БИОХИМИЯ, 2023, том 88, вып. 4, с. 671 - 687

УДК 616.8

МИЕЛИНОЛИГОДЕНДРОЦИТАРНЫЙ ГЛИКОПРОТЕИН -

АУТОАНТИГЕН ПРИ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ

ДЕМИЕЛИНИЗИРУЮЩИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ЦНС

Обзор

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научный центр неврологии»,

125367 Москва, Россия; электронная почта: ddeliseeva@gmail.com

Поступила в редакцию 04.12.2022

После доработки 20.03.2023

Принята к публикации 20.03.2023

Демиелинизирующие заболевания ЦНС развиваются вследствие аутоиммунной атаки на миелино-

вые оболочки аксонов, структурные белки которых приобретают свойства антигена, в результате

чего формируются участки повреждения миелина. Выявление специфических антител, направлен-

ных против компонентов миелина, с помощью высокоспециализированных методов лабораторной

диагностики позволяет существенно улучшить диагностические подходы. На сегодняшний день

заболевания ЦНС, ассоциированные с антителами к миелинолигодендроцитарному гликопро-

теину (Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein Antibody-associated Disease, MOGAD), являются демие-

линизирующими синдромами с чётко идентифицированным антигеном. Продемонстрирована

патогенная роль антител к MOG (MOG-IgG) человека, что позволяет выделять соответствующее

заболевание в отдельную нозологическую форму. Тем не менее ген миелинолигодендроцитар-

ного гликопротеина (MOG) способен к альтернативному сплайсингу с формированием различных

изоформ, что затрудняет диагностику даже при использовании современных методов иммуно-

флуоресцентного анализа. С другой стороны, способность MOG к конформационной перестройке

обеспечивает структурную целостность других белков миелина и поддерживает процессы аутотоле-

рантности, присущие только человеку.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: демиелинизирующие заболевания, миелинолигодендроцитарный гликопротеин,

антитела, альтернативный сплайсинг.

DOI: 10.31857/S0320972523040103, EDN: ALMOWX

ВВЕДЕНИЕ

логическим событием при демиелинизирую-

щих заболеваниях ЦНС является образование

Проблема демиелинизирующих заболева-

участков (очагов) повреждения белого и серого

ний ЦНС всегда находилась в центре внимания,

вещества головного и/или спинного мозга, ха-

что обусловлено достаточно высокой заболевае-

рактеризующееся повреждением миелина, вос-

мостью ими и их клиническим разнообразием.

палительной периваскулярной инфильтрацией

В основе демиелинизирующих заболеваний

Т- и В-лимфоцитами и макрофагами, активаци-

лежит нейровоспаление, обусловленное ауто-

ей микроглии в острый период заболевания и по-

иммунной атакой периферических иммунных

следующим стиханием воспалительного процесса

клеток на антигены ЦНС. Основным гистопато- с началом периода восстановления миелина.

Принятые сокращения: ГЭБ - гематоэнцефалический барьер; ЗСОНМ - заболевания спектра оптиконейромиелита;

ОРЭМ - острый рассеянный энцефаломиелит; РС - рассеянный склероз; ЦСЖ - цереброспинальная жидкость;

MOG - миелинолигодендроцитарный гликопротеин; AQP4 - аквапорин-4; AQP4-IgG - антитела к аквапорину-4;

CBA - иммунофлуоресценция, основанная на использовании живых клеток; ELISA - иммуноферментный анализ;

Fc - кристаллизующийся фрагмент антитела; FcγR - рецепторы клеток естественных киллеров; IL - интерлейкин;

mAb - моноклональное антитело; MBP - основной белок миелина; MOGAD - заболевания ЦНС, ассоциированные

с антителами к MOG; MOG-IgG - антитела к MOG; NfL - нейрофиламенты; NK-клетки - клетки-естественные кил-

леры; OPC - клетки-предшественники олигодендроцитов; PLP - протеолипидный белок.

* Адресат для корреспонденции.

671

672

ЕЛИСЕЕВА, ЗАХАРОВА

В зависимости от степени повреждения мие-

ное прогрессирование неврологического де-

линовой оболочки, функциональной и количе-

фицита и приводит к серьёзной инвалиди-

ственной состоятельности миелинобразующих

зации лиц в основном молодого и среднего

клеток, ремиелинизация может быть полной,

возраста. Однако до сих пор не установлены

частичной или несостоятельной [1]. Механиз-

точные механизмы, инициирующие выработку

мы воспалительной демиелинизации могут

специфических антител и активацию эффек-

быть различными. Первичная демиелиниза-

торных лимфоцитов при РС [4]. Большинство

ция может развиваться вследствие непосред-

исследователей предполагает, что РС имеет

ственной атаки антител на олигодендроциты

первичную аутоиммунную этиологию. Огром-

и компоненты миелина. Вторичная демиели-

ное количество исследований, проведённых

низация может быть обусловлена поражением

за последние несколько десятилетий, было со-

других клеток ЦНС, что в результате развиваю-

средоточено на раскрытии иммунологических

щегося воспаления приводит к вторичной

причин РС и поиске молекулярных мишеней.

деструкции миелина. Внедрение в практику

Благодаря этому обнаружены прочные генети-

высокоспецифичных клеточных анализов по-

ческие ассоциации с механизмами иммунной

зволяет выявить первопричину некоторых

регуляции и выяснены механизмы иммунной

аутоиммунных заболеваний ЦНС. За послед-

атаки на элементы ЦНС. Однако наблюдение

нее десятилетие понимание роли аутоанти-

за естественным течением РС выявило неко-

тел в неврологических заболеваниях заметно

торые несоответствия, которые ставят под

изменило клиническую тактику. Аутоантитела

сомнение предположение об исключительно

позволили переклассифицировать некоторые

аутоиммунной теории развития РС. Другая

заболевания. Например, открытие антител,

точка зрения предполагает, что РС является

нацеленных на аквапорин-4 (AQP4) - белок

нейродегенеративным заболеванием, и пер-

водных каналов астроцитов у пациентов с кли-

воначальный сбой происходит в клетках и

нической картиной оптиконейромиелита

структурах ЦНС. Эта альтернативная модель

или антител против N-метил-D-аспартатных

утверждает, что первичная цитодегенерация

рецепторов (NMDAR), ассоциирующихся с

является начальным событием, в ходе кото-

наиболее распространённым аутоиммунным

рого высвобождаются высокоантигенные ком-

энцефалитом, позволило выделить соответ-

поненты, вторично способствующие запуску

ствующие заболевания в отдельные нозоло-

каскада иммунопатологических процессов [5].

гические формы. Наиболее ценно то, что

В настоящее время постановка диагноза РС

открытие антител, нацеленных на нейроны,

основывается на определённых клинических

компоненты миелина или глиальные клетки,

проявлениях, данных нейровизуализации и

раскрыло важные диагностические и терапев-

выявлении интратекального синтеза олиго-

тические возможности [2, 3].

клональных иммуноглобулинов, подчёрки-

вающих роль В-лимфоцитов в патогенезе

заболевания [6]. Ранее демиелинизирующие

MOGAD: ЗАБОЛЕВАНИЯ ЦНС,

синдромы ЦНС, которые не соответствовали

АССОЦИИРОВАННЫЕ С АНТИТЕЛАМИ

критериям РС, считались его атипичными ва-

К МИЕЛИНОЛИГОДЕНДРОЦИТАРНОМУ

риантами. Совершенствование возможностей

ГЛИКОПРОТЕИНУ (MOG) -

лабораторной диагностики, в частности, им-

НОВАЯ НОЗОЛОГИЧЕСКАЯ ЕДИНИЦА

мунофлуоресцентных методов, основанных на

C ДЕТЕРМИНИРОВАННЫМ АНТИГЕНОМ

живых клетках (cell-based assay, или CBA), по-

зволяет с высокой точностью выявлять анти-

На сегодняшний день самым распростра-

тела к антигенным компонентам миелина.

нённым и хорошо изученным хроническим

Поиск специфических антител, обладаю-

заболеванием ЦНС демиелинизирующей при-

щих патогенностью при атипичных вариан-

роды является рассеянный склероз (РС), кото-

тах РС, достиг большого успеха в 2004 г. Тогда

рый характеризуется появлением множествен-

были идентифицированы специфические ауто-

ных очагов поражения преимущественно в

антитела у пациентов с клинической картиной

белом веществе головного и спинного мозга

оптиконейромиелита, проявляющегося одно-

вследствие развития аутоиммунного воспале-

или двусторонним оптическим невритом и

ния. Заболевание в большинстве случаев про-

продольным распространённым поперечным

текает с периодами обострений, характеризую-

миелитом, захватывающим более чем три по-

щихся появлением новых или усугублением

звоночных сегмента [7]. Выявленные анти-

имеющихся неврологических расстройств.

тела направлены против AQP4, который явля-

С течением времени РС приобретает неуклон-

ется белком водного канала и экспрессируется

БИОХИМИЯ том 88 вып. 4 2023

MOG - АУТОАНТИГЕН ПРИ ДЕМИЕЛИНИЗАЦИИ ЦНС

673

в периваскулярной зоне на астроцитарных

протяжённости, энцефаломиелитах, стволо-

ножках вокруг кровеносных сосудов. Откры-

вых энцефалитах, реже встречаются ОРЭМ-

тие антител к AQP4 (AQP4-IgG) в качестве

подобные фенотипы и корковые энцефалиты.

целевого антигена однозначно подтвердило

Высокие титры MOG-IgG выявляются более

существование оптиконейромиелита как от-

чем у 40% пациентов с ЗСОНМ с серонегатив-

дельной нозологической единицы, отличной

ным статусом по AQP4-IgG [11]. В связи с этим

от РС [8]. С течением времени методом CBA

первоначально MOGAD рассматривались как

AQP4-IgG были выделены не только у паци-

один из фенотипов ЗСОНМ. В первую оче-

ентов с оптико-спинальным фенотипом, но

редь это было обусловлено совпадением кли-

и с другими локализациями демиелинизи-

нических проявлений, особенно во взрос-

рующего поражения головного мозга, диэн-

лой когорте больных. Однако на основании

цефальной области, area postrema или ствола

данных гистологических исследований были

мозга. Позже был введён термин ЗСОНМ

продемонстрированы различные иммунопа-

(заболевания спектра оптиконейромиелита),

тологические паттерны. Для MOGAD харак-

который объединил как серопозитивные, так и

терна перивенозная воспалительная демие-

серонегативные по AQP4-IgG формы заболе-

линизация с инфильтрацией макрофагами,

вания с типичной клинико-радиологической

В-лимфоцитами, CD4⁺ Т-клетками и менее

картиной [9]. Следует отметить, что демиели-

выраженным отложением активированного

низация, обусловленная AQP4-IgG, является

комплемента и иммуноглобулина по сравне-

вторичной, так как основные события пато-

нию с ЗСОНМ [12]. В большинстве случаев

генеза связаны с развитием астроцитопатии и

MOGAD гистопатологическая картина соот-

повреждением гематоэнцефалического барь-

ветствует II паттерну демиелинизации, кото-

ера (ГЭБ). Повышение проницаемости ГЭБ

рый характерен для РС или ОРЭМ («рукава де-

инициирует проникновение эффекторных лим-

миелинизации»). Кроме того, при MOGAD не

фоцитов, антител и гранулоцитов в ЦНС.

наблюдается деструкции астроцитов и потери

AQP4-IgG синтезируются плазмобластами на

экспрессии AQP4. В срезах биопсийного мате-

периферии, что может быть обусловлено ши-

риала выявляются реактивные гипертрофиро-

роким распространением белка АQP4 вне

ванные астроциты, апоптотические олигоден-

ЦНС (собирательные канальцы почек, па-

дроциты с уплотнённым ядром и сохранные

риетальные клетки желудка, эпителиальные

преолигодендроциты, не экспрессирующие

клетки слизистых оболочек бронхов, скелет-

MOG. В очагах демиелинизации при MOGAD

ные мышцы). Провоспалительный цитокино-

отмечается более выраженная потеря окраши-

вый профиль, антитело- и комплемент-зависи-

вания MOG, чем других белков миелина, вы-

мая клеточная цитотоксичность и нарушение

являются макрофаги, нагруженные MOG, что

гомеостаза воды и электролитов приводят к

свидетельствует о MOG-доминантной демие-

вторичному поражению миелина [10]. Таким

линизации. При этом в большинстве случаев

образом, при ЗСОНМ не секретируются анти-

аксоны остаются сохранными, достаточно

тела непосредственно против компонентов

редко выявляются аксоны с признаками отёка.

миелиновой оболочки. Поражение миели-

При редких тяжёлых формах MOGAD могут

на происходит в местах высокой экспрессии

определяться аксональные сфероиды [13, 14].

белка AQP4 (зрительные нервы, спинномоз-

Впервые в

2018 г. были опубликованы

говой канал, циркумвентрикулярные органы,

международные диагностические критерии

т.е. зоны ЦНС, тесно прилегающие к эпенди-

для MOGAD, которые затем были уточнены в

мальной выстилке). Однако диагностическая

2023 г. В настоящее время MOGAD выделены

неопределённость в случае отрицательных серо-

в отдельную нозологическую форму, отлич-

логических результатов заставляла исследо-

ную от известных нейровоспалительных забо-

вателей продолжать поиск других иммуно-

леваний, в том числе РС и ЗСОНМ [15, 16].

логических маркеров демиелинизирующих син-

По сути, MOGAD - первые известные де-

дромов ЦНС.

миелинизирующие заболевания ЦНС ауто-

Позже были идентифицированы сыворо-

иммунной природы, при которых развивается

точные антитела к MOG (MOG-IgG). Данные

первичная демиелинизация и чётко иденти-

антитела достоверно выявляются у большого

фицированы антиген/антитело. Выделение

процента детей с острым рассеянным энцефа-

MOGAD из спектра других аутоиммунных

ломиелитом (ОРЭМ). Во взрослой популяции

демиелинизирующих синдромов с известными

повышенные титры MOG-IgG определяются

или неизвестными антигенами очень важно в

с наибольшей частотой при рецидивирующих

плане дифференциальной диагностики, про-

оптических невритах, миелитах различной

гноза и тактики лечения. Однако длительное

БИОХИМИЯ том 88 вып. 4 2023

674

ЕЛИСЕЕВА, ЗАХАРОВА

время обсуждался вопрос о том, являются ли

топ MOG, взаимодействующий с mAb 8-18C5,

MOG-IgG, выявляемые в сыворотке пациентов,

был обнаружен только у млекопитающих, в

патогенными сами по себе или представляют

отличие от эволюционно более древних MBP

собой иммунологический эпифеномен пред-

и PLP [21, 22].

шествующей демиелинизации и являются кли-

MOG представляет собой интегральный

нически значимым биомаркером заболевания.

мембранный белок типа I и принадлежит к

суперсемейству иммуноглобулинов (Ig), об-

ладающих одним внеклеточным вариабель-

СТРУКТУРА И ФУНКЦИИ MOG

ным доменом (IgV), одним трансмембранным

гидрофобным доменом, короткой цитоплаз-

Миелин, синтезируемый олигодендроци-

матической петлёй и второй гидрофобной

тами, представляет собой сложную многослой-

областью внутри двойного слоя мембраны

ную структуру и включает различные цито-

(трансмембранная область), за которой следу-

плазматические и трансмембранные белки,

ет цитоплазматический конец. Такая структура

которые взаимодействуют с высокоорганизо-

уникальна, поскольку другие члены этого су-

ванными липидами и гликолипидами. Подоб-

персемейства либо имеют один трансмембран-

ные связи обеспечивают целостность, под-

ный домен, либо прикреплены к поверхности

держание структуры и функционирование

мембраны гликозилфосфатидил-инозитольным

миелиновой оболочки аксонов. Большин-

якорем [23]. Используя рекомбинантный MOG,

ство белков миелина составляют белковые

исследователи определили, что эпитоп 8-18C5

семейства, включающие несколько изоформ

содержится в IgV-подобном домене, но на тот

и возникающие в результате альтернативного

момент времени попытки уточнить сайт свя-

сплайсинга уникального гена [17]. Основная

зывания mAb 8-18C5 не увенчались успехом.

часть протеинов миелина ЦНС принадлежит

В связи с этим было сделано предположение,

к двум основным семействам: основному бел-

что MOG подвергается димеризации, и димер-

ку миелина (MBP) и протеолипидному белку

ная форма частично маскирует эпитоп 8-18C5,

(PLP). Существуют также второстепенные ком-

который является конформационным [24].

поненты, которые включают гликопротеины,

Демиелинизация при MOGAD развивает-

такие как миелин-ассоциированный гликопро-

ся вследствие образования тримолекулярного

теин (MAG) и MOG, которые совместно с дру-

комплекса, состоящего из Т-клеточного рецеп-

гими компонентами миелина играют важную

тора (TCR), MOG и человеческого лейкоци-

роль в создании миелиновой оболочки [18].

тарного антигена (HLA) [25]. Т-Клетки иден-

MOG был впервые идентифицирован в

тифицируют три эпитопа MOG (остатки: 1-22,

конце 70-х гг. прошлого века, когда было по-

35-55, 92-106), присутствующих во внекле-

казано, что компонент миелина ЦНС, назван-

точном домене, как аутоантигены и иниции-

ный M2 и отличный от MBP и PLP, индуци-

руют процесс генерации антител. Показано,

рует иммунный ответ в виде демиелинизации

что MOG 1-22, MOG 35-55 и MOG 92-106 яв-

у морских свинок [19]. В следующих экспери-

ляются энцефалитогенными эпитопами. Также

ментах антиген М2 был локализован в ткани

петля FG (остатки 92-106) была определена

мозжечка крыс с помощью мышиного моно-

как эпитоп для взаимодействия с mAb 8-18C5,

клонального антитела (mAb) 8-18C5. На осно-

причём остатки гистидина-103 и серина-104

вании тканевой и клеточной локализации, мо-

этого участка MOG необходимы для связыва-

лекулярной массы и перекрёстной иммунной

ния с антителами [26]. MOG 35-55 использо-

реактивности продемонстрировано, что это

вался в качестве иммунодоминантного эпитопа

специфическое mAb выявило новый антиген

в большом числе экспериментальных моделей

миелина, который идентичен MOG. Методом

животных. При этом MOG 35-55 человека про-

ультраструктурной иммуноцитохимии при

явил слабоэнцефалитогенные свойства по срав-

использовании mAb

8-18C5 показано, что

нению с аналогичным участком MOG крыс.

MOG экспрессируется на телах олигодендро-

Иммунодоминантный пептид MOG 35-55 яв-

цитов, их отростках и неуплотнённых абак-

ляется частью высококонсервативной области

сональных (прилежит к базальной мембране)

белка MOG (остатки 20-50) с полиморфизмом

и адаксональных (отделена от аксональной

одной аминокислоты в положении 42, что яв-

мембраны периаксональным пространством)

ляется единственным отличием между белком

миелиновых мембранах [20]. Белок MOG име-

MOG человека и животных (мышь, крыса).

ет молекулярную массу 26-28 кДа и состоит

MOG человека и высших приматов в поло-

из 218 аминокислот (плюс 29 аминокислот-

жении 42 имеет пролин, грызунов - серин.

ных остатков - «сигнальный пептид»). Эпи-

Данное обстоятельство объясняет, почему эпи-

БИОХИМИЯ том 88 вып. 4 2023

MOG - АУТОАНТИГЕН ПРИ ДЕМИЕЛИНИЗАЦИИ ЦНС

675

топы MOG человека не могли быть идентифи-

имеет чрезвычайно гидрофобную природу и

цировны антителами грызунов [27]. Патогенная

скрыт внутри плотного многослойного миели-

активность MOG-IgG была проанализирова-

на. MBP прикрепляется к внутренней поверх-

на in vivo при переносе аффинно очищенных

ности клеточной мембраны и располагается

антител пациентов с MOGAD эксперимен-

преимущественно в цитоплазме. MAG нахо-

тальным животным. При этом были выбраны

дится в самом внутреннем слое миелиновых

антитела, которые распознавали разные эпи-

листов, который остаётся в тесном контакте с

топы MOG (CC′- и FG-петля) с перекрёстной

аксональной мембраной [33].

реактивностью к MOG грызунов. В этом слу-

Экспрессия MOG начинается с началом

чае исключались другие конформации анти-

миелинизации и, таким образом, является

тел. После интратекальной инъекции MOG-IgG

возможным маркером дифференцировки для

пациентов экспериментальным крысам Lewis

созревания олигодендроцитов [34]. Во время

у животных развилось демиелинизирующее

процесса миелинизации происходит увеличе-

заболевание. Антитела совместно с родствен-

ние экспрессии МВР, который ответственен за

ными MOG-специфичными Т-клетками уси-

стабилизацию микротрубочек (белковые вну-

ливали инфильтрацию Т-клеток и индуцирова-

триклеточные структуры, входящие в состав

ли демиелинизацию, связанную с отложением

цитоскелета) в олигодендроцитах. Чрезмерная

C9neo (антиген, являющийся маркером лити-

стабилизация микротрубочек, в свою очередь,

ческого комплекса комплемента, депонирую-

приводит к ретракции нормальной миелиновой

щегося исключительно в зонах активного раз-

оболочки. В исследованиях продемонстриро-

рушения миелина), напоминающую паттерн

вано, что добавление антитела 8-18С5 против

демиелинизации II типа, характерный для

MOG вызывает локальную деградацию МВР и

РС [28]. Белок MOG человека является гетеро-

приводит к деполимеризации микротрубочек.

генным, и MOG-IgG, полученные от пациен-

Известно, что для миелинизации необходим

тов с MOGAD, распознают эпитопы, отличные

непрерывный оборот микротрубочек, и, веро-

от эпитопов MOG животных. В исследованиях

ятно, взаимодействие сигналов от этих двух

с использованием одноточечных мутаций было

белков поддерживает динамическое равновесие

обнаружено семь различных паттернов связы-

микротрубочек в олигодендроцитах [35].

вания для MOG-IgG у пациентов с MOGAD.

Предполагается, что MOG может не играть

Наиболее часто мутации были обнаружены на

прямой роли в процессе миелинизации, точ-

участке CC′-петли (остатки 41-46) и FG [29].

нее, он способен опосредовать взаимодействие

Гликозилирование вносит огромное струк-

между миелином и иммунной системой. Одной

турное разнообразие и регулирует биологиче-

из уникальных функций миелина ЦНС явля-

скую активность белков. Посттрансляционные

ется его способность прямо активировать клас-

модификации белков из-за присутствия сайтов

сический путь комплемента. Таким образом,

N-гликозилирования влияют на сворачивание,

миелин ЦНС должен содержать белок, способ-

локализацию и функцию белка. Связывание

ный связывать компонент комплемента C1q

антител с антигеном зависит от сайта гликози-

и запускать дальнейший каскад. Продемон-

лирования [30]. MOG имеет один N-связанный

стрировано, что высокоочищенный нативный

сайт гликозилирования (N31). Гликозилиро-

MOG и рекомбинантный внеклеточный IgV-

вание снижает гибкость MOG как в несвязан-

подобный домен MOG связывают C1q дозо-

ных, так и в связанных с Fab-фрагментом ан-

зависимым образом [36].

тител состояниях. В исследованиях показано,

Состав и функция миелина также зависят

что гликан усиливает стабильность белка MOG

от механизмов адгезии, опосредованных эпи-

и помогает ему сохранять почти нативную

топами человеческого естественного киллера-1

складчатую конформацию [31]. Обнаружено,

(HNK-1), являющегося уникальным трисахари-

что гликан, присоединённый к MOG, является

дом, содержащим сульфатированную глюкуро-

стерическим препятствием для распознавания

новую кислоту, и преимущественно экспрес-

антигена у некоторых пациентов [32].

сирующегося на клетках нервной системы. Эти

В настоящее время функции MOG оста-

молекулы, первоначально идентифицирован-

ются малоизученными. То, что MOG лока-

ные как маркеры адгезии, обеспечивают взаи-

лизуется на внешней поверхности миелина и

модействие нейронов с глиальными клетками

имеет внеклеточный домен, делает его доступ-

и рост астроцитарных отростков. Исследования

ным для потенциальных антител. Локализация

показали, что некоторый объём MOG (вместе с

других компонентов миелина затрудняет взаи-

MAG) гликозилирован HNK-1. Следовательно,

модействие с антителами и Т-клетками. PLP

MOG может обеспечивать контакт между сосед-

также является трансмембранным белком, но

ними миелинизированными волокнами [37].

БИОХИМИЯ том 88 вып. 4 2023

10*

676

ЕЛИСЕЕВА, ЗАХАРОВА

ВАРИАНТЫ АЛЬТЕРНАТИВНОГО

Следует отметить, что по сравнению с пол-

СПЛАЙСИНГА MOG

норазмерными изоформами MOG (α₁ и β₁),

другие изоформы белка не транслируются или

Ген MOG человека локализован в глав-

транслируются слабо, таким образом, они не

ном комплексе гистосовместимости (MHC)

могут быть обнаружены с помощью метода

на хромосоме 6p21.3-p22 и является предста-

иммуноферментного анализа (ELISA) и им-

вителем суперсемейства белков иммуногло-

муноблоттинга. Кроме того, растворимые изо-

булинов. Более детальное картирование гена

формы MOG возможно выявить, вероятнее

MOG показало, что он расположен на расстоя-

всего, только в цереброспинальной жидкости

нии 60 т.п.н. от альфа-цепи F MHC-I в тело-

(ЦСЖ). Действительно, результаты недав-

мерной ориентации [38]. Предполагается, что

него исследования свидетельствуют о том, что

такое тесное расположение у области МНС

у ряда пациентов с MOGAD обнаруживается

может обуславливать ряд функций MOG в от-

интратекальный синтез MOG-IgG. Интерес-

ношении инициации аутоиммунного ответа.

ным является тот факт, что скорректирован-

В 2006 г. был проведён первый полный ана-

ный индекс MOG-IgG в ЦСЖ/сыворотке, но

лиз альтернативного сплайсинга гена MOG у

не титр MOG-IgG в сыворотке может свиде-

пяти репрезентативных видов от грызунов до

тельствовать о более неблагоприятном тече-

человека и обнаружено, что в отличие от дру-

нии заболевания [42].

гих белков миелина, наиболее сложные пат-

При изучении альтернативных вариантов

терны сплайсинга MOG характерны исключи-

гена MOG в процессе развития головного мозга

тельно для высших млекопитающих (человека

человека продемонстрировано, что основная

и приматов). Структурные и топографические

изоформа мРНК MOG α₁ экспрессируется уже

особенности сплайс-вариантов MOG могут

на 21 неделе внутриутробного развития. В био-

выступать в роли фактора, имеющего важ-

псийном материале головного мозга 2-летнего

ное значение для фенотипической экспрессии

ребёнка уровень экспрессии MOG α₁ стано-

аутоиммунитета [39]. Ген MOG человека содер-

вится более выраженным, а также начинают

жит 10 экзонов, которые демонстрируют слож-

обнаруживаться и другие изоформы. Пред-

ную схему альтернативного сплайсинга, в ре-

ставленные данные показывают, что усиление

зультате которого образуется 17 изоформ MOG.

экспрессии и появление дополнительных изо-

Наиболее изученными из них на сегодняшний

форм MOG по мере развития организма поло-

день являются 6 изоформ, и в зависимости

жительно коррелирует со стадиями миелини-

от экзонного состава и молекулярной массы

зации и приобретением скоординированной

выделяют альфа- (α₁, α₂ и α₃) или бета- (β₁,

активности ЦНС в этом возрасте (например,

β₂, β₃) изоформы, которые отличаются по со-

развитием речи) [43]. Эти результаты напоми-

ставу внутриклеточной (цитоплазматической)

нают сдвиг экспрессии двух изоформ гена PLP

С-концевой области. Все варианты сплайсинга

во время развития головного мозга человека,

мРНК содержат экзон 1 (сигнальный пептид),

поскольку изоформа PLP, DM20, преобладает

экзон 2 (Ig-подобный домен), экзон 4 (первый

в пренатальном периоде, а сам PLP более вы-

трансмембранный домен) и малые экзоны 5 и 6

соко экспрессируется со второго года жизни,

(цитоплазматическая область). Экзоны 5, 6, 7,

когда его количество составляет 50%. В этом

9 и 10a/b кодируют гидрофильные домены, об-

контексте обнаружение вариантов сплайсинга

наруженные на цитоплазматической поверхно-

MOG во время позднего развития предполагает,

сти липидного бислоя. Экзон 8 кодирует ассо-

что их роль может быть специфичной и свиде-

циированную с мембраной внутриклеточную

тельствовать о зрелости миелина. Кроме того,

часть транскриптов α₁ и β₁. Экзоны 10a и 10b

интересным является тот факт, что некоторые

кодируют С-концевые аминокислоты, которые

изоформы могут повторно экспрессироваться

определяют изоформы α и β.

во время процесса ремиелинизации [44].

Включение экзона 3 в два варианта MOG

вызывает преждевременную терминацию бел-

ка из-за присутствия нескольких стоп-кодонов

АНАЛИЗ ОТВЕТА IGG

в рамке считывания, что приводит к сборке

НА РАЗЛИЧНЫЕ ИЗОФОРМЫ MOG

двух самых коротких изоформ MOG, идентич-

ных по аминокислотной последовательности и

В связи с тем, что MOG обладает конфор-

представляющих собой растворимые Ig-доме-

мационной изменчивостью, обнаруживаются

ны, поскольку ни одна из их трансмембран-

различные паттерны связывания с MOG-IgG.

ных и цитоплазматических областей не транс-

Наиболее часто эпитопы располагаются в пет-

лируется [40, 41].

лях между β-слоями внеклеточного Ig-домена

БИОХИМИЯ том 88 вып. 4 2023

MOG - АУТОАНТИГЕН ПРИ ДЕМИЕЛИНИЗАЦИИ ЦНС

677

MOG человека. В ретроспективном иссле-

Экзон 2, который кодирует Ig-подобный домен

довании были проанализированы образцы

для MOG, по-видимому, претерпел процессы

сыворотки от 202 пациентов с положитель-

адаптивного

«перетасовывания» в процессе

ным серостатусом по MOG-IgG, определён-

эволюции, поскольку он является общим с

ным CBA с использованием живых клеток с

рядом других генов. В частности, Ig-подобный

MOG α₁ и однократной трансфекцией клеток

участок MOG (экзон 2) гомологичен Ig-подоб-

HEK293 другими изоформами MOG. Экспрес-

ному домену гена бутирофилина (46% иден-

сия изоформ на клеточной поверхности была

тичности), основного гликопротеина, обна-

продемонстрирована путём проведения CBA

руживаемого в глобулах молочного жира.

на основе живых клеток с серийными разве-

Экспрессия бутирофилина связана исключи-

дениями гуманизированного мышиного mAb

тельно с лактацией и не представлена в струк-

MOG 8-18C5. Несмотря на небольшие раз-

туре миелина. Таким образом, вполне веро-

личия в эффективности трансфекции, изо-

ятно, что эта гомология возникла в результате

формы MOG продемонстрировали сравнимое

перетасовки экзонов - процесса, посредством

специфическое связывание с поверхностью

которого общий Ig-подобный домен стано-

гуманизированного mAb MOG 8-18-C5. Та-

вится ассоциированным с другими нерод-

ким образом, все внеклеточные домены раз-

ственными функциональными экзонами [47].

личных изоформ MOG были определены как

Эти эволюционные события обеспечивают

одинаково доступные для связывания анти-

возможность дифференциальной экспрессии

тел. Согласно результатам исследования, наи-

изоформ MOG в качестве дополнительного

большая реактивность IgG направлена против

источника фенотипического разнообразия

самых длинных изоформ MOG α₁ (исполь-

среди видов. Экспрессия изоформ MOG, сход-

зуемый в настоящее время стандартный CBA

ная с заменами в нуклеотидных последова-

для MOG-IgG) и β₁, тогда как более короткие

тельностях генов, которые могут привести к

изоформы α₂, α₃, β₂ и β₃ распознаются реже,

образованию функционально разных белков,

однако это не исключает их патогенности в

может лежать в основе разной биологической

отношении развития MOGAD. Выявлены

роли этого белка у разных видов и у одного

3 различных паттерна связывания антител

вида в норме и при патологии.

при MOGAD: (1) изолированное связывание

только с MOG α₁ и β₁ (α₁β₁), (2) смешанное

связывание с доминирующим распознаванием

ЭНДОФЕНОТИПЫ MOGAD

α₁ и β₁ и по крайней мере одной дополнитель-

ной α-изоформы MOG, но не с изоформа-

Клинический фенотип MOGAD имеет

ми β (α_1-3β₁), и (3) связывание со всеми изо-

определённые отличия в разных возрастных

формами MOG (α_1-3β_1-3). При этом α₁β₁ и α_1-3β₁

группах. Так, дети до 12 лет в основном стра-

MOG-IgG более распространены у детей,

дают ОРЭМ с крупными асимметричными

а α_1-3β_1-3 MOG-IgG - у взрослых. Это наблю-

очагами поражения вещества мозга, который

дение согласуется с предыдущими данными,

в 10-20% случаев может сопровождаться од-

показывающими доминантную экспрессию

новременным или следующим за острой ата-

изоформ MOG α₁ и β₁ на раннем этапе раз-

кой невритом зрительных нервов. В когорте

вития человека [45]. Каких-либо отличий и

взрослых пациентов (от 12 лет) ОРЭМ-подоб-

корреляций выявленных паттернов связыва-

ный фенотип встречается значительно реже, и

ния антител с клиническими проявлениями

в клинической картине как дебюта MOGAD,

MOGAD выявлено не было. Обнаружение диф-

так и последующих рецидивов преобладают

ференциальных моделей связывания изоформ

односторонние или двусторонние оптические

MOG может объяснить ряд противоречивых

невриты с поражением или без поражения

результатов, полученных при проведении CBA

спинного мозга и ствола головного мозга, или

с фиксированными клетками: данный тест мо-

же они сочетаются с атипичной демиелиниза-

жет не определять IgG к некоторым альтерна-

цией другой локализации [48]. До настоящего

тивным изоформам MOG [46].

времени механизмы, посредством которых

Последовательность MOG высоко консер-

MOG-IgG человека осуществляют патогенное

вативна между видами как на уровне нуклео-

влияние, и то, как оно соотносится с возраст-

тидов, так и на уровне аминокислот, что харак-

ными особенностями заболевания, остаются

терно и для других генов миелина. Однако в

до конца не выясненными [49]. Известно, что

ряде исследований было показано, что альтер-

эффекторные функции антител в значитель-

нативные паттерны сплайсинга гена MOG бо-

ной степени опосредованы кристаллизующим-

лее сложны у людей по сравнению с мышами.

ся фрагментом (Fc) IgG за счёт связывания

БИОХИМИЯ том 88 вып. 4 2023

678

ЕЛИСЕЕВА, ЗАХАРОВА

клеточных рецепторов Fcγ (FcγR) на поверхно-

ния (N31) MOG способствует антителозави-

сти клеток-естественных киллеров (NK-клетки)

симой клеточной цитотоксичности в случае,

и макрофагов. Кроме того, Fc-фрагмент IgG

когда антитело находится в комплексе с анти-

играет важную роль в связывании компонента

геном [55]. При этом гликозилирование Fab-

комплемента C1q и запуске каскада фермента-

фрагмента MOG-IgG имеет положительную

тивных реакций, приводящих к формированию

корреляцию с возрастом. Таким образом,

мембраноатакующего комплекса, образование

гликоформы MOG-IgG могут существенно

которого на мембране клетки приводит к её ли-

влиять на потенциал функциональной про-

зису. Таким образом реализуется комплемент-

воспалительной активности MOG-IgG. Изме-

зависимая клеточная цитотоксичность [50].

нение гликозилирования антител может об-

В зависимости от эффекторных функций

уславливать снижение титра антител в период

MOG-IgG можно выделить два эндофенотипа

ремиссии заболевания, а персистирующая

MOGAD. Эндофенотип 1 (провоспалитель-

серопозитивность может являться предикто-

ный) характеризуется резко положительными

ром рецидивирующего течения MOGAD [56].

титрами MOG-IgG с высокой способностью

Отличие в гликозилировании MOG-IgG у де-

связывать FcγR и опосредовать антителозави-

тей и взрослых может в том числе обуславли-

симую активацию NK-клеток как у детей, так

вать клиническое разнообразие MOGAD. Это

и у взрослых, тогда как при эндофенотипе 2

предположение согласуется с эксперименталь-

определяются невысокие титры MOG-IgG и

ными данными на мышиных моделях, где про-

более низкая FcγR-связующая способность.

демонстрировано, что галактозилирование

Кроме того, эндофенотипы различаются по

или сиалирование изменяет структуру IgG и

механизму гликозилирования Fc-фрагмента

увеличивает сродство к активации FcγR [57].

MOG-IgG. Гликан, присоединённый к Fc-фраг-

Кроме того, при других известных ауто-

менту IgG, в частности, к его тяжёлой цепи,

иммунных заболеваниях, таких как ревмато-

имеет решающее значение для поддержания

идный артрит, системная красная волчанка,

как провоспалительных, так и противовоспа-

неспецифический язвенный колит (болезнь

лительных функций IgG [51]. При эндофено-

Крона), также имеет место увеличение коли-

типе 1 MOGAD преобладает агалактозилиро-

чества агалактозилированных гликоформ как

вание Fc-фрагмента, при эндофенотипе 2, в

сывороточных, так и антигенспецифических

свою очередь, более распространено сиали-

IgG, и уровень этих гликоформ коррелирует с

рование Fc-фрагмента MOG-IgG. Примеча-

клинической активностью заболевания. Хотя

тельно, что корреляция между титрами, связы-

Fc-связанный сахар содержит только незна-

ванием FcγR и профилями гликозилирования

чительную фракцию сиалированных струк-

Fc-фрагмента выше во время острой стадии,

тур, сообщается, что асиалированные глико-

чем во время ремиссии MOGAD, и не зави-

варианты антител увеличиваются у пациентов

сит от возраста. Таким образом, активная фаза

с системными заболеваниями соединительной

MOGAD характеризуется активным гумораль-

ткани и предшествуют рецидивам заболева-

ным ответом с более высокой аффинностью

ния [58]. Таким образом, более высокие уров-

связывания FcγR (за счёт антитело-опосредо-

ни агалактозилированного и асиалированного

ванной активации NK) и агалактозилированием

IgG могут быть связаны с клинической актив-

и асиалированием Fc-фрагмента MOG-IgG,

ностью MOGAD, что подтверждается наблю-

что усиливает провоспалительную активность

дениями, сделанными при других аутоиммун-

антител [52].

ных заболеваниях.

В детской популяции с MOGAD была вы-

явлена более низкая способность MOG-IgG

опосредовать клеточную цитотоксичность NK-

МЕТОДЫ ДЕТЕКЦИИ

клетками по сравнению с когортой взрослых.

СЫВОРОТОЧНЫХ MOG-IgG

Это связано с тем, что у детей с MOGAD пре-

обладает фукозилирование Fc-фрагмента IgG,

Первые попытки выявления MOG-IgG в

а Fc-фукоза предотвращает взаимодействие

сыворотке взрослых пациентов выполнялись

между IgG и FcγR, тем самым уменьшая спо-

с помощью метода ELISA, и было получено

собность к активации NK-клеток [53]. Дей-

множество разнородных результатов, которые

ствительно, полученные результаты согласу-

не дали достоверной ассоциации с какой-ли-

ются с данными о снижении фукозилирования

бо формой демиелинизации. Предпосылкой

Fc-фрагмента IgG в течение жизни [54].

к попытке поиска MOG-IgG при атипичной

С другой стороны, присутствие N-аце-

демиелинизации у взрослых явилось то об-

тилглюкозамина в участке N-гликозилирова-

стоятельство, что у педиатрических пациентов

БИОХИМИЯ том 88 вып. 4 2023

MOG - АУТОАНТИГЕН ПРИ ДЕМИЕЛИНИЗАЦИИ ЦНС

679

более чем в 50% случаев ОРЭМ выявлялись

БИОХИМИЧЕСКИЕ

MOG-IgG, и метод ELISA в этом случае обла-

ОСОБЕННОСТИ MOGAD:

дал достаточно высокой специфичностью и

ЦИТОКИНЫ И НЕЙРОФИЛАМЕНТЫ

чувствительностью. Однако у взрослых паци-

ентов данная методика не дала столь много-

Любое нейровоспаление будет сопрово-

обещающих результатов. С течением времени

ждаться изменением цитокинового профиля.

не прекращались попытки идентифицировать

При этом особый интерес, в том числе и при

MOG-IgG у взрослых пациентов с атипич-

демиелинизирующих синдромах, представля-

ными демиелинизирующими синдромами,

ет изменение уровня цитокинов, хемокинов,

отличными от РС. Итак, начиная с 2018 г. на

продуктов распада миелина, глиальных клеток

основании множества исследований тести-

и аксонов в ЦСЖ. При сравнительном иссле-

рование на MOG-IgG было рекомендовано

довании панели цитокинов MBP (как маркер

выполнять только методом CBA на основе

поражения миелина) и GFAP (глиальный кис-

живых или фиксированных клеток с после-

лый белок - маркер поражения астроцитов)

дующей иммунофлуоресцентной микроско-

при РС, ЗСОНМ и MOGAD продемонстриро-

пией (CBA-IF) или проточной цитометрией

вали ряд отличий. В ЦСЖ больных с MOGAD

(CBA-FACS). С целью международной стан-

и ЗСОНМ в активной стадии были выявлены

дартизации Reindl et al. в 2020 г. опубликовали

повышенные концентрации цитокинов, се-

результаты исследования воспроизводимости

кретируемых Th17 (Т-хелперы 17). В первую

различных методик определения MOG-IgG

очередь изменения коснулись интерлейкинов

в 5 международных центрах. При проведении

IL-6 и IL-8, GM-CSF (гранулоцитарно-макро-

сравнительного анализа данных, полученных

фагальный колониестимулирующий фактор).

с использованием CBA на основе живых кле-

Кроме того, отмечалась повышенная про-

ток во всех исследовательских центрах, было

дукция IFN-γ (интерферон-гамма), TNF-α

найдено совпадение высокого уровня (96%)

(фактора некроза опухолей альфа) и IL-10 по

для образцов, которые ранее были иденти-

сравнению с РС. Также при этих двух нозо-

фицированы как достоверно положительные

логических формах отмечалась более высо-

или отрицательные по MOG-IgG. Более низ-

кая концентрация MBP в ЦСЖ. В случаях с

кое совпадение данных отмечено при выпол-

ЗСОНМ уровень GFAP по сравнению с MOG

нении CBA-IF с фиксированными клетками

и РС был значительно выше и коррелировал

(тест-система Euroimmun); оно составило

с уровнем IL-6 и MBP. Таким образом, цито-

90%, что обусловлено потерей некоторых кон-

кины, продуцируемые Th17, могут играть важ-

формационных эпитопов MOG при фикса-

ную роль в патогенезе обоих заболеваний,

ции. Важно, что большинство отрицатель-

ассоциированных с выработкой антител про-

ных результатов при фиксированном анализе

тив MOG и AQP4. Несмотря на то, что точные

было получено от больных с типичным кли-

механизмы остаются неизвестными, можно

ническим фенотипом MOGAD, и при по-

предположить, что наивные CD4⁺ Т-клетки,

вторном проведении анализа методом CBA

играющие ведущую роль в инициации аутоим-

на основе живых клеток у них были показа-

мунного процесса, проходят путь дихотомии

ны высокие титры MOG-IgG. Соответствен-

под воздействием IL-6 и дифференцируются

но, необходимо учитывать, что использова-

больше в сторону Th17, чем T-регуляторных

ние коммерческого (фиксированного) метода

клеток, обеспечивающих поддержание им-

CBA может привести к ошибкам диагности-

мунологической толерантности. В этом слу-

ки в 10% случаев. Метод ELISA не был сопо-

чае происходит гиперпродукция GM-CSF и

ставим с CBA в случае как положительных,

IL-17A, что обуславливает рекрутинг воспали-

так и отрицательных результатов анализа на

тельных клеток, включая полиморфноядерные

MOG-IgG в сыворотке. Впоследствии было

клетки (нейтрофилы), в ЦНС. Действительно,

установлено, что MOG представляет собой

при рутинном анализе ЦСЖ при MOGAD и

гликопротеин со сложной конформационной

ЗСОНМ достаточно часто определяется уме-

структурой и может образовывать различные

ренный плеоцитоз, что редко наблюдается

сплайс-варианты, а с учётом того, что ELISA

при РС. Кроме того, IL-6 может стимулиро-

денатурирует нативную третичную форму бел-

вать плазмобласты и В-клетки, способствуя

ка, ошибки детекции выявляются в большом

выработке аутоантител. IL-6 повышает прони-

проценте случаев. Данное обстоятельство ещё

цаемость ГЭБ, облегчая проникновение про-

раз подчёркивает, что ELISA не может исполь-

воспалительных факторов в ЦНС [60]. Ранее

зоваться для обнаружения MOG-IgG у чело-

важная роль IL-6 как плейотропного цито-

века [59].

кина была доказана в патогенезе синдромов,

БИОХИМИЯ том 88 вып. 4 2023

680

ЕЛИСЕЕВА, ЗАХАРОВА

ассоциированных с AQP4-IgG [61]. В ходе кли-

тивные, подвижные биполярные клетки, экс-

нических исcледований продемонстрировано,

прессирующие высокие уровни ганглиозидов.

что гуманизированное mAb, ингибирующее

Спецификация и дифференцировка OPC ре-

сигнальный путь IL-6, значительно снижает

гулируются транскрипционными факторами

риск рецидива у пациентов с ЗСОНМ с поло-

олигодендроцитов 1 и 2 [68]. OPC составля-

жительным тестом на AQP4-IgG [62]. С учётом

ют 5-8% всех клеток ЦНС и диффузно рас-

того, что цитокиновые профили при MOGAD

пределены во взрослом мозге с наибольшим

и ЗСОНМ значительно схожи, можно ожидать,

скоплением в субвентрикулярной зоне, зри-

что терапевтические мишени могут быть од-

тельном нерве, моторной коре, мозолистом

ними и теми же.

теле и мозжечке. Указанные зоны являются

В настоящее время доступно количествен-

резервуаром новых олигодендроцитов

[69].

ное определение уровня лёгких цепей нейро-

Олигодендроциты постоянно пролиферируют

филаментов (NfL), которые являются компо-

в здоровом мозге для поддержания своей кле-

нентами нейронального цитоскелета и играют

точной плотности, но значительно медленнее,

важную роль в росте и поддержании стабиль-

чем это происходит в детском возрасте или

ности аксонов. NfL являются биомаркером сте-

при повреждении [70]. Предполагается, что

пени повреждения аксонов при различных нев-

образование новых миелинизирующих олиго-

рологических заболеваниях [63]. В частности,

дендроцитов является важным механизмом

уровни NfL в сыворотке повышены у пациен-

нейропластичности, что обусловлено их уча-

тов с РС и коррелируют с клинико-рентгеноло-

стием в регуляции гомеостаза ЦНС посред-

гической активностью, тяжестью и скоростью

ством влияния на глутаматергическую нейро-

прогрессирования инвалидизации [64]. При

трансмиссию. OPC являются единственными

ЗСОНМ уровень NfL нарастает в периоды об-

глиальными клетками, которые имеют синап-

острения заболевания и коррелирует со степе-

тические связи с нейронами. Синаптическая

нью инвалидизации [65]. При измерении NfL

активность влияет на пролиферацию OPC и их

в сыворотке крови больных MOGAD было

дифференцировку в зрелые олигодендроци-

выявлено, что содержание NfL максимально

ты, которые дают начало образованию нового

повышается в дебюте заболевания, с течением

миелина. OPC активируются глутаматом, по-

времени наблюдается тенденция к снижению

лучаемым от нейронов, посредством экспрес-

концентрации, и в последующем даже при

сии глутаматергических рецепторов (AMPA).

развитии обострений отмечается лишь не-

Однако при дифференцировке OPC в зре-

значительное повышение уровня NfL. Таким

лые олигодендроциты плотность поверхност-

образом, повреждение аксонов при MOGAD в

ной экспрессии AMPA-рецепторов значительно

основном обусловлено первой атакой заболева-

снижается. Таким образом, кратковременная

ния, что в очередной раз подчёркивает отличие

передача сигналов, опосредованная рецепто-

MOGAD от РС и ЗСОНМ и, вероятно, отра-

ром AMPA, важна для индукции дифференци-

жает более благоприятный прогноз для паци-

ровки OPC и начала активной миелинизации

ентов, но в то же время свидетельствует о важ-

аксонов [71]. Кроме того, вновь образованные

ности своевременного и надлежащего лечения

олигодендроциты принимают важное участие

с самого начала заболевания [66].

в формировании и преобразовании глиаль-

ных рубцов [72]. После повреждения миелина

зрелые OPC дифференцируются в олигоден-

МЕХАНИЗМЫ

дроциты, способные к ремиелинизации ак-

ВОССТАНОВЛЕНИЯ МИЕЛИНА

сонов и восстановлению почти нормальной

ПРИ ДЕМИЕЛИНИЗИРУЮЩИХ

нервной проводимости [73]. Подобно другим

ЗАБОЛЕВАНИЯХ ЦНС

регенеративным реакциям, ремиелинизация

наиболее эффективно протекает на ранних

Регенерация миелина ЦНС после эпизода

активных стадиях развития очагов демиели-

демиелинизации в основном опосредована

низации, которые характеризуются обилием

мультипотентной паренхиматозной популя-

Т- и В-лимфоцитов и макрофагов, содержа-

цией стволовых клеток - клеток-предшествен-

щих продукты распада миелина, и в которых

ников олигодендроцитов (OPC). В случае появ-

часто выявляются OPC, участвующие в фор-

ления зоны поражения миелина OPC быстро

мировании новых миелиновых оболочек; их

амплифицируются в областях его поврежде-

плотность в этих зонах сопоставима с плотно-

ния, где они впоследствии дают начало новым

стью, обнаруживаемой в окружающем белом

миелинизирующим олигодендроцитам

[67].

веществе. Напротив, в участках хронического

OPC представляют собой высокопролифера-

воспаления зрелые миелинизирующие олиго-

БИОХИМИЯ том 88 вып. 4 2023

MOG - АУТОАНТИГЕН ПРИ ДЕМИЕЛИНИЗАЦИИ ЦНС

681

дендроциты встречаются чрезвычайно редко,

количеством «чёрных дыр», нарастанием сте-

что, как предполагается, обусловлено блоком

пени глобальной атрофии головного мозга и

дифференцировки и остановкой развития

степенью инвалидизации

[76]. Однако при

OPC на стадии преолигодендроцита [74]. При-

ЗСОНМ и MOGAD редко происходит образо-

чины, по которым OPC не могут пройти курс

вание «чёрных дыр» вследствие отсутствия при

полной дифференцировки в зрелые олигоден-

этих заболеваниях хронического тлеющего

дроциты, вероятно, связаны с внутренними

нейровоспаления. Клинические проявления

изменениями в популяции OPC или специ-

и последующее полное или неполное восста-

фическим изменением очагов при хронизации

новление неврологических функций связано с

воспаления. Так, например, при прогресси-

тяжестью аутоиммунного демиелинизующего

рующих формах РС экспериментальное исто-

процесса только в период обострения. При

щение иммунных клеток в очагах демиели-

синдромах, ассоциированных с IgG-AQP4,

низации отрицательно влияет на процессы

в преобладающем числе случаев развивается

ремиелинизации по причине того, что сиг-

вторичная тяжёлая демиелинизация, обуслов-

налы, поступающие от этих клеток, являются

ленная структурной несостоятельностью ГЭБ

движущей силой, стимулирующей активацию,

и продукцией патогенных IgG-AQP4. При

рекрутинг и регуляцию дифференцировки

ЗСОНМ часто может встречаться кистозная

OPC [75]. В основном состояние неполной

трансформация участков демиелинизации в

ремиелинизации и частичный глиоз очага

спинном мозге на месте бывших острых оча-

демиелинизации наблюдаются при РС. Дан-

гов, что, безусловно, приводит к тяжёлым

ное обстоятельство обусловлено тем, что при

неврологическим симптомам, которые даже в

РС очаги демиелинизации претерпевают ряд

момент первой атаки заболевания могут при-

изменений с течением времени. Первые изме-

вести к значимой инвалидизации [77]. В свою

нения происходят, когда повышается прони-

очередь, при MOGAD формирование «чёр-

цаемость ГЭБ, внутрь ЦНС устремляются им-

ных дыр» и кистозноподобных изменений в

мунные клетки, и воспалительный инфильтрат

местах демиелинизации выявляется крайне

распределяется периваскулярно. В дальней-

редко и может сопровождать только тяжёлые

шим в очаг повреждения начинают поступать

ОРЭМ-подобные фенотипы с очень круп-

миелинизирующие олигодендроциты, которые

ными очагами поражения миелина. В этом

инициируют восстановление миелина. В связи

случае в центре очага, где долго персистирует

с уменьшением активации глиальных клеток и

воспаление, может сформироваться картина

выработки медиаторов воспаления наблюда-

кистозной трансформации либо произойти

ется восстановление экспрессии белков плот-

появление гипоинтенсивного участка в Т1-ре-

ных контактов, а снижение экспрессии моле-

жиме при МРТ [78]. В большинстве случаев

кул адгезии на эндотелиоцитах препятствует

при MOGAD наблюдается практически пол-

проникновению активированных лимфоцитов

ное исчезновение очагов или существенное

в ЦНС. По мере угасания воспаления и вос-

уменьшение их размеров, что говорит в пер-

становления целостности ГЭБ оставшиеся им-

вую очередь о состоятельной ремиелинизации

мунные клетки перемещаются к периферии

и, видимо, более лёгкой степени поражения

очага, где способствуют медленному расшире-

миелина в целом. Наиболее часто у пациентов

нию его краевой зоны и постепенному увели-

происходит полный регресс симптомов после

чению его размера. В этот период процессы

лечения глюкокортикостероидами. Однако, не-

глиоза начинают преобладать, в очаге можно

смотря на хорошее восстановление и достаточ-

наблюдать гипертрофированные астроциты,

но благоприятный прогноз заболевания, более

единичные миелинизирующие олигодендро-

чем в 50-70 % случаев MOGAD имеет рециди-

циты, участки распада миелина и аксонопа-

вирующее течение, особенно у взрослых, что

тию. Соответственно, аксоны, расположенные

требует назначения терапии, предотвращаю-

в подобных очагах, практически полностью

щей обострения, в противном случае повторя-

лишены возможности ремиелинизации. Итак,

ющиеся обострения могут привести к крайне

по сути, в этой стадии демиелинизации фор-

негативным последствиям в виде слепоты или

мируется глиальный рубец, который можно

двигательных нарушений [79].

визуализировать при МРТ. Такие очаги полу-

чили название «чёрных дыр», гипоинтенсив-

ных на Т1-взвешенных изображениях МРТ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Подобные очаги наблюдаются в основном

на поздних прогрессирующих стадиях РС.

Открытие новых антител значительно

Существует определённая корреляция между

улучшило наши представления о патогенезе

БИОХИМИЯ том 88 вып. 4 2023

682

ЕЛИСЕЕВА, ЗАХАРОВА

воспалительных демиелинизирующих забо-

левания протекают с рецидивами. Кроме того,

леваний ЦНС и позволило выделить новые

встречаются тяжёлые случаи MOGAD, в том

нозологические единицы. MOGAD являются

числе и у детей, что требует неотложной тера-

первыми демиелинизирующими заболевания-

пии. Таким образом, целесообразно дальней-

ми ЦНС, для которых точно идентифициро-

шее изучение различных аспектов заболева-

ван антиген и доказано, что антитела, выра-

ния для уточнения терапевтических мишеней

батываемые к MOG, являются патогенными.

и проведения многоцентровых рандомизиро-

Трудности выявления MOG-IgG побудили

ванных исследований лекарственных препара-

исследователей к получению новых знаний о

тов, способных влиять на частоту обострений

молекулярных и биохимических аспектах за-

MOGAD.

болевания, что позволило более подробно из-

учить структуру MOG, частично выяснить ме-

Вклад авторов. Д.Д. Елисеева - написание

ханизмы взаимодействия MOG с антителами

статьи; М.Н. Захарова - редактирование тек-

и показать сложность альтернативного сплай-

ста статьи.

синга гена MOG. Полученные на сегодняшний

Конфликт интересов. Авторы заявляют об

день данные должны лечь в основу улучшения

отсутствии конфликта интересов.

диагностики заболевания. Несмотря на то, что

Соблюдение этических норм. Настоящая

MOGAD имеют более благоприятный прогноз

статья не содержит описания выполненных ав-

по сравнению с другими демиелинизирующи-

торами исследований с участием людей или ис-

ми заболеваниями, достаточно часто эти забо-

пользованием животных в качестве объектов.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Emery, B.

(2010) Regulation of oligodendrocyte

7. Lennon, V. A., Wingerchuk, D. M., Kryzer, T. J.,

differentiation and myelination, Science, 330, 779-

Pittock, S. J., Lucchinetti, C. F., Fujihara, K.,

782, doi: 10.1126/science.1190927.

Nakashima, I., and Weinshenker, B. G.

(2004)

Saikali, P., Cayrol, R., and Vincent, T.

(2009)

A serum autoantibody marker of neuromyelitis optica:

Anti-aquaporin-4 auto-antibodies orchestrate the

distinction from multiple sclerosis, Lancet, 364, 2106-

pathogenesis in neuromyelitis optica, Autoimmun.

2112, doi: 10.1016/S0140-6736(04)17551-X.

Rev., 9, 132-135, doi: 10.1016/j.autrev.2009.04.004.

8. Lennon, V. A., Kryzer, T. J., Pittock, S. J., Verkman,

Graus, F., Titulaer, M. J., Balu, R., Benseler, S., Bien,

A. S., and Hinson, S. R. (2005) IgG marker of optic-

C. G., Cellucci, T., Cortese, I., Dale, R. C., Gelfand,

spinal multiple sclerosis binds to the aquaporin-4 water

J. M., Geschwind, M., Glaser, C. A., Honnorat, J.,

channel, J. Exp. Med., 202, 473-477, doi: 10.1084/

Höftberger, R., Iizuka, T., Irani, S. R., Lancaster, E.,

jem.20050304.

Leypoldt, F., Prüss, H., Rae-Grant, A., Reindl, M.,

9. Wingerchuk, D. M., Banwell, B., Bennett, J. L.,

Rosenfeld, M. R., Rostásy, K., Saiz, A., Venkatesan, A.,

Cabre, P., Carroll, W., Chitnis, T., de Seze, J.,

Vincent, A., Wandinger, K. P., Waters, P., and

Fujihara, K., Greenberg, B., Jacob, A., et al. (2015)

Dalmau, J. (2016) A clinical approach to diagnosis of

International consensus diagnostic criteria for

autoimmune encephalitis, Lancet Neurol., 15, 391-

neuromyelitis optica spectrum disorders, Neurology,

404, doi: 10.1016/S1474-4422(15)00401-9.

85, 177-189, doi: 10.1212/WNL.0000000000001729.

Yamout, B. I., and Alroughani, R. (2018) Multiple

10. Jarius, S., and Wildemann, B. (2010) AQP4 antibodies

sclerosis, Semin. Neurol., 38, 212-225, doi: 10.1055/

in neuromyelitis optica: diagnostic and pathogenetic

s-0038-1649502.

relevance, Nat. Rev. Neurol., 6, 383-392, doi: 10.1038/

Giovannoni, G., Popescu, V., Wuerfel, J., Hellwig, K.,

nrneurol.2010.72.

Iacobaeus, E., Jensen, M. B., García-Domínguez,

11. Jarius, S., Metz, I., Konig, F. B., Ruprecht, K., Reindl,

J. M., Sousa, L., De Rossi, N., Hupperts, R., Fenu, G.,

M., Paul, F., Bruck, W., and Wildemann, B. (2016)

Bodini, B., Kuusisto, H. M., Stankoff, B., Lycke, J.,

Screening for MOG-IgG and 27 other anti-glial and

Airas, L., Granziera, C., and Scalfari, A.

(2022)

anti-neuronal autoantibodies in “pattern II multiple

Smouldering multiple sclerosis: the

“real MS”,

sclerosis” and brain biopsy findings in a MOG-

Ther. Adv. Neurol. Disord., 25, 17562864211066751,

IgG-positive case, Multiple Sclerosis, 22, 1541-1549,

doi: 10.1177/17562864211066751.

doi: 10.1177/1352458515622986.

McGinley, M. P., Goldschmidt, C. H., and Rae-

12. Misu, T., Höftberger, R., Fujihara, K., Wimmer, I.,

Grant, A. D. (2021) Diagnosis and treatment of

Takai, Y., Nishiyama, S., Nakashima, I., Konno, H.,

multiple sclerosis: a review, JAMA,

23,

765-779,

Bradl, M., Garzuly, F., Itoyama, Y., Aoki, M., and

doi: 10.1001/jama.2020.26858.

Lassmann, H. (2013) Presence of six different lesion

БИОХИМИЯ том 88 вып. 4 2023

MOG - АУТОАНТИГЕН ПРИ ДЕМИЕЛИНИЗАЦИИ ЦНС

683

types suggests diverse mechanisms of tissue injury in

immune demyelination, Proc. Natl. Acad. Sci. USA,

neuromyelitis optica, Acta Neuropathol., 125, 815-827,

99, 8207-8212, doi: 10.1073/pnas.122092499.

doi: 10.1007/s00401-013-1116-7.

21.

Campagnoni, A. T., and Skoff, R. P. (2001) The

13.

Kaneko, K., Sato, D. K., Nakashima, I., Nishiyama, S.,

pathobiology of myelin mutants reveal novel biological

Tanaka, S., Marignier, R., Hyun, J. W., Oliveira, L. M.,

functions of the MBP and PLP genes, Brain Pathol.,

Reindl, M., Seifert-Held, T., Sepulveda, M.,

11, 74-91, doi: 10.1111/j.1750-3639.2001.tb00383.x.

Siritho, S., Waters, P. J., Kurosawa, K., Akaishi, T.,

22.

Slavin, A. J., Johns, T. G., Orian, J. M., and

Kuroda, H., Misu, T., Prayoonwiwat, N., Berger, T.,

Bernard, C. C. (1997) Regulation of myelin oligo-

Saiz, A., and Aoki, M. (2016) Myelin injury without

dendrocyte glycoprotein in different species through-

astrocytopathy in neuroinflammatory disorders with

out development, Dev. Neurosci.,

19,

69-78,

MOG antibodies, J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 87,

doi: 10.1159/000111187.

1257-1259, doi: 10.1136/jnnp-2015-312676.

23.

Kroepfl, J. F., Viise, L. R., Charron, A. J., Lin-

14.

Takai, Y., Misu, T., Kaneko, K., Chihara, N.,

ington, C., and Gardinier, M. V. (1996) Investiga-

Narikawa, K., Tsuchida, S., Nishida, H., Komori, T.,

tion of myelin/oligodendrocyte glycoprotein mem-

Seki, M., Komatsu, T., Nakamagoe, K., Ikeda, T.,

brane topology, J. Neurochem.,

67,

2219-2222,

Yoshida, M., Takahashi, T., Ono, H., Nishiyama, S.,

doi: 10.1046/j.1471-4159.1996.67052219.x.

Kuroda, H., Nakashima, I., Suzuki, H., Bradl, M.,

24.

Bettadapura, J., Menon, K. K., Moritz, S., Liu, J.,

et al. (2020) Myelin oligodendrocyte glycoprotein

and Bernard, C. C. (1998) Expression, purification,

antibody-associated disease: an immunopatho-

and encephalitogenicity of recombinant human myelin

logical study, Brain, 143, 1431-1446, doi: 10.1093/

oligodendrocyte glycoprotein, J. Neurochem.,

70,

brain/awaa102.

1593-1599, doi: 10.1046/j.1471-4159.1998.70041593.x.

15.

Jarius, S., Paul, F., Aktas, O., Asgari, N., Dale, R. C.,

25.

Koukoulitsa, C., Chontzopoulou, E., Kiriakidi, S.,

de Seze, J., Franciotta, D., Fujihara, K., Jacob, A.,

Tzakos, A. G., and Mavromoustakos, T.

(2020)

Kim, H. J., Kleiter, I., Kümpfel, T., Levy, M.,

A journey to the conformational analysis of T-cell

Palace, J., Ruprecht, K., Saiz, A., Trebst, C.,

epitope peptides involved in multiple sclerosis, Brain

Weinshenker, B. G., and Wildemann, B. (2018) MOG

Sci., 10, 356, doi: 10.3390/brainsci10060356.

encephalomyelitis: international recommendations on

26.

Breithaupt, C., Schäfer, B., Pellkofer, H., Huber, R.,

diagnosis and antibody testing, J. Neuroinflamm., 15,

Linington, C., and Jacob, U. (2008) Demyelinating

134, doi: 10.1186/s12974-018-1144-2.

myelin oligodendrocyte glycoprotein-specific auto-

16.

Banwell, B., Bennett, J. L., Marignier, R., Kim, H. J.,

antibody response is focused on one dominant

Brilot, F., Flanagan, E. P., Ramanathan, S., Waters, P.,

conformational epitope region in rodents, J. Immunol.,

Tenembaum, S., Graves, J. S., Chitnis, T., Brandt,

181, 1255-1263, doi: 10.4049/jimmunol.181.2.1255.

A. U., Hemingway, C., Neuteboom, R., Pandit, L.,

27.

Bittner, S., Afzali, A. M., Wiendl, H., and Meuth,

Reindl, M., Saiz, A., Sato, D. K., Rostasy, K.,

S. G. (2014) Myelin oligodendrocyte glycoprotein

Paul, F., and Palace, J. (2023) Diagnosis of my-

(MOG35-55) induced experimental autoimmune

elin oligodendrocyte glycoprotein antibody-associat-

encephalomyelitis (EAE) in C57BL/6 mice, J. Vis.

ed disease: International MOGAD Panel proposed

Exp., 86, 51275, doi: 10.3791/51275.

criteria, Lancet Neurol., 22, 268-282, doi: 10.1016/

28.

Peschl, P., Schanda, K., Zeka, B., Given, K.,

S1474-4422(22)00431-8.

Böhm, D., Ruprecht, K., Saiz, A., Lutterotti, A.,

17.

Baumann, N., and Pham-Dinh, D. (2001) Biology

Rostásy, K., Höftberger, R., Berger, T., Macklin, W.,

of oligodendrocyte and myelin in the mammalian

Lassmann, H., Bradl, M., Bennett, J. L., and Reindl, M.

central nervous system, Physiol. Rev., 81, 871-927,

(2017) Human antibodies against the myelin oligo-

doi: 10.1152/physrev.2001.81.2.871.

dendrocyte glycoprotein can cause complement-

18.

Quarles, R. H. (2002) Myelin sheaths: glycoproteins

dependent demyelination, J. Neuroinflamm., 14, 208,

involved in their formation, maintenance and degener-

doi: 10.1186/s12974-017-0984-5.

ation, Cell. Mol. Life Sci., 59, 1851-1871, doi: 10.1007/

29.

Mayer, M. C., Breithaupt, C., Reindl, M., Schanda, K.,

pl00012510.

Rostásy, K., Berger, T., Dale, R. C., Brilot, F.,

19.

Lebar, R., Boutry, J. M., Vincent, C., Robineaux, R.,

Olsson, T., Jenne, D., Pröbstel, A. K., Dornmair, K.,

and Voisin, G. A. (1976) Studies on autoimmune

Wekerle, H., Hohlfeld, R., Banwell, B., Bar-Or, A.,

encephalomyelitis in the guinea pig. II. An in vitro

and Meinl, E.

(2013) Distinction and temporal

investigation on the nature, properties, and specificity

stability of conformational epitopes on myelin

of the serum-demyelinating factor, J. Immunol.,

oligodendrocyte glycoprotein recognized by patients

116, 1439-1446.

with different inflammatory central nervous system

20.

Von Büdingen, H. C., Hauser, S. L., Fuhrmann, A.,

diseases, J. Immunol., 191, 3594-3604, doi: 10.4049/

Nabavi, C. B., Lee, J. I., and Genain, C. P. (2002)

jimmunol.1301296.

Molecular characterization of antibody specificities

30.

Mayer, M. C., and Meinl, E. (2012) Glycoproteins as

against myelin/oligodendrocyte glycoprotein in auto-

targets of autoantibodies in CNS inflammation: MOG

БИОХИМИЯ том 88 вып. 4 2023

684

ЕЛИСЕЕВА, ЗАХАРОВА

and more, Ther. Adv. Neurol. Disord., 5, 147-159,

Breithaupt, C., Krumbholz, M., Moser, M., Krishna-

doi: 10.1177/1756285611433772.

moorthy, G., Kamp, F., Jenne, D., Hohlfeld, R.,

31.

Ramya, L. (2020) Role of N-glycan in the structural

Kümpfel, T., and Meinl, E. (2018) Pathogenicity of

changes of myelin oligodendrocyte glycoprotein and its

human antibodies against myelin oligodendrocyte

complex with an antibody, J. Biomol. Struct. Dynamics,

glycoprotein, Ann. Neurol., 84, 315-328, doi: 10.1002/

38, 1649-1658, doi: 10.1080/07391102.2019.1614999.

ana.25291.

32.

Marti Fernandez, I., Macrini, C., Krumbholz, M.,

41.

Reindl, M., and Waters, P. (2019) Myelin oligoden-

Hensbergen, P. J., Hipgrave Ederveen, A. L., Winkl-

drocyte glycoprotein antibodies in neurological dis-

meier, S., Vural, A., Kurne, A., Jenne, D., Kamp, F.,

ease, Nat. Rev. Neurol., 15, 89-102, doi: 10.1038/

Gerdes, L. A., Hohlfeld, R., Wuhrer, M., Kümpfel, T.,

s41582-018-0112-x.

and Meinl, E. (2019) The glycosylation site of myelin

42.

Kwon, Y. N., Kim, B., Kim, J. S., Mo, H., Choi, K.,

oligodendrocyte glycoprotein affects autoantibody rec-

Oh, S. I., Kim, J. E., Nam, T. S., Sohn, E. H., Heo,

ognition in a large proportion of patients, Front. Immu-

S. H., Kim, S. B., Park, K. C., Yoon, S. S., Oh, J.,

nol., 10, 1189, doi: 10.3389/fimmu.2019.01189.

Baek, S. H., Kim, B. J., Park, K. S., Sung, J. J., Jung,

33.

Ambrosius, W., Michalak, S., Kozubski, W., and

J. H., Kim, S. J., and Kim, S. M. (2021) Myelin

Kalinowska, A. (2020) Myelin oligodendrocyte gly-

oligodendrocyte glycoprotein-immunoglobulin G in

coprotein antibody-associated disease: current in-

the CSF: clinical implication of testing and association

sights into the disease pathophysiology, diagnosis and

with disability, Neurol. Neuroimmunol. Neuroinflamm.,

management, Int. J. Mol. Sci., 22, 100, doi: 10.3390/

9, e1095, doi: 10.1212/NXI.0000000000001095.

ijms22010100.

43.

Pujol, J., Soriano-Mas, C., Ortiz, H., Se-

34.

Barkovich, A. J. (2000) Concepts of myelin and my-

bastián-Gallés, N., Losilla, J. M., and Deus, J. (2006)

elination in neuroradiology, Am. J. Neuroradiol.,

Myelination of language-related areas in the devel-

21, 1099-1109.

oping brain, Neurology, 66, 339-343, doi: 10.1212/

35.

Dale, R. C., Tantsis, E. M., Merheb, V., Kumaran, R. Y.,

01.wnl.0000201049.66073.8d.

Sinmaz, N., Pathmanandavel, K., Ramanathan, S.,

44.

Mathisen, P. M., Kawczak, J. A., Yu, M., Johnson,

Booth, D. R., Wienholt, L. A., Prelog, K., Clark,

J. M., and Tuohy, V. K. (2001) Differential DM20

D. R., Guillemin, G. J., Lim, C. K., Mathey, E. K.,

mRNA expression distinguishes two distinct patterns

and Brilot, F. (2014) Antibodies to MOG have a

of spontaneous recovery from murine autoimmune

demyelination phenotype and affect oligodendrocyte

encephalomyelitis, J. Neurosci. Res., 64, 542-551, doi:

cytoskeleton, Neurol. Neuroimmunol. Neuroinflamm.,

10.1002/jnr.1106.

1, e12, doi: 10.1212/NXI.0000000000000012.

45.

Allamargot, C., and Gardinier, M. V. (2007) Alter-

36.

Johns, T. G., and Bernard, C. C. (1999) The structure

native isoforms of myelin/oligodendrocyte glyco-

and function of myelin oligodendrocyte glycoprotein,

protein with variable cytoplasmic domains are ex-

J. Neurochem.,

72,

1-9, doi:

10.1046/j.1471-4159.

pressed in human brain, J. Neurochem., 101, 298-312,

1999.0720001.x.

doi: 10.1111/j.1471-4159.2006.04296.x.

37.

Morise, J., Takematsu, H., and Oka, S. (2017) The role

46.

Schanda, K., Peschl, P., Lerch, M., Seebacher, B.,

of human natural killer-1 (HNK-1) carbohydrate in

Mindorf, S., Ritter, N., Probst, M., Hegen, H., Di

neuronal plasticity and disease, Biochim. Biophys. Acta,

Pauli, F., Wendel, E. M., Lechner, C., Baumann, M.,

1861, 2455-2461, doi: 10.1016/j.bbagen.2017.06.025.

Mariotto, S., Ferrari, S., Saiz, A., Farrell, M., Leite, M.,

38.

Pham-Dinh, D., Mattei, M. G., Nussbaum, J. L.,

Irani, S. R., Palace, J., Lutterotti, A., and Reindl, M.

Roussel, G., Pontarotti, P., Roeckel, N., Mather, I. H.,

(2021) Differential binding of autoantibodies to MOG

Artzt, K., Lindahl, K. F., and Dautigny, A. (1993)

isoforms in inflammatory demyelinating diseases,

Myelin/oligodendrocyte glycoprotein is a member of

Neurol. Neuroimmunol. Neuroinflamm.,

8, e1027,

a subset of the immunoglobulin superfamily encoded

doi: 10.1212/NXI.0000000000001027.

within the major histocompatibility complex, Proc.

47.

Eichinger, A., Neumaier, I., and Skerra, A. (2021)

Natl. Acad. Sci. USA, 90, 7990-7994, doi: 10.1073/

The extracellular region of bovine milk butyrophilin

pnas.90.17.7990.

exhibits closer structural similarity to human myelin

39.

Delarasse, C., Della Gaspera, B., Lu, C. W.,

oligodendrocyte glycoprotein than to immunological

Lachapelle, F., Gelot, A., Rodriguez, D., Dautigny, A.,

BTN family receptors, Biol. Chem., 402, 1187-1202,

Genain, C., and Pham-Dinh, D. (2006) Complex

doi: 10.1515/hsz-2021-0122.

alternative splicing of the myelin oligodendrocyte

48.

Jurynczyk, M., Messina, S., Woodhall, M. R., Raza, N.,

glycoprotein gene is unique to human and non-human

Everett, R., Roca-Fernandez, A., Tackley, G.,

primates, J. Neurochem., 98, 1707-1717, doi: 10.1111/

Hamid, S., Sheard, A., Reynolds, G., Chandratre, S.,

j.1471-4159.2006.04053.

Hemingway, C., Jacob, A., Vincent, A., Leite, M. I.,

40.

Spadaro, M., Winklmeier, S., Beltrán, E., Macrini, C.,

Waters, P., and Palace, J. (2017) Clinical presentation

Höftberger, R., Schuh, E., Thaler, F. S., Gerdes, L. A.,

and prognosis in MOG-antibody disease: a UK study,

Laurent, S., Gerhards, R., Brändle, S., Dornmair, K.,

Brain, 140, 3128-3138, doi: 10.1093/brain/awx276.

БИОХИМИЯ том 88 вып. 4 2023

MOG - АУТОАНТИГЕН ПРИ ДЕМИЕЛИНИЗАЦИИ ЦНС

685

49.

Marignier, R., Hacohen, Y., Cobo-Calvo, A.,

59.

Reindl, M., Schanda, K., Woodhall, M., Tea, F.,

Pröbstel, A. K., Aktas, O., Alexopoulos, H., Amato,

Ramanathan, S., Sagen, J., Fryer, J. P., Mills, J.,

M. P., Asgari, N., Banwell, B., Bennett, J., Brilot, F.,

Teegen, B., Mindorf, S., Ritter, N., Krummrei, U.,

Capobianco, M., Chitnis, T., Ciccarelli, O., Deiva, K.,

Stöcker, W., Eggert, J., Flanagan, E. P., Ramberger, M.,

De Sèze, J., Fujihara, K., Jacob, A., Kim, H. J.,

Hegen, H., Rostasy, K., Berger, T., Leite, M. I.,

Kleiter, I., et al. (2021) Myelin-oligodendrocyte gly-

and Waters, P.

(2020) International multicenter

coprotein antibody-associated disease, Lancet Neurol.,

examination of

MOG antibody assays, Neurol.

20, 762-772, doi: 10.1016/S1474-4422(21)00218-0.

Neuroimmunol. Neuroinflamm., 7, e674, doi: 10.1212/

50.

Bournazos, S., Wang, T. T., Dahan, R., Maamary, J.,

NXI.0000000000000674.

and Ravetch, J. V. (2017) Signaling by antibodies:

60.

Kaneko, K., Sato, D. K., Nakashima, I., Ogawa, R.,

recent progress, Ann. Rev. Immunol., 35, 285-311,

Akaishi, T., Takai, Y., Nishiyama, S., Takahashi, T.,

doi: 10.1146/annurev-immunol-051116-052433.

Misu, T., Kuroda, H., Tanaka, S., Nomura, K.,

51.

Wang, T. T., and Ravetch, J. V. (2019) Functional di-

Hashimoto, Y., Callegaro, D., Steinman, L., Fujihara, K.,

versification of IgGs through Fc glycosylation, J. Clin.

and Aoki, M. (2018) CSF cytokine profile in MOG-

Invest., 129, 3492-3498, doi: 10.1172/JCI130029.

IgG⁺ neurological disease is similar to AQP4-IgG⁺

52.

Spatola, M., Chuquisana, O., Jung, W., Lopez, J. A.,

NMOSD but distinct from MS: a cross-sectional study

Wendel, E. M., Ramanathan, S., Keller, C. W., Hahn, T.,

and potential therapeutic implications, J. Neurol.

Meinl, E., Reindl, M., Dale, R. C., Wiendl, H.,

Neurosurg. Psychiatry,

89,

927-936, doi:

10.1136/

Lauffenburger, D. A., Rostásy, K., Brilot, F., Alter, G.,

jnnp-2018-317969.

and Lünemann, J. D. (2023) Humoral signatures

61.

Fujihara, K., Bennett, J. L., de Seze, J., Hara-

of MOG-antibody-associated disease track with

mura, M., Kleiter, I., Weinshenker, B. G., Kang, D.,

age and disease activity, Cell Rep. Med., 4, 100913,

Mughal, T., and Yamamura, T. (2020) Interleukin-6 in

doi: 10.1016/j.xcrm.2022.100913.

neuromyelitis optica spectrum disorder pathophysiol-

53.

Shields, R. L., Lai, J., Keck, R., O’Connell, L. Y.,

ogy, Neurol. Neuroimmunol. Neuroinflamm., 7, e841,

Hong, K., Meng, Y. G., Weikert, S. H., and Presta,

doi: 10.1212/NXI.0000000000000841.

L. G. (2002) Lack of fucose on human IgG1 N-linked

62.

Traboulsee, A., Greenberg, B. M., Bennett, J. L.,

oligosaccharide improves binding to human Fcgamma

Szczechowski, L., Fox, E., Shkrobot, S., Yama-

RIII and antibody-dependent cellular toxicity,

mura, T., Terada, Y., Kawata, Y., Wright, P., Gianella-

J. Biol. Chem.,

277,

26733-26740, doi:

10.1074/

Borradori, A., Garren, H., and Weinshenker, B. G.

jbc.M202069200.

(2020) Safety and efficacy of satralizumab mono-

54.

Gudelj, I., Lauc, G., and Pezer, M. (2018) Im-

therapy in neuromyelitis optica spectrum disorder: a

munoglobulin G glycosylation in aging and dis-

randomised, double-blind, multicentre, placebo-con-

eases, Cell. Immunol.,

333,

65-79, doi:

10.1016/

trolled phase 3 trial, Lancet Neurol., 19, 402-412,

j.cellimm.2018.07.009.

doi: 10.1016/S1474-4422(20)30078-8.

55.

Mony, J. T., Khorooshi, R., and Owens, T. (2014)

63.

Khalil, M., Teunissen, C. E., Otto, M., Piehl, F.,

MOG extracellular domain (p1-125) triggers

Sormani, M. P., Gattringer, T., Barro, C., Kappos, L.,

elevated frequency of CXCR3⁺ CD4⁺ Th1 cells in

Comabella, M., Fazekas, F., Petzold, A., Blennow, K.,

the CNS of mice and induces greater incidence

Zetterberg, H., and Kuhle, J. (2018) Neurofilaments

of severe EAE, Multiple Sclerosis, 20, 1312-1321,

as biomarkers in neurological disorders, Nat. Rev.

doi: 10.1177/1352458514524086.

Neurol., 14, 577-589, doi: 10.1038/s41582-018-0058-z.

56.

Oliveira, L. M., Apóstolos-Pereira, S. L., Pitombeira,

64.

Bozzetti, S., Ferrari, S., Gajofatto, A., and Mariotto, S.

M. S., Bruel Torretta, P. H., Callegaro, D., and Sato,

(2021) Neurofilament light chain in demyelinating

D. K. (2019) Persistent MOG-IgG positivity is a

conditions of the central nervous system: a promising

predictor of recurrence in MOG-IgG-associated optic

biomarker, Neuroimmunol. Neuroinflamm., 8, 1-13,

neuritis, encephalitis and myelitis, Multiple Sclerosis,

doi: 10.20517/2347-8659.2020.26.

25, 1907-1914, doi: 10.1177/1352458518811597.

65.

Watanabe, M., Nakamura, Y., Michalak, Z., Isobe, N.,

57.

Quast, I., Keller, C. W., Maurer, M. A., Giddens, J. P.,

Barro, C., Leppert, D., Matsushita, T., Hayashi, F.,

Tackenberg, B., Wang, L. X., Münz, C., Nimmerjahn, F.,

Yamasaki, R., Kuhle, J., and Kira, J. I. (2019) Serum

Dalakas, M. C., and Lünemann, J. D. (2015) Sialy-

GFAP and neurofilament light as biomarkers of disease

lation of IgG Fc domain impairs complement-

activity and disability in NMOSD, Neurology, 93,

dependent cytotoxicity, J. Clin. Invest., 125, 4160-

e1299-e1311, doi: 10.1212/WNL.0000000000008160.

4170, doi: 10.1172/JCI82695.

66.

Mariotto, S., Gastaldi, M., Grazian, L., Mancinelli, C.,

58.

Seeling, M., Brückner, C., and Nimmerjahn, F. (2017)

Capra, R., Marignier, R., Alberti, D., Zanzoni, S.,

Differential antibody glycosylation in autoimmunity:

Schanda, K., Franciotta, D., Calabria, F., Monaco, S.,

sweet biomarker or modulator of disease activity?

Reindl, M., Ferrari, S., and Gajofatto, A.

(2021)

Nat. Rev. Rheumatol., 13, 621-630, doi: 10.1038/

NfL levels predominantly increase at disease

nrrheum.2017.146.

onset in MOG-Abs-associated disorders, Multiple

БИОХИМИЯ том 88 вып. 4 2023

686

ЕЛИСЕЕВА, ЗАХАРОВА

Scleros. Related Disord., 50, 102833, doi: 10.1016/

during repair of CNS demyelination, Cell Stem Cell, 6,

j.msard.2021.102833.

578-590, doi: 10.1016/j.stem.2010.04.002.

67.

Franklin, R. J., and Goldman, S. A. (2015) Glia

74.

Kuhlmann, T., Miron, V., Cui, Q., Wegner, C.,

disease and repair-remyelination, Cold Spring Harb.

Antel, J., and Brück, W.

(2008) Differentiation

Perspect. Biol., 7, a020594, doi: 10.1101/cshperspect.

block of oligodendroglial progenitor cells as a

a020594.

cause for remyelination failure in chronic multiple

68.

Mitew, S., Hay, C. M., Peckham, H., Xiao, J.,

sclerosis, Brain,

131,

1749-1758, doi:

10.1093/

Koenning, M., Emery, B.

(2014) Mechanisms

brain/awn096.

regulating the development of oligodendrocytes and

75.

Foote, A. K., and Blakemore, W. F. (2005) Inflam-

central nervous system myelin, Neuroscience, 276,

mation stimulates remyelination in areas of chronic

29-47, doi: 10.1016/j.neuroscience.2013.11.029.

demyelination, Brain, 128, 528-539, doi: 10.1093/

69.

Clarke, L. E., Young, K. M., Hamilton, N. B., Li, H.,

brain/awh417.

Richardson, W. D., and Attwell, D. (2012) Properties

76.

Kuhlmann, T., Ludwin, S., Prat, A., Antel, J.,

and fate of oligodendrocyte progenitor cells in the

Brück, W., and Lassmann, H. (2017) An updated

corpus callosum, motor cortex, and piriform cortex of

histological classification system for multiple sclerosis

the mouse, J. Neurosci., 32, 8173-8185, doi: 10.1523/

lesions, Acta Neuropathol., 133, 13-24, doi: 10.1007/

jneurosci.0928-12.2012.

s00401-016-1653-y.

70.

McTigue, D. M., Wei, P., and Stokes, B. T. (2001)

77.

Kawachi, I., and Lassmann, H.

(2017)

Proliferation of NG2-positive cells and altered

Neurodegeneration in multiple sclerosis and

oligodendrocyte numbers in the contused rat spinal

neuromyelitis optica, J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry,

cord, J. Neurosci.,

21,

3392-3400, doi:

10.1523/

88, 137-145, doi: 10.1136/jnnp-2016-313300.

JNEUROSCI.21-10-03392.2001.

78.

Denève, M., Biotti, D., Patsoura, S., Ferrier, M.,

71.

Birey, F., Kloc, M., Chavali, M., Hussein, I.,

Meluchova, Z., Mahieu, L., Heran, F., Vignal, C.,

Wilson, M., Christoffel, D. J., Chen, T., Frohman,

Deschamps, R., Gout, O., Champfleur, N. M.,

M. A., Robinson, J. K., Russo, S. J., Maffei, A., and

Ayrignac, X., Dallière, C. C., Labauge, P., Dulau, C.,

Aguirre, A. (2015) Genetic and stress-induced loss

Tourdias, T., Dumas, H., Cognard, C., Brassat, D.,

of NG2 glia triggers emergence of depressive-like

and Bonneville, F.

(2019) MRI features of

behaviors through reduced secretion of FGF2, Neuron,

demyelinating disease associated with anti-MOG

88, 941-956, doi: 10.1016/j.neuron.2015.10.046.

antibodies in adults, J. Neuroradiol., 46, 312-318,

72.

Hughes, E. G., Kang, S. H., Fukaya, M., and Bergles,

doi: 10.1016/j.neurad.2019.06.001.

D. E. (2013) Oligodendrocyte progenitors balance

79.

Ramanathan, S., Mohammad, S., Tantsis, E.,

growth with self-repulsion to achieve homeostasis

Nguyen, T. K., Merheb, V., Fung, V. S. C., White,

in the adult brain, Nat. Neurosci.,

16,

668-676,

O. B., Broadley, S., Lechner-Scott, J., Vucic, S.,

doi: 10.1038/nn.3390.

Henderson, A. P. D., Barnett, M. H., Reddel, S. W.,

73.

Zawadzka, M., Rivers, L. E., Fancy, S. P., Zhao, C.,

Brilot, F., Dale, R. C., and Australasian and New

Tripathi, R., Jamen, F., Young, K., Goncharevich, A.,

Zealand MOG Study Group (2018) Clinical course,

Pohl, H., Rizzi, M., Rowitch, D. H., Kessaris, N.,

therapeutic responses and outcomes in relapsing

Suter, U., Richardson, W. D., and Franklin, R. J.

MOG antibody-associated demyelination, J. Neurol.

(2010) CNS-resident glial progenitor/stem cells

Neurosurg. Psychiatry,

89,

127-137, doi:

10.1136/

produce Schwann cells as well as oligodendrocytes

jnnp-2017-316880.

MYELIN OLYGODENDROCYTE GLYCOPROTEIN -

AUTOANTIGEN IN INFLAMMATORY DEMYELINATING DISEASES

OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM

Review

D. D. Eliseeva* and M. N. Zakharova

Research Center of Neurology, 125367 Moscow, Russia; e-mail: ddeliseeva@gmail.com

Demyelinating diseases of the CNS are a result of an autoimmune attack to the myelin sheaths surrounding

axons. Their structural proteins become antigenic and as a result, myelin lesions appear. The identifica-

tion of specific antibodies directed against the components of myelin, using highly specialized methods of

БИОХИМИЯ том 88 вып. 4 2023