БИОХИМИЯ, 2023, том 88, вып. 4, с. 614 - 628

УДК 616.8-091.943;577.25

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ,

ОПОСРЕДУЮЩИЕ УЧАСТИЕ АСТРОЦИТОВ В СИНАПТОГЕНЕЗЕ

И ПЛАСТИЧНОСТИ СИНАПСОВ ГОЛОВНОГО МОЗГА

Обзор

ФГБНУ «Научный центр неврологии»,

125367 Москва, Россия; электронная почта: khaspekleon@mail.ru

Поступила в редакцию 09.11.2022

После доработки 02.03.2023

Принята к публикации 03.03.2023

Астроциты выполняют широкий спектр важнейших функций в головном мозге. Являясь структурно

и функционально интегрированными компонентами синапсов, астроциты секретируют факторы

(белки, липиды, малые молекулы и др.), которые, связываясь с нейрональными рецепторами, спо-

собствуют синаптогенезу и регуляции синаптических контактов. Кроме того, астроцитарные фак-

торы играют ключевую роль в формировании нейронных сетей, способных претерпевать синап-

тические (кратковременные и длительные) морфофункциональные пластические перестройки,

играющие решающую роль при формировании памяти и поведения. В представленном обзоре

обобщены данные литературы о молекулярных механизмах функционирования секретируемых

астроцитами факторов, влияющих на процессы синаптогенеза в головном мозге. Приведены со-

временные сведения о роли астроцитов в развитии долговременных пластических перестроек

синаптических контактов и об участии в этих перестройках астроцитарных синаптогенных факторов.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: астроциты, синаптогенез, синаптическая пластичность.

DOI: 10.31857/S0320972523040061, EDN: AKQXKR

ВВЕДЕНИЕ

Астроциты играют в этом процессе ключевую

роль, контролируя формирование синапти-

Астроциты являются наиболее распро-

ческих ансамблей и созревание синапсов [5-

страненной разновидностью глиальных клеток,

7]. За два последних десятилетия результаты

которые вступают в тесное морфофункцио-

многочисленных исследований молекулярных

нальное взаимодействие с телом, дендритами

механизмов формирования синапсов [8] пред-

и шипиками нейрона и его синаптическими

ставили доказательства существования целого

контактами, выполняя роль регуляторов раз-

ряда секретируемых астроцитами факторов,

вития ЦНС [1-3]. В коре головного мозга

способствующих синаптогенезу, таких как

мышей тонкие перисинаптические отростки

белки, липиды и малые молекулы, которые

одного астроцита контактируют с более чем

контролируют различные аспекты формиро-

100 000 синапсов [4]. Взаимодействие астроци-

вания и созревания возбуждающих и тормоз-

тов с нейронами начинается в развивающихся

ных синапсов. «Синаптогенные профили» аст-

структурах головного мозга, где интенсив-

роцитов в разных структурах головного мозга

ный рост астроцитарных отростков проис-

могут отличаться друг от друга [6], однако дан-

ходит синхронно с активным синаптогенезом. ный вопрос требует специального обсуждения.

Принятые сокращения: ГКС - ганглиозные клетки сетчатки; ГЛК - глипиканы; ПОА - перисинаптические отростки

астроцитов; ТСП - тромбоспондины; АМРА-R - постсинаптические АМРА-рецепторы; BDNF - нейротрофический

фактор головного мозга; Chrdl1 - белок хординовый 1; Hevin - высокоуровневый белок эндотелия венул; LTD - долго-

временная депрессия; LTP - долговременная потенциация; PTX3 - пентраксин-3; γ-Pcdh - γ-протокадхерин; Shh -

сигнальный каскад Sonic Hedgehog; SPARC - секретируемый кислый белок, обогащенный цистеином; SREBP - белок,

связывающий регуляторный элемент стерола; TGF-β - трансформирующий фактор роста β.

* Адресат для корреспонденции.

614

АСТРОЦИТЫ, СИНАПТОГЕНЕЗ, ПЛАСТИЧНОСТЬ

615

В ткани зрелого мозга тесное морфо-

функциональное взаимодействие астроцита с

пре- и постсинаптическими структурами осу-

ществляется в составе

«трехкомпонентного

синапса» (“tripartite synapse”). В него, помимо

указанных синаптических структур, входят пе-

рисинаптические отростки астроцитов (ПОА),

которые выступают в роли модуляторов си-

наптической передачи, секретируя глиотранс-

миттеры и устраняя избыток нейромедиатора

из активной зоны синапса [9, 10]. В модуляции

нейротрансмиссии (синаптической пластич-

ности), сопровождающейся модификацией

структуры синапса в ответ на внешние стиму-

лы, активное участие принимают синаптоген-

ные факторы астроцитов.

Рис. 1. Основные факторы, секретируемые астроцитами

и оказывающие синаптогенный эффект. Ас - астроцит;

АСТРОЦИТЫ И СИНАПТОГЕНЕЗ

ТСП - тромбоспондины; ГЛК - глипиканы; Хол - холе-

стерин; TGF-β1 - трансформирующий фактор роста β1;

Впервые участие астроцитов в синапто-

γ-Pcdh - γ-протокадхерины; Chrdl1 - хординовый 1;

BDNF - нейротрофический фактор головного мозга;

генезе было обнаружено в экспериментах на

PTX3 - пентраксин-3

культивируемых ганглиозных клетках сетчат-

ки (ГКС) мыши, показавших, что добавление

астроцитов к культурам стимулирует формиро-

белками матрикса и цитокинами [21]. У млеко-

вание синапсов и усиливает спонтанную био-

питающих обнаружено 5 типов ТСП, три из ко-

электрическую активность нейронов [11-13].

торых (1, 2 и 4) экспрессируются в ЦНС. Было

Позднее было показано, что астроциты уско-

показано, что в глионейрональной культуре

ряют нейрональную морфофункциональную

ГКС крысы основными синаптогенными ком-

дифференцировку эмбриональных стволовых

понентами питательной среды, кондициони-

клеток человека [14].

рованной астроцитами, являются белки семей-

После обнаружения синаптогенных свойств

ства ТСП, секреция которых на ранних стадиях

астроцитов оказалось, что эти свойства реа-

развития астроцитов регулируется пуринерги-

лизуются как адгезивным путем, в результате

ческой сигнализацией, опосредуемой P2Y-

тесного контакта ПОА в трехкомпонентном

рецепторами [22, 23]. При этом необходимым

синапсе [15-17], так и под воздействием выс-

условием формирования глутаматергических

вобождаемых ими растворимых факторов, ин-

синапсов in vitro оказалось присутствие в пита-

дуцирующих формирование синапсов [18, 19]

тельной среде ТСП1, однако они оставались

(рис. 1, таблица). Среди этих факторов в пер-

функционально неактивными, что указыва-

вую очередь следует назвать тромбоспондины,

ло на отсутствие постсинаптических АМРА

высокоуровневый белок эндотелия венул Hevin

(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropi-

(high endothelial venule protein), обозначае-

onic acid)-рецепторов (АМРА-R). Авторы также

мый также как SPARCL1 (secreted protein acidic

обнаружили, что очищенные ТСП1 и ТСП2

and rich in cysteine-like 1, SPARC-подобный

воспроизводят in vitro синаптогенный эффект,

белок 1), SPARC (secreted protein acidiс rich in

оказываемый кондиционированной средой,

cysteine, секретируемый кислый белок, обога-

а у мышей, не экспрессирующих ТСП1/2,

щенный цистеином), глипиканы (ГЛК) 4 и 6,

плотность возбуждающих синапсов в коре

BDNF (brain derived neurotrophic factor, нейро-

головного мозга значительно снижается. Ис-

трофический фактор головного мозга), TGF-β

следование рецепторного механизма синапто-

(transforming growth factor β, трансформирую-

генного эффекта ТСП с использованием ана-

щий фактор роста β) и γ-протокадхерины [20].

лиза доменной структуры белков показало,

Тромбоспондины (ТСП) представляют со-

что вероятным нейрональным рецептором к

бой семейство крупных олигомерных мульти-

ТСП является вспомогательная субъединица

модальных растворимых гликопротеинов вне-

α2δ-1 (Calcium Voltage-Gated Channel Auxiliary

клеточного матрикса, которые модулируют

Subunit Alpha2delta 1, или Cacna2d-1) потенциал-

контакты клетка-клетка или клетка-матрикс,

зависимого кальциевого канала, известная

связываясь с мембранными рецепторами или

как рецептор к антиэпилептическому средству

БИОХИМИЯ том 88 вып. 4 2023

616

ХАСПЕКОВ, ФРУМКИНА

Влияние факторов, секретируемых астроцитами, на синаптогенез и пластичность синапсов

Наименование фактора

Оказываемый эффект

Ссылка

* формирование лишенных АМРА-R молчащих синапсов,

Тромбоспондины 1 и 2

[22, 24, 26]

опосредуемое рецептором α2δ-1

формирование глутаматергических синапсов; возможное участие

в сопряжении пресинаптических нейрексинов 1α

[29, 30, 32]

Hevin

с постсинаптическими нейролигинами 1В;

оптимизация локализации развивающихся синапсов

[68]

торможение формирования глутаматергических синапсов

SPARC

[29, 30, 31]

с дестабилизацией постсинаптических АМРА-R

Глипиканы 4 и 6

обогащение синапсов кластерами GluR1-субъединиц АМРА-R

[35, 36]

* стимуляция роста дендритов, повышение плотности дендритных

BDNF

[18, 40]

шипиков, образующих возбуждающие синаптические контакты

развитие синапсов путем индукции высвобождения агониста

постсинаптического NMDA-R D-серина, с участием

[41-43]

активированной CaMKII и с кластеризацией нейролигина 2

в ГАМКергических синапсах;

TGF-β1

* усиление синаптогенеза при активации сигнального каскада

TGF-β фибулином-2, транспортируемым малыми

[44]

астроцитарными экстраклеточными везикулами

формирование зрелых синапсов, содержащих непроницаемые

[45]

для Са²⁺ GluA2 АМРА-R;

Хординовый 1

торможение пластических процессов путем замещения

проницаемых для Са²⁺ АМРА-R, на GluA2 АМРА-R,

[73]

не проницаемые для Са²⁺

γ-Протокадхерин

* контактно-адгезивное формирование синапсов in vivo и in vitro

[46, 47]

ускорение пресинаптической дифференцировки, стабилизация

[50-52]

высвобождения нейромедиатора и синаптической передачи;

Холестерин

* ускорение формирования и модификации шипиков

[53, 54]

* повышение уровня и усиление синаптической кластеризации

Пентраксин-3

[20, 58]

AMPA-R с участием белка TSG 6 и сигнального пути β1-integrin/ERK

* регуляция процессов морфогенеза, формирования,

пластичности возбуждающих и тормозных синапсов

Эфрины

[61-63]

и контроль баланса между ними;

созревание дендритных шипиков

* регуляция экспрессии Toll-подобного рецептора 2 и Cfb,

Белок Sp1

[64]

активирующих рост нейритов и синаптогенез

* снижение экспрессии мРНК генов, опосредующих синаптогенез,

Белок Nogo-A

таких как Hevin, глипикан 4, TGF-β1 и BDNF; повышение уровня

[65]

SPARC

экспрессия генов, регулирующих синаптогенез, опосредуемая

Каскад

стимуляцией рецептора Shh, РТСН1;

[66]

Sonic Hedgehog (Shh)

* активация синаптогенеза экспрессией Shh-зависимых

генов Lrig1 и Sparc

БИОХИМИЯ том 88 вып. 4 2023

АСТРОЦИТЫ, СИНАПТОГЕНЕЗ, ПЛАСТИЧНОСТЬ

617

Таблица (продолжение)

Наименование фактора

Оказываемый эффект

Ссылка

* промотирование синаптогенеза усилением морфогенеза

PGC-1α

митохондрий в астроцитах в процессе их развития

[67]

при участии PGC-1α, коактиватора рецептора PPARg

усиление LTP, опосредуемой NMDA-R;

потенциация ответов нейронов поля СА1 гиппокампа;

D-серин

* усиление NMDA-R-зависимой генерации ВПСП

[79-81]

и индукции LTP, опосредуемое активацией H1-гистаминовых

рецепторов в поле СА1

экспрессия LTD в синапсах полей СА1-СА3 гиппокампа,

Глутамат

зависимая от SNARE- и Ca²⁺-опосредуемой везикулярной

[86]

секреции глутамата

индукция LTP и переключение LTD на LTP;

* развитие LTD, опосредуемое A1R, при активации

[83, 84, 87,

ATP/Аденозин

рецептора DREADD;

88]

индукция LTD/LTP при активации СВ1R

индукция LTP при усилении экспрессии гена IL-6;

Хемокины и цитокины

* облегчение ГАМК-трансмиссии в амигдале и гиппокампе

[94, 95]

при гиперэкспрессии IL-6

торможение LTP при ингибировании астроцитарных

монокарбоксилатных экспортных транспортеров лактата (МСТ1

Лактат

и МСТ4) или его нейронального импортного транспортера (МСТ2);

[97, 98]

* облегчение нарушений памяти, вызванных блокадой

астроглиального гликогенолиза

Примечание. * Новые данные, полученные за последние 2-3 года, об астроцитарных факторах, оказывающих синапто-

генный эффект и влияющих на пластичность синапсов.

Список используемых сокращений: ВПСП - возбуждающий постсинаптический потенциал; Ас - астроцит; Hevin -

высокоуровневый белок эндотелия венул; SPARC - секретируемый кислый белок, обогащенный цистеином; TGF-β1 -

трансформирующий фактор роста.

и анальгетику габапентину, который in vivo и

NL2 и NL3, экспрессируемые кортикальными

in vitro препятствовал формированию возбуж-

астроцитами, контролируют их морфогенез,

дающих синапсов под воздействием ТСП [24,

взаимодействуя с нейрональными нейрекси-

25]. Нокаут генов, кодирующих α2δ-1, приво-

нами. При этом нокаутирование гена, коди-

дил к значительному дефициту возбуждающих

рующего астроцитарный NL2, приводит к сни-

синапсов и нарушению их ультраструктуры, а

жению формирования и функционирования

также тормозил формирование шипиков в коре

корковых возбуждающих синапсов, тогда как

головного мозга мыши, при этом необходи-

тормозная синаптическая функция возраста-

мым и достаточным условием для синаптоге-

ет, что указывает на взаимосвязь морфогенеза

неза in vitro и спиногенеза in vivo было наличие

астроцитов с синаптогенезом [28].

постсинаптического α2δ-1 [26]. В этой же ра-

Hevin и SPARC - два других фактора, про-

боте обнаружилось, что важным звеном, пост-

дуцируемых астроцитами, оказывают проти-

синаптически контролирующим синаптогенез

воположное действие на формирование глу-

в сигнальном каскаде, опосредуемом взаимо-

таматергических возбуждающих синапсов [29,

действием ТСП с α2δ-1, является RhoGTP-аза

30]. Так, в культуре ГКС мыши Hevin индуци-

Rac 1 (Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1).

ровал формирование синапсов между ними, а

Также было показано, что ТСП1 в культуре

SPARC препятствовал этому эффекту, инги-

клеток гиппокампа крысы, взаимодействуя с

бируя постсинаптические β3-интегрины и

постсинаптическим нейролигином

1 (NL1),

дестабилизируя при этом АМРА-R постсинап-

стимулирует формирование возбуждающих

тической мембраны [31]. Оба фактора экс-

синапсов, а нокдаун гена, кодирующего NL1,

прессируются в верхнем двухолмии мышей,

препятствует эффекту ТСП1 [27]. С другой

содержащем афференты от ГКС. У живот-

стороны, белки семейства нейролигинов NL1,

ных, не экспрессирующих Hevin, количество

БИОХИМИЯ том 88 вып. 4 2023

618

ХАСПЕКОВ, ФРУМКИНА

возбуждающих синапсов здесь было снижен-

еще один сигнальный каскад, опосредующий

ным по сравнению с животными, не экспрес-

ГЛК4-усиление экспрессии нейронального пен-

сирующими SPARC, у которых синаптогенез

траксина 1 (NPTX1) - фактора кластеризации

в этой области мозга к 14 дню постнатального

АМРА-R в синапсах [36]. Результаты этой

развития усиливался. Эти же авторы пока-

работы показали, что ГЛК4 индуцирует пре-

зали, что присутствие Hevin необходимо для

синаптическое высвобождение NPTX1, опосре-

структурной дифференцировки ретиноколли-

дуемое 2а-типом рецептора протеин тирозин-

кулярных синапсов, а также то, что поскольку

фосфатазы (RPTPδ), взаимодействие которой

SPARC не ингибирует синаптогенез, индуци-

с GluA1 усиливает рекрутирование AMPA-R к

рованный астроцитарными ТСП, он может быть

постсинаптической мембране, способствуя со-

специфическим антагонистом Hevin. Таким

зреванию функциональных синапсов. В регу-

образом, взаимодействие позитивных (Hevin)

ляции синаптогенеза могут также участвовать

и негативных (SPARC) астроцитарных факто-

обогащенные лейцином постсинаптические

ров синаптогенеза может контролировать мор-

трансмембранные белки LRRTMs (leucine-rich

фофункциональное развитие и пластичность

repeat transmembrane proteins) [37], которые,

синапсов.

подобно RPTPδ, связываются с ГЛК4, а также

Показана роль Hevin в сборке глутамат-

взаимодействуют с пресинаптическими ней-

ергических синапсов in vitro и таламокорти-

рексинами и РТРσ (receptor type protein tyro-

кальных синапсов in vivo. Обнаружено, что

sine phosphatase σ), индуцируя дифференци-

этот синаптогенный белок сопрягает между

ровку пресинапса [38].

собой изоформу пресинаптических нейрек-

BDNF. Выраженные синаптогенные свой-

синов (нейрексин 1α) c изоформой постси-

ства обнаружены у BDNF, секретируемого

наптических нейролигинов (нейролигин 1В),

астроцитами

[39]. BDNF, вырабатываемый

которые напрямую не взаимодействуют друг

и высвобождаемый нейронами, накаплива-

с другом. Предполагается, что это сопряже-

ется в астроцитах, которые затем секретируют

ние имеет решающее значение для формиро-

его путем экзоцитоза, опосредуемого белком

вания и пластичности таламокортикальных

секреторных везикул семейства VAMP2 (vesicle-

глутаматергических связей в развивающейся

associated membrane protein 2) синаптобревином,

зрительной коре [32]. Однако данное предпо-

компонентом белкового комплекса SNARE, вы-

ложение остается дискуссионным, поскольку

зывая повышение плотности дендритных ши-

в недавней работе на глионейрональных куль-

пиков и стимулируя рост дендритов [18, 40].

турах новорожденных мышей было показано,

TGF-β1. В развитии возбуждающих (глу-

что Hevin избирательно усиливает формирова-

таматергических) и тормозных (ГАМКергиче-

ние возбуждающих синапсов и синаптическую

ских) синапсов участвует секретируемый астро-

трансмиссию, используя не зависимый от ней-

цитами цитокин TGF-β1, который, связываясь

рексинов и нейролигинов механизм [33].

с синаптическими или астроцитарными рецеп-

ТСП-1/2 и Hevin вносят вклад в форми-

торами к TGF-β1, индуцирует высвобождение

рование

«молчащих» синапсов, лишенных

коагониста NMDA-рецептора D-серина, при-

АМРА-R [20]. Однако кондиционированная

чем показано, что генетическое и фармакологи-

астроцитами питательная среда способству-

ческое ингибирование последнего препятству-

ет формированию между ГКС полноценных

ет синаптогенному эффекту TGF-β1 [41-43].

функциональных синапсов, что указывает на

Далее, с участием глутамата происходит фор-

существование молекул, опосредующих синап-

мирование и созревание синапса, опосредуе-

тический трафик и кластеризацию АМРА-R.

мое постсинаптическим рецептором к NMDA.

Глипиканы. Тщательный анализ состава пи-

Авторы обнаружили, что развитие тормоз-

тательной среды с использованием двумерного

ных синапсов под влиянием TGF-β1 проис-

электрофореза и аффинной хроматографии об-

ходит при участии активированной постсинап-

наружил, что глипиканы (ГЛК) 4 и 6 иниции-

тической CaMKII (Ca²⁺/calmodulin-dependent

руют обогащение синапсов GluA1-субъеди-

protein kinase II), указывая на взаимодействие

ницами АМРА-R, рекрутируя их, в отличие от

глутамата и D-серина с постсинаптическим

других субъединиц AMPA-R, к синаптической

NMDA-рецептором, сопровождающееся кла-

мембране с формированием кластеров [34,

стеризацией нейролигина 2 в ГАМКергических

35]. Также было показано, что in vivo нокау-

синапсах. Кроме того, эти авторы показали,

тирование GPC4 (гена, кодирующего ГЛК4)

что для синапсов, сформированных при уча-

значительно снижает в поле СА1 гиппокам-

стии TGF-β, характерны нормальная ультра-

па количество зрелых синапсов, содержа-

структура и полноценные функциональные

щих GluA1. В дальнейшем был обнаружен

свойства [41, 42].

БИОХИМИЯ том 88 вып. 4 2023

АСТРОЦИТЫ, СИНАПТОГЕНЕЗ, ПЛАСТИЧНОСТЬ

619

В одной из недавних работ на нейрональ-

синаптогенеза в ЦНС отводится холестерину.

ных культурах клеток коры эмбрионов кры-

В частности, сообщается, что глиальный (в том

сы [44] было обнаружено усиление синапто-

числе астроцитарный) холестерин способству-

генеза при активации сигнального каскада

ет развитию синапсов в нейрональных мик-

TGF-β фибулином-2 (Са²⁺-связывающим гли-

рокультурах ГКС постнатальных крыс, уско-

копротеином внеклеточного матрикса), ко-

ряет пресинаптическую дифференцировку и

торый транспортировался малыми экстракле-

необходим для непрерывного синаптогенеза

точными везикулами, секретируемыми астро-

и стабилизации высвобождения нейромедиа-

цитами. Обработка нейронов фибулином-2

тора. При этом степень промотирующего воз-

или астроцитарными везикулами усиливала

действия на синаптогенез напрямую зависит

фосфорилирование Smad2, модулятора сиг-

от уровня астроцитарных липопротеинов и,

нального каскада TGF-β, и активировала си-

прежде всего, аполипипротеина Е (АроЕ),

наптогенез и формирование дендритных ши-

осуществляющего межклеточную транспорти-

пиков. С другой стороны, ингибирование

ровку липидов, а истощение запасов холесте-

каскада TGF-β препятствовало синаптоген-

рина в астроцитах нарушает синаптическую

ным эффектам фибулина-2 и везикул.

передачу. Полученные результаты расширяют

Хординовый

1. Полагают, что еще один

представления об участии холестерина в диф-

фактор, интенсивно секретируемый корти-

ференцировке нейронов и подчеркивают важ-

кальными астроцитами мыши во время синап-

ную роль взаимодействия нейронов и глиаль-

тогенеза, белок хординовый 1 (Chordin-like 1,

ных липидов в процессах синаптогенеза.

Chrdl1), необходим для формирования зре-

Об этом свидетельствуют также данные о

лых синапсов, содержащих непроницаемые

значении продуктов липидного метаболизма

для Са²⁺ GluA2 АМРА-R, которые замещают

в астроцитах для формирования и функцио-

Са²⁺-проницаемые АМРА-R [45]. Нокаутирова-

нирования синапсов в гиппокампе мыши [54,

ние Chrdl1 вызывает редукцию синаптических

55], показавшие, что синтез холестерина и

GluA2 АМРА-R и нарушает динамику замеще-

жирных кислот в астроцитах происходит с

ния ими АМРА-R, проницаемых для Са²⁺.

участием содержащегося в них (но не в нейро-

γ-Протокадхерин. Опубликованы данные

нах) белка, связывающего регуляторный эле-

о синаптогенных свойствах γ-протокадхери-

мент стерола (sterol regulatory element binding

на (γ-Pcdh) [46] из семейства молекул нейро-

protein, SREBP), расщепление которого ак-

нальной адгезии, широко распространенного

тивируется белком SCAP (SREBP cleavage-

в клетках ЦНС, в том числе в ПОА [47]. В экс-

activating protein). В этих же работах было обна-

периментах использовали нейронально-астро-

ружено, что нокаутирование SCAP в глиальных

цитарные культуры мышиного спинного моз-

клетках, экспрессирующих GFAP, снижает

га с нокаутированным геном, кодирующим

секрецию холестерина и фосфолипидов астро-

γ-Pcdh, либо в астроцитах, либо в нейронах.

цитами и задерживает созревание синапсов, а

В культурах с нокаутом астроцитарного γ-Pcdh-

также уменьшает уровень пресинаптического

кластера происходила значительная задержка

мембранного белка SNAP-25 (synaptosomal-

формирования как возбуждающих, так и тор-

associated protein, 25 кДа) семейства SNARE

мозных синапсов. Аналогичные результаты

(soluble NSF attachment receptor), опосре-

были получены авторами в экспериментах

дующего экзоцитоз синаптических везикул и

in vivo в исследовании спинного мозга эмбрио-

количество этих везикул в пресинаптических

нов мышей с нокаутированным геном астро-

терминалях. Нокаутирование гена еще одного

цитарного γ-Pcdh. Полученные результаты

астроцитарного регулятора уровня холестери-

подтверждают существование контактного ме-

на в мозге, SREBP2, снижало количество си-

ханизма синаптогенеза, опосредуемого γ-Pcdh

напсов in vitro и вызывало моторный дефицит

в ПОА. Следует, однако, отметить, что недавно

у мышей [55]. Редукцию числа возбуждающих

была обнаружена способность γ-Pcdh контак-

синапсов в медиальной префронтальной коре

тировать с нейролигином 1 и препятствовать

мыши и нарушение их функциональных пока-

его связыванию с нейрорексином 1, вызывая

зателей in vitro вызывало нокаутирование в аст-

ингибирование синаптогенеза [48] и указывая

роцитах гена, кодирующего FABP7 (fatty acid

на различную временну ю роль γ-Pcdh в диф-

binding protein 7) [56].

ференцировке различных типов нейронов.

Пентраксин-3. Значительным синаптоген-

Холестерин. В ряде опубликованных ра-

ным эффектом обладает экспрессируемый астро-

нее результатов экспериментальных иссле-

цитами пренатального мозга пентраксин-3

дований [49, 50] и обзорных работах [51-53]

(PTX3) из суперсемейства многофункциональ-

значительная роль в реализации процессов

ных консервативных белков, представляющих

БИОХИМИЯ том 88 вып. 4 2023

620

ХАСПЕКОВ, ФРУМКИНА

собой класс рецепторов распознавания обра-

Nogo-A. Заслуживает внимания недавнее

зов (PRR) [4, 57]. PTX3 стимулирует форми-

исследование влияния астроцитарного белка

рование функционально активных синапсов

Nogo-A, ассоциированного с миелином инги-

ЦНС, повышая уровни и синаптическую клас-

битора роста нейритов, на синаптогенез, инду-

теризацию AMPA-R глутамата. В этот процесс,

цируемый факторами, секретируемыми астро-

сопровождающийся ремоделированием пери-

цитами [65]. Оказалось, что обработка Nogo-A

неврональной сети, включается белок TSG 6

культур астроцитов новорожденных мышей

(tumor necrosis factor-induced protein 6) и сиг-

снижает в клетках экспрессию мРНК генов у

нальный путь β1-integrin/ERK (β1-integrin/

факторов, опосредующих синаптогенез, та-

еxtracellular signal regulated kinase 1). Кроме

ких как Hevin, глипикан 4, TGF-β1 и BDNF, а

того, активность PTX3 регулируется ТСП1,

также снижает уровень Hevin и повышает уро-

который непосредственно взаимодействует с

вень SPARC. Кроме того, кондиционирован-

N-концевой областью PTX3. Это взаимодей-

ная среда от культур астроцитов, обработанных

ствие блокирует свойство PTX3 способство-

Nogo-A, подавляла формирование структурно

вать кластеризации синаптических АМРА-ре-

и функционально зрелых синапсов в культу-

цепторов [20, 58]. Таким образом, полученные

рах кортикальных нейронов. Таким образом,

данные раскрывают фундаментальную роль

взаимодействие между Nogo-A и астроцитами

PTX3 в продвижении первой волны синапто-

может быть существенным путем регуляции

генеза и показывают, что во взаимодействии

синаптогенеза.

ТСП1 и PTX3 в развивающемся мозге между

Сигнальный каскад Sonic Hedgehog. Пока-

формированием и функцией синапсов, а так-

зана роль взаимодействия сигнального каскада

же между тормозным и возбуждающим си-

Sonic Hedgehog (Shh) с астроцитами в разви-

наптогенезом устанавливается оптимальный

тии корковых синапсов [66]. Обнаружено, что

пространственно-временной контролируемый

стимуляция рецептора Shh, PTCH1 (Protein

баланс.

patched homolog 1), формирующегося на кор-

Эфрины. Заметную роль в синаптогенезе

ковых астроцитах, вызывает экспрессию ге-

играют секретируемые астроцитами транс-

нов, опосредующих регуляцию синаптогенеза,

мембранные белки эфрины, взаимодействую-

а утрата Shh в нейронах упрощает структуру

щие с рецепторами Eph1 и Eph2 в двунаправ-

астроцитов и уменьшает их синаптогенную

ленной сигнализации между астроцитами

роль в составе трехкомпонентного синапса.

и нейронами и идентифицируемые в пери-

С другой стороны, активация пути Shh, а также

синаптических отростках астроцитов [59, 60].

Shh-зависимые гены Lrig1 и Sparc способству-

В частности, астроцитарный эфрин-В1 влияет

ют усложнению структуры астроцитов и си-

на морфогенез, формирование и пластич-

наптогенезу. Эти результаты позволяют пред-

ность синапсов, контролирует баланс между

положить, что нейрональный Shh участвует в

возбуждением и торможением в гиппокампе,

регуляции синаптогенных свойств астроцитов,

а нокаутирование кодирующего его гена в аст-

влияющих на морфофункциональное развитие

роцитах мышей повышает плотность незрелых

нейронных цепей.

дендритных шипиков [61-63].

Биогенез митохондрий. В одной из недав-

Астроцитарный белок Sp1. Экспрессию ге-

них работ обнаружено, что в астроцитарном

нов, опосредующих рост нейритов и синапто-

морфогенезе и синаптогенезе важная роль

генез, модулирует астроцитарный белок Sp1

принадлежит биогенезу митохондрий, опосре-

(specificity protein 1) из семейства транскрип-

дуемому транзиторной активацией метаболи-

ционных факторов Sp/KLF (specificity protein/

ческого регулятора, которым является коакти-

krüppel-like factor) [64]. По данным авторов,

ватор PGC-1α (peroxisome proliferator-activated

нокаутирование гена, кодирующего Sp1 в

receptor-gamma coactivator-1α) рецептора PPARg

астроцитах, уменьшает количество нейронов

(peroxisome proliferator-activated receptor gamma),

в коре головного мозга и гиппокампе, а пита-

контролируемый mGluR5 [67]. Авторы пока-

тельная среда, кондиционированная нокаут-

зали, что нокаутирование или ингибирование

ными астроцитами, тормозит рост дендри-

астроцитарного PGC-1α подавляет морфо-

тов и формирование синапсов. Кроме того, в

генез астроцитов и тормозит формирование и

астроцитах снижается экспрессия Toll-подоб-

функционирование соседних синапсов, тогда

ного рецептора 2 и Cfb (комплементарного

как его генетическая реэкспрессия восста-

фактора b, активатора С3-конвертазы), что

навливает компартмент митохондрий и кор-

также отрицательно влияет на рост нейритов

ректирует астроглиальные и синаптические

и синаптогенез с последующим нарушением

нарушения. Таким образом, усиление био-

функции нейронов.

генеза митохондрий в астроцитах в процессе

БИОХИМИЯ том 88 вып. 4 2023

АСТРОЦИТЫ, СИНАПТОГЕНЕЗ, ПЛАСТИЧНОСТЬ

621

развития является еще одним фактором, кон-

тролирующим созревание астроцитов и под-

держивающим синаптогенез.

АСТРОЦИТЫ И ПЛАСТИЧНОСТЬ

Общеизвестно, что способность синапсов

модифицировать свою структуру в ответ на

внешние стимулы (синаптическая пластич-

ность) существует на протяжении всего пост-

натального периода и позволяет непрерыв-

но ремоделировать нейронные сети по мере

накопления жизненного опыта. Например,

дендритные шипики претерпевают диффе-

ренцировку во время усиленной нейронной

активности, но элиминируются при ее ослаб-

Рис. 2. Основные факторы, секретируемые астроцитами

лении [68]. Транзиентное подавление метабо-

и модулирующие синаптическую пластичность. Glu -

глутамат; IL-6 - интерлейкин-6. Остальные аббревиатуры

лизма астроцитов фторацетатом предотвра-

те же, что и на рис. 1

щает ремоделирование нейрональных сетей,

в то время как длительная стимуляция метабо-

тропных глутаматных рецепторов, сопряжен-

ет оптимальной локализации развивающихся

ных с G_i-белком, потенцирует пластические

синапсов. При этом нокаутирование гена, ко-

процессы в коре [69]. Астроциты модулируют

дирующего Hevin, вызывает увеличение числа

синаптическую пластичность, контролируя

незрелых шипиков и нарушает локализацию

ионный гомеостаз, устраняя нейромедиа-

возбуждающих синапсов, что делает возмож-

торы из синаптической щели, возвращая их

ным формирование артефактных связей, ве-

в пресинаптические компартменты и секре-

роятно, вследствие дефекта синаптической

тируя глиотрансмиттеры (D-серин, глутамат,

дифференцировки [68]. Связующая роль Hevin

ATP) [70]. Эта модуляция происходит во мно-

между нейрексином 1α и нейролигином 1В,

гом благодаря существованию тесных контак-

рекрутирующая к синапсам NMDA-рецепто-

тов ПОА с синаптическим контактом в пре-

ры, у Hevin-нокаутов утрачивается, что нару-

делах трехкомпонентного синапса (пресинапс,

шает окулярную доминантную пластичность,

постсинапс, астроцит) и присутствию в них

для которой характерна способность синапсов

молекулярных медиаторов, к которым относят

зрительной коры к ремоделированию в ответ

рецепторы mGluR, переносчики глутамата и

на изменения зрительного опыта. При воз-

ионные каналы [16, 71]. Наличие тесной взаи-

обновлении экспрессии Hevin в астроцитах

мосвязи ПОА с синапсом, опосредуемой моле-

зрительной коры окулярное доминирование

кулами клеточной адгезии, подтверждается их

восстанавливается, указывая на то, что нали-

присутствием в изолированных препаратах

чие экспрессии этого фактора в астроцитах

синаптосом, содержащих пресинаптические и

достаточно для контроля данной формы плас-

постсинаптические компартменты (синапто-

тичности [32]. Количество трансмембранных

глиосомах) [72].

синаптических АМРА-R регулируется астро-

Помимо того, что динамические взаимо-

цитарным фактором SPARC. Нокаутирование

действия между нейронами и астроцитами в

гена, кодирующего SPARC, вызывает чрезмер-

развивающейся нервной системе сопровожда-

ное накопление АМРА-R и облегчает возбуж-

ются формированием синапсов, эти взаимо-

дающую глутаматергическую передачу, нару-

действия сохраняют свое функциональное

шая оптимальное синаптическое соотношение

значение и в зрелом мозге, в котором ряд фак-

АМРА-R и NMDA-R [31].

торов синаптогенеза, экспрессируемых астро-

Секретируемый астроцитами белок хорди-

цитами, опосредуют также и пластические

новый 1 участвует в торможении пластических

перестройки синаптических межнейронных

процессов в зрительной коре мыши, опосредуя

связей (рис. 2, таблица).

замещение проницаемых для Са²⁺ АМРА-R

Так, экспрессия Hevin остается высокой

на GluA2 АМРА-R, не проницаемые для Са²⁺.

на протяжении всего раннего критического

При нокаутировании Chrdl1, препятствующем

периода развития, что, как показано на при-

этому замещению, односторонняя энуклеация

мере таламокортикальных связей, способству-

приводит к интенсификации пластических

БИОХИМИЯ том 88 вып. 4 2023

622

ХАСПЕКОВ, ФРУМКИНА

процессов в зрительной коре, не прекращаю-

астроцитов через рецептор DREADD способ-

щихся в зрелом возрасте, и ремоделированию

ствовала развитию LTD, опосредованному A1R

в ней бинокулярной зоны [73].

в кортикостриатных синапсах. Глутамат, се-

Роль астроцитарного холестерина также

кретируемый астроцитами при активации в

не ограничивается его синаптогенными свой-

срезах гиппокампа и в культуре астроцитов

ствами, но имеет и фундаментальное значение

крысы PAR1 (protease activated receptor 1), со-

для синаптической пластичности [74]. Содер-

провождавшейся повышением концентрации

жание белков SREBP, регулирующих уровень

внутриклеточного кальция, взаимодействует с

холестерина, достигает в астроцитах заметных

нейрональными NMDA-R и тем самым усили-

значений. Нокаутирование SREBP снижает

вает опосредуемые ими токи [84], а также сти-

интенсивность синтеза холестерина в гиппо-

мулирует LTP, вызванную тета-ритмической

кампе, замедляет формирование и модифика-

стимуляцией [85].

цию шипиков [54].

Выявлено, что необходимым условием

Одним из проявлений пластических пере-

экспрессии LTD в синапсах полей СА1-СА3

строек синаптического сигнала, лежащих, как

гиппокампа является зависимая от SNARE и

полагают, в основе памяти, является долговре-

Ca²⁺ везикулярная секреция глутамата астро-

менное изменение его эффективности (силы),

цитами [86]. В этой же работе показано, что

которая, в зависимости от уровня синаптиче-

низкочастотная активация астроцитов, даже

ской активности, может либо потенцироваться

в отсутствие пресинаптического возбужде-

(long term potentiation, LTP), либо ингибиро-

ния, индуцирует утрату постсинаптических

ваться (long term depression, LTD). Результаты

AMPA-R и экспрессию LTD, и что условием

работ последнего десятилетия свидетельствуют

гиперсекреции астроцитарного глутамата и

об активном участии факторов, секретируемых

взаимодействия астроцитов с нейронами при

астроцитами, в регуляции этих форм пластич-

низкочастотной активации является реализа-

ности синапсов в зрелом мозге [75-77].

ция сигнального каскада p38α MAPK (Mitogen-

Как уже было отмечено выше, регуля-

Activated Protein Kinases), поскольку при отсут-

ция LTP тесно связана с секрецией астроци-

ствии астроцитарного p38α экспрессии LTD

тами глиотрансмиттеров и, в первую очередь

не происходит.

D-серина, глутамата и ATP/аденозина

[78].

Секретируемые астроцитами ATP/адено-

Так, в срезах гиппокампа взрослых мышей аст-

зин участвуют во многих формах долговре-

роцитарный D-серин усиливал LTP, опосре-

менной пластичности в различных областях

дуемую NMDA-R [79]. В гиппокампе мышей

мозга. В гипоталамусе крыс астроцитарный

активация астроцитов через сопряженный с

ATP, секретируемый под влиянием холецис-

G_i-белком «дизайнерский» рецептор DREADD

токинина, может переключать пластические

(designer receptor exclusively activated by designer

перестройки ГАМКергических синапсов с LTD

drug) индуцировала опосредуемую D-серином,

на LTP, воздействуя на пуриновые пресинап-

секретируемым астроцитами, потенциацию

тические P2X-рецепторы и усиливая преси-

ответов нейронов поля СА1 на стимуляцию

наптическую активацию, с продлением выс-

коллатералей Шаффера

[80]. Опосредуемая

вобождения ГАМК [87, 88]. При активации

D-серином, секретируемым длительно возбуж-

астроцитов центральной амигдалы мышей,

даемыми астроцитами, активация H1-гиста-

опосредуемой каннабиноидными рецепторами

миновых рецепторов в поле СА1 гиппокампа

1-го типа (СВ1R) [89], секретируемые ATP/аде-

приводила к усиленной NMDA-R-зависимой

нозин могут вызвать как LTD, так и LTP. Такая

генерации возбуждающего постсинаптическо-

вероятность обусловлена тем, что аденозин, с

го потенциала (ВПСП) и индукции LTP [81].

одной стороны, тормозит через рецепторы А1,

При индукции LTD, опосредуемой акти-

возбуждающие синапсы афферентов базолате-

вацией аденозиновых А1R кортикостриатных

ральной миндалины, а с другой - через рецеп-

синапсов в дорзолатеральном стриатуме (ДС),

торы А2 усиливает тормозные синапсы аффе-

кортикальная высокочастотная стимуляция

рентов латеральной центральной миндалины,

вызывала повышение уровня Са²⁺ в астро-

что определяется, соответственно, уменьше-

цитах стриатума, активируя метаботропные

нием или увеличением вероятности высво-

глутаматные рецепторы типа 5 (mGluR5), что

бождения аденозина. В целом, такая активация

было необходимо для формирования LTD [82].

астроцитов снижала скорость реакции нейро-

С другой стороны, секреция астроцитами глу-

нов центрального миндалевидного тела, вызы-

тамата и аденозина предполагается как одно из

вая торможение реакции страха у мышей [90].

основных условий индукции LTP и переклю-

Наряду с этим, предполагается возможность

чения LTD на LTP [83]. Кроме того, активация

контроля LTP в гиппокампе при взаимодей-

БИОХИМИЯ том 88 вып. 4 2023

АСТРОЦИТЫ, СИНАПТОГЕНЕЗ, ПЛАСТИЧНОСТЬ

623

ствии СВ1R c астроцитарным D-серином [91].

нальными составляющими трехкомпонентных

Кроме того, допускается участие СВ1R, в том

синапсов, активно участвуют в их формиро-

числе экспрессируемых астроцитами, в регуля-

вании и ремоделировании. Эти данные одно-

ции баланса между возбуждением и торможе-

значно свидетельствуют о том, что динамичные

нием в коре головного мозга [92].

взаимоотношения между астроцитами и ней-

В реализации когнитивных процессов уча-

ронами лежат в основе процессов морфофунк-

ствуют секретируемые астроцитами хемокины и

ционального развития ЦНС, и что формиро-

цитокины. В частности, усиленная экспрессия

вание синапсов является ключевым событием

гена интерлейкина-6 (IL-6) сопровождается ин-

нейрогенеза, поскольку определяет структуру и

дукцией LTP, свидетельствуя о его вовлечении

функцию нейрональных цепей на весь период

в синаптическую пластичность [93]. Нокаути-

жизни организма.

рование генов астроцитарного IL-6 и IL-6-ре-

В то же время следует упомянуть о нере-

цептора приводит к усилению тревожности

шенных вопросах, касающихся особенностей

и дефициту исследовательского поведения у

астронейрональных взаимодействий. Так, окон-

мышей [94]. У трансгенных мышей с гиперэкс-

чательно не выяснены молекулярные меха-

прессией IL-6 облегчалась ГАМК-трансмиссия

низмы регуляции экспрессии астроцитарных

в амигдале и гиппокампе, что сопровождалось

синаптогенных факторов. Неизвестно, как ад-

эмоциональными нарушениями (тревожностью

гезивные связи астроцитов с нейронами кон-

и депрессивным поведением) [95].

тролируют на синаптическом уровне формиро-

В пластических процессах в ЦНС важную

вание возбуждающих и тормозных контактов

роль играет секретируемый астроцитами про-

и баланс между возбуждением и торможением.

дукт анаэробного гликолиза - лактат [96].

Не раскрыты причины уменьшения числа тор-

Ингибирование экспрессии астроцитарных

мозных синапсов при дефиците астроцитар-

монокарбоксилатных транспортеров MCT1 и

ных и нейрональных NrCAM (Neuronal Cell

MCT4, которые экспортируют лактат из кле-

Adhesion Molecules) [101]. Не определено, как

ток, вызывало нарушение LTP и амнезию, ко-

нейрон-астроцитарные контакты способству-

торые устранялись L-лактатом, в то время как

ют синаптогенезу в той или иной области мозга

ингибирование экспрессии их нейронального

и на разных этапах его развития, а также на-

гомолога MCT2 (импортера лактата) приводило

сколько специфичность астроцитарных факто-

к амнезии, на которую L-лактат не влиял [97].

ров синаптогенеза характерна для всего астро-

Блокада астроглиального гликогенолиза сопро-

цита или же она обусловлена взаимодействием

вождалась нарушениями памяти, облегчаемы-

отдельных его компартментов с нейроном.

ми лактатом и субстратами цикла Кребса [98],

Непонятно, насколько синаптогенетический

а торможение продукции астроглиального гли-

потенциал одинаков у всех астроцитов. Реше-

когена у мышей нокаутированием гена глико-

нию этих и многих других вопросов вовлече-

генсинтазы значительно затрудняло процесс

ния астроцитов в синаптогенез и пластичность

формирования LTP [99]. Снижение продукции

межнейронных связей будет способствовать

лактата астроцитами препятствовало увеличе-

дальнейшее внедрение в практику экспери-

нию ультраструктурных показателей формиро-

мента современных клеточных и молекулярно-

вания долговременной памяти при обучении

генетических технологий.

(объем шипиков и площадь поверхности пост-

синаптического уплотнения) у мышей [100].

Вклад авторов. Л.Г. Хаспеков - концепция,

написание текста, поиск и аннотация статей;

Л.Е. Фрумкина - написание текста, поиск и

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

аннотация статей, подготовка рисунков.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об

Представленные выше результаты экспери-

отсутствии конфликта интересов.

ментальных исследований являются неопровер-

Соблюдение этических норм. Настоящая

жимым доказательством того, что астроциты,

статья не содержит описания каких-либо про-

будучи совместно с пре- и постсинаптическими

веденных авторами исследований с участием

структурами неотъемлемыми морфофункцио-

людей или животных в качестве объектов.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Abbink, M. R., van Deijk, A. F., Heine, V. M., Verheijen,

astrocytes in early-life adversity induced programming of

M. H., and Korosi, A. (2019) The involvement of

the brain, Glia, 67, 1637-1653, doi: 10.1002/glia.23625.

БИОХИМИЯ том 88 вып. 4 2023

624

ХАСПЕКОВ, ФРУМКИНА

Perez-Catalan, N. A., Doe, C. Q., and Ackerman,

16.

Saint-Martin, M., and Goda, Y. (2022) Astrocyte-

S. D. (2021) The role of astrocyte-mediated plasticity

synapse interactions and cell adhesion molecules,

in neural circuit development and function, Neural

FEBS J., doi: 10.1111/febs.16540.

Dev., 16, 1, doi: 10.1186/s13064-020-00151-9.

17.

Tan, C. X., and Eroglu, C. (2021) Cell adhesion

Aleksandrova, M. A., and Sukhinich, K. K. (2022)

molecules regulating astrocyte-neuron interactions,

Astrocytes of the brain: retinue plays the king,

Curr. Opin. Neurobiol., 69, 170-177, doi: 10.1016/

Russ. J. Dev. Biol.,

53,

252-271, doi:

10.1134/

j.conb.2021.03.015.

S1062360422040026.

18.

Augusto-Oliveira, M., Arrifa, A., and Crespo-Lopez,

Fossati, G., Matteoli, M., and Menna, E.

(2020)

M. E.

(2020) Astroglia-specific contributions to

Astrocytic factors controlling synaptogenesis: a team

the regulation of synapses, cognition and behavior,

play, Cells, 9, 2173, doi: 10.3390/cells9102173.

Neurosci. Biobehav. Rev., 118, 331-357, doi: 10.1016/j.

Bayraktar, O. A., Fuentealba, L. C., Alvarez-Buylla, A.,

neubiorev.2020.07.039.

and Rowitch, D. H. (2015) Astrocyte development

19.

Hughes, E. G., Elmariah, S. B., and Balice-Gor-

and heterogeneity, Cold Spring Harb. Perspect. Biol., 7,

don, R. J. (2010) Astrocyte secreted proteins se-

a020362, doi: 10.1101/cshperspect.a020362.

lectively increase hippocampal GABAergic axon

Buosi, A. S., Matias, I., Araujo, A. P. B., Batista, C.,

length, branching, and synaptogenesis, Mol.

and Gomes, F. C. A. (2018) Heterogeneity in synap-

Cell. Neurosci.,

43,

136-145, doi:

10.1016/j.mcn.

togenic profile of astrocytes from different brain re-

2009.10.004.

gions, Mol. Neurobiol., 55, 751-762, doi: 10.1007/

20.

Shan, L., Zhang, T., Fan, K., Cai, W., and Liu, H.

s12035-016-0343-z.

(2021) Astrocyte-neuron signaling in synaptogenesis,

Baldwin, K. T., and Eroglu, C. (2017) Molecular

Front. Cell. Dev. Biol.,

680301, doi:

10.3389/

mechanisms of astrocyte-induced synaptogenesis,

fcell.2021.680301.

Curr. Opin. Neurobiol., 45, 113-120, doi: 10.1016/

21.

Adams, J. C. (2001) Thrombospondins: multifunction-

j.conb.2017.05.006.

al regulators of cell interactions, Annu. Rev. Cell Dev.

Qi, C., Luo, L. D., Feng, I., and Ma, S. (2022) Mo-

Biol., 17, 25-51, doi: 10.1146/annurev.cellbio.17.1.25.

lecular mechanisms of synaptogenesis, Front. Synaptic

22.

Christopherson, K. S., Ullian, E. M., Stokes, C. C.,

Neurosci., 14, 939793, doi: 10.3389/fnsyn.2022.939793.

Mullowney, C. E., Hell, J. W., Agah, A., Lawler, J.,

Durkee, C. A., and Araque, A. (2019) Diversity

Mosher, D. F., Bornstein, P., and Barres, B. A. (2005)

and specificity of astrocyte-neuron communication,

Thrombospondins are astrocyte-secreted proteins that

Neuroscience, 396, 73-78, doi: 10.1016/j.neuroscience.

promote CNS synaptogenesis, Cell, 120, 421-433,

2018.11.010.

doi: 10.1016/j.cell.2004.12.020.

10.

Hasan, U., and Singh, S. K. (2019) The astrocyte-neu-

23.

Risher, W. C., and Eroglu, C. (2012) Thrombo-

ron interface: An overview on molecular and cellular

spondins as key regulators of synaptogenesis in the

dynamics controlling formation and maintenance of

central nervous system, Matrix Biol., 31, 170-177,

the tripartite synapse, Methods Mol. Biol., 1938, 3-18,

doi: 10.1016/j.matbio.2012.01.004.

doi: 10.1007/978-1-4939-9068-9_1.

24.

Eroglu, C., Allen, N. J., Susman, M. W., O’Rourke,

11.

Meyer-Franke, A., Kaplan, M. R., Pfrieger, F. W., and

N. A., Park, C. Y., Ozkan, E., Chakraborty, C.,

Barres, B. A. (1995) Characterization of the signaling

Mulinyawe, S. B., Annis, D. S., Huberman, A. D.,

interactions that promote the survival and growth of

Green, E. M., Lawler, J., Dolmetsch, R., Garcia, K. C.,

developing retinal ganglion cells in culture, Neuron,

Smith, S. J., Luo, Z. D., Rosenthal, A., Mosher, D.

15, 805-819, doi: 10.1016/0896-6273(95)90172-8.

F., and Barres, B. A. (2009) Gabapentin receptor

12.

Nägler, K., Mauch, D. H., and Pfrieger, F. W. (2001)

alpha2delta-1 is a neuronal thrombospondin receptor

Glia-derived signals induce synapse formation in

responsible for excitatory CNS synaptogenesis, Cell,

neurones of the rat central nervous system, J. Physiol.,

139, 380-392, doi: 10.1016/j.cell.2009.09.025.

533, 665-679, doi: 10.1111/j.1469-7793.2001.00665.x.

25.

Risher, W. C., and Eroglu, C. (2020) Astrocytes

13.

Pfrieger, F. W., and Barres, B. A. (1997) Synaptic

and synaptogenesis, in Synapse Development and

efficacy enhanced by glial cells in vitro, Science, 277,

Maturation, 2nd Edition, Acad. Press, pp. 55-75,

1684-1687, doi: 10.1126/science.277.5332.1684.

doi: 10.1016/B978-0-12-823672-7.00003-X.

14.

Johnson, M. A., Weick, J. P., Pearce, R. A., and

26.

Risher, W. C., Kim, N., Koh, S., Choi, J. E., Mitev, P.,

Zhang, S. C. (2007) Functional neural development

Spence, E. F., Pilaz, L. J., Wang, D., Feng, G., Silver,

from human embryonic stem cells: accelerated synaptic

D. L., Soderling, S. H., Yin, H. H., and Eroglu, C.

activity via astrocyte coculture, J. Neurosci., 27, 3069-

(2018) Thrombospondin receptor α2δ-1 promotes

3077, doi: 10.1523/JNEUROSCI.4562-06.2007.

synaptogenesis and spinogenesis via postsynaptic

15.

Farhy-Tselnicker, I., and Allen, N. J. (2018) Astrocytes,

Rac1, J. Cell. Biol., 217, 3747-3765, doi: 10.1083/

neurons, synapses: a tripartite view on cortical circuit

jcb.201802057.

development, Neural Dev.,

13,

7, doi:

10.1186/

27.

Xu, J., Xiao, N., and Xia, J. (2010) Thrombospondin

s13064-018-0104-y.

1 accelerates synaptogenesis in hippocampal neurons

БИОХИМИЯ том 88 вып. 4 2023

АСТРОЦИТЫ, СИНАПТОГЕНЕЗ, ПЛАСТИЧНОСТЬ

625

through neuroligin

1, Nat. Neurosci.,

13,

22-24,

transmission, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 112, 1874-

doi: 10.1038/nn.2459.

1879, doi: 10.1073/pnas.1410138112.

28.

Stogsdill, J. A., Ramirez, J., Liu, D., Kim, Y. H.,

38.

Roppongi, R. T., Dhume, S. H., Padmanabhan, N.,

Baldwin, K. T., Enustun, E., Ejikeme, T., Ji, R. R.,

Silwal, P., Zahra, N., Karimi, B., Bomkamp, C.,

and Eroglu, C. (2017) Astrocytic neuroligins control

Patil, C. S., Champagne-Jorgensen, K., Twilley, R. E.,

astrocyte morphogenesis and synaptogenesis, Nature,

Zhang, P., Jackson, M. F., and Siddiqui, T. J. (2020)

551, 192-197, doi: 10.1038/nature24638.

LRRTMs organize synapses through differential

29.

Stogsdill, J. A., and Eroglu, C. (2017) The interplay

engagement of neurexin and PTPσ, Neuron, 106, 108-

between neurons and glia in synapse development

125, doi: 10.1016/j.neuron.2020.05.003.

and plasticity, Curr. Opin. Neurobiol.,

42,

1-8,

39.

Jean, Y. Y., Lercher, L. D., and Dreyfus, C. F. (2008)

doi: 10.1016/j.conb.2016.09.016.

Glutamate elicits release of BDNF from basal forebrain

30.

Kucukdereli, H., Allen, N. J., Lee, A. T., Feng, A.,

astrocytes in a process dependent on metabotropic

Ozlu, M. I., Conatser, L. M., Chakraborty, C.,

receptors and the PLC pathway, Neuron Glia Biol., 4,

Workman, G., Weaver, M., Sage, E. H., Barres,

35-42, doi: 10.1017/S1740925X09000052.

B. A., and Eroglu, C. (2011) Control of excitatory

40.

De Pins, B., Cifuentes-Díaz, C., Farah, A. T., López-

CNS synaptogenesis by astrocyte-secreted proteins

Molina, L., Montalban, E., Sancho-Balsells, A.,

Hevin and SPARC, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 108,

López, A., Ginés, S., Delgado-García, J. M.,

E440-E449, doi: 10.1073/pnas.1104977108.

Alberch, J., Gruart, A., Girault, J. A., and Giralt, A.

31.

Jones, E. V., Bernardinelli, Y., Tse, Y. C., Chierzi, S.,

(2019) Conditional BDNF delivery from astrocytes

Wong, T. P., and Murai, K. K. (2011) Astrocytes

rescues memory deficits, spine density, and synaptic

control glutamate receptor levels at developing

properties in the 5xFAD mouse model of Alzheimer’s

synapses through SPARC-beta-integrin interactions,

disease, J. Neurosci., 39, 2441-2458, doi: 10.1523/

Neurosci.,

31,

4154-4165, doi:

10.1523/

JNEUROSCI.2121-18.2019.

JNEUROSCI.4757-10.2011.

41.

Diniz, L. P., Tortelli, V., Garcia, M. N., Araújo, A. P.,

32.

Singh, S. K., Stogsdill, J. A., Pulimood, N. S.,

Melo, H. M., Silva, G. S., Felice, F. G., Alves-Leon,

Dingsdale, H., Kim, Y. H., Pilaz, L. J., Kim, I. H.,

S. V., Souza, J. M., Romão, L. F., Castro, N. G., and

Manhaes, A. C., Rodrigues, W. S. Jr., Pamukcu, A.,

Gomes, F. C. (2014) Astrocyte transforming growth

Enustun, E., Ertuz, Z., Scheiffele, P., Soderling,

factor beta 1 promotes inhibitory synapse formation

S. H., Silver, D. L., Ji, R. R., Medina, A. E., and

via CaM kinase II signaling, Glia, 62, 1917-1931, doi:

Eroglu, C. (2016) Astrocytes assemble thalamocortical

10.1002/glia.22713.

synapses by bridging NRX1α and NL1 via Hevin, Cell,

42.

Diniz, L. P., Almeida, J. C., Tortelli, V., Vargas

164, 183-196, doi: 10.1016/j.cell.2015.11.034.

Lopes, C., Setti-Perdigão, P., Stipursky, J., Kahn, S. A.,

33.

Gan, K. J., and Südhof, T. C. (2020) SPARCL1

Romão, L. F., de Miranda, J., Alves-Leon, S. V.,

promotes excitatory but not inhibitory synapse

de Souza, J. M., Castro, N. G., Panizzutti, R., and

formation and function independent of neurexins and

Gomes, F. C. (2012) Astrocyte-induced synaptogenesis

neuroligins, J. Neurosci., 40, 8088-8102, doi: 10.1523/

is mediated by transforming growth factor β signaling

JNEUROSCI.0454-20.2020.

through modulation of D-serine levels in cerebral

34.

Allen, N. J., and Eroglu, C. (2017) Cell biology of

cortex neurons, J. Biol. Chem., 287, 41432-41445,

astrocyte-synapse interactions, Neuron, 96, 697-708,

doi: 10.1074/jbc.M112.380824.

doi: 10.1016/j.neuron.2017.09.056.

43.

Diniz, L. P., Matias, I. C., Garcia, M. N., and

35.

Allen, N. J., Bennett, M. L., Foo, L. C., Wang, G. X.,

Gomes, F. C. (2014) Astrocytic control of neural

Chakraborty, C., Smith, S. J., and Barres, B. A.

circuit formation: highlights on TGF-beta signaling,

(2012) Astrocyte glypicans 4 and 6 promote formation

Neurochem. Int.,

78,

18-27, doi:

10.1016/j.neuint.

of excitatory synapses via GluA1 AMPA receptors,

2014.07.008.

Nature, 486, 410-414, doi: 10.1038/nature11059.

44.

Patel, M. R., and Weaver, A. M. (2021) Astrocyte-

36.

Farhy-Tselnicker, I., van Casteren, A. C. M., Lee, A.,

derived small extracellular vesicles promote synapse

Chang, V. T., Aricescu, A. R., and Allen, N. J.

formation via fibulin-2-mediated TGF-β signaling, Cell.

(2017) Astrocyte-secreted glypican

4 regulates

Rep., 34, 108829, doi: 10.1016/j.celrep.2021.108829.

release of neuronal pentraxin 1 from axons to induce

45.

Blanco-Suarez, E., Liu, T. F., Kopelevich, A., and

functional synapse formation, Neuron, 96, 428-445,

Allen, N. J. (2018) Astrocyte-secreted chordin-like 1

doi: 10.1016/j.neuron.2017.09.053.

drives synapse maturation and limits plasticity by

37.

Ko, J. S., Pramanik, G., Um, J. W., Shim, J. S.,

increasing synaptic GluA2 AMPA receptors, Neuron,

Lee, D., Kim, K. H., Chung, G. Y., Condomitti, G.,

100, 1116-1132, doi: 10.1016/j.neuron.2018.09.043.

Kim, H. M., Kim, H., de Wit, J., Park, K. S.,

46.

Garrett, A. M., and Weiner, J. A. (2009) Control

Tabuchi, K., and Ko, J. (2015) PTPσ functions as a

of CNS synapse development by γ-protocadherin-

presynaptic receptor for the glypican-4/LRRTM4

mediated astrocyte-neuron contact, J. Neurosci., 29,

complex and is essential for excitatory synaptic

11723-11731, doi: 10.1523/JNEUROSCI.2818-09.2009.

БИОХИМИЯ том 88 вып. 4 2023

626

ХАСПЕКОВ, ФРУМКИНА

47.

Miralles, C. P., Taylor, M. J., Bear, J. Jr., Fekete, C. D.,

58.

Fossati, G., Pozzi, D., Canzi, A., Mirabella, F.,

George, S., Li, Y., Bonhomme, B., Chiou, T. T., and

Valentino, S., Morini, R., Ghirardini, E., Filipello, F.,

De Blas, A. L. (2020) Expression of protocadherin-

Moretti, M., Gotti, C., Annis, D. S., Mosher, D. F.,

γC4 protein in the rat brain, J. Comp. Neurol., 528,

Garlanda, C., Bottazzi, B., Taraboletti, G.,

840-864, doi: 10.1002/cne.24783.

Mantovani, A., Matteoli, M., and Menna, E. (2019)

48.

Molumby, M. J., Anderson, R. M., Newbold, D. J.,

Pentraxin 3 regulates synaptic function by inducing

Koblesky, N. K., Garrett, A. M., Schreiner, D.,

AMPA receptor clustering via ECM remodeling and

Radley, J. J., and Weiner, J. A. (2017) γ-Protocadherins

β1-integrin, EMBO J., 38, e99529, doi: 10.15252/

interact with neuroligin-1 and negatively regulate

embj.201899529.

dendritic spine morphogenesis, Cell. Rep., 18, 2702-

59.

Carmona, M. A., Murai, K. K., Wang, L., Roberts,

2714, doi: 10.1016/j.celrep.2017.02.060.

A. J., and Pasquale, E. B. (2009) Glial ephrin-A3

49.

Mauch, D. H., Nägler, K., Schumacher, S., Göritz, C.,

regulates hippocampal dendritic spine morphology

Müller, E. C., Otto, A., and Pfrieger, F. W. (2001)

and glutamate transport, Proc. Natl. Acad. Sci. USA,

CNS synaptogenesis promoted by glia-derived

106, 12524-12529, doi: 10.1073/pnas.0903328106.

cholesterol, Science, 294, 1354-1357, doi: 10.1126/

60.

Murai, K. K., and Pasquale, E. B. (2011) Eph receptors

science.294.5545.1354.

and ephrins in neuron-astrocyte communication at

50.

Goritz, C., Mauch, D. H., and Pfrieger, F. W. (2005)

synapses, Glia, 59, 1567-1578, doi: 10.1002/glia.21226.

Multiple mechanisms mediate cholesterol-induced

61.

Kania, A., and Klein, R. (2016) Mechanisms of

synaptogenesis in a CNS neuron, Mol. Cell Neurosci.,

ephrin-Eph signalling in development, physiology

29, 190-201, doi: 10.1016/j.mcn.2005.02.006.

and disease, Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 17, 240-256,

51.

Goritz, C., Mauch, D. H., Nägler, K., and Pfrieger,

doi: 10.1038/nrm.2015.16.

F. W.

(2002) Role of glia-derived cholesterol in

62.

Nguyen, A. Q., Koeppen, J., Woodruff, S., Mina, K.,

synaptogenesis: new revelations in the synapse-glia

Figueroa, Z., and Ethell, I. M. (2020) Astrocytic

affair, J. Physiol. Paris, 96, 257-263, doi: 10.1016/

ephrin-b1 controls synapse formation in the hippo-

s0928-4257(02)00014-1.

campus during learning and memory, Front. Synaptic

52.

Pfrieger, F. W. (2003) Role of cholesterol in synapse

Neurosci., 12, 10, doi: 10.3389/fnsyn.2020.00010.

formation and function, Biochim. Biophys. Acta, 1610,

63.

Nguyen, A. Q., Sutley, S., Koeppen, J., Mina, K.,

271-280, doi: 10.1126/science.277.5332.1684.

Woodruff, S., Hanna, S., Vengala, A., Hickmott,

53.

Wang, Y., Fu, A. K. Y., and Ip, N. Y. (2022) Instructive

P. W., Obenaus, A., and Ethell, I. M. (2020) Astrocytic

roles of astrocytes in hippocampal synaptic plasticity:

ephrin-B1 controls excitatory-inhibitory balance in

neuronal activity-dependent regulatory mechanisms,

developing hippocampus, J. Neurosci., 40, 6854-6871,

FEBS J., 289, 2202-2218, doi: 10.1111/febs.15878.

doi: 10.3389/fnsyn.2020.00010.

54.

Van Deijk, A. F., Camargo, N., Timmerman, J.,

64.

Hung, C. Y., Hsu, T. I., Chuang, J. Y., Su, T. P.,

Heistek, T., Brouwers, J. F., Mogavero, F.,

Chang, W. C., and Hung, J. J. (2020) Sp1 in astrocyte

Mansvelder, H. D., Smit, A. B., and Verheijen, M. H.

is important for neurite outgrowth and synaptogenesis,

(2017) Astrocyte lipid metabolism is critical for synapse

Mol. Neurobiol.,

57,

261-277, doi:

10.1007/

development and function in vivo, Glia, 65, 670-682,

s12035-019-01694-7.

doi: 10.1002/glia.23120.

65.

Espírito-Santo, S., Coutinho, V. G., Dezonne, R. S.,

55.

Ferris, H. A., Perry, R. J., Moreira, G. V., Shulman,

Stipursky, J., Dos Santos-Rodrigues, A., Batista, C.,

G. I., Horton, J. D., and Kahn, C. R. (2017) Loss

Paes-de-Carvalho, R., Fuss, B., and Gomes, F.

of astrocyte cholesterol synthesis disrupts neuronal

C. A. (2021) Astrocytes as a target for Nogo-A and

function and alters whole-body metabolism, Proc.

implications for synapse formation in vitro and in a

Natl. Acad. Sci. USA, 114, 1189-1194, doi: 10.1073/

model of acute demyelination, Glia, 69, 1429-1443,

pnas.1620506114.

doi: 10.1002/glia.23971.

56.

Ebrahimi, M., Yamamoto, Y., Sharifi, K., Kida, H.,

66.

Xie, Y., Kuan, A. T., Wang, W., Herbert, Z. T.,

Kagawa, Y., Yasumoto, Y., Islam, A., Miyazaki, H.,

Mosto, O., Olukoya, O., Adam, M., Vu, S., Kim, M.,

Shimamoto, C., Maekawa, M., Mitsushima, D.,

Tran, D., Gómez, N., Charpentier, C., Sorour, I.,

Yoshikawa, T., and Owada, Y. (2016) Astrocyte-

Lacey, T. E., Tolstorukov, M. Y., Sabatini, B. L., Lee,

expressed FABP7 regulates dendritic morphology and

W. A., and Harwell, C. C. (2022) Astrocyte-neuron

excitatory synaptic function of cortical neurons, Glia,

crosstalk through Hedgehog signaling mediates

64, 48-62, doi: 10.1002/glia.22902.

cortical synapse development, Cell. Rep., 38, 110416,

57.

Chiareli, R. A., Carvalho, G. A., Marques, B. L.,

doi: 10.1016/j.celrep.2022.110416.

Mota, L. S., Oliveira-Lima, O. C., Gomes, R. M.,

67.

Zehnder, T., Petrelli, F., Romanos, J., De Oliveira

Birbrair, A., Gomez, R. S., Simão, F., Klempin, F.,

Figueiredo, E. C., Lewis, T. L., Déglon, N.,

Leist, M., and Pinto, M. C. X. (2021) The role of

Polleux, F., Santello, M., and Bezzi, P.

(2021)

astrocytes in the neurorepair process, Front. Cell. Dev.

Mitochondrial biogenesis in developing astrocytes

Biol., 9, 665795, doi: 10.3389/fcell.2021.665795.

regulates

astrocyte

maturation and synapse

БИОХИМИЯ том 88 вып. 4 2023

АСТРОЦИТЫ, СИНАПТОГЕНЕЗ, ПЛАСТИЧНОСТЬ

627

formation, Cell. Rep.,

35,

108952, doi:

10.1016/

potentiation and memory enhancement, Cell, 174,

j.celrep.2021.108952.

59-71, doi: 10.1016/j.cell.2018.05.002.

68.

Risher, W. C., Patel, S., Kim, I. H., Uezu, A., Bhagat, S.,

81.

Masuoka, T., Ikeda, R., and Konishi, S.

(2019)

Wilton, D. K., Pilaz, L. J., Singh Alvarado, J.,

Persistent activation of histamine H1 receptors in

Calhan, O. Y., Silver, D. L., Stevens, B., Calakos, N.,

the hippocampal CA1 region enhances NMDA

Soderling, S. H., and Eroglu, C. (2014) Astrocytes

receptor-mediated synaptic excitation and long-

refine cortical connectivity at dendritic spines, Elife, 3,

term potentiation in astrocyte- and D-serine-

e04047, doi: 10.7554/eLife.04047.

dependent manner, Neuropharmacology, 151, 64-73,

69.

Hennes, M., Lombaert, N., Wahis, J., Van den Haute, C.,

doi: 10.1016/j.neuropharm.2019.03.036.

Holt, M. G., and Arckens, L. (2020) Astrocytes shape

82.

Cavaccini, A., Durkee, C., Kofuji, P., Tonini, R., and

the plastic response of adult cortical neurons to vision

Araque, A. (2020) Astrocyte signaling gates long-term

loss, Glia, 68, 2102-2118, doi: 10.1002/glia.23830.

depression at corticostriatal synapses of the direct

70.

Lawal, O., Ulloa Severino, F. P., and Eroglu, C. (2022)

pathway, J. Neurosci., 40, 5757-5768, doi: 10.1523/

The role of astrocyte structural plasticity in regulating

JNEUROSCI.2369-19.2020.

neural circuit function and behavior, Glia, 70, 1467-

83.

Falcón-Moya, R., Pérez-Rodríguez, M., Prius-

1483, doi: 10.1002/glia.24191.

Mengual, J., Andrade-Talavera, Y., Arroyo-García,

71.

Lyon, K. A., and Allen, N. J. (2022) From synapses

L. E., Pérez-Artés, R., Mateos-Aparicio, P., Guerra-

to circuits, astrocytes regulate behavior, Front. Neural

Gomes, S., Oliveira, J. F., Flores, G., and Rodríguez-

Circuits, 15, 786293, doi: 10.3389/fncir.2021.786293.

Moreno, A.

(2020) Astrocyte-mediated switch in

72.

Chicurel, M. E., Terrian, D. M., and Potter, H. (1993)

spike timing-dependent plasticity during hippocampal

mRNA at the synapse: analysis of a synaptosomal

development, Nat. Commun., 11, 4388, doi: 10.1038/

preparation enriched in hippocampal dendritic

s41467-020-18024-4.

spines, J. Neurosci., 13, 4054-4063, doi: 10.1523/

84.

Lee, C. J., Mannaioni, G., Yuan, H., Woo, D. H.,

JNEUROSCI.13-09-04054.1993.

Gingrich, M. B., and Traynelis, S. F. (2007) Astrocytic

73.

Baldwin, K. T., and Eroglu, C. (2018) Astrocytes

control of synaptic NMDA receptors, J. Physiol., 581,

“chordinate” synapse maturation and plasticity,

1057-1081, doi: 10.1113/jphysiol.2007.130377.

Neuron,

100,

1010-1012, doi:

10.1016/j.neuron.

85.

Park, H., Han, K. S., Seo, J., Lee, J., Dravid, S. M.,

2018.11.027.

Woo, J., Chun, H., Cho, S., Bae, J. Y., An, H., Koh, W.,

74.

Bosworth, A. P., and Allen, N. J. (2017) The diverse

Yoon, B. E., Berlinguer-Palmini, R., Mannaioni, G.,

actions of astrocytes during synaptic development,

Traynelis, S. F., Bae, Y. C., Choi, S. Y., and Lee, C. J.

Curr. Opin. Neurobiol.,

47,

38-43, doi:

10.1016/

(2015) Channel-mediated astrocytic glutamate mod-

j.conb.2017.08.017.

ulates hippocampal synaptic plasticity by activat-

75.

Liu, X., Ying, J., Wang, X., Zheng, Q., Zhao, T.,

ing postsynaptic NMDA receptors, Mol. Brain, 8, 7,

Yoon, S., Yu, W., Yang, D., Fang, Y., and Hua, F.

doi: 10.1186/s13041-015-0097-y.

(2021) Astrocytes in neural circuits: key factors

86.

Navarrete, M., Cuartero, M. I., Palenzuela, R.,

in synaptic regulation and potential targets for

Draffin, J. E., Konomi, A., Serra, I., Colié, S.,

neurodevelopmental disorders, Front. Mol. Neurosci.,

Castaño-Castaño, S., Hasan, M. T., Nebreda, Á. R.,

14, 729273, doi: 10.3389/fnmol.2021.729273.

and Esteban, J. A. (2019) Astrocytic p38α MAPK

76.

Sancho, L., Contreras, M., and Allen, N. J. (2021)

drives NMDA receptor-dependent long-term depres-

Glia as sculptors of synaptic plasticity, Neurosci. Res.,

sion and modulates long-term memory, Nat. Com-

167, 17-29, doi: 10.1016/j.neures.2020.11.005.

mun., 10, 2968, doi: 10.1038/s41467-019-10830.

77.

Durkee, C., Kofuji, P., Navarrete, M., and Araque, A.

87.

Boué-Grabot, E., and Pankratov, Y. (2017) Modu-

(2021) Astrocyte and neuron cooperation in long-

lation of central synapses by astrocyte-released ATP

term depression, Trends Neurosci.,

44,

837-848,

and postsynaptic P2X receptors, Neural Plast., 2017,

doi: 10.1016/j.tins.2021.07.004.

9454275, doi: 10.1155/2017/9454275.

78.

Ota, Y., Zanetti, A. T., and Hallock, R. M. (2013) The

88.

Crosby, K. M., Murphy-Royal, C., Wilson, S. A.,

role of astrocytes in the regulation of synaptic plasticity

Gordon, G. R., Bains, J. S., and Pittman, Q. J.

and memory formation, Neural Plast., 2013, 185463,

(2018) Cholecystokinin switches the plasticity of

doi: 10.1155/2013/185463.

GABA synapses in the dorsomedial hypothalamus via

79.

Henneberger, C., Papouin, T., Oliet, S. H., and

astrocytic ATP release, J. Neurosci., 38, 8515-8525,

Rusakov, D. A. (2010) Long-term potentiation depends

doi: 10.1523/JNEUROSCI.0569-18.2018.

on release of D-serine from astrocytes, Nature, 463,

89.

Covelo, A., Eraso-Pichot, A., Fernández-Moncada, I.,

232-236, doi: 10.1038/nature08673.

Serrat, R., and Marsicano, G.

(2021) CB1R-

80.

Adamsky, A., Kol, A., Kreisel, T., Doron, A., Ozeri-

dependent regulation of astrocyte physiology and

Engelhard, N., Melcer, T., Refaeli, R., Horn, H.,

astrocyte-neuron

interactions,

Neuropharma-

Regev, L., Groysman, M., London, M., and Goshen, I.

cology,

195,

108678, doi:

10.1016/j.neuropharm.

(2018) Astrocytic activation generates de novo neuronal

2021.108678.

БИОХИМИЯ том 88 вып. 4 2023

628

ХАСПЕКОВ, ФРУМКИНА

90.

Martin-Fernandez, M., Jamison, S., Robin, L. M.,

during alcohol withdrawal, Brain Behav. Immun., 82,

Zhao, Z., Martin, E. D., Aguilar, J., Benneyworth,

188-202, doi: 10.1016/j.bbi.2019.08.185.

M. A., Marsicano, G., and Araque, A. (2017) Synapse-

96. Alberini, C. M., Cruz, E., Descalzi, G., Bessières, B.,

specific astrocyte gating of amygdala-related behavior,

and Gao, V. (2018) Astrocyte glycogen and lactate:

Nat. Neurosci., 20, 1540-1548, doi: 10.1038/nn.4649.

new insights into learning and memory mechanisms,

91.

Robin, L. M., Oliveira da Cruz, J. F., Langlais, V. C.,

Glia, 66, 1244-1262, doi: 10.1002/glia.23250.

Martin-Fernandez, M., Metna-Laurent, M., Busquets-

97. Suzuki, A., Stern, S. A., Bozdagi, O., Huntley, G. W.,

Garcia, A., Bellocchio, L., Soria-Gomez, E., Pa-

Walker, R. H., Magistretti, P. J., and Alberini, C. M.

pouin, T., Varilh, M., Sherwood, M. W., Belluomo, I.,

(2011) Astrocyte-neuron lactate transport is required

Balcells, G., Matias, I., Bosier, B., Drago, F., Van

for long-term memory formation, Cell, 144, 810-823,

Eeckhaut, A., Smolders, I., Georges, F., Araque, A.,

doi: 10.1016/j.cell.2011.02.018.

Panatier, A., Oliet, S. H. R., and Marsicano, G. (2018)

98. Descalzi, G., Gao, V., Steinman, M. Q., Suzuki, A.,

Astroglial CB1 receptors determine synaptic D-serine

and Alberini, C. M. (2019) Lactate from astrocytes

availability to enable recognition memory, Neuron, 98,

fuels learning-induced mRNA translation in excitatory

935-944, doi: 10.1016/j.neuron.2018.04.034.

and inhibitory neurons, Commun. Biol., 2, 247, doi:

92.

Durieux, L. J. A., Gilissen, S. R. J., and Arckens, L.

10.1038/s42003-019-0495-2.

(2022) Endocannabinoids and cortical plasticity:

99. Duran, J., Brewer, M. K., Hervera, A., Gruart, A.,

CB1R as a possible regulator of the excitation/

Del Rio, J. A., Delgado-García, J. M., and Guinovart,

inhibition balance in health and disease, Eur. J.

J. J. (2020) Lack of astrocytic glycogen alters synaptic

Neurosci., 55, 971-988, doi: 10.1111/ejn.15110.

plasticity but not seizure susceptibility, Mol. Neurobiol.,

93.

Balschun, D., Wetzel, W., Del Rey, A., Pitossi, F.,

57, 4657-4666, doi: 10.1007/s12035-020-02055-5.

Schneider, H., Zuschratter, W., and Besedovsky, H. O.

100. Vezzoli, E., Calì, C., De Roo, M., Ponzoni, L.,

(2004) Interleukin-6: a cytokine to forget, FASEB J.,

Sogne, E., Gagnon, N., Francolini, M., Braida, D.,

18, 1788-1790, doi: 10.1096/fj.04-1625fje.

Sala, M., Muller, D., Falqui, A., and Magistretti, P. J.

94.

Quintana, A., Erta, M., Ferrer, B., Comes, G., Gi-

(2020) Ultrastructural evidence for a role of astrocytes

ralt, M., and Hidalgo, J. (2013) Astrocyte-specific de-

and glycogen-derived lactate in learning-dependent

ficiency of interleukin-6 and its receptor reveal specific

synaptic stabilization, Cereb. Cortex, 30, 2114-2127,

roles in survival, body weight and behavior, Brain Behav.

doi: 10.1093/cercor/bhz226.

Immun., 27, 162-173, doi: 10.1016/j.bbi.2012.10.011.

101. Takano, T., Wallace, J. T., Baldwin, K. T., Purkey,

95.

Roberts, A. J., Khom, S., Bajo, M., Vlkolinsky, R.,

A. M., Uezu, A., Courtland, J. L., Soderblom, E. J.,

Polis, I., Cates-Gatto, C., Roberto, M., and Gruol,

Shimogori, T., Maness, P. F., Eroglu, C., and

D. L. (2019) Increased IL-6 expression in astrocytes

Soderling, S. H. (2020) Chemico-genetic discovery

is associated with emotionality, alterations in central

of astrocytic control of inhibition in vivo, Nature, 588,

amygdala GABAergic transmission, and excitability

296-302, doi: 10.1038/s41586-020-2926-0.

MOLECULAR MECHANISMS OF ASTROCYTE INVOLVEMENT

IN SYNAPTOGENESIS AND BRAIN SYNAPTIC PLASTICITY

Review

L. G. Khaspekov* and L. E. Frumkina

Research Center of Neurology, 125367 Moscow, Russia; e-mail: khaspekleon@mail.ru

Astrocytes perform a wide range of important functions in the brain. As structural and functional com-

ponents of synapses, astrocytes secrete various factors (proteins, lipids, small molecules, etc.) that bind

to neuronal receptor and contribute to synaptogenesis and regulation of synaptic contacts. Astrocytic factors

play a key role in the formation of neural networks undergoing short- and long-term synaptic morphological

and functional rearrangements essential in the memory formation and behavior. The review summarizes

the data on the molecular mechanisms mediating the involvement of astrocyte-secreted factors in synapto-

genesis in the brain and provides up-to-date information on the role of astrocytes and astrocytic synapto-

genic factors in the long-term plastic rearrangements of synaptic contacts.

Keywords: astrocytes, synaptogenesis, synaptic plasticity

БИОХИМИЯ том 88 вып. 4 2023