, 2239-2245, doi: 10.1016/j.bbagen.2015.08.013.

Curr. Opin. Genet. Dev., 15, 191-199, doi: 10.1016/

53.

Jakubowski, H. (2019) Homocysteine modification in

j.gde.2005.02.003.

protein structure/function and human disease, Physiol.

66.

Weber, M., Hellmann, I., Stadler, M. B., Ramos, L.,

Rev., 99, 555-604, doi: 10.1152/physrev.00003.2018.

Paabo, S., Rebhan, M., and Schubeler, D. (2007) Dis-

54.

Selhub, J. (1999) Homocysteine metabolism, Annu.

tribution, silencing potential and evolutionary impact

Rev. Nutr., 19, 217-246, doi: 10.1146/annurev.nutr.

of promoter DNA methylation in the human genome,

19.1.217.

Nat. Genet., 39, 457-466, doi: 10.1038/ng1990.

55.

Gueant, J. L., Namour, F., Gueant-Rodriguez, R. M.,

67.

Jaenisch, R., and Bird, A. (2003) Epigenetic regulation

and Daval, J. L. (2013) Folate and fetal programming:

of gene expression: how the genome integrates intrinsic

a play in epigenomics? Trends Endocrinol. Metab., 24,

and environmental signals, Nat. Genet., 33 Suppl.,

279-289, doi: 10.1016/j.tem.2013.01.010.

245-254, doi: 10.1038/ng1089.

56.

James, S. J., Melnyk, S., Pogribna, M., Pogribny,

68.

Mandaviya, P. R., Stolk, L., and Heil, S. G. (2014)

I. P., and Caudill, M. A.

(2002) Elevation in

Homocysteine and DNA methylation: a review of

S-adenosylhomocysteine and DNA hypomethylation:

animal and human literature, Mol. Genet. Metab., 113,

potential epigenetic mechanism for homocysteine-

243-252, doi: 10.1016/j.ymgme.2014.10.006.

related pathology, J. Nutr.,

132,

2361S-2366S,

69.

Ito, S., D’Alessio, A. C., Taranova, O. V., Hong, K.,

doi: 10.1093/jn/132.8.2361S.

Sowers, L. C., and Zhang, Y. (2010) Role of Tet

57.

Hannibal, L., and Blom, H. J. (2017) Homocysteine

proteins in 5mC to 5hmC conversion, ES-cell self-

and disease: causal associations or epiphenomenons?

renewal and inner cell mass specification, Nature, 466,

Mol. Aspects Med., 53, 36-42, doi: 10.1016/j.mam.

1129-1133, doi: 10.1038/nature09303.

2016.11.003.

70.

Tahiliani, M., Koh, K. P., Shen, Y., Pastor, W. A.,

58.

Dayal, S., and Lentz, S. R. (2008) Murine models of

Bandukwala, H., Brudno, Y., Agarwal, S., Iyer, L.M.,

hyperhomocysteinemia and their vascular phenotypes,

Liu, D. R., Aravind, L., and Rao, A. (2009) Conversion

Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.,

28,

1596-1605,

of 5-methylcytosine to 5-hydroxymethylcytosine in

doi: 10.1161/ATVBAHA.108.166421.

mammalian DNA by MLL partner TET1, Science,

59.

McGee, M., Bainbridge, S., and Fontaine-Bisson, B.

324, 930-935, doi: 10.1126/science.1170116.

(2018) A crucial role for maternal dietary methyl donor

71.

Globisch, D., Munzel, M., Muller, M., Michalakis, S.,

intake in epigenetic programming and fetal growth

Wagner, M., Koch, S., Bruckl, T., Biel, M., and

outcomes, Nutr. Rev., 76, 469-478, doi: 10.1093/

Carell, T. (2010) Tissue distribution of 5-hydroxy-

nutrit/nuy006.

methylcytosine and search for active demethylation

60.

Heil, S. G., Herzog, E. M., Griffioen, P. H., van

intermediates, PLoS One, 5, e15367, doi: 10.1371/

Zelst, B., Willemsen, S. P., de Rijke, Y. B., Steegers-

journal.pone.0015367.

БИОХИМИЯ том 88 вып. 4 2023

ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИИ

551

72.

Song, C. X., Szulwach, K. E., Fu, Y., Dai, Q., Yi, C.,

82.

Kalani, A., Kamat, P. K., Familtseva, A., Chaturvedi, P.,

Li, X., Li, Y., Chen, C. H., Zhang, W., Jian, X., Wang,

Muradashvili, N., Narayanan, N., Tyagi, S. C., and

J., Zhang, L., Looney, T. J., Zhang, B., Godley, L. A.,

Tyagi, N. (2014) Role of microRNA29b in blood-brain

Hicks, L. M., Lahn, B. T., Jin, P., and He, C. (2011)

barrier dysfunction during hyperhomocysteinemia: an

Selective chemical labeling reveals the genome-

epigenetic mechanism, J. Cereb. Blood Flow Metab.,

wide distribution of 5-hydroxymethylcytosine, Nat.

34, 1212-1222, doi: 10.1038/jcbfm.2014.74.

Biotechnol., 29, 68-72, doi: 10.1038/nbt.1732.

83.

Kalani, A., Kamat, P. K., Givvimani, S., Brown, K.,

73.

Szulwach, K. E., Li, X., Li, Y., Song, C. X., Wu, H.,

Metreveli, N., Tyagi, S. C., and Tyagi, N. (2014) Nutri-

Dai, Q., Irier, H., Upadhyay, A. K., Gearing, M.,

epigenetics ameliorates blood-brain barrier damage

Levey, A. I., Vasanthakumar, A., Godley, L. A.,

and neurodegeneration in hyperhomocysteinemia:

Chang, Q., Cheng, X., He, C., and Jin, P. (2011)

role of folic acid, J. Mol. Neurosci., 52, 202-215,

5-hmC-mediated epigenetic dynamics during post-

doi: 10.1007/s12031-013-0122-5.

natal neurodevelopment and aging, Nat. Neurosci., 14,

84.

Fan, G., Beard, C., Chen, R. Z., Csankovszki, G.,

1607-1616, doi: 10.1038/nn.2959.

Sun, Y., Siniaia, M., Biniszkiewicz, D., Bates, B.,

74.

Scott, J. M., Molloy, A. M., Kennedy, D. G.,

Lee, P. P., Kuhn, R., Trumpp, A., Poon, C., Wilson,

Kennedy, S., and Weir, D. G. (1994) Effects of the

C. B., and Jaenisch, R. (2001) DNA hypomethylation

disruption of transmethylation in the central nervous

perturbs the function and survival of CNS neurons

system: an animal model, Acta Neurol. Scand. Suppl.,

in postnatal animals, J. Neurosci.,

21,

788-797,

154, 27-31, doi: 10.1111/j.1600-0404.1994.tb05406.x.

doi: 10.1523/JNEUROSCI.21-03-00788.2001.

75.

Schatz, R. A., Wilens, T. E., and Sellinger, O. Z. (1981)

85.

Hutnick, L. K., Golshani, P., Namihira, M., Xue, Z.,

Decreased transmethylation of biogenic amines after

Matynia, A., Yang, X. W., Silva, A. J., Schweizer, F. E.,

in vivo elevation of brain S-adenosyl-l-homocysteine,

and Fan, G. (2009) DNA hypomethylation restricted

J. Neurochem., 36, 1739-1748, doi: 10.1111/j.1471-4159.

to the murine forebrain induces cortical degeneration

1981.tb00426.x.

and impairs postnatal neuronal maturation, Hum. Mol.

76.

Esse, R., Imbard, A., Florindo, C., Gupta, S.,

Genet., 18, 2875-2888, doi: 10.1093/hmg/ddp222.

Quinlivan, E.P., Davids, M., Teerlink, T., Tavares de

86.

Liu, H. Y., Liu, S. M., and Zhang, Y. Z. (2020)

Almeida, I., Kruger, W. D., Blom, H. J., and Castro, R.

Maternal folic acid supplementation mediates off-

(2014) Protein arginine hypomethylation in a mouse

spring health via DNA methylation, Reprod. Sci., 27,

model of cystathionine beta-synthase deficiency,

963-976, doi: 10.1007/s43032-020-00161-2.

FASEB J., 28, 2686-2695, doi: 10.1096/fj.13-246579.

87.

Li, W., Li, Z., Li, S., Wang, X., Wilson, J. X., and

77.

Lee, H. O., Wang, L., Kuo, Y. M., Gupta, S., Slifker,

Huang, G. (2018) Periconceptional folic acid supple-

M. J., Li, Y. S., Andrews, A. J., and Kruger, W. D.

mentation benefit to development of early sensory-motor

(2017) Lack of global epigenetic methylation defects

function through increase DNA methylation in rat off-

in CBS deficient mice, J. Inherit. Metab. Dis., 40, 113-

spring, Nutrients, 10, 292, doi: 10.3390/nu10030292.

120, doi: 10.1007/s10545-016-9958-5.

88.

Wang, X., Li, Z., Zhu, Y., Yan, J., Liu, H., Huang, G.,

78.

DiBello, P. M., Dayal, S., Kaveti, S., Zhang, D.,

and Li, W. (2021) Maternal folic acid impacts DNA

Kinter, M., Lentz, S. R., and Jacobsen, D. W. (2010)

methylation profile in male rat offspring implicated

The nutrigenetics of hyperhomocysteinemia: quanti-

in neurodevelopment and learning/memory abilities,

tative proteomics reveals differences in the methionine

Genes Nutr., 16, 1, doi: 10.1186/s12263-020-00681-1.

cycle enzymes of gene-induced versus diet-induced

89.

Karpova, N. N. (2014) Role of BDNF epigenetics

hyperhomocysteinemia, Mol. Cell. Proteomics,

in activity-dependent neuronal plasticity, Neuro-

9, 471-485, doi: 10.1074/mcp.M900406-MCP200.

pharmacology,

76 Pt C,

709-718, doi:

10.1016/

79.

Suszynska-Zajczyk, J., and Jakubowski, H.

(2014)

j.neuropharm.2013.04.002.

Paraoxonase 1 and dietary hyperhomocysteinemia

90.

Irwin, R. E., Pentieva, K., Cassidy, T., Lees-Murdock,

modulate the expression of mouse proteins involved

D. J., McLaughlin, M., Prasad, G., McNulty, H.,

in liver homeostasis, Acta Biochim. Pol., 61, 815-823,

and Walsh, C. P. (2016) The interplay between DNA

doi: 10.18388/abp.2014_1851.

methylation, folate and neurocognitive development,

80.

Li, J. G., Barrero, C., Gupta, S., Kruger, W. D.,

Epigenomics, 8, 863-879, doi: 10.2217/epi-2016-0003.

Merali, S., and Pratico, D. (2017) Homocysteine mod-

91.

Martinowich, K., Hattori, D., Wu, H., Fouse, S.,

ulates 5-lipoxygenase expression level via DNA methyl-

He, F., Hu, Y., Fan, G., and Sun, Y. E. (2003) DNA

ation, Aging Cell, 16, 273-280, doi: 10.1111/acel.12550.

methylation-related chromatin remodeling in activity-

81.

Pogribny, I. P., Karpf, A. R., James, S. R., Melnyk, S.,

dependent BDNF gene regulation, Science, 302, 890-

Han, T., and Tryndyak, V. P. (2008) Epigenetic

893, doi: 10.1126/science.1090842.

alterations in the brains of Fisher 344 rats induced

92.

Chen, W. G., Chang, Q., Lin, Y., Meissner, A., West,

by long-term administration of folate/methyl-defi-

A. E., Griffith, E. C., Jaenisch, R., and Greenberg,

cient diet, Brain Res., 1237, 25-34, doi: 10.1016/

M. E. (2003) Derepression of BDNF transcription

j.brainres.2008.07.077.

involves calcium-dependent phosphorylation of

БИОХИМИЯ том 88 вып. 4 2023

552

АРУТЮНЯН и др.

MeCP2, Science,

302,

885-889, doi:

10.1126/

and Wang, H. (2020) Homocysteine-methionine cycle

science.1086446.

is a metabolic sensor system controlling methylation-

93. Feng, J., Fouse, S., and Fan, G. (2007) Epigenetic

regulated pathological signaling, Redox Biol.,

28,

regulation of neural gene expression and neuronal

101322, doi: 10.1016/j.redox.2019.101322.

function, Pediatr. Res., 61, 58R-63R, doi: 10.1203/

105. Nan, X., Ng, H. H., Johnson, C. A., Laherty, C. D.,

pdr.0b013e3180457635.

Turner, B. M., Eisenman, R. N., and Bird, A. (1998)

94. Dhobale, M. V., Pisal, H. R., Mehendale, S. S.,

Transcriptional repression by the methyl-CpG-

and Joshi, S. R. (2013) Differential expression of

binding protein MeCP2 involves a histone deacetylase

human placental neurotrophic factors in preterm and

complex, Nature, 393, 386-389, doi: 10.1038/30764.

term deliveries, Int. J. Dev. Neurosci., 31, 719-723,

106. Lu, Y., Liu, Y., Liao, S., Tu, W., Shen, Y., Yan, Y.,

doi: 10.1016/j.ijdevneu.2013.09.006.

Tao, D., Lu, Y., Ma, Y., Yang, Y., and Zhang, S. (2016)

95. Dhobale, M.

(2017) Neurotrophic factors and

Epigenetic modifications promote the expression of

maternal nutrition during pregnancy, Vitam. Horm.,

the orphan nuclear receptor NR0B1 in human lung

104, 343-366, doi: 10.1016/bs.vh.2016.10.011.

adenocarcinoma cells, Oncotarget, 7, 43162-43176,

96. Geng, H., Chen, H., Wang, H., and Wang, L.

doi: 10.18632/oncotarget.9012.

(2021) The histone modifications of neuronal plas-

107. Rothbart, S. B., and Strahl, B. D. (2014) Interpreting

ticity, Neural. Plast., 2021, 6690523, doi: 10.1155/

the language of histone and DNA modifications,

2021/6690523.

Biochim. Biophys. Acta, 1839, 627-643, doi: 10.1016/

97. Parrish, R. R., Buckingham, S. C., Mascia, K. L.,

j.bbagrm.2014.03.001.

Johnson, J. J., Matyjasik, M. M., Lockhart, R. M.,

108. Gurda, D., Handschuh, L., Kotkowiak, W., and

and Lubin, F. D. (2015) Methionine increases BDNF

Jakubowski, H. (2015) Homocysteine thiolactone and

DNA methylation and improves memory in epilepsy,

N-homocysteinylated protein induce pro-atherogenic

Ann. Clin. Transl. Neurol., 2, 401-416, doi: 10.1002/

changes in gene expression in human vascular endo-

acn3.183.

thelial cells, Amino Acids, 47, 1319-1339, doi: 10.1007/

98. Xu, P., Pang, D., Zhou, J., Li, S., Chen, D., and

s00726-015-1956-7.

Yu, B. (2021) Behavioral changes and brain epigenetic

109. Chaturvedi, P., Kalani, A., Givvimani, S., Kamat, P. K.,

alterations induced by maternal deficiencies of

Familtseva, A., and Tyagi, S. C. (2014) Differential

B vitamins in a mouse model, Psychopharma-

regulation of DNA methylation versus histone acetyl-

cology (Berl), 238, 1213-1222, doi: 10.1007/s00213-

ation in cardiomyocytes during HHcy in vitro and

021-05766-2.

in vivo: an epigenetic mechanism, Physiol. Genomics,

99. Yan, Z., Jiao, F., Yan, X., and Ou, H. (2017) Maternal

46, 245-255, doi: 10.1152/physiolgenomics.00168.2013.

chronic folate supplementation ameliorates behavior

110. Tothova, B., Kovalska, M., Kalenska, D., Tomascova, A.,

disorders induced by prenatal high-fat diet through

and Lehotsky, J. (2018) Histone hyperacetylation as

methylation alteration of BDNF and Grin2b in

a response to global brain ischemia associated with

offspring hippocampus, Mol. Nutr. Food Res., 61,

hyperhomocysteinemia in rats, Int. J. Mol. Sci., 19,

1700461, doi: 10.1002/mnfr.201700461.

3147, doi: 10.3390/ijms19103147.

100. Suganuma, T., and Workman, J. L. (2011) Signals

111. Tremolizzo, L., Doueiri, M. S., Dong, E., Grayson,

and combinatorial functions of histone modifications,

D. R., Davis, J., Pinna, G., Tueting, P., Rodriguez-

Annu. Rev. Biochem.,

80,

473-499, doi:

10.1146/

Menendez, V., Costa, E., and Guidotti, A. (2005)

annurev-biochem-061809-175347.

Valproate corrects the schizophrenia-like epigenetic

101. Hyun, K., Jeon, J., Park, K., and Kim, J. (2017) Writ-

behavioral modifications induced by methionine in

ing, erasing and reading histone lysine methylations,

mice, Biol. Psychiatry, 57, 500-509, doi: 10.1016/

Exp. Mol. Med., 49, e324, doi: 10.1038/emm.2017.11.

j.biopsych.2004.11.046.

102. Collins, B. E., Greer, C. B., Coleman, B. C., and

112. Dong, E., Guidotti, A., Grayson, D. R., and

Sweatt, J. D. (2019) Histone H3 lysine K4 methylation

Costa, E. (2007) Histone hyperacetylation induces

and its role in learning and memory, Epigenetics

demethylation of reelin and 67-kDa glutamic acid

Chromatin, 12, 7, doi: 10.1186/s13072-018-0251-8.

decarboxylase promoters, Proc. Natl. Acad. Sci. USA,

103. Mentch, S. J., Mehrmohamadi, M., Huang, L.,

104, 4676-4681, doi: 10.1073/pnas.0700529104.

Liu, X., Gupta, D., Mattocks, D., Gomez Padilla, P.,

113. Ma, Q., and Zhang, L. (2015) Epigenetic program-

Ables, G., Bamman, M. M., Thalacker-Mercer,

ming of hypoxic-ischemic encephalopathy in re-

A. E., Nichenametla, S. N., and Locasale, J. W.

sponse to fetal hypoxia, Prog. Neurobiol., 124, 28-48,

(2015) Histone methylation dynamics and gene regu-

doi: 10.1016/j.pneurobio.2014.11.001.

lation occur through the sensing of one-carbon

114. Wellmann, S., Bettkober, M., Zelmer, A., Seeger, K.,

metabolism, Cell Metab., 22, 861-873, doi: 10.1016/

Faigle, M., Eltzschig, H. K., and Buhrer, C. (2008)

j.cmet.2015.08.024.

Hypoxia upregulates the histone demethylase JMJD1A

104. Shen, W., Gao, C., Cueto, R., Liu, L., Fu, H., Shao, Y.,

via HIF-1, Biochem. Biophys. Res. Commun., 372,

Yang, W. Y., Fang, P., Choi, E. T., Wu, Q., Yang, X.,

892-897, doi: 10.1016/j.bbrc.2008.05.150.

БИОХИМИЯ том 88 вып. 4 2023

ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИИ

553

115. MacLennan, N. K., James, S. J., Melnyk, S., Piroozi, A.,

Niu, B., and Wang, L. (2019) Low maternal dietary

Jernigan, S., Hsu, J. L., Janke, S. M., Pham, T. D.,

folate alters retrotranspose by methylation regulation

and Lane, R. H. (2004) Uteroplacental insufficiency

in intrauterine growth retardation (IUGR) fetuses

alters DNA methylation, one-carbon metabolism, and

in a mouse model, Med. Sci. Monit., 25, 3354-3365,

histone acetylation in IUGR rats, Physiol. Genomics,

doi: 10.12659/MSM.914292.

18, 43-50, doi: 10.1152/physiolgenomics.00042.2004.

127. Dai, C., Fei, Y., Li, J., Shi, Y., and Yang, X. (2021)

116. Won, S. B., Han, A., and Kwon, Y. H. (2017) Maternal

A novel review of homocysteine and pregnancy

consumption of low-isoflavone soy protein isolate

complications, Biomed. Res. Int.,

2021,

6652231,

alters hepatic gene expression and liver development

doi: 10.1155/2021/6652231.

in rat offspring, J. Nutr. Biochem.,

42,

51-61,

128. Nomura, Y., Lambertini, L., Rialdi, A., Lee, M.,

doi: 10.1016/j.jnutbio.2016.12.013.

Mystal, E. Y., Grabie, M., Manaster, I., Huynh, N.,

117. Durbagula, S., Korlimarla, A., Ravikumar, G., Valiya

Finik, J., Davey, M., Davey, K., Ly, J., Stone, J.,

Parambath, S., Kaku, S. M., and Visweswariah, A. M.

Loudon, H., Eglinton, G., Hurd, Y., Newcorn, J. H.,

(2022) Prenatal epigenetic factors are predisposing for

and Chen, J.

(2014) Global methylation in the

neurodevelopmental disorders - considering placenta

placenta and umbilical cord blood from preg-

as a model, Birth Defects Res.,

114,

1324-1342,

nancies with maternal gestational diabetes, pre-

doi: 10.1002/bdr2.2119.

eclampsia, and obesity, Reprod. Sci., 21, 131-137,

118. Rosenfeld, C. S.

(2021) The placenta-brain-axis,

doi: 10.1177/1933719113492206.

J. Neurosci. Res., 99, 271-283, doi: 10.1002/jnr.24603.

129. Lecuyer, M., Laquerriere, A., Bekri, S., Lesueur, C.,

119. Behura, S. K., Dhakal, P., Kelleher, A. M., Balboula,

Ramdani, Y., Jegou, S., Uguen, A., Marcorelles, P.,

A., Patterson, A., and Spencer, T. E. (2019) The brain-

Marret, S., and Gonzalez, B. J. (2017) PLGF, a

placental axis: therapeutic and pharmacological

placental marker of fetal brain defects after in utero

relevancy to pregnancy, Pharmacol. Res., 149, 104468,

alcohol exposure, Acta Neuropathol. Commun., 5, 44,

doi: 10.1016/j.phrs.2019.104468.

doi: 10.1186/s40478-017-0444-6.

120. Shallie, P. D., and Naicker, T. (2019) The placenta

130. Rahat, B., Hamid, A., Bagga, R., and Kaur, J. (2022)

as a window to the brain: A review on the role of

Folic acid levels during pregnancy regulate trophoblast

placental markers in prenatal programming of neuro-

invasive behavior and the possible development of

development, Int. J. Dev. Neurosci.,

73,

41-49,

preeclampsia, Front. Nutr., 9, 847136, doi: 10.3389/

doi: 10.1016/j.ijdevneu.2019.01.003.

fnut.2022.847136.

121. D’Souza, S. W., and Glazier, J. D. (2022) Homo-

131. Meister, S., Hahn, L., Beyer, S., Paul, C., Mitter, S.,

cysteine metabolism in pregnancy and developmental

Kuhn, C., von Schonfeldt, V., Corradini, S., Sudan, K.,

impacts, Front. Cell Dev. Biol.,

10,

802285,

Schulz, C., Kolben, T. M., Mahner, S., Jeschke, U.,

doi: 10.3389/fcell.2022.802285.

and Kolben, T.

(2021) Regulation of epigenetic

122. Geng, Y., Gao, R., Chen, X., Liu, X., Liao, X., Li, Y.,

modifications in the placenta during preeclampsia:

Liu, S., Ding, Y., Wang, Y., and He, J.

(2015)

PPARgamma influences H3K4me3 and H3K9ac

Folate deficiency impairs decidualization and alters

in extravillous trophoblast cells, Int. J. Mol. Sci., 22,

methylation patterns of the genome in mice, Mol.

12469, doi: 10.3390/ijms222212469.

Hum. Reprod., 21, 844-856, doi: 10.1093/molehr/

132. Sheng, W., Gu, Y., Chu, X., Morgan, J. A., Cooper,

gav045.

D. B., Lewis, D. F., McCathran, C. E., and Wang, Y.

123. Kim, J. M., Hong, K., Lee, J. H., Lee, S., and

(2021) Upregulation of histone H3K9 methylation in

Chang, N. (2009) Effect of folate deficiency on

fetal endothelial cells from preeclamptic pregnancies,

placental DNA methylation in hyperhomocysteinemic

J. Cell. Physiol.,

236,

1866-1874, doi:

10.1002/

rats, J. Nutr. Biochem., 20, 172-176, doi: 10.1016/

jcp.29970.

j.jnutbio.2008.01.010.

133. Morales-Prieto, D. M., Chaiwangyen, W., Ospina-

124. Park, B. H., Kim, Y. J., Park, J. S., Lee, H. Y.,

Prieto, S., Schneider, U., Herrmann, J., Gruhn, B.,

Ha, E. H., Min, J. W., and Park, H. S. (2005) Folate

and Markert, U. R. (2012) MicroRNA expression

and homocysteine levels during pregnancy affect DNA

profiles of trophoblastic cells, Placenta, 33, 725-734,

methylation in human placenta [in Korean], J. Prev.

doi: 10.1016/j.placenta.2012.05.009.

Med. Public Health, 38, 437-442.

134. Xie, L., Mouillet, J. F., Chu, T., Parks, W. T.,

125. Kulkarni, A., Dangat, K., Kale, A., Sable, P., Chavan-

Sadovsky, E., Knofler, M., and Sadovsky, Y. (2014)

Gautam, P., and Joshi, S. (2011) Effects of altered

C19MC microRNAs regulate the migration of

maternal folic acid, vitamin B12 and docosahexaenoic

human trophoblasts, Endocrinology, 155, 4975-4985,

acid on placental global DNA methylation patterns

doi: 10.1210/en.2014-1501.

in Wistar rats, PLoS One, 6, e17706, doi: 10.1371/

135. Liang, Y., Ridzon, D., Wong, L., and Chen, C. (2007)

journal.pone.0017706.

Characterization of microRNA expression profiles

126. Li, B., Chang, S., Liu, C., Zhang, M., Zhang, L.,

in normal human tissues, BMC Genomics, 8, 166,

Liang, L., Li, R., Wang, X., Qin, C., Zhang, T.,

doi: 10.1186/1471-2164-8-166.

БИОХИМИЯ том 88 вып. 4 2023

554

АРУТЮНЯН и др.

136. Gunel, T., Kamali, N., Hosseini, M. K., Gumusoglu,

degeneration and neuroprotection, Nat. Rev. Neurosci.,

E., Benian, A., and Aydinli, K. (2020) Regulatory

18, 347-361, doi: 10.1038/nrn.2017.46.

effect of miR-195 in the placental dysfunction of

150. Duman, R. S., and Aghajanian, G. K. (2012) Synaptic

preeclampsia, J. Matern. Fetal Neonatal Med., 33, 901-

dysfunction in depression: potential therapeutic targets,

908, doi: 10.1080/14767058.2018.1508439.

Science, 338, 68-72, doi: 10.1126/science.1222939.

137. Li, J., Du, J., Wang, Z., Wang, C., Bai, J., and

151. Uchida, S., Yamagata, H., Seki, T., and Watanabe, Y.

Zhang, S. (2018) Expression of miR-376 in blood of

(2018) Epigenetic mechanisms of major depression:

pregnant women with preeclampsia and its effect on

targeting neuronal plasticity, Psychiatry Clin. Neurosci.,

25-hydroxyvitamin D, Exp. Ther. Med., 16, 1701-1706,

72, 212-227, doi: 10.1111/pcn.12621.

doi: 10.3892/etm.2018.6394.

152. Kubota, T., Miyake, K., Hariya, N., and Mochizuki, K.

138. Lv, Y., Lu, C., Ji, X., Miao, Z., Long, W., Ding, H.,

(2015) Understanding the epigenetics of neurodevelop-

and Lv, M. (2019) Roles of microRNAs in preeclamp-

mental disorders and DOHaD, J. Dev. Orig. Health

sia, J. Cell. Physiol., 234, 1052-1061, doi: 10.1002/

Dis., 6, 96-104, doi: 10.1017/S2040174415000057.

jcp.27291.

153. Matrisciano, F., Tueting, P., Dalal, I., Kadriu, B.,

139. Cai, M., Kolluru, G. K., and Ahmed, A. (2017) Small

Grayson, D. R., Davis, J. M., Nicoletti, F., and

molecule, big prospects: microRNA in pregnancy

Guidotti, A.

(2013) Epigenetic modifications of

and its complications, J. Pregnancy, 2017, 6972732,

GABAergic interneurons are associated with the

doi: 10.1155/2017/6972732.

schizophrenia-like phenotype induced by prenatal

140. Chen, D. B., and Wang, W. (2013) Human placental

stress in mice, Neuropharmacology,

68,

184-194,

microRNAs and preeclampsia, Biol. Reprod., 88, 130,

doi: 10.1016/j.neuropharm.2012.04.013.

doi: 10.1095/biolreprod.113.107805.

154. Weaver, I. C., Cervoni, N., Champagne, F. A.,

141. Fu, G., Brkic, J., Hayder, H., and Peng, C. (2013)

D’Alessio, A. C., Sharma, S., Seckl, J. R., Dymov, S.,

MicroRNAs in human placental development and

Szyf, M., and Meaney, M. J. (2004) Epigenetic pro-

pregnancy complications, Int. J. Mol. Sci., 14, 5519-

gramming by maternal behavior, Nat. Neurosci., 7,

5544, doi: 10.3390/ijms14035519.

847-854, doi: 10.1038/nn1276.

142. Escudero, C. A., Herlitz, K., Troncoso, F., Acurio, J.,

155. Kubota, T. (2018) Preemptive epigenetic medicine

Aguayo, C., Roberts, J. M., Truong, G., Duncombe, G.,

based on fetal programming, Adv. Exp. Med. Biol.,

Rice, G., and Salomon, C. (2016) Role of extracellular

1012, 85-95, doi: 10.1007/978-981-10-5526-3_9.

vesicles and microRNAs on dysfunctional angiogenesis

156. Arutyunyan, A. V., Zaloznyaya, I. V., Kerkeshko, G. O.,

during preeclamptic pregnancies, Front. Physiol., 7,

Milyutina, Y. P., and Korenevskii, A. V. (2017) Pre-

98, doi: 10.3389/fphys.2016.00098.

natal hyperhomocysteinemia impairs hypothalamic

143. Rudov, A., Balduini, W., Carloni, S., Perrone, S.,

regulation of reproductive cycles in rat progeny,

Buonocore, G., and Albertini, M. C. (2014) Involve-

Bull. Exp. Biol. Med., 162, 738-740, doi: 10.1007/

ment of miRNAs in placental alterations mediated

S10517-017-3701-6.

by oxidative stress, Oxid. Med. Cell. Longev., 2014,

157. Wang, X., Li, W., Li, Z., Ma, Y., Yan, J., Wilson, J. X.,

103068, doi: 10.1155/2014/103068.

and Huang, G. (2019) Maternal folic acid supple-

144. Sonkar, R., Kay, M. K., and Choudhury, M. (2019)

mentation during pregnancy promotes neurogenesis

PFOS modulates interactive epigenetic regulation in

and synaptogenesis in neonatal rat offspring, Cereb.

first-trimester human trophoblast cell line HTR-8/

Cortex, 29, 3390-3397, doi: 10.1093/cercor/bhy207.

SVneo, Chem. Res. Toxicol.,

32,

2016-2027,

158. Loureiro, S. O., Heimfarth, L., Pelaez Pde, L., Vanzin,

doi: 10.1021/acs.chemrestox.9b00198.

C. S., Viana, L., Wyse, A. T., and Pessoa-Pureur, R.

145. Gold, A. R., and Glanzman, D. L. (2021) The central

(2008) Homocysteine activates calcium-mediated cell

importance of nuclear mechanisms in the storage

signaling mechanisms targeting the cytoskeleton in

of memory, Biochem. Biophys. Res. Commun., 564,

rat hippocampus, Int. J. Dev. Neurosci., 26, 447-455,

103-113, doi: 10.1016/j.bbrc.2021.04.125.

doi: 10.1016/j.ijdevneu.2008.03.001.

146. Jobe, E. M., and Zhao, X. (2017) DNA methylation

159. Lockhart, B., Jones, C., Cuisinier, C., Villain, N.,

and adult neurogenesis, Brain Plast.,

5-26,

Peyroulan, D., and Lestage, P. (2000) Inhibition of

doi: 10.3233/BPL-160034.

L-homocysteic acid and buthionine sulphoximine-

147. Graff, J., and Mansuy, I. M. (2008) Epigenetic codes

mediated neurotoxicity in rat embryonic neuronal

in cognition and behaviour, Behav. Brain Res., 192,

cultures with alpha-lipoic acid enantiomers, Brain Res.,

70-87, doi: 10.1016/j.bbr.2008.01.021.

855, 292-297, doi: 10.1016/s0006-8993(99)02372-0.

148. Wood, M. A., Hawk, J. D., and Abel, T. (2006)

160. Takeuchi, H., Iba, M., Inoue, H., Higuchi, M.,

Combinatorial chromatin modifications and memory

Takao, K., Tsukita, K., Karatsu, Y., Iwamoto, Y.,

storage: a code for memory? Learn Mem., 13, 241-244,

Miyakawa, T., Suhara, T., Trojanowski, J. Q., Lee, V. M.,

doi: 10.1101/lm.278206.

and Takahashi, R. (2011) P301S mutant human tau

149. Hwang, J. Y., Aromolaran, K. A., and Zukin, R. S.

transgenic mice manifest early symptoms of human

(2017) The emerging field of epigenetics in neuro-

tauopathies with dementia and altered sensorimotor

БИОХИМИЯ том 88 вып. 4 2023

ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИИ

555

gating, PLoS One, 6, e21050, doi: 10.1371/journal.

induced Alzheimer’s disease-like pathology, blood-

pone.0021050.

brain barrier disruption, and synaptic disorder, Mol.

161. Милютина Ю. П., Арутюнян А. В., Пустыгина А. В.,

Neurobiol.,

53,

2451-2467, doi:

10.1007/s12035-

Щербицкая А. Д., Залозняя И. В., Зорина И. И.

015-9212-4.

(2014) Содержание катехоламинов в надпочеч-

171. Li, J. G., Barrero, C., Merali, S., and Pratico, D.

никах крысят, перенесших пренатальную гипер-

(2017) Genetic absence of ALOX5 protects from

гомоцистеинемию, Росс. Физиол. Журн. им.

homocysteine-induced memory impairment, tau

И.М. Сеченова, 100, 360-369.

phosphorylation and synaptic pathology, Hum. Mol.

162. Algaidi, S. A., Christie, L. A., Jenkinson, A. M.,

Genet., 26, 1855-1862, doi: 10.1093/hmg/ddx088.

Whalley, L., Riedel, G., and Platt, B. (2006) Long-

172. Li, J. G., Barrero, C., Merali, S., and Pratico, D.

term homocysteine exposure induces alterations in

(2017) Five lipoxygenase hypomethylation mediates

spatial learning, hippocampal signalling and synaptic

the homocysteine effect on Alzheimer’s phenotype,

plasticity, Exp. Neurol.,

197,

8-21, doi:

10.1016/

Sci. Rep., 7, 46002, doi: 10.1038/srep46002.

j.expneurol.2005.07.003.

173. Akchiche, N., Bossenmeyer-Pourie, C., Kerek, R.,

163. Christie, L. A., Riedel, G., Algaidi, S. A., Whalley, L. J.,

Martin, N., Pourie, G., Koziel, V., Helle, D., Alberto,

and Platt, B. (2005) Enhanced hippocampal long-

J. M., Ortiou, S., Camadro, J. M., Leger, T., Gueant,

term potentiation in rats after chronic exposure

J. L., and Daval, J. L. (2012) Homocysteinylation of

to homocysteine, Neurosci. Lett.,

373,

119-124,

neuronal proteins contributes to folate deficiency-

doi: 10.1016/j.neulet.2004.09.072.

associated alterations of differentiation, vesicular

164. Viggiano, A., Viggiano, E., Monda, M., Ingrosso, D.,

transport, and plasticity in hippocampal neuronal

Perna, A. F., and De Luca, B. (2012) Methionine-

cells, FASEB J.,

26,

3980-3992, doi:

10.1096/

enriched diet decreases hippocampal antioxidant

fj.12-205757.

defences and impairs spontaneous behaviour and

174. Sibarov, D. A., Giniatullin, R., and Antonov, S. M.

long-term potentiation in rats, Brain Res., 1471,

(2018) High sensitivity of cerebellar neurons to

66-74, doi: 10.1016/j.brainres.2012.06.048.

homocysteine is determined by expression of GluN2C

165. Christie, L. A., Riedel, G., and Platt, B. (2009) Bi-

and GluN2D subunits of NMDA receptors, Biochem.

directional alterations of LTP after acute homocysteine

Biophys. Res. Commun., 506, 648-652, doi: 10.1016/

exposure, Behav. Brain Res.,

205,

559-563,

j.bbrc.2018.10.140.

doi: 10.1016/j.bbr.2009.07.010.

175. Choe, Y. M., Sohn, B. K., Choi, H. J., Byun, M. S.,

166. Chai, G. S., Jiang, X., Ni, Z. F., Ma, Z. W., Xie, A. J.,

Seo, E. H., Han, J. Y., Kim, Y. K., Yoon, E. J., Lee,

Cheng, X. S., Wang, Q., Wang, J. Z., and Liu, G. P.

J. M., Park, J., Woo, J. I., and Lee, D. Y. (2014)

(2013) Betaine attenuates Alzheimer-like patho-

Association of homocysteine with hippocampal

logical changes and memory deficits induced

volume independent of cerebral amyloid and vascular

by homocysteine, J. Neurochem.,

124,

388-396,

burden, Neurobiol. Aging, 35, 1519-1525, doi: 10.1016/

doi: 10.1111/jnc.12094.

j.neurobiolaging.2014.01.013.

167. Zeng, P., Shi, Y., Wang, X. M., Lin, L., Du, Y. J.,

176. Duan, W., Ladenheim, B., Cutler, R. G., Kruman,

Tang, N., Wang, Q., Fang, Y. Y., Wang, J. Z.,

I. I., Cadet, J. L., and Mattson, M. P.

(2002)

Zhou, X. W., Lu, Y., and Tian, Q. (2019) Emodin

Dietary folate deficiency and elevated homocysteine

rescued hyperhomocysteinemia-induced dementia and

levels endanger dopaminergic neurons in models

Alzheimer’s disease-like features in rats, Int. J. Neuro-

of Parkinson’s disease, J. Neurochem., 80, 101-110,

psychopharmacol., 22, 57-70, doi: 10.1093/ijnp/pyy090.

doi: 10.1046/j.0022-3042.2001.00676.x.

168. Mahaman, Y. A. R., Huang, F., Wu, M., Wang, Y.,

177. Alachkar, A., Wang, L., Yoshimura, R., Hamzeh,

Wei, Z., Bao, J., Salissou, M. T. M., Ke, D., Wang, Q.,

A. R., Wang, Z., Sanathara, N., Lee, S. M., Xu, X.,

Liu, R., Wang, J. Z., Zhang, B., Chen, D., and

Abbott, G. W., and Civelli, O.

(2018) Prenatal

Wang, X.

(2018) Moringa Oleifera alleviates

one-carbon metabolism dysregulation programs

homocysteine-induced Alzheimer’s disease-like patho-

schizophrenia-like deficits, Mol. Psychiatry, 23, 282-

logy and cognitive impairments, J. Alzheimers Dis., 63,

294, doi: 10.1038/mp.2017.164.

1141-1159, doi: 10.3233/JAD-180091.

178. Zhuo, J. M., Wang, H., and Pratico, D. (2011) Is

169. Salissou, M. T. M., Mahaman, Y. A. R., Zhu, F.,

hyperhomocysteinemia an Alzheimer’s disease

Huang, F., Wang, Y., Xu, Z., Ke, D., Wang, Q., Liu, R.,

(AD) risk factor, an AD marker, or neither? Trends

Wang, J. Z., Zhang, B., and Wang, X.

(2018)

Pharmacol. Sci.,

32,

562-571, doi:

10.1016/j.tips.

Methanolic extract of Tamarix Gallica attenuates

2011.05.003.

hyperhomocysteinemia induced AD-like pathology

179. Velazquez, R., Ferreira, E., Winslow, W., Dave, N.,

and cognitive impairments in rats, Aging (Albany NY),

Piras, I. S., Naymik, M., Huentelman, M. J., Tran, A.,

10, 3229-3248, doi: 10.18632/aging.101627.

Caccamo, A., and Oddo, S. (2020) Maternal choline

170. Kamat, P. K., Kyles, P., Kalani, A., and Tyagi, N.

supplementation ameliorates Alzheimer’s disease

(2016) Hydrogen sulfide ameliorates homocysteine-

pathology by reducing brain homocysteine levels

БИОХИМИЯ том 88 вып. 4 2023

556

АРУТЮНЯН и др.

across multiple generations, Mol. Psychiatry, 25, 2620-

perspective of HDAC8 in different diseases: an

2629, doi: 10.1038/s41380-018-0322-z.

overview of selective inhibitors, Int. J. Mol. Sci., 23,

180. Da Silva, V. C., Fernandes, L., Haseyama, E. J.,

10014, doi: 10.3390/ijms231710014.

Agamme, A. L., Guerra Shinohara, E. M., Muniz,

191. Colasante, G., Lignani, G., Brusco, S., Di Berardino, C.,

M. T., and D’Almeida, V. (2014) Effect of vitamin B

Carpenter, J., Giannelli, S., Valassina, N., Bido, S.,

deprivation during pregnancy and lactation on

Ricci, R., Castoldi, V., Marenna, S., Church, T.,

homocysteine metabolism and related metabolites

Massimino, L., Morabito, G., Benfenati, F., Schorge, S.,

in brain and plasma of mice offspring, PLoS One, 9,

Leocani, L., Kullmann, D. M., and Broccoli, V. (2020)

e92683, doi: 10.1371/journal.pone.0092683.

dCas9-based Scn1a gene activation restores inhibi-

181. Gulyaeva, N. V.

(2017) Molecular mechanisms

tory interneuron excitability and attenuates seizures

of neuroplasticity: an expanding universe, Bio-

in Dravet syndrome mice, Mol. Ther., 28, 235-253,

chemistry (Moscow),

82,

237-242, doi:

10.1134/

doi: 10.1016/j.ymthe.2019.08.018.

S0006297917030014.

192. Peter, C. J., Saito, A., Hasegawa, Y., Tanaka, Y.,

182. Балабан П. М., Гуляева Н. В. (2006) Общность

Nagpal, M., Perez, G., Alway, E., Espeso-Gil, S.,

молекулярных механизмов нейропластичности

Fayyad, T., Ratner, C., Dincer, A., Gupta, A.,

и нейропатологии: интегративный подход, Росс.

Devi, L., Pappas, J. G., Lalonde, F. M., Butman,

Физиол. Журн. им. И.М. Сеченова, 92, 145-151.

J. A., Han, J. C., Akbarian, S., and Kamiya, A. (2019)

183. Bacon, E. R., and Brinton, R. D. (2021) Epigenetics

In vivo epigenetic editing of Sema6a promoter revers-

of the developing and aging brain: Mechanisms that

es transcallosal dysconnectivity caused by C11orf46/

regulate onset and outcomes of brain reorganization,

Arl14ep risk gene, Nat. Commun., 11, 4112, doi:

Neurosci. Biobehav. Rev., 125, 503-516, doi: 10.1016/

10.1038/s41467-019-12013-y.

j.neubiorev.2021.02.040.

193. Ricci, R., and Colasante, G. (2021) CRISPR/dCas9

184. Liu, X. S., and Jaenisch, R. (2019) Editing the

as a therapeutic approach for neurodevelopmen-

epigenome to tackle brain disorders, Trends Neurosci.,

tal disorders: innovations and limitations compared

42, 861-870, doi: 10.1016/j.tins.2019.10.003.

to traditional strategies, Dev. Neurosci., 43, 253-261,

185. Sheikhi, S., and Saboory, E. (2015) Neuroplasticity

doi: 10.1159/000515845.

changes of rat brain by musical stimuli during

194. Monayo, S. M., and Liu, X. (2022) The prospective

fetal period, Cell J., 16, 448-455, doi: 10.22074/

application of melatonin in treating epigenetic

cellj.2015.490.

dysfunctional diseases, Front. Pharmacol., 13, 867500,

186. Remington, R., Bechtel, C., Larsen, D., Samar, A.,

doi: 10.3389/fphar.2022.867500.

Doshanjh, L., Fishman, P., Luo, Y., Smyers, K.,

195. Alghamdi, B. S. (2018) The neuroprotective role of

Page, R., Morrell, C., and Shea, T. B.

(2015)

melatonin in neurological disorders, J. Neurosci. Res.,

A phase II randomized clinical trial of a nutritional

96, 1136-1149, doi: 10.1002/jnr.24220.

formulation for cognition and mood in Alzheimer’s

196. Leung, J. W., Cheung, K. K., Ngai, S. P., Tsang, H. W.,

disease, J. Alzheimers Dis., 45, 395-405, doi: 10.3233/

and Lau, B. W. (2020) Protective effects of melatonin

JAD-142499.

on neurogenesis impairment in neurological disorders

187. Mischoulon, D., Price, L. H., Carpenter, L. L., Tyrka,

and its relevant molecular mechanisms, Int. J. Mol.

A. R., Papakostas, G. I., Baer, L., Dording, C. M.,

Sci., 21, 5645, doi: 10.3390/ijms21165645.

Clain, A. J., Durham, K., Walker, R., Ludington, E.,

197. Figueiro-Silva, J., Antequera, D., Pascual, C., de la

and Fava, M. (2014) A double-blind, randomized,

Fuente Revenga, M., Volt, H., Acuna-Castroviejo, D.,

placebo-controlled clinical trial of S-adenosyl-L-

Rodriguez-Franco, M. I., and Carro, E.

(2018)

methionine (SAMe) versus escitalopram in major

The melatonin analog IQM316 may induce adult

depressive disorder, J. Clin. Psychiatry, 75, 370-376,

hippocampal neurogenesis and preserve recognition

doi: 10.4088/JCP.13m08591.

memories in mice, Cell Transplant., 27, 423-437,

188. Cho, H. H., Cahill, C. M., Vanderburg, C. R.,

doi: 10.1177/0963689717721217.

Scherzer, C. R., Wang, B., Huang, X., and Rogers,

198. Ghareghani, M., Sadeghi, H., Zibara, K., Danaei, N.,

J. T. (2010) Selective translational control of the

Azari, H., and Ghanbari, A.

(2017) Melatonin

Alzheimer amyloid precursor protein transcript by iron

increases oligodendrocyte differentiation in cultured

regulatory protein-1, J. Biol. Chem., 285, 31217-31232,

neural stem cells, Cell. Mol. Neurobiol., 37, 1319-1324,

doi: 10.1074/jbc.M110.149161.

doi: 10.1007/s10571-016-0450-4.

189. Hao, X., Zhou, M., Li, H., and Angres, I. A.

199. Li, X., Chen, X., Zhou, W., Ji, S., Li, X., Li, G., Liu,

(2017) Novel immunoassays to detect methionine

G., Wang, F., and Hao, A. (2017) Effect of melatonin

adenosyltransferase activity and quantify S-adenosyl-

on neuronal differentiation requires CBP/p300-medi-

methionine,

FEBS Lett.,

591,

1114-1125,

ated acetylation of histone H3 lysine 14, Neuroscience,

doi: 10.1002/1873-3468.12631.

364, 45-59, doi: 10.1016/j.neuroscience.2017.07.064.

190. Fontana, A., Cursaro, I., Carullo, G., Gemma, S.,

200. Liu, Y., Zhang, Z., Lv, Q., Chen, X., Deng, W.,

Butini, S., and Campiani, G. (2022) A therapeutic

Shi, K., and Pan, L. (2016) Effects and mecha-

БИОХИМИЯ том 88 вып. 4 2023

ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИИ

557

nisms of melatonin on the proliferation and neu-

mocysteine, Life Sci., 139, 97-107, doi: 10.1016/

ral differentiation of PC12 cells, Biochem. Biophys.

j.lfs.2015.07.031.

Res. Commun., 478, 540-545, doi: 10.1016/j.bbrc.

203. Karolczak, K., and Watala, C. (2021) Melatonin as

2016.07.093.

a reducer of neuro- and vasculotoxic oxidative stress

201. Kong, X., Li, X., Cai, Z., Yang, N., Liu, Y., Shu, J.,

induced by homocysteine, Antioxidants (Basel), 10,

Pan, L., and Zuo, P. (2008) Melatonin regulates the

1178, doi: 10.3390/antiox10081178.

viability and differentiation of rat midbrain neural stem

204. Liu, J., Mesfin, F. M., Hunter, C. E., Olson, K. R.,

cells, Cell. Mol. Neurobiol., 28, 569-579, doi: 10.1007/

Shelley, W. C., Brokaw, J. P., Manohar, K., and

s10571-007-9212-7.

Markel, T. A. (2022) Recent development of the mo-

202. Paul, R., and Borah, A. (2015) The potential physi-

lecular and cellular mechanisms of hydrogen sul-

ological crosstalk and interrelationship between two

fide gasotransmitter, Antioxidants (Basel), 11, 1788,

sovereign endogenous amines, melatonin and ho-

doi: 10.3390/antiox11091788.

EPIGENETIC MECHANISMS OF THE MATERNAL

HYPERHOMOCYSTEINEMIA INFLUENCE

ON THE PLACENTA FUNCTIONAL STATE

AND THE OFFSPRING NERVOUS SYSTEM PLASTICITY

Review

A. V. Arutjunyan^1,4*, Yu. P. Milyutina^1,2, A. D. Shcherbitskaia^1,3,

G. O. Kerkeshko^1,4, and I. V. Zalozniaia¹

¹ D.O. Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductive medicine,

199034 St. Petersburg, Russia, E-mail: alexarutiunjan@gmail.com

² St. Petersburg State Pediatric Medical University, 194100 St. Petersburg, Russia

³ I.M. Sechenov Institute of Evolutionary Physiology and Biochemistry, Russian Academy of Sciences,

194223 Saint Petersburg, Russia

⁴ St. Petersburg Institute of Bioregulation and Gerontology, 197110 St. Petersburg, Russia

According to modern concepts, the susceptibility to certain diseases, especially to cognitive and neuropsy-

chiatric disorders, can be formed during the period of embryonic development. Adverse factors that af-

fect the mother during pregnancy increase the risk of the pathology development in the postnatal period.

Despite the relationship found between elevated maternal blood levels of the amino acid homocysteine

(Hcy) and fetal brain formation impairments, as well as cognitive deficits in offspring, the role of brain

plasticity in the development of these pathologies is still insufficiently studied. This review allows to be

acquainted with the available data on the negative impact of hyperhomocysteinemia (HHcy) on the neural

plasticity. An important aspect of the problem considered in the review is the possible influence of maternal

HHcy on the offspring brain plasticity through the epigenetic mechanisms. Data on changes in intracellular

methylation potential, activity of DNA methyltransferases, and DNA methylation in brain cells under the

influence of HHcy are presented, and possible effects of HHcy on histone modifications and microRNA

expression are considered. Since placenta plays a key role in the transport of nutrients and modulation of

signals from mother to fetus, its dysfunction due to epigenetic mechanisms disturbances may affect the

development of the fetal CNS. In this regard, the review presents data on the impact of maternal HHcy on

the epigenetic regulation in the placenta. The data presented in the review are not only of theoretical signif-

icance, but are also of interest for understanding the role of epigenetic mechanisms in the pathogenesis of

diseases for which HHcy is a risk factor (pregnancy pathologies accompanied by delayed fetal brain devel-

opment, cognitive impairments in childhood and neuropsychiatric and neurodegenerative disorders later in

life), as well as the search for approaches to their prevention using neuroprotectors.

Keywords: maternal (prenatal) hyperhomocysteinemia, epigenetic regulation, fetus, newborn, brain, placenta,

neuronal plasticity

БИОХИМИЯ том 88 вып. 4 2023