БИОХИМИЯ, 2023, том 88, вып. 5, с. 761 - 772

УДК 612.017.1;612.112.31

ПРОФИЛИ ОКСИЛИПИНОВ В КРОВИ

КАК МАРКЕРЫ ПАТОГЕНЕЗА ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Мини-обзор

¹ НИИ физико-химической биологии имени А.Н. Белозерского,

Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова,

119992 Москва, Россия; электронная почта: chistyakof@gmail.com

² БУ ВО ХМАО - Югры «Сургутский государственный университет»,

628412 Ханты-Мансийский автономный округ - Югра, Сургут, Россия

Поступила в редакцию 01.11.2022

После доработки 09.03.2023

Принята к публикации 11.03.2023

Оксилипины - сигнальные липиды, производные полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК),

образующиеся по разным полиферментным путям метаболизма (циклооксигеназный, липокси-

геназный, эпоксигеназный, анандамидный), а также неферментативно. Эти пути трансформа-

ции ПНЖК активируются параллельно, образуя смесь физиологически активных веществ. Хотя

связь оксилипинов с различными опухолевыми заболеваниями известна давно, только недавно

совершенствование методов инструментального анализа позволило одновременно количествен-

но изучать оксилипины разных классов (профили). В обзоре разобраны подходы к получению

профилей оксилипинов методом ВЭЖХ-МС/МС. Проведено сравнение профилей оксилипинов

в образцах крови пациентов с онкологическими заболеваниями (рак груди, яичников, легкого,

предстательной железы, печени и колоректальный рак). Делается заключение о потенциальной

возможности использования профилей оксилипинов крови как маркеров онкозаболеваний. По-

нимание общих закономерностей метаболизма ПНЖК и физиологической активности смесей

оксилипинов будет способствовать совершенствованию ранней диагностики и прогнозированию

протекания опухолевых заболеваний.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: оксилипины, эйкозаноиды, онкология, метаболомика, липидный профиль, поли-

ненасыщенные жирные кислоты.

DOI: 10.31857/S0320972523050056, EDN: AXNNFT

ВВЕДЕНИЕ

образуются при оксигенировании полинена-

сыщенных жирных кислот (ПНЖК). Общеиз-

Последнее десятилетие характеризуется ак-

вестна группа оксилипинов - эйкозаноиды,

тивным внедрением новых инструментальных

происходящая из арахидоновой кислоты (АA,

методов анализа и разработкой новых подхо-

С20:4ω-6), поскольку именно эйкозаноиды

дов для изучения метаболитов крови. В данном

изучаются несколько десятилетий (знакомые

обзоре разберем те изменения, которые за по-

всем простагландины и лейкотриены). Также

следние годы произошли в области исследова-

хорошо изучены ферменты их синтеза - ми-

ний оксилипинов с фокусом на возможностях

шени действия таких нестероидных противо-

использования профилей оксилипинов крови

воспалительных препаратов, как аспирин

как маркеров онкологических заболеваний.

или ибупрофен [1]. За последние годы появи-

Оксилипины - это обширное семейство

лись многочисленные работы о метаболизме

биологически активных веществ, которые и биологической активности оксилипинов,

Принятые сокращения: ГЦК - гепатоцеллюлярная карцинома; КРР - колоректальный рак; НИЗ - неинфек-

ционные заболевания; ПНЖК - полиненасыщенные жирные кислоты; РЛ - рак легкого; РМЖ - рак молочной

железы; РПЖ - рак предстательной железы; РЯ - рак яичника; АA - арахидоновая кислота; COX - циклооксигеназа;

CYP - цитохром P450; DHA - докозагексаеновая кислота; EPA - эйкозапентаеновая кислота; LA - линолевая кислота;

LOX - липоксигеназа; ROC-AUC - показатель площади под характеристической кривой ошибок.

* Адресат для корреспонденции.

761

762

ЧИСТЯКОВ и др.

происходящих из докозагексаеновой (DHA,

и может нанести организму значительный

С22:6ω-3), эйкозапентаеновой (EPA, С20:5ω-3),

урон [10-12]. Воспаление является одним из

линолевой (LA, С18:2ω-6) и других ПНЖК [1-3].

признаков рака [13, 14]. Считается, что хро-

Для понимания проблем изучения окси-

нические воспалительные процессы, харак-

липинов следует напомнить, что ПНЖК на-

теризующиеся нарушениями в метаболизме

ходятся преимущественно в положении sn-2

оксилипинов, связаны с возникновением зло-

фосфолипидов мембран (внутренних и внеш-

качественных трансформаций и могут влиять

них), и при воздействии на клетки различных

на их развитие [6].

стимулов эти кислоты высвобождаются с по-

Отдельные пути метаболизма оксилипи-

мощью ферментов семейства фосфолипаз А2

нов были относительно хорошо изучены уже

и далее метаболизируются по различным по-

к концу прошлого века (данные до середи-

лиферментным каскадам, которые называются

ны нулевых годов суммированы в моногра-

по ключевым ферментам: циклооксигеназная

фиях [1, 15]). За прошедшие два десятилетия

ветвь (COX), липоксигеназная ветвь (LOX),

количество публикаций, посвященных окси-

эпоксигеназная ветвь (CYP) метаболизма

липинам, остается на уровне 2-3 тысячи в

оксилипинов. Также выделяют превращение

год. Следует отметить увеличение количества

ПНЖК по анандамидному пути (ферменты

исследований по свойствам особого класса со-

эндоканнабиноидной системы) и нефермента-

единений, так называемых «медиаторов фазы

тивный путь окисления [1, 4].

разрешения воспаления» (pro-resolving lipid

Помимо того, что все эти пути могут ак-

mediators, SPM), к которым относят липок-

тивироваться внутри одной клетки в ответ на

сины, протектины, марезины, резольвины и

стимуляцию, известно, что образующиеся со-

другие соединения [1, 8]. Изначально предпо-

единения имеют специфическую активность,

лагалось, что через стимуляцию эндогенного

действуя через специфические рецепторы,

синтеза SPM можно будет создавать новые

преимущественно сопряженные с G-белка-

подходы к терапии воспалительных процес-

ми [1, 5]. Также оксилипины могут быть ли-

сов [8]. Однако проведенный недавно деталь-

гандами ядерных рецепторов или вступать в

ный анализ существующих на данный момент

различные неспецифические реакции [1]. Сле-

данных по SPM ставит под сомнение их роль в

дует добавить, что исследования оксилипинов

качестве эндогенных медиаторов разрешения

затруднены не только разнообразием полифер-

воспаления и возможность использования от-

ментных путей метаболизма и сигналинга, но и

дельных липидных медиаторов как модулято-

коротким временем жизни этих метаболитов,

ров этого процесса [16]. Еще раз подчеркнем,

а также их низкой концентрацией в биологи-

что одна из проблем в исследованиях окси-

ческих объектах. Остается неясным ответ на

липинов заключается в том, что физиологи-

вопрос, как именно определяется результат от-

ческие эффекты отдельных веществ изучают

вета организма на сигнал, если одновременно

при добавлении их к модельным объектам в

в относительно небольших количествах син-

концентрациях, которые значительно выше

тезируются соединения разнонаправленного

физиологических. Однако в естественных

действия.

условиях оксилипины всегда существуют и

Интерес к изучению оксилипинов связан

действуют как смесь веществ. Эта смесь часто

с тем, что они являются активными участ-

состоит из противоположных по физиологиче-

никами воспалительных процессов [1, 6, 7].

ским эффектам веществ, поэтому необходима

В настоящее время уже окончательно сформи-

их комплексная оценка.

ровалось понимание, что для неинфекцион-

ных заболеваний (НИЗ) характерны проявле-

ния хронических воспалительных процессов.

ИССЛЕДОВАНИЯ

НИЗ - это такие распространенные заболе-

ПРОФИЛЕЙ ОКСИЛИПИНОВ

вания, как сердечно-сосудистые патологии

(в том числе инфаркт и инсульт), онкологи-

Долгое время изучение оксилипинов было

ческие и легочные заболевания, диабет 2-го

затруднено технической сложностью детекции

типа, а также патологии нервной системы [8, 9].

этих липидных молекул, концентрация кото-

Воспалительный ответ имеет системные за-

рых в биологических жидкостях колеблется на

щитные функции и направлен на устране-

уровне 1-100 пмоль/литр [17]. Традиционные

ние отклонений от гомеостаза [10, 11], а вот

подходы с использованием метода иммунофер-

хроническое воспаление представляет собой

ментного анализа (ИФА) позволяют анализи-

ответ, который не возвращается к исходным

ровать в одном исследовании небольшой набор

параметрам в течение длительного времени

соединений, хотя уже идентифицировано более

БИОХИМИЯ том 88 вып. 5 2023

ОКСИЛИПИНЫ КРОВИ КАК МАРКЕРЫ РАКА

763

Рис. 1. Основные этапы проведения исследования профиля оксилипинов в биологических объектах

200 молекул оксилипинов, которые обладают

мым консервантом является БГТ (бутилгидр-

физиологической активностью

[2]. Развитие

окситолуол). Значимую роль играет транс-

методов масс-спектрометрии в последнее де-

портировка и хранение проб, выбор матрицы

сятилетие, в первую очередь ВЭЖХ-МС/МС,

исследования (кровь/плазма), время забора

позволило проводить одновременное количе-

крови у пациентов и другие особенности, кото-

ственное определение многих оксилипинов,

рые детально разобраны в ряде методических

что расширило представление о биологиче-

статей по теме [1, 24-26]. Без согласованных

ской роли этих соединений при заболеваниях

протоколов и единой платформы исследований

и стимулировало поиск среди оксилипинов

невозможно создание валидных баз данных,

биомаркеров для диагностики НИЗ [2, 18 19].

сопровождающих «омиксные» технологии.

Оксилипины являются частью большой

группы липидных метаболитов, концентрацию

которых измеряют в биологических образцах.

ПРОФИЛИ ОКСИЛИПИНОВ И РАК

В крови человека обнаружено более 600 ли-

пидов [20, 21]. На больших группах пациен-

Метаболические нарушения, воспалитель-

тов и здоровых людей показаны изменения

ный ответ и хроническое воспаление широко

липидома, характерные для различных забо-

рассматриваются как постоянные спутники

леваний [21]. Для использования в клинике

онкологических заболеваний [13]. В этих пре-

сформулированы условия стандартизации из-

образованиях насыщенные и ненасыщенные

мерения липидома [22, 23].

жирные кислоты, их метаболизм и биосинтез

Для получения достоверных результатов

важны для оценки изменений в энергетиче-

в области изучения липидома важно проведе-

ском метаболизме [13, 15, 27-29]. ПНЖК так же

ние регламентированной последовательности

важны, как источник синтеза оксилипинов,

отдельных методов, которые в совокупности

связанных с процессами, отражающими изме-

образуют платформу исследования. На рис. 1

нения в организме [1, 15]. Установлено, что

приведена платформа, которая используется

хроническое воспаление, характеризующееся

при «омиксном» подходе к исследованию про-

аномальным синтезом оксилипинов, стано-

филя оксилипинов. Каждый из приведенных

вится благодатной почвой для злокачественной

этапов (включающих в себя как аспекты полу-

трансформации, выхода за границы контроля

чения, хранения и транспортировки образцов,

организмом [30-32]. Уже не первое десятилетие

так и их экстракцию (жидкостная/твердофаз-

в модельных экспериментах и при диагности-

ная), масс-спектрометрию и последующую

рованных заболеваниях проводятся исследо-

обработку данных) имеет свои особенности и

вания роли отдельных групп оксилипинов (в

непосредственно влияет на конечный резуль-

первую очередь таких соединений, как про-

тат. В настоящее время консенсусом является

стагландины, тромбоксаны и лейкотриены,

использование антиоксидантов при хранении

которые образуются из арахидоновой кисло-

проб перед исследованиями, часто используе-

ты) [33-35].

БИОХИМИЯ том 88 вып. 5 2023

764

ЧИСТЯКОВ и др.

Существует множество работ, посвящен-

филь оксилипинов (под профилем понималось

ных изучению отдельных путей метаболизма

наличие в группе детектируемых соединений

в контексте различных моделей опухолевых

из ≥2 классов липидных медиаторов: ПНЖК,

заболеваний, от клеток до животных и чело-

метаболиты, образующиеся по циклоокси-

века. Исследования в большинстве своем

геназному, липоксигеназному, эпоксигеназ-

сосредоточены на изучении изменений мета-

ному путям, анандамидному пути или обра-

болизма отдельных путей трансформации

зующиеся неферментативно). После отбора по

ПНЖК в клетках опухоли или их ближай-

указанным параметрам для анализа осталось

шего микроокружения и поиске новых ми-

12 работ (таблица). Исследования профилей

шеней для лекарственных средств. Так, дав-

оксилипинов в крови человека проводились

но исследуется вовлеченность метаболитов

на пациентах с различными типами онкологи-

LOX-пути в регуляцию опухолевых процессов

ческих заболеваний, включая рак молочной

(см. обзоры Schneider и Pozzi [36] и Catalano и

железы (РМЖ) [43, 44], немелкоклеточный

Procopio [37]), хорошо изучен СОХ-путь био-

рак легкого (НМРЛ) [45], колоректальный рак

синтеза АА с образованием простагландинов

(КРР) [46-48], рак легкого (РЛ) [49], гепато-

и возможность использования ингибиторов

целлюлярную карциному (ГЦК) [50, 51], рак

СОХ или рецепторов простагландинов для те-

предстательной железы (РПЖ) [52], перитоне-

рапии при разных видах рака (см. недавний об-

альный канцероматоз (ПК) [53], рак яични-

зор Wang et al. [38]). Рассматриваются терапев-

ка (РЯ) [54] (таблица). В зависимости от целей

тические аспекты направленного изменения

исследований детектировали разные наборы

профиля CYP-производных ПНЖК (см., на-

метаболитов от 2 до 38 (таблица).

пример, обзор Luo и Liu [39]), потенциаль-

При анализе профилей липидных медиа-

ное использование ингибиторов раствори-

торов при РМЖ из 34 детектируемых соедине-

мых эпоксидгидролаз (sEH) [40] и ферментов

ний наблюдали изменения по 18, из которых

семейства CYP [41] при различных опухолевых

концентрация 10 соединений была повышена,

заболеваниях. Эндоканнабиноидная система

а 8 соединений - понижена [44]. Повышенная

также находится в фокусе исследований как

концентрация наблюдалась как для самой АA,

потенциальная мишень для терапии рако-

так и для метаболитов АA, синтезируемых через

вых заболеваний, роль эндогенных и экзо-

СОХ-путь: PGA2 + PGJ2, 11-HETE и PGFM

генных каннабиноидов разобрана в обзоре

(производное PGF2α). Помимо этого, у боль-

Laezza et al. [42].

ных РМЖ увеличивалась концентрация в плаз-

Полученные результаты по изучению от-

ме метаболитов, синтезируемых по LOX-пути:

дельных путей метаболизма ПНЖК указывают

12-HETE (производное AA), 9-HODE (произ-

на потенциальную возможность использова-

водное LA) и LXA5 (липоксин A5, производ-

ния количественного измерения оксилипи-

ное EPA), а также наблюдалось повышенное

нов крови для оценки состояния организма,

количество производных DHA - 16-HDoHE

поэтому мы проанализировали результаты

20-HDoHE, образующихся нефермента-

таких исследований для онкологических забо-

тивно. Снизилась концентрация анандами-

леваний. Информацию собирали с помощью

да (АЕА), метаболитов производного DGLA

сервиса библиографического поиска PubMed.

15-HETrE, производных DHA - резолвина D1

Ключевые запросы для первичного анализа

и 11-HDoHE, образующихся ферментативно

были: «eicosanoids cancer plasma» - 843 публи-

по липоксигеназному пути. Для метаболи-

кации; «oxylipins cancer plasma» - 20 публика-

тов, синтезируемых по эпоксигеназному пути

ций; «eicosanoids cancer serum» - 869 публика-

цитохрома P450 (CYP), наблюдали снижение

ций; «oxylipins cancer serum» - 13 публикаций;

9,10-EpOME и 12,13-EpOME (метаболиты LA),

«eicosanoids cancer biomarker» - 975 публика-

а также снижение 20-карбоксиарахидоновой

ций; «oxylipins cancer biomarker» - 22 публика-

кислоты

(20-СООН-АК), которая считается

ций. Из перечня публикаций в количестве 2742

продуктом окисления производного 20-НЕТЕ

были удалены обзорные статьи и дубликаты

алкогольдегидрогеназой [55]. Пример демон-

(случаи, когда статья попадалась в поиско-

стрирует, что меняется метаболизм оксилипинов

вую выдачу сразу по нескольким запросам),

сразу по многим путям и выбрасываются актив-

для 2173 оставшихся публикаций далее прово-

ные соединения, производные разных ПНЖК.

дился ручной отбор по следующим критериям:

Это требует разработки новых способов ин-

1) в исследование были включены пациенты

терпретации данных не на уровне отдельных

с онкологическим заболеванием; 2) эйкоза-

веществ, а на уровне профилей, т.е. количе-

ноиды/оксилипины измеряли в крови паци-

ственного определения метаболитов разных

ентов; 3) в исследовании анализировали про-

путей. Сопоставление профилей оксилипинов

БИОХИМИЯ том 88 вып. 5 2023

ОКСИЛИПИНЫ КРОВИ КАК МАРКЕРЫ РАКА

765

Изменения профилей ПНЖК и оксилипинов в крови пациентов с различными типами рака

Количество

детектируемых

Размер выборки

Плазма/

Тип рака

Выводы

Ссылка

метаболитов

больные/здоровые

сыворотка

профиля

↑ (AA, PGA2 + PGJ2, 9-HODE,

12-HETE, 11-HETE, LXA5,

PGFM, PGE2, 16-HDoHE,

20-HDoHE);

169/152

плазма

[44]

↓ (5-HETE, 15-HETrE,

Рак молочной

железы

11-HDoHE, 9,10-EpOME,

12,13-EpOME, 20-carboxy-AA,

RvD1, AEA)

↑ (13-HODE, 9-HODE, 13-HOTrE,

20/20

плазма

[43]

9-HOTrE и 12-HHT)

↑ (AA, LA, 5-HETE, 11-HETE,

55/165

сыворотка

[49]

Немелкоклеточный

12-HETE, и 15-HETE)

рак легкого

69/76

плазма

↓ (13-HODE и AA)

[45]

↓ (9-HODE, 13-HODE,

12,13-diHOME, PGD2,

113

55/52 и 34*

сыворотка

15-HETE,11-HETE, 15-KEDE,

[46]

5,15-DiHETE, 8-HETE

и 13,14-dihydro-15-keto-PGD2)

Колоректальный

рак

8/14

сыворотка

↑ (12-HETE и TXB2)

[47]

↑ (2,3-dinor-8-iso-PGF2α);

25/10

сыворотка

↓ (13-HODE, 19-HETE,

[48]

9-HODE, 12-keto-LTB4)

↑ (АA, DGLA,

30/30 и 27**

сыворотка

13-HODE + 9-HODE,

[50]

15-HETE, 12-HETE) ***

↑ (PGF2α, TXB2, PGEM,

Гепатоцеллюлярная

карцинома

6-keto-PGF1α, LTE4, 5-HETE,

15-HETE, 12-HETE, 9-HETE,

51/39

сыворотка

[51]

8-HETE, 14,15-EET, 14,15-DHET,

5,6-EET, 5,6-DHET, 9,10-EpOME,

13-HODE, 9-HODE)

у пациентов с поздними стадиями:

Рак предстательной

РПЖ 20/12

сыворотка

↑ (5-HETE, 8-HETE, 11-HETE

[52]

железы

и 222****

и 15-HETE)

Перитонеальный

LTB4 детектирован только

6/17

плазма

[53]

канцероматоз

у пациентов с раком

повышенный риск развития РЯ

при ↑ (8-HETE, 12,13-DHOME,

Рак яичника

157/156

сыворотка

[54]

13-HODE, 9-HODE

и 9,12,13-THOME)

Примечание. ↑ - концентрации соединения были повышены у больных по сравнению с контролем; ↓ - концентрации

соединений были понижены у больных по сравнению с контролем. * - пациенты с диагнозом энтерит; ** - контроль-

ные пациенты с циррозом печени, вызванным вирусом гепатита С; *** - у пациентов с ГЦК по сравнению с пациен-

тами с циррозом печени, вызванным вирусом гепатита С; **** - валидационная выборка: 222 пациента с различными

уровнями ПСА.

БИОХИМИЯ том 88 вып. 5 2023

766

ЧИСТЯКОВ и др.

с разными клинически выделенными стадиями

ента с диагнозом энтерит) [46], было показа-

позволило авторам сделать вывод о потенци-

но снижение концентрации 10 метаболитов,

альной возможности использования профилей

куда также преимущественно входили со-

оксилипинов для ранней диагностики этого

единения, синтезируемые по LOX-пути

вида заболевания [44]. В другом исследовании

9-HODE,

13-HODE,

15-KEDE,

15-HETE,

при анализе профиля из 21 липидного медиа-

8-HETE, 5,15-diHETE, дополнительно наблю-

тора у пациентов с РМЖ выявили увеличение

далось снижение 12,13-DiHOME (CYP-путь)

концентрации 5 соединений: 12-HHT (произ-

и трех метаболитов, синтезируемых по COX-

водное АА по СОХ-пути) и метаболиты, синте-

пути (11-HETE, PGD2, 13,14-dihydro-15-keto-

зируемые по LOX-пути, - 9-HODE, 13-HODE

PGD2). В работе Guo et al. [47] на относи-

(производные LA) и 13-HOTrE, 9-HOTrE (про-

тельно небольшой выборке из 8 пациентов и

изводные ALA) [43]. Различия между работами

14 доноров наблюдалось повышение концен-

объясняются различиями в наборе определяе-

трации производных АА - 12-HETE и TXB2 -

мых соединений, а также выборках, т.е. группах

у пациентов с КРР.

пациентов с разными стадиями заболевания.

Исследование профиля оксилипинов в

В работе Hada et al. [54] проводился ана-

крови при гепатоцеллюлярной карциноме при-

лиз профилей оксилипинов в рамках большо-

ведено в двух работах [50, 51], при этом в рабо-

го проекта, направленного на скрининг рака

те Fitian et al. [50] отмечается, что при метабо-

легких, простаты, яичников и колоректально-

ломных исследованиях ГЦК важно проводить

го рака, проводимый в 1993-2003 гг. В скри-

сравнение не только со здоровыми контроля-

нинговом исследовании участвовало более

ми, поскольку более 90% ГЦК диагностируют-

78 000 женщин в возрасте 55-74 года, у кото-

ся у пациентов с циррозом печени. Сравнение

рых проводили регулярный медосмотр, в ходе

метаболических профилей, в том числе для па-

которого отбирали пробы крови. В рамках

циентов с циррозом, может быть более кли-

исследования отобрали образцы 157 пациенток

нически значимым, чем сравнение пациен-

с диагнозом рак яичников. Определяли кон-

тов с ГЦК и здоровыми контролями. В работе

центрацию 31 оксилипина в сыворотке крови.

Fitian et al. [50] было получено, что у пациентов

Обнаружили, что профиль оксилипинов не

с ГЦР наблюдалась повышенная концентра-

менялся при сравнении уже заболевших со

ция как ПНЖК AA и DGLA, так и окисленных

здоровыми людьми, однако сравнение проб

метаболитов, синтезирующихся по LOX-пути:

крови этих групп, отобранных до развития

13-HODE + 9-HODE, 15-HETE, 12-HETE, по

заболевания, показало, что люди с развив-

сравнению с пациентами с циррозом печени.

шимся впоследствии раком яичников имели

В работе Gong et al. [51] детектировали 22 мета-

повышенные концентрации трех соедине-

болита профиля оксилипинов, из которых 17 со-

ний, образующихся по LOX-пути: производ-

единений были повышены в сыворотке больных

ных линолевой кислоты 13-HODE (9-HODE и

ГЦР, куда вошли как соединения, синтезируе-

9,12,13-THOME) и производного АА (8-HETE),

мые по COX-пути (PGF2α, TXB2, PGEM, 6-keto-

а также образующегося по COX-пути произ-

PGF1α), так и большое количество LOX-мета-

водного LA (12,13-DHOME), т.е. определение

болитов (LTE4, 5-HETE, 15-HETE, 12-HETE,

профиля оксилипинов может иметь прогности-

9-HETE, 8-HETE, 13-HODE, 9-HODE и CYP-

ческое значение при данном виде заболевания.

метаболитов: 14,15-EET, 14,15-DHET, 5,6-EET,

На текущий момент остается неясным, связаны

5,6-DHET, 9,10-EpOME).

ли эти изменения с ранними этапами заболе-

При немелкоклеточном раке легких [49]

вания или они отражают предрасположенность

и раке предстательной железы [52] наблюда-

организма к возникновению заболевания.

ли увеличение производных АA - 11-HETE,

Для колоректального рака в таблицу попа-

5-HETE и 15-HETE. В то же время в работе

ли три работы: два исследования [46, 48] были

Zhen et al. [45] у пациентов с немелкокле-

опубликованы одними и теми же авторами

точным раком легкого при детекции 6 окси-

со схожими методами. В одном случае [48] на

липинов обнаружили снижение концентра-

выборке из 25 пациентов с КРР и 10 здоровых

ции двух липидных соединений - 13-HODE

контролей показано, что у пациентов с КРР на-

и AA. Данное различие может быть связано

блюдалось повышение 2,3-dinor-8-iso-PGF2α и

с особенностями подбора пациентов для ис-

снижение концентрации метаболитов, синте-

следований (в когортах пациентов): в работе

зируемых по LOX-пути - 13-HODE, 19-HETE,

Liu et al. [49] в исследование были включены

9-HODE и 12-keto-LTB4. В другом - с рас-

55 пациентов, из которых у 34 была III-IV ста-

ширенным количеством пациентов (55 боль-

дия рака, тогда как в работе Zhen et al. [45]

ных КРР, 52 контрольных образца и 34 паци-

из 69 пациентов у 42 была I стадия.

БИОХИМИЯ том 88 вып. 5 2023

ОКСИЛИПИНЫ КРОВИ КАК МАРКЕРЫ РАКА

767

Интересно отметить, что изменения в де-

время при разделении больных ГЦК и боль-

тектируемом количестве свободных ПНЖК в

ных с циррозом печени, вызванным вирусом

крови не коррелируют с изменениями обра-

гепатита В, значение ROC-AUC для марке-

зуемых из них метаболитов. Например, де-

ра АФП составило 0,657, а для панели окси-

тектируемая концентрация свободной АA в

липинов - 0,784, т.е. использование панели

крови уменьшалась в случае РПЖ [52], но уве-

оксилипинов дает более точное определе-

личивалась - в случае РЛ [49] и рака груди [44].

ние, чем традиционный маркер [51]. В работе

При РЛ также наблюдали снижение LA [49].

Fitian et al. [50] при анализе сыворотки паци-

Эти данные подтверждают высказанное ранее

ентов с ГЦК 15-HETE идентифицирован, как

предположение, что процессы, отвечающие за

потенциально важный метаболический при-

высвобождение ПНЖК из фосфолипидов и их

знак ГЦК, обладающий чувствительностью

перенос в кровь, и процессы, осуществляю-

83,3 и специфичностью 59,3 для диагностики

щие внутриклеточный метаболизм ПНЖК в

(значение ROC-AUC составило 0,705). При

оксилипины, имеют разную регуляцию и не

исследовании профилей оксилипинов у боль-

связаны напрямую между собой [56].

ных РЛ показано, что AA, LA и 15-HETE про-

На данный момент сложно обсуждать био-

демонстрировали наилучшее сочетание чув-

логические процессы, лежащие в основе на-

ствительности и специфичности (> 0,70) и

блюдаемых различий, поскольку исследования

значение ROC-AUC (диапазон 0,76-0,82) для

профилей оксилипинов только начинаются и

разделения больных с РЛ и здоровых доно-

необходимы дальнейшие скрининговые иссле-

ров [49]. Таким образом, в настоящее время

дования. Тем не менее, как диагностические

уже идут перспективные исследования по ис-

маркеры, профили оксилипинов уже обсужда-

пользованию оксилипинов как диагностиче-

ются. Для оценки эффективности предлагаемых

ских маркеров при различных онкологических

диагностических маркеров часто используют

заболеваниях.

показатель площади под характеристической

На рис. 2 приведена общая схема путей

кривой ошибок, обозначаемый ROC-AUC.

метаболизма ПНЖК и их наиболее часто

Чем больше площадь под кривой ROC в диа-

встречающиеся окисленные метаболиты. Из-

пазоне от 0 до 1, тем лучше предлагаемый тест

менения в концентрациях соединений, выяв-

различает пациентов с наличием болезни или

ленных в работах, рассмотренных в таблице,

без нее. Данный показатель был рассчитан в

дополнительно выделены синим полужирным

ряде работ, где предложили использовать про-

цветом. Среди оксилипинов, синтезирующих-

фили оксилипинов как маркеры диагностики

ся по COX-пути, в крови человека изменения

различных видов заболевания [45, 46, 49, 51].

наблюдали только для метаболитов производ-

При анализе плазмы пациентов с НМРЛ от-

ных АА; для метаболитов, образующихся по

мечалось снижение концентрации 13-HODE

CYP-пути, наблюдали изменение метаболи-

и AA по сравнению со здоровыми контролями,

тов LA и AA (рис. 2). Наиболее выраженные

и эти липидные медиаторы были предложены

изменения в оксилипинах крови происходят

как диагностическая панель; значение ROC-

с метаболитами LOX-пути - меняются мета-

AUC для метода опорных векторов соста-

болиты всех 6 приведенных кислот (рис. 2).

вило 0,900, а средняя точность предсказания

Важно отметить, что изменение концентраций

составила 0,852 [45]. Для разделения группы

метаболитов, синтезируемых по LOX-пути, ха-

пациентов с КРР и группы пациентов без КРР

рактерно для всех указанных в таблице типов

предложена панель

- 13,14-dihydro-15-keto-

рака. В зависимости от типа заболевания во-

PGD2, 15-KEDE, 11-HETE, 15-HETE, 8-HETE

влеченность других путей биосинтеза окси-

и 5,15-diHETE, поскольку значение ROC-AUC

липинов менялась, но очевидно, что происхо-

для этих оксилипинов составило 0,9 [46]. Для

дит одновременная трансформация ПНЖК по

заболевания ГЦК предложена диагностиче-

различным метаболическим путям (таблица).

ская панель из 4 эйкозаноидов сыворотки -

Пока непонятно, какие процессы отражают

PGF2α, TXB2, 5-HETE и 15-HETE, для кото-

составы смесей оксилипинов в крови, как на

рой значение ROC-AUC составило 0,843 при

них влияет вид, стадия заболевания или тера-

отделении пациентов с ГЦК от здоровых кон-

певтические подходы.

тролей [51]. Интересно, что при разделении

Известно, что оксилипины способны син-

больных ГЦК и здоровых доноров с помощью

тезироваться непосредственно в клетках опухо-

альфа-фетопротеина (АФП), традиционного

ли [2, 57], в пораженном органе вокруг опу-

маркера крови для диагностики ГЦК, значе-

холи [57], в клетках крови [58, 59], эндотели-

ние ROC-AUC составило 0,832, что схоже с

альных клетках сосудов [60] и других частях

результатами панели оксилипинов. В то же

организма [3]. Что вносит основной вклад

БИОХИМИЯ том 88 вып. 5 2023

768

ЧИСТЯКОВ и др.

Рис. 2. Схема превращений полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) в наиболее распространенные оксилипины

по различным путям метаболизма. Синим полужирным цветом выделены соединения, изменившиеся в профилях

оксилипинов пациентов с онкологическими заболеваниями. Аббревиатуры: COX - циклооксигеназа; LOX - липок-

сигеназа; CYP - цитохром P450; NE - неферментативное окисление; AN - путь биосинтеза анандамида; AA - ара-

хидоновая кислота; DHA - докозагексаеновая кислота; LA - линолевая кислота; ALA - α-линоленовая кислота; EPA -

эйкозапентаеновая кислота; DGLA - дигомо-γ-линоленовая кислота; HETE - гидроксиэйкозатетраеновые кислоты;

HDoHE - гидроксидокозагексановые кислоты; HODE - гидроксиоктадекадиеновая кислота; EET - эпоксиэйкоза-

триеновые кислоты; HOTrE - гидроксиоктадекатриеновая кислота; LTE4 - лейкотриен Е4; TriHOME - тригидрок-

сиоктадеценовая кислота; PG - простагландины; TX - тромбоксаны; HHT - гидроксигептадекатриеновые кислоты;

DHET - дигидроксиэйкозатриеновые кислоты; DiHOME - дигидроксиоктадеценовые кислоты; EpOME - эпоксиок-

тадеценовые кислоты; AEA - анандамид; IsoPS - изопростаны; NeuroPs - нейропростаны; RVD - резольвины серии D

в профиль оксилипинов в крови (сыворотке

уровне, что позволит комплексно понимать

или плазме)? Это непосредственно клетки

механизмы процессов, возникающих в ходе

опухоли, окружение опухоли или уже общий

жизни организма, а также его реакции на сти-

системный ответ организма на заболевание?

мулы и нарушения в процессах восстановления

На данный момент этот вопрос остается от-

гомеостаза.

крытым.

Исследования профилей оксилипинов ак-

Вклад авторов. Д.В. Чистяков, М.Г. Сер-

тивно проводятся последние годы. На данный

геева - концепция и руководство работой;

момент установлено, что профиль оксилипи-

Д.В. Чистяков, М.Г. Сергеева, Л.В. Коваленко,

нов имеет как общие, так и специфические

М.Ю. Донников - написание текста; Д.В. Чи-

характеристики для каждого заболевания (таб-

стяков, М.Г. Сергеева - редактирование текста

лица). В ряде работ обсуждается использова-

статьи.

ние профилей оксилипинов как диагностиче-

Финансирование. Работа выполнена при

ских маркеров онкологических заболеваний.

финансовой поддержке Фонда научно-техно-

В то же время требуется дальнейшее накоп-

логического развития Югры в рамках научного

ление данных для анализа возможностей диаг-

проекта № 2022-05-04.

ностики различных видов рака, определения

Конфликт интересов. Авторы заявляют об

их стадий или прогнозов выживаемости па-

отсутствии конфликта интересов.

циентов на основе профилей оксилипинов.

Соблюдение этических норм. Настоящая

Важны, в свою очередь, и академические ис-

статья не содержит описания каких-либо ис-

следования для выяснения функционирова-

следований с участием людей или животных в

ния метаболизма оксилипинов на системном

качестве объектов.

БИОХИМИЯ том 88 вып. 5 2023

ОКСИЛИПИНЫ КРОВИ КАК МАРКЕРЫ РАКА

769

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Сергеева М. Г., Варфоломеева А. Т. (2006) Каскад

15.

Акимов М. Г., Бобров М. Ю., Безуглов В. В.,

арахидоновой кислоты, Народное образование,

Коновалов C. С. (2009) Липиды и рак: очерки

Москва.

липидологии онкологического процесса, Прайм-

Gabbs, M., Leng, S., Devassy, J. G., Monirujjaman, M.,

Еврознак.

and Aukema, H. M. (2015) Advances in our under-

16.

Schebb, N. H., Kühn, H., Kahnt, A. S., Rund,

standing of oxylipins derived from dietary PUFAs,

K. M., O’Donnell, V. B., Flamand, N., Peters-

Adv. Nutr., 6, 513-540, doi: 10.3945/an.114.007732.

Golden, M., Jakobsson, P., Weylandt, K. H.,

Hajeyah, A. A., Griffiths, W. J., Wang, Y., Finch,

Rohwer, N., Murphy, R. C., Geisslinger, G.,

A. J., and O’Donnell, V. B. (2020) The biosynthesis of

FitzGerald, G. A., Hanson, J., Dahlgren, C., Alnouri,

enzymatically oxidized lipids, Front. Endocrinol., 11,

M. W., Offermanns, S., and Steinhilber, D. (2022)

591819, doi: 10.3389/FENDO.2020.591819.

Formation, signaling and occurrence of specialized

Генрихс Е. Е., Бобров М. Ю., Андрианова Е. Л.,

pro-resolving lipid mediators-what is the evidence

Грецкая Н. М., Лыжин А. А., Блаженова А. В.,

so far? Front. Pharmacol., 13, 838782, doi: 10.3389/

Фрумкина Л. Е., Безуглов В. В., Хаспеков Л. Г.

FPHAR.2022.838782.

(2010) Модуляторы эндогенной каннабиноидной

17.

Burla B., Arita M., Arita M., Bendt, A. K, Cazenave-

системы как нейропротекторы, Анналы клин. эксп.

Gassiot, A., Dennis, E. A., Ekroos, K., Han, X.,

неврол., 4, 37-42.

Ikeda, K., Liebisch, G., Lin, M. K., Loh, T. P., Meikle,

Buczynski, M. W., Dumlao, D. S., and Dennis, E. A.

P. J., Orešič, M., Quehenberger, O., Shevchenko, A.,

(2009) An integrated omics analysis of eicosanoid

Torta, F., Wakelam, M. J. O, Wheelock, C. E., and

biology, J. Lipid Res., 50, 1015-1038, doi: 10.1194/jlr.

Wenk, M. R. (2018) MS-based lipidomics of human

R900004-JLR200.

blood plasma: a community-initiated position paper

Johnson, A. M., Kleczko, E. K., and Nemenoff,

to develop accepted guidelines, J. Lipid Res., 59,

R. A. (2020) Eicosanoids in cancer: new roles in

2001-2017, doi: 10.1194/jlr.S087163.

immunoregulation, Front. Pharmacol., 11, 595498,

18.

Morris, J. K., Piccolo, B. D., John, C. S., Green,

doi: 10.3389/FPHAR.2020.595498.

Z. D., Thyfault, J. P., and Adams, S. H.

(2019)

Dennis, E. A., and Norris, P. C. (2015) Eicosanoid

Oxylipin profiling of Alzheimer’s disease in

storm in infection and inflammation, Nat. Rev.

nondiabetic and type 2 diabetic elderly, Metabolites, 9,

Immunol., 15, 511-523, doi: 10.1038/nri3859.

177, doi: 10.3390/metabo9090177.

Serhan, C. N. (2014) Pro-resolving lipid mediators are

19.

Gao, B., Lang, S., Duan, Y., Wang, Y., Shawcross,

leads for resolution physiology, Nature, 510, 92-101,

D. L., Louvet, A., Mathurin, P., Ho, S. B., Stärkel, P.,

doi: 10.1038/nature13479.

and Schnabl, B. (2019) Serum and fecal oxylipins in

Furman, D., Campisi, J., Verdin, E., Carrera-

patients with alcohol-related liver disease, Digest.

Bastos, P., Targ, S., Franceschi, C., Gilroy, D.,

Dis. Sci., 64, 1878-1892, doi: 10.1007/s10620-019-

Fasano, A., Miller, G., Miller, A., Mantovani, A.,

05638-y.

Weyand, C., Barzilai, N., Goronzy, J., Rando, T.,

20.

Quehenberger, O., Armando, A. M., Brown, A. H.,

Effros, R., Lucia, A., Kleinstreuer, N., and Slavich, G.

Milne, S. B., Myers, D. S., Merrill, A. H.,

(2019) Chronic inflammation in the etiology of

Bandyopadhyay, S., Jones, K. N., Kelly, S., Shaner,

disease across the life span, Nat. Med., 25, 1822-1832,

R. L., Sullards, C. M., Wang, E., Murphy, R. C.,

doi: 10.1038/S41591-019-0675-0.

Barkley, R. M., Leiker, T. J., Raetz, C. R., Guan, Z.,

10.

Medzhitov, R. (2021) The spectrum of inflammatory

Laird, G. M., Six, D. A., Russell, D. W., McDonald,

responses, Science,

374,

1070-1075, doi:

10.1126/

J. G., Subramaniam, S., Fahy, E., and Dennis, E. A.

SCIENCE.ABI5200.

(2010) Lipidomics reveals a remarkable diversity of

11.

Medzhitov, R. (2008) Origin and physiological roles

lipids in human plasma, J. Lipid Res., 51, 3299-3305,

of inflammation, Nature, 454, 428-435, doi: 10.1038/

doi: 10.1194/JLR.M009449.

nature07201.

21.

Huynh, K., Barlow, C. K., Jayawardana, K. S.,

12.

Van Praet, L., Jacques, P., Van den Bosch, F.,

Weir, J. M., Mellett, N. A., Cinel, M., Magliano,

and Elewaut, D. (2012) The transition of acute to

D. J., Shaw, J. E., Drew, B. G., and Meikle, P. J.

chronic bowel inflammation in spondyloarthritis,

(2019) High-throughput plasma lipidomics: detailed

Nat. Rev. Rheumatol.,

288-295, doi:

10.1038/

mapping of the associations with cardiometabolic risk

nrrheum.2012.42.

factors, Cell Chem. Biol., 26, 71-84.e4, doi: 10.1016/

13.

Hanahan, D., and Weinberg, R. A. (2011) Hallmarks

J.CHEMBIOL.2018.10.008.

of cancer: the next generation, Cell, 144, 646-674,

22.

Lam, S. M., Tian, H., and Shui, G. (2017) Lipidomics,

doi: 10.1016/J.CELL.2011.02.013.

en route to accurate quantitation, Biochim.

14.

Coussens, L. M., and Werb, Z. (2002) Inflammation and

Biophys. Acta Mol. Cell Biol. Lipids, 1862, 752-761,

cancer, Nature, 420, 860-867, doi: 10.1038/nature01322.

doi: 10.1016/J.BBALIP.2017.02.008.

БИОХИМИЯ том 88 вып. 5 2023

770

ЧИСТЯКОВ и др.

23.

Bowden, J. A., Heckert, A., Ulmer, C. Z., Jones,

roles in pathogenesis, diagnosis and therapeutic

C. M., Koelmel, J. P., Abdullah, L., Ahonen,

intervention, Adv. Drug Deliv. Rev., 159, 245-293,

L., Alnouti, Y., Armando, A. M., Asara, J. M.,

doi: 10.1016/j.addr.2020.07.013.

Bamba, T., Barr, J. R., Bergquist, J., Borchers, C. H.,

30.

Pakiet, A., Kobiela, J., Stepnowski, P., Sledzinski, T.,

Brandsma, J., Breitkopf, S. B., Cajka, T., Cazenave-

and Mika, A. (2019) Changes in lipids composition

Gassiot, A., Checa, A., Cinel, M. A., Colas, R. A.,

and metabolism in colorectal cancer: a review,

Cremers, S., Dennis, E. A., Evans, J. E., Fauland, A.,

Lipids Health Dis.,

18,

29, doi:

10.1186/S12944-

Fiehn, O., Gardner, M. S., Garrett, T. J.,

019-0977-8.

Gotlinger, K. H., Han, J., Huang, Y., Neo, A. H.,

31.

Wang, D., and DuBois, R. N.

(2018) Role of

Hyötyläinen, T., Izumi, Y., Jiang, H., Jiang, H.,

prostanoids in gastrointestinal cancer, J. Clin. Invest.,

Jiang, J., Kachman, M., Kiyonami, R., Klavins, K.,

128, 2732-2742, doi: 10.1172/JCI97953.

Klose, C., Köfeler, H. C., Kolmert, J., Koal, T.,

32.

Patrignani, P., Sacco, A., Sostres, C., Bruno, A.,

Koster, G., Kuklenyik, Z., Kurland, I. J., Leadley, M.,

Dovizio, M., Piazuelo, E., Di Francesco, L.,

Lin, K., Maddipati, K. R., McDougall, D., Meikle,

Contursi, A., Zucchelli, M., Schiavone, S.,

P. J., Mellett, N. A., Monnin, C., Moseley, M. A.,

Tacconelli, S., Patrono, C., and Lanas, A.

(2017)

Nandakumar, R., Oresic, M., Patterson, R.,

Low-dose aspirin acetylates cyclooxygenase-1 in hu-

Peake, D., Pierce, J. S., Post, M., Postle, A. D.,

man colorectal mucosa: implications for the chemo-

Pugh, R., Qiu, Y., Quehenberger, O., Ramrup, P.,

prevention of colorectal cancer, Clin. Pharmacol.

Rees, J., Rembiesa, B., Reynaud, D., Roth, M. R.,

Ther., 102, 52-61, doi: 10.1002/CPT.639.

Sales, S., Schuhmann, K., Schwartzman, M. L.,

33.

Edin, M. L., Duval, C., Zhang, G., and Zeldin,

Serhan, C. N., Shevchenko, A., Somerville, S. E.,

D. C. (2020) Role of linoleic acid-derived oxylipins

St John-Williams, L., Surma, M. A., Takeda, H.,

in cancer, Cancer Metastasis Rev.,

39,

581-582,

Thakare, R., Thompson, J. W., Torta, F., Triebl, A.,

doi: 10.1007/s10555-020-09904-8.

Trötzmüller, M., Ubhayasekera, S. J. K., Vuckovic, D.,

34.

Azrad, M., Turgeon, C., and Demark-Wahnefried, W.

Weir, J. M., Welti, R., Wenk, M. R., Wheelock, C. E.,

(2013) Current evidence linking polyunsaturated fatty

Yao, L., Yuan, M., Zhao, X. H., and Zhou, S. (2017)

acids with cancer risk and progression, Front. Oncol.,

Harmonizing lipidomics: NIST interlaboratory com-

3, 224, doi: 10.3389/FONC.2013.00224.

parison exercise for lipidomics using SRM 1950-

35.

Markosyan, N., Chen, E. P., and Smyth, E. M.

metabolites in frozen human plasma, J. Lipid Res.,

(2014) Targeting COX-2 abrogates mammary tumori-

58, 2275-2288, doi: 10.1194/JLR.M079012.

genesis: breaking cancer-associated suppression of

24.

Mainka, M., Dalle, C., Pétéra, M., Dalloux-

immunosurveillance, Oncoimmunology,

3, e29287,

Chioccioli, J., Kampschulte, N., Ostermann, A. I.,

doi: 10.4161/ONCI.29287.

Rothe, M., Bertrand-Michel, J., Newman, J. W.,

36.

Schneider, C., and Pozzi, A.

(2011) Cyclooxy-

Gladine, C., and Schebb, N. H. (2020) Harmonized

genases and lipoxygenases in cancer, Cancer Me-

procedures lead to comparable quantification of total

tastasis Rev.,

30,

277-294, doi:

10.1007/S10555-

oxylipins across laboratories, J. Lipid Res., 61, 1424-

011-9310-3.

1436, doi: 10.1194/jlr.RA120000991.

37.

Catalano, A., and Procopio, A. (2005) New aspects

25.

Koch, E., Mainka, M., Dalle, C., Ostermann, A. I.,

on the role of lipoxygenases in cancer progression,

Rund, K. M., Kutzner, L., Froehlich, L. F., Bertrand-

Histol. Histopathol.,

20,

969-975, doi:

10.14670/

Michel, J., Gladine, C., and Schebb, N. H. (2020)

HH-20.969.

Stability of oxylipins during plasma generation and

38.

Wang, Q., Morris, R. J., Bode, A. M., and Zhang, T.

long-term storage, Talanta, 217, 121074, doi: 10.1016/

(2022) Prostaglandin pathways: opportunities for

j.talanta.2020.121074.

cancer prevention and therapy, Cancer Res.,

82,

26.

Liakh, I., Pakiet, A., Sledzinski, T., and Mika, A.

949-965, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-21-2297.

(2020) Methods of the analysis of oxylipins in

39.

Luo, Y., and Liu, J. Y. (2020) Pleiotropic functions of

biological samples, Molecules, 25, 349, doi: 10.3390/

cytochrome p450 monooxygenase-derived eicosanoids

molecules25020349.

in cancer, Front. Pharmacol., 11, 580897, doi: 10.3389/

27.

Frezza, C. (2020) Metabolism and cancer: the future

FPHAR.2020.580897.

is now, Br. J. Cancer, 122, 133-135, doi: 10.1038/

40.

Mahapatra, A. D., Choubey, R., and Datta, B.

s41416-019-0667-3.

(2020) Small molecule soluble epoxide hydrolase

28.

Koundouros, N., and Poulogiannis, G.

(2020)

inhibitors in multitarget and combination therapies

Reprogramming of fatty acid metabolism in cancer,

for inflammation and cancer, Molecules, 25, 5488,

Br. J. Cancer,

122,

4-22, doi:

10.1038/S41416-

doi: 10.3390/MOLECULES25235488.

019-0650-Z.

41.

Bruno, R. D., and Njar, V. C. O. (2007) Targeting

29.

Butler, L. M., Perone, Y., Dehairs, J., Lupien, L. E.,

cytochrome P450 enzymes: a new approach in anti-

de Laat, V., Talebi, A., Loda, M., Kinlaw, W. B., and

cancer drug development, Bioorg. Med. Chem., 15,

Swinnen, J. V. (2020) Lipids and cancer: emerging

5047-5060, doi: 10.1016/J.BMC.2007.05.046.

БИОХИМИЯ том 88 вып. 5 2023

ОКСИЛИПИНЫ КРОВИ КАК МАРКЕРЫ РАКА

771

42.

Laezza, C., Pagano, C., Navarra, G., Pastorino, O.,

in hepatitis C cirrhosis through GC/MS and UPLC/

Proto, M. C., Fiore, D., Piscopo, C., Gazzerro, P.,

MS-MS, Liver Int., 34, 1428-1444, doi: 10.1111/

and Bifulco, M. (2020) The endocannabinoid system:

LIV.12541.

a target for cancer treatment, Int. J. Mol. Sci., 21, 747,

51.

Gong, Z. G., Zhao, W., Zhang, J., Wu, X.,

doi: 10.3390/IJMS21030747.

Hu, J., Yin, G. C., and Xu, Y. J. (2017) Metab-

43.

Chocholoušková, M., Jirásko, R., Vrána, D.,

olomics and eicosanoid analysis identified se-

Gatěk, J., Melichar, B., and Holčapek, M. (2019)

rum biomarkers for distinguishing hepatocellular

Reversed phase UHPLC/ESI-MS determination of

carcinoma from hepatitis B virus-related cirrho-

oxylipins in human plasma: a case study of female

sis, Oncotarget,

63890-63900, doi:

10.18632/

breast cancer, Anal. Bioanal. Chem., 411, 1239-1251,

ONCOTARGET.19173.

doi: 10.1007/s00216-018-1556-y.

52.

Rodríguez-Blanco, G., Burgers, P. C., Dekker,

44.

Chistyakov, D. V., Guryleva, M. V., Stepanova, E. S.,

L. J. M., Ijzermans, J. J. N., Wildhagen, M. F.,

Makarenkova, L. M., Ptitsyna, E. V., Goriainov, S. V.,

Schenk-Braat, E. A. M., Bangma, C. H., Jenster, G.,

Nikolskaya, A. I., Astakhova, A. A., Klimenko, A. S.,

and Luider, T. M. (2014) Serum levels of arachidonic

Bezborodova, O. A., Rasskazova, E. A., Potanina,

acid metabolites change during prostate cancer

O. G., Abramovich, R. A., Nemtsova, E. R., and

progression, Prostate,

74,

618-627, doi:

10.1002/

Sergeeva, M. G. (2022) Multi-omics approach points

PROS.22779.

to the importance of oxylipins metabolism in early-

53.

Pruimboom, W. M., Bac, D. J., van Dijk, A. P. M.,

stage breast cancer, Cancers, 14, 2041, doi: 10.3390/

Garrelds, I. M., Tak, C. J., Bonta, I. L., Wilson, J. H.,

cancers14082041.

and Zijlstra, F. J. (1995) Levels of soluble intercellular

45.

Zheng, J., Zheng, Y., Li, W., Zhi, J., Huang, X.,

adhesion molecule 1, eicosanoids and cytokines in

Zhu, W., Liu, Z., and Gong, L. (2022) Combined

ascites of patients with liver cirrhosis, peritoneal

metabolomics with transcriptomics reveals potential

cancer and spontaneous bacterial peritonitis, Int. J.

plasma biomarkers correlated with non-small-cell

Immunopharmacol.,

17,

375-384, doi:

10.1016/

lung cancer proliferation through the Akt pathway,

0192-0561(95)00015-T.

Clin. Chim. Acta, 530, 66-73, doi: 10.1016/J.CCA.

54.

Hada, M., Edin, M. L., Hartge, P., Lih, F. B.,

2022.02.018.

Wentzensen, N., Zeldin, D. C., and Trabert, B. (2019)

46.

Zhang, J., Yang, Q., Li, J., Zhong, Y., Zhang, L.,

Prediagnostic serum levels of fatty acid metabolites

Huang, Q., Chen, B., Mo, M., Shen, S., Zhong, Q.,

and risk of ovarian cancer in the prostate, lung,

Liu, H., and Cai, C. (2017) Distinct differences in

colorectal, and ovarian (PLCO) cancer screening

serum eicosanoids in healthy, enteritis and colorectal

trial, Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., 28, 189-197,

cancer individuals, Metabolomics, 14, 4, doi: 10.1007/

doi: 10.1158/1055-9965.EPI-18-0392.

S11306-017-1293-9.

55.

Wu, C. C., Gupta, T., Garcia, V., Ding, Y., and

47.

Guo, J., Pan, Y., Chen, J., Jin, P., Tang, S.,

Schwartzman, M. L. (2014) 20-HETE and blood

Wang, H., Su, H., Wang, Q., Chen, C., Xiong, F.,

pressure regulation: clinical implications, Cardiol.

Liu, K., Li, Y., Su, M., Tang, T., He, Y., and Sheng, J.

Rev., 22, 1-12, doi: 10.1097/CRD.0B013E3182961659.

(2023) Serum metabolite signatures in normal

56.

Murakami, M., Sato, H., and Taketomi, Y. (2020)

individuals and patients with colorectal adenoma

Updating phospholipase A2 biology, Biomolecules, 10,

or colorectal cancer using UPLC-MS/MS method,

1-33, doi: 10.3390/BIOM10101457.

J. Proteomics, 270, 104741, doi: 10.1016/J.JPROT.

57.

Nagarajan, S. R., Butler, L. M., and Hoy, A. J. (2021)

2022.104741.

The diversity and breadth of cancer cell fatty acid

48.

Zhang, L. J., Chen, B., Zhang, J. J., Li, J., Yang, Q.,

metabolism, Cancer Metab., 9, 2, doi: 10.1186/s40170-

Zhong, Q. S., Zhan, S., Liu, H., and Cai, C. (2017)

020-00237-2.

Serum polyunsaturated fatty acid metabolites as

58.

Yeung, J., Hawley, M., and Holinstat, M.

(2017)

useful tool for screening potential biomarker of

The expansive role of oxylipins on platelet biology,

colorectal cancer, Prostaglandins Leukot. Essent.

J. Mol. Med.,

95,

575-588, doi:

10.1007/s00109-

Fatty Acids,

120,

25-31, doi:

10.1016/J.PLEFA.

017-1542-4.

2017.04.003.

59.

Lone, A. M., and Taskén, K. (2013) Proinflammatory

49.

Liu, J., Mazzone, P. J., Cata, J. P., Kurz, A.,

and immunoregulatory roles of eicosanoids in

Bauer, M., Mascha, E. J., and Sessler, D. I. (2014)

T cells, Front. Immunol.,

130, doi:

10.3389/

Serum free fatty acid biomarkers of lung cancer, Chest,

FIMMU.2013.00130.

146, 670-679, doi: 10.1378/CHEST.13-2568.

60.

Bogatcheva, N. V., Sergeeva, M. G., Dudek, S. M.,

50.

Fitian, A. I., Nelson, D. R., Liu, C., Xu, Y.,

and Verin, A. D. (2005) Arachidonic acid cascade

Ararat, M., and Cabrera, R.

(2014) Integrated

in endothelial pathobiology, Microvasc. Res.,

69,

metabolomic profiling of hepatocellular carcinoma

107-127, doi: 10.1016/j.mvr.2005.01.007.

БИОХИМИЯ том 88 вып. 5 2023

772

ЧИСТЯКОВ и др.

BLOOD OXYLIPIN PROFILES AS A MARKER

OF THE PATHOGENESIS OF ONCOLOGICAL DISEASES

Mini-Review

D.V. Chistyakov¹*, L. V. Kovalenko², M. Y. Donnikov², and M. G. Sergeeva¹

¹ Belozersky Institute of Physico-Chemical Biology, Lomonosov Moscow State University,

119992 Moscow, Russia; e-mail: chistyakof@gmail.com

² Surgut State University, 628412 Ugra, Surgut, Russia

Oxylipins are signal lipids derived from polyunsaturated fatty acids (PUFAs), which are formed by polyenzy-

matic multi-acid pathways of danger (cyclooxygenase, lipoxygenase, epoxygenase, anandamide), as well as

non-enzymatically. These PUFA transformation pathways are activated in parallel, forming a mixture of

active inclusions. Although the combination of oxylipins with tumor secretions was performed a long time

ago, the methods of instrumental analysis have only recently been improved, measurements of oxylipins of

different classes (profiles) have been compared. The review considers approaches to obtaining the profile

of oxylipins by HPLC-MS/MS. The profiles of oxylipins in samples of patients with oncological diseases

(breast cancer, colorectal cancer, ovarian cancer, lung cancer, prostate cancer, liver cancer) were compared.

The conclusion is made about the possible possibilities of using the profile of blood oxylipins as markers

of oncological diseases. Understanding the high level of exceeding the level of PUFAs and the physiological

activity of oxylipin mixtures will be accompanied by the perfection of early diagnosis and prediction of the

course of tumor diseases.

Keywords: oxylipins, eicosanoids, oncology, metabolomics, lipid profile, polyunsaturated fatty acids

БИОХИМИЯ том 88 вып. 5 2023