БИОХИМИЯ, 2023, том 88, вып. 7, с. 1085 - 1100

УДК 577.29

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ,

АССОЦИИРОВАННЫЕ С ПОВЫШЕННЫМ РИСКОМ

РАЗВИТИЯ ОПУХОЛЕЙ ДЕТСКОГО ВОЗРАСТА

Обзор

¹ Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова,

197758 Санкт-Петербург, Россия; электронная почта: evgeny.suspitsin@gmail.com

² Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет,

194100 Санкт-Петербург, Россия

Поступила в редакцию 31.01.2023

После доработки 16.03.2023

Принята к публикации 18.03.2023

Распространение технологий секвенирования нового поколения позволило установить, что значи-

тельная часть онкологической заболеваемости у детей связана с моногенными наследственными

болезнями. Предрасположенность к развитию новообразований детского возраста характерна для

широкого круга состояний, включая наследственные опухолевые синдромы, первичные иммуно-

дефициты, расопатии и факоматозы. Механизмы молекулярного патогенеза неоплазм много-

образны и включают нарушения сигнальных каскадов, дефекты репарации ДНК, процессы ре-

моделирования хроматина и процессинга микроРНК. Своевременная диагностика синдромов

с повышенным риском развития опухолей крайне важна для эффективного лечения пациен-

тов, медико-генетического консультирования семей и разработки программ профилактического

наблюдения. В обзоре описан спектр новообразований, характерных для наиболее распространён-

ных синдромов, а также возможные патогенетические механизмы их развития.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: опухоли детского возраста, мутации, расопатии, факоматозы, первичные имму-

нодефициты.

DOI: 10.31857/S0320972523070035, EDN: FUVWQB

ВВЕДЕНИЕ

сти наследственный неполипозный рак толстой

кишки (синдром Линча), наследственный рак

Большинство опухолей возникает в резуль-

молочной железы и яичников, семейная медул-

тате накопления критического числа соматиче-

лярная карцинома щитовидной железы и т.д.

ских мутаций, затрагивающих онкогены и ге-

Эти заболевания неплохо изучены, разрабо-

ны-супрессоры опухолевого роста в каком-либо

таны методы их диагностики, подходы к лече-

клоне клеток. В ряде случаев высокий риск раз-

нию и профилактическому наблюдению. При

вития новообразований обусловлен мутация-

этом становится очевидным, что повышенный

ми, полученными от родителей, и наследуется

риск новообразований также характерен для

как моногенный менделевский признак. Хо-

целого ряда наследственных заболеваний дет-

рошо известен ряд семейных опухолевых син-

ского возраста. Данные, полученные методом

дромов - заболеваний, при которых опухоли

высокопроизводительного секвенирования но-

являются главным и единственным проявле-

вого поколения, свидетельствуют о том, что

нием генетической патологии. Как правило,

около 10% детских опухолей возникает на фоне

такие заболевания впервые манифестируют у

наследственных дефектов, связанных с теми

взрослых. В качестве примеров можно приве- или иными генетическими синдромами [1-3].

Принятые сокращения: ВЭБ - вирус Эпштейна-Барр; ЗПРР - задержка психоречевого развития; ПИД - первич-

ные иммунодефициты; ЮММЛ - ювенильный миеломоноцитарный лейкоз.

* Адресат для корреспонденции.

1085

1086

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ У ДЕТЕЙ

Спектр новообразований у детей суще-

стома), обычно возникает спорадически, но

ственно отличается от такового у взрослых.

также может являться частью клинических

В то время как у последних преобладают солид-

проявлений целого ряда заболеваний генети-

ные опухоли эпителиального происхождения, в

ческой природы [11, 12]. Среди синдромаль-

детском возрасте чаще диагностируются гема-

ных форм опухоли Вильмса можно выделить

тологические опухоли (лейкозы и лимфомы),

синдромы Беквита-Видеманна, WAGR (Wilms

опухоли головного и спинного мозга (медулло-

tumor, Aniridia, Genitourinary abnormalities, and

бластома, рабдоидные опухоли, глиомы), бла-

mental Retardation), Дениса-Драша, Фрей-

стомы (ретинобластома, нефробластома, ней-

зера, Перлмана, Симпсона-Голаби-Бемеля,

робластома) и саркомы (остеосаркома, саркома

анемию Фанкони; реже эта опухоль встреча-

Юинга) [4]. Эти новообразования могут возни-

ется у больных с синдромами Блума, DICER1,

кать в структуре широкого круга наследствен-

Ли-Фраумени, нанизмом Мулибрей, PIK3CA-

ных заболеваний, включая

«классические»

ассоциированными синдромами [12]. В 10%

опухолевые синдромы, первичные иммуноде-

изолированных случаев опухоли Вильмса

фицитные состояния, факоматозы, синдромы

выявляются наследственные мутации в генах

с макросомией, расопатии и т.д. К другим осо-

REST, CHEK1, EP300, PALB2, ARID1A [13].

бенностям детских опухолей можно отнести

низкую мутационную нагрузку (т.е. относи-

тельно небольшое число мутаций, выявляемых

«КЛАССИЧЕСКИЕ»

в опухолевой ткани), а также повышенную ча-

ОПУХОЛЕВЫЕ СИНДРОМЫ

стоту соматических транслокаций, приводящих

к образованию химерных белков с онкогенны-

Ретинобластома - злокачественная опу-

ми свойствами [5].

холь сетчатки, возникающая из примитивных

Предлагаются различные критерии, на ос-

ретинальных стволовых клеток или предше-

новании которых можно выявить детей с он-

ственников колбочек (табл. 1). Наблюдение за

кологическими заболеваниями, нуждающихся

пациентами с этим заболеванием позволило

в молекулярно-генетическом исследовании с

Альфреду Кнудсону в 1971 г. сформулировать

целью поиска наследственных мутаций [6-8].

так называемую «2-ударную» гипотезу кан-

К ним относятся, в частности, выявление пер-

церогенеза. Согласно его предположению,

вично-множественных опухолей, обнаруже-

для развития наследственной ретинобластомы

ние у ребёнка любой опухоли

«взрослого»

требуется два генетических события: унаследо-

типа (рак толстой кишки, рак яичников и т.д.),

ванная мутация одного аллеля (первый «удар»)

наличие лицевых дизморфий, врождённых

и последующая соматическая инактивация

пороков различных органов, задержки психо-

другого аллеля (второй «удар») в процессе раз-

речевого развития (ЗПРР), нарушений роста,

вития сетчатки. Эта гипотеза блестяще под-

кожных пигментаций, гематологических нару-

твердилась после открытия в 1986 г. гена RB1 и

шений, иммунодефицита, а также необычно

демонстрации его биаллельной инактивации в

тяжёлая токсичность в ходе лекарственного

клетках опухоли [14]. Белок является негатив-

лечения и/или лучевой терапии. Также счи-

ным регулятором клеточного цикла; мутации

тается, что факт наличия опухоли некоторых

приводят к потере функции и неконтроли-

гистологических типов (атипичная тератоидно-

руемой пролиферации клеток [15]. Ген стал

рабдоидная опухоль, медуллобластома, гепато-

первым идентифицированным геном-супрес-

бластома и т.д.) с высокой вероятностью ука-

сором опухолевого роста и послужил архети-

зывает на наличие у ребёнка наследственного

пическим примером роли подобных генов в

дефекта [6, 9].

канцерогенезе.

В некоторых случаях подтип опухоли

Синдром Ли-Фраумени был описан более

достаточно чётко ассоциирован с опреде-

50 лет назад. Со временем классические кри-

лёнными наследственными заболеваниями:

терии синдрома были существенно допол-

например, гиподиплоидный острый лимфо-

нены: в частности, выяснилось, что наличие

бластный лейкоз характерен для синдрома

семейного анамнеза, отягощённого в отно-

Ли-Фраумени [2], а SHH-подтип медулло-

шении ранних раков или сарком, не является

бластомы - для синдрома Горлина с мута-

обязательным [16]. В то же время большое

циями SUFU [10]. Однако большинство разно-

диагностическое значение имеет выявление

видностей опухолей не являются абсолютно

редких разновидностей педиатрических опу-

специфичными для конкретных синдромов.

холей (табл. 1); вероятность обнаружения

Так, одна из наиболее частых опухолей дет-

наследственных мутаций TP53 особенно ве-

ского возраста, опухоль Вильмса (нефробла-

лика в случае адренокортикальных карцином,

БИОХИМИЯ том 88 вып. 7 2023

СУСПИЦЫН, ИМЯНИТОВ

1087

Таблица 1. Классические опухолевые синдромы

Основные разновидности опухолей,

Синдром

Ген

возникающие в детском возрасте

карцинома коры надпочечников, глиобластома, астроцитома,

эпендимома, карцинома сосудистого сплетения, супратенториальные

Синдром Ли-Фраумени

TP53

примитивные нейроэктодермальные опухоли, рабдомиосаркома,

остеосаркома нижней челюсти, медуллобластома, гиподиплоидный

острый лимфобластный лейкоз, лимфомы

Наследственная

RB1

ретинобластома

PTCH1,

медуллобластома (особенно у носителей мутаций SUFU),

Синдром Горлина

SUFU

базальноклеточные карциномы кожи

MLH1,

Врождённый синдром

лимфомы, острый лимфобластный и миелобластный лейкозы,

MSH2,

дефицита репарации

пиломатриксомы, глиобластома, астроцитома, супратенториальные

MSH6,

неспаренных оснований

примитивные нейроэктодермальные опухоли, медуллобластома,

PMS2,

(CMMRD)

колоректальный рак

EPCAM

атипичная тератоидно-рабдоидная опухоль ЦНС,

экстракраниальные злокачественные рабдоидные опухоли

Синдром злокачественных

SMARCB1,

(головы и шеи, паравертебральных мышц, печени, мочевого

рабдоидных опухолей

SMARCA4

пузыря, средостения, брюшной полости, таза, сердца, почек),

мелкоклеточная карцинома яичников гиперкальцемического типа

плевропульмональная бластома, кистозная нефрома; реже -

медуллоэпителиома цилиарного тела, назальная

DICER1-ассоциированный

DICER1

хондромезенхимальная гамартома, эмбриональная

опухолевый синдром

рабдомиосаркома, бластома гипофиза, пинеобластома,

саркома ЦНС, пресакральная злокачественная тератоидная опухоль

карцином сосудистого сплетения [17] и ана-

и активация SHH-сигналинга, ведущая, в част-

пластических рабдомиосарком [18]. Белок p53

ности, к ингибированию апоптоза [19].

является «стражем генома»: в ответ на пов-

Подавляющее большинство наследствен-

реждения ДНК он инициирует транскрип-

ных опухолевых синдромов имеет аутосомно-

цию многочисленных генов, вовлечённых в

доминантный тип наследования. К немного-

регуляцию клеточного цикла, ДНК-репара-

численным исключениям относится синдром

ции, апоптоза и метаболизма. По-видимому,

конституционального дефекта репарации не-

до 1,5% детских опухолей связаны с герми-

спаренных оснований (constitutional mismatch

нальными мутациями ТР53 [3]; в то же время

repair deficiency, CMMRD). Как известно, ге-

интерпретация клинического значения наслед-

терозиготные мутации генов mismatch-репа-

ственных вариантов этого гена сложна ввиду

рации (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) являются

достаточно высокой популяционной частоты и

причиной карцином толстой кишки и эндомет-

различной пенетрантности [16].

рия в структуре синдрома Линча [20]. Биал-

Синдром Горлина связан с наследствен-

лельные повреждения этих генов встречаются

ными мутациями в генах Patched1 (PTCH1)

гораздо реже и ассоциированы с развитием

и Suppressor of fused (SUFU), ассоциирован-

широкого спектра опухолей (в первую очередь

ных с SHH (Sonic Hedgehog)-опосредованным

гематологических опухолей и неоплазм мозга)

сигнальным каскадом. Продукт PTCH1 явля-

с очень ранним дебютом. Наличие у пациен-

ется рецептором для SHH; связывание этих

тов кофейных пятен на коже, узелков Лиша на

молекул ведёт к изменению активности Smo

радужке, а также нейрофибром придаёт этому

(smoothened). В норме PTCH1 является ре-

заболеванию сходство с нейрофиброматозом

прессором Smo; в случае мутации активирует-

типа I. Наблюдается определённая ассоциация

ся сигнальный комплекс, состоящий из Gli-1

между генотипом и фенотипом: так, гемато-

(glioma-associated oncogene) и SUFU. В опухо-

логические опухоли чаще возникают у детей

лях продемонстрирована потеря гетерозигот-

с дефектами MLH1 и MSH2, чем у обладате-

ности по нормальному аллелю SUFU и PTCH1

лей мутаций MSH6 и PMS2, в то время как для

БИОХИМИЯ том 88 вып. 7 2023

1088

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ У ДЕТЕЙ

последних более характерны новообразования

Нередко развитие опухоли является одним из

головного мозга [21].

первых клинических проявлений иммуноде-

Синдром предрасположенности к рабдо-

фицита. Около 60-70% опухолей, возникаю-

идным опухолям ассоциирован с мутациями

щих на фоне ПИД, представлены лимфомами

субъединиц ATP-зависимого хроматин-ремоде-

и лейкозами [32].

лирующего комплекса SWI/SNF (BAF), задей-

Риск развития опухоли сильно варьирует в

ствованного в процессах дифференцировки кле-

зависимости от конкретной формы ПИД [29].

ток и поддержании плюрипотентности стволо-

Высокий онкологический риск характерен для

вых клеток [22]. Очевидно, что развитие ново-

пациентов с нарушениями гуморального им-

образований не связано с нарушением ста-

мунитета (общая вариабельная иммунная не-

бильности генома, так как для рабдоидных

достаточность, Х-сцепленная агаммаглобули-

опухолей характерна необычно низкая мута-

немия), клеточного иммунитета (тяжёлая ком-

ционная нагрузка [23]. Учитывая, что упо-

бинированная иммунная недостаточность,

мянутый комплекс взаимодействует с про-

Х-сцепленный лимфопролиферативный син-

моторами огромного числа генов, механизм

дром, синдром Вискотта-Олдрича), а также

образования опухолей, по-видимому, не свя-

дефектами репарации ДНК. У большинства

зан с каким-то одним сигнальным каскадом, а

больных ПИД с опухолевыми проявлениями

скорее вызван эпигенетическими нарушения-

в той или иной степени нарушена функция

ми транскрипционной регуляции [24].

В-лимфоцитов, тогда как функция Т-клеток

Ген DICER1, ассоциированный с широ-

может быть полностью или частично сохран-

ким спектром доброкачественных и злокаче-

ной. Существующие данные свидетельствуют,

ственных опухолей детского возраста, играет

что пациенты с первичными дефектами анти-

важную роль в трансляции белков. Его про-

телообразования, как правило, демонстриру-

дукт представляет собой РНКазу III, которая

ют наибольшее количество патогенетических

необходима для производства микроРНК пу-

компонентов, необходимых для процесса кан-

тём разрезания пре-микроРНК или двуните-

церогенеза (hallmarks of cancer) [33].

вой РНК. В свою очередь, микроРНК, взаимо-

Несмотря на то что важным условием,

действуя с мРНК, задействованы в регуляции

способствующим развитию опухолей, являет-

экспрессии более 30% всех генов, кодирующих

ся снижение противоопухолевого иммунного

белки [25]. Большинство опухолей в структуре

надзора, внутренние причины онкологиче-

этого синдрома возникают в результате соче-

ской предрасположенности у больных ПИД

тания наследственной мутации типа loss-of-

не являются универсальными. К ним отно-

function и приобретённой соматической мис-

сятся многообразные нарушения процессов

сенс-мутации в одной из пяти «горячих то-

дифференцировки, апоптоза, сигнальных взаи-

чек» РНКазного домена IIIb [26]. У пациентов

модействий, метаболизма и реорганизации ци-

с плевропульмональной бластомой и другими

тоскелета клеток иммунной системы, а также

опухолями описан также мозаицизм по мис-

механизмов сохранения хромосомной ста-

сенс-мутациям в тех же «горячих точках», при-

бильности, поддержания длины теломер и ре-

чём он ассоциирован с более тяжёлым течением

парации ДНК [34, 35].

заболевания, ранним началом и формирова-

Кроме того, важную роль играет наруше-

нием первично-множественных опухолей [27].

ние защиты от вирусов. В частности, вирус

Эпштейна-Барр (ВЭБ) причастен к пато-

генезу ряда лимфопролиферативных заболе-

ПЕРВИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ

ваний, гематологических опухолей и некото-

рых карцином [36]. ВЭБ имеет повышенную

Первичные иммунодефициты (ПИД) или

тропность к В-лимфоцитам, чем и объясня-

врождённые ошибки иммунитета представ-

ется преобладание В-клеточных ВЭБ-ассо-

ляют собой крайне гетерогенную группу ге-

циированных лимфом. Вирус Эпштейна-Барр

нетически детерминированных дефектов им-

запускает избыточную пролиферацию анти-

мунной системы, приводящих к повышенной

тел-продуцирующих В-клеток, за которой сле-

частоте инфекционных, онкологических и ауто-

дует индукция клеточного иммунного ответа,

иммунных осложнений [28, 29]. До 25% детей

связанного с цитотоксическими Т-клетками.

с первичными иммунодефицитами страдают

Отсутствие нормального цитотоксического от-

злокачественными новообразованиями

[30];

вета ведёт к ВЭБ-опосредованной пролифе-

более того, онкологические заболевания явля-

рации В-клеток. Например, при Х-сцеплен-

ются второй по значимости причиной смер-

ном лимфопролиферативном синдроме дефект

ти пациентов с ПИД после инфекций [31].

белка SAP, ассоциированного с сигнальной

БИОХИМИЯ том 88 вып. 7 2023

СУСПИЦЫН, ИМЯНИТОВ

1089

лимфоцит-активирующей молекулой (SLAM),

рю функции RAG1/2 или DCLRE1C, нарушая

приводит к серьёзному нарушению функции

нормальное развитие Т- и В-лимфоцитов,

цитотоксических лимфоцитов, в то время как

являются причиной тяжёлых комбинирован-

у здоровых индивидуумов носительство ВЭБ

ных иммунодефицитов. Двунитевые разрывы

обычно бессимптомно. Другая форма лимфо-

ликвидируются за счёт привлечения белков-

пролиферативного синдрома связана с наслед-

участников негомологичного связывания кон-

ственным дефектом гена XIAP. Продукт этого

цов ДНК (Non-Homologous End-Joining, NHEJ),

гена ингибирует каспазы, препятствуя апоп-

дефекты некоторых из вовлечённых в эти про-

тозу клеток; нарушение функции приводит к

цессы молекул (Artemis, DNA-PKc, LIG4,

иммунному дисбалансу и хроническому вос-

Cernunnos) также ассоциированы с некоторы-

палению, преимущественно за счёт гиперэкс-

ми разновидностями ПИД.

пансии вирус-специфических Т-лимфоцитов в

Отдельного внимания заслуживают син-

ответ на ВЭБ-инфекцию [37].

дромы с хромосомной нестабильностью, свя-

Синдром Вискотта-Олдрича относится к

занные в первую очередь с распознаванием

комбинированным иммунодефицитам и ассо-

двунитевых разрывов ДНК

[44]. Наиболее

циирован с мутациями гена WAS. Продукт это-

высок риск новообразований у пациентов с

го гена участвует в реорганизации актинового

атаксией-телеангиэктазией (табл. 2): опухоли

цитоскелета, необходимой для формирования

отмечаются у 25% больных [45]. Продукт гена

иммунологических синапсов, обеспечения ци-

АТМ служит сенсором при распознавании дву-

тотоксичности натуральных киллеров (NK),

нитевых разрывов ДНК; мутации приводят

хемотаксиса и хемокинеза [38].

к снижению способности к активации кон-

Повышенный риск развития опухолей

трольных точек (checkpoints) клеточного цик-

при дефектах репарации двунитевых разры-

ла в ответ на воздействие ионизирующего из-

вов ДНК связан со снижением эффективно-

лучения [46]. Особенно часто возникают лей-

сти иммунного надзора вследствие дефектов

козы и лимфомы - риск этих заболеваний в

развития Т- и В-клеток, уменьшения разно-

десятки и даже сотни раз превышает популя-

образия клонального репертуара, нарушения

ционный [47]. К сожалению, прогноз при раз-

пролиферации лимфоцитов, трансформации

витии опухолей, как правило, весьма неблаго-

В-клеток, а также их иммортализации под

приятен: если обычно показатель

5-летней

воздействием вируса Эпштейна-Барр

[39].

продолжительности жизни у детей с лимфо-

Возможна также прямая индукция точечных

мой Ходжкина превышает 90%, средняя выжи-

мутаций, транслокаций и процесса хромо-

ваемость пациентов с атаксией-телеангиэкта-

трипсиса [40], нарушающих стабильность ге-

зией составляет около 3 месяцев независимо

нома и повышающих вероятность злокаче-

от наличия или отсутствия лечения [47, 48].

ственной трансформации.

Синдром Блума (табл. 2) связан с биал-

Многие разновидности ПИД связаны с

лельными мутациями гена BLM, кодирую-

нарушением таких важных процессов, затра-

щего протеин из 1417 аминокислот, принад-

гивающих Т- и В-лимфоциты, как V(D)J-ре-

лежащий к подсемейству ДНК-хеликаз RecQ.

комбинация, переключение классов антител и

Белок BLM играет важную роль в поддержа-

соматическая гипермутация [41]. Эти события,

нии стабильности генома, являясь сенсором

подразумевающие эндогеннную генерацию

повреждения ДНК и рекрутируя другие бел-

и последующее устранение двунитевых раз-

ки репарации в место дефекта [49]. Хеликаза

рывов ДНК, критически необходимы для нор-

BLM обеспечивает точность гомологичной

мального развития и созревания иммунной

рекомбинации, разрушая структуры Холлидея

системы.

(Holliday junctions) и, таким образом, пред-

В частности, V(D)J-рекомбинация ини-

отвращая кроссинговер между сестринскими

циируется связыванием молекул RAG1 и RAG2

хроматидами [50]. Кроме того, она управляет

с сигнальными последовательностями, флан-

регрессией остановленной вилки реплика-

кирующими V-, D- и J-участки. Образуются

ции [51]. Описано участие BLM в поддержа-

двунитевые разрывы ДНК, концы которых ста-

нии структуры теломер [52]. Нарушение функ-

билизируются шпилечными структурами [42].

ции хеликазы приводит к высокому уровню

После фосфорилирования каталитической субъ-

гомологичной рекомбинации хромосом. Это

единицей ДНК-протеинкиназным комплек-

выражается в повышенном числе обменов не-

сом (DNA-PKc), к устранению шпилек при-

сестринских хроматид, увеличении числа квад-

влекается белок Artemis, кодируемый геном

рирадиальных конфигураций в культуре лим-

DCLRE1C и обладающий эндонуклеазной ак-

фоцитов и появлении хромосомных разрывов

тивностью [43]. Мутации, вызывающие поте-

и перестроек, что может быть обнаружено при

БИОХИМИЯ том 88 вып. 7 2023

090

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ У ДЕТЕЙ

Таблица 2. Первичные иммунодефициты

Основные разновидности

Заболевание

Гены

Симптомы

опухолей, возникающие

в детском возрасте

Тяжёлая

IL2RG, JAK3,

тяжёлые инфекции дыхательного

неходжкинские

комбинированная

ADA, IL7RA,

и пищеварительного тракта,

и ходжкинские лимфомы,

иммунная

RAG1, RAG2,

кандидоз, хроническая диарея,

ВЭБ-ассоциированная

недостаточность

DCLRE1C/Artemis,

снижение массы и роста, инфекции,

лимфома, лимфома Беркитта,

(ТКИН)

NHEJ1/Cernunnos,

вызванные условно патогенными

лейкозы, множественные

ZAP70

микроорганизмами

лейомиомы почек и лёгких

Синдром

WAS

склонность к кровоточивости,

В-клеточная лимфома,

Вискотта-Олдрича

экзема, рекуррентные бактериаль-

лейкемия, астроцитома,

ные и вирусные инфекции,

саркома Капоши, лейомиомы

микротромбоцитопения

Х-Сцепленный

SH2D1A, XIAP

тяжёлое течение ВЭБ-инфекции

ходжкинские

лимфопролифе-

и других вирусных инфекций,

и неходжкинские лимфомы

ративный

гемофагоцитарный

синдром

лимфогистиоцитоз

Атаксия-

ATM

прогрессирующая атаксия,

лимфомы, лейкозы

телеангиэктазия

дизартрия, окуломоторная апраксия,

хореоатетоз, телеангиэктазии

конъюнктивы и кожи,

частые инфекции

Синдром

BLM

пре- и постнатальная задержка

острый лимфобластный

Блума

роста, дефицит подкожной жировой

и миелобластный лейкозы,

клетчатки, эритема лица и открытых

лимфомы, опухоль Вильмса,

участков кожи после инсоляции,

медуллобластома

инфекции среднего уха, верхних

дыхательных путей и лёгких

Синдром

NBN

микроцефалия, задержка

лимфомы (преимущественно

Ниймегена

внутриутробного развития,

В-клеточные), острый

низкорослость, отставание

лимфобластный

в психомоторном развитии,

и миелобластный лейкозы,

рецидивирующие респираторные

опухоли мозга

инфекции

(медуллобластома, глиома),

рабдомиосаркома

Анемия

более 20 генов

низкий рост, микроцефалия,

острый миелобластный

Фанкони

FANC

пигментация кожи, скелетные

и лимфобластный лейкозы

мальформации верхних и нижних

конечностей, аномалии

мочеполового тракта, панцитопения

цитогенетических исследованиях. Карциномы

на основные виды клеточного стресса: пов-

молочной железы, ассоциированные с дефек-

реждение ДНК в виде двунитевых разрывов,

том BLM, не демонстрируют потерь гетерози-

остановку репликационных вилок, дисфунк-

готности (LOH) локуса BLM, что предполагает

цию теломер и внедрение вирусов [56]. При-

развитие опухолей по механизму гаплонедос-

мечательно, что практически все пациенты

таточности [53, 54].

с синдромом Ниймегена гомозиготны по ал-

Пациенты с синдромом Ниймегена

лелю NBN c.657_661del5, который с высокой

(Nijmegen breakage syndrome) обладают харак-

частотой встречается в странах Восточной Ев-

терным фенотипом (низкорослость, «птичье»

ропы, в том числе в России [57, 58]. Соматиче-

лицо, микроцефалия) и имеют тяжёлые нару-

ская утрата нормального аллеля, по-видимо-

шения гуморального и клеточного иммуни-

му, нехарактерна для опухолей, возникающих

тета [55]. Белок нибрин (NBN/NBS1) входит

у носителей мутаций NBN/NBS1 [54, 59].

в структуру комплекса MRE11-RAD50-NBS1

Больные анемией Фанкони имеют разно-

(MRN), играющего важнейшую роль в ответе образные клинические проявления, включая

БИОХИМИЯ том 88 вып. 7 2023

СУСПИЦЫН, ИМЯНИТОВ

1091

низкорослость, пятна на коже, микроцефа-

рации, дифференцировки и апоптоза клеток.

лию, аномалии верхних и нижних конечно-

К расопатиям относятся аутосомно-доми-

стей, панцитопению. Характерна высокая ча-

нантные синдромы Нунан и Костелло, кар-

стота гематологических и солидных опухолей;

дио-фацио-кожный синдром, CBL-синдром,

наиболее часто встречается острый миело-

характеризующиеся пропорциональной низ-

бластный лейкоз [60]. Заболевание обладает

корослостью и специфическими особенностя-

очень высокой генетической гетерогенностью.

ми лица (табл. 3).

Описано более 20 генов, ответственных за раз-

Повышенный онкологический риск ти-

витие анемии Фанкони; подавляющее боль-

пичен не для всех заболеваний этой группы.

шинство случаев наследуются по аутосомно-

До 10% пациентов с синдромом Нунан в дет-

рецессивному типу. Функция белков анемии

ском возрасте страдают транзиторными мие-

Фанкони связана с репарацией межцепочеч-

лопролиферативными заболеваниями. В боль-

ных кросс-линков ДНК, препятствующих ре-

шинстве случаев состояние самопроизвольно

пликации, а также с регуляцией контрольных

излечивается, но у некоторых пациентов про-

точек клеточного цикла и ремоделирования

исходит прогрессия в ювенильный миело-

репликационных вилок в ответ на клеточный

моноцитарный лейкоз (ЮММЛ). Переход в

стресс [61]. Таким образом, нарушение работы

лейкоз характерен для пациентов с мутациями

этих молекул приводит к нестабильности ге-

PTPN11 и KRAS, но не с дефектами других ге-

нома и способствует туморогенезу.

нов [66]. Ген PTPN11 кодирует нерецепторную

Примечательно, что биаллельное повреж-

тирозинфосфатазу SHP2. Дефекты PTPN11

дение генов ATM, NBN, BLM, FANC является

являются наиболее частой причиной синдро-

непосредственной причиной генетических

ма Нунан; мутации, как правило, приводят к

заболеваний детского возраста, сочетающих

постоянной активации каталитического PTP-

в себе как инфекционные, так и опухолевые

домена SHP2, усиливая активность сигналь-

проявления, тогда как для гетерозигот (носи-

ного каскада RAS/MAPK [67]. Мутации KRAS

телей мутаций) характерен повышенный риск

приводят к активации того же сигнального

некоторых солидных опухолей с поздней ма-

каскада двумя путями - за счёт сниженной

нифестацией [62-65].

внутренней или GAP-зависимой GTPазной

активности либо посредством изменения аф-

финности гуаниновых нуклеотидов к RAS-

РАСОПАТИИ

белку [68].

К расопатиям относят и такое распро-

Расопатии - группа заболеваний, связан-

странённое заболевание как нейрофиброма-

ных с гиперактивацией компонентов сигналь-

тоз типа I, ассоциированный с мутациями в

ного каскада RAS/MAPK, который играет

гене NF1. Продукт этого гена, нейрофибро-

ключевую роль в процессах роста, пролифе-

мин, является негативным регулятором RAS;

Таблица 3. Синдромы с макросомией

Основные разновидности

Заболевание

Гены

Симптомы

опухолей, возникающие

в детском возрасте

регион 11p15.5

(нарушения

макросомия, гемигиперплазия,

опухоль Вильмса, гепатобластома;

Синдром

импринтинга,

макроглоссия, омфалоцеле,

реже - эмбриональная рабдомио-

Беквита-Видеманна

делеции

висцеромегалия, неонатальная

саркома и адренокортикальный рак

и дупликации);

гипогликемия

мутации CDKN1C

макросомия, дефекты брюшной

Синдром

стенки, макроглоссия, дизморфии

опухоль Вильмса, гепатобластома,

Симпсона-Голаби-

GPC3, GPC4

лица, задержка психоречевого

гепатоцеллюлярная карцинома

Бемеля

развития (ЗПРР), врождённый

порок сердца

водянка плода, постнатальный

асцит; неонатальная макросомия,

Синдром Перлмана

DIS3L2

опухоль Вильмса

гемигиперплазия, дизморфии лица,

макроцефалия, гиперинсулинизм

БИОХИМИЯ том 88 вып. 7 2023

1092

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ У ДЕТЕЙ

нарушение функции ведёт к сниженной

ного гиперметилированием центра имприн-

GTPазной активности белка и, следователь-

тинга (IC1) или однородительской дисомией

но, к избыточной активности GTP-связанных

11p15.5. В результате усиливается экспрессия

белков семейства RAS [69].

инсулиноподобного фактора роста IGF2 с по-

следующей гиперактивацией сигнального ка-

скада, способствующего росту и пролифера-

СИНДРОМЫ С МАКРОСОМИЕЙ

ции клеток [72]. В то же время онкологический

риск у пациентов с синдромом Беквита-Ви-

Синдром Беквита-Видеманна характе-

деманна, связанным с утратой метилирова-

ризуется макросомией, гемигиперплазией,

ния центра импринтинга 2 (IC2), значительно

макроглоссией и дефектами брюшной стен-

ниже [73].

ки (табл. 4). Наиболее частой причиной дан-

Х-Сцепленный синдром Симпсона-Го-

ного синдрома является нарушение имприн-

лаби-Бемеля во многих отношениях сходен с

тинга хромосомной области

11p15.5; реже

синдромом Беквита-Видеманна. К специфи-

выявляются мутации CDKN1C, затрагивающие

ческим проявлениям можно отнести гиперте-

материнский аллель [70]. У пациентов более

лоризм, грубые черты лица, задержку умствен-

чем в 600 раз повышена вероятность нефро-

ного развития. В основе патогенеза лежит

бластомы (опухоли Вильмса); также встреча-

дефект биосинтеза гепарансульфатных про-

ются гепатобластомы, реже - нейробластома,

теогликанов на поверхности клеток. Показана

эмбриональная рабдомиосаркома и опухоли

функциональная роль глипикана-3 (продукта

коры надпочечников [71].

гена GPC3) в качестве негативного регулятора

Патогенез опухолей связан с арестом со-

экспрессии IGF2 и FGF2 [74]. У больных наи-

зревания клеток в специфических клеточных

более высок риск опухоли Вильмса, но описа-

популяциях во время определённых периодов

ны и случаи других опухолей (гепатобластомы,

эмбрионального развития, т.е. с прерыванием

печеночно-клеточной карциномы) [75].

нормального процесса нефрогенеза. В зави-

Гораздо реже встречается синдром Перл-

симости от этапа, когда произошло наруше-

мана - аутосомно-рецессивное заболевание,

ние, нефробластома будет содержать разные

связанное с мутациями DIS3L2. Продукт это-

пропорции бластемного, эпителиального и

го гена является компонентом экзосомного

стромального компонентов. Наибольший риск

комплекса и, обладая 3′→5′-экзорибонуклеаз-

развития опухоли Вильмса характерен для ва-

ной активностью, регулирует процессинг и

рианта синдрома Беквита-Видеманна, вызван-

деградацию РНК [76]. Для болезни характерна

Таблица 4. Расопатии

Основные разновидности опухолей,

Заболевание

Гены

Симптомы

возникающие в детском возрасте

PTPN11, SOS1,

RAF1, RIT1,

ювенильный миеломоноцитарный

низкорослость,

KRAS, NRAS,

лейкоз (ЮММЛ), острый лимфобластный

врождённые пороки

Синдром Нунан

BRAF, MAP2K1,

лейкоз, дизэмбриопластическая

сердца, дизморфии лица,

RRAS, RASA2,

нейроэпителиальная опухоль,

кардиомиопатия

A2ML1, SOS2,

нейробластома, рабдомиосаркома

LZTR1

дизморфии лица, ЗПРР,

эмбриональная рабдомиосаркома,

Синдром Костелло

HRAS

кардиомиопатия,

нейробластома, рак мочевого пузыря

папилломы

фенотип, напоминающий

CBL-синдром

CBL

ЮММЛ

синдром Нунан

глиомы зрительного нерва, опухоли

множественные кофейные

периферических нервов (нейрофибромы,

Нейрофиброматоз

пятна на коже, веснушки

злокачественные опухоли из оболочек

типа I (болезнь

NF1

в области подмышек

периферических нервов), феохромоцитома,

Реклингхаузена)

и паха, нейрофибромы,

гастроинтестинальные стромальные

узелки Лиша

опухоли, ЮММЛ, остеосаркома,

рабдомиома

БИОХИМИЯ том 88 вып. 7 2023

СУСПИЦЫН, ИМЯНИТОВ

1093

Таблица 5. Факоматозы

Основные разновидности опухолей,

Заболевание

Гены

Симптомы

возникающие в детском возрасте

субэпендимальная гигантоклеточная

TSC1,

гипопигментные пятна на коже,

Туберозный склероз

астроцитома (СЭГА),

TSC2

ангиофибромы лица, ЗПРР, эпилепсия

рабдомиомы сердца

единичные кофейные пятна на коже,

Нейрофиброматоз

шванномы, менингиомы,

NF2

вестибулярные шванномы

типа II

эпендимомы, глиомы

(патогномоничный признак)

очень высокая перинатальная смертность, а

щего белок мерлин, вовлечённый в стабилиза-

среди выживших отмечается высокий риск

цию цитоскелета за счёт ингибирования сиг-

опухоли Вильмса [77].

нальных каскадов PI3K/Akt, Raf/MEK/ERK и

mTOR [81]. Хотя механизм развития опухолей

не вполне ясен, для вестибуллярных шванном

ФАКОМАТОЗЫ

и менингиом продемонстрирован феномен

потери гетерозиготности по локусу NF2 [82].

Факоматозы (от греч. Phakos - пятно) или

нейрокожные дерматозы представляют группу

заболеваний с вовлечением производных эм-

ОСОБЕННОСТИ ЛЕЧЕНИЯ

бриональной эктодермы, как правило, с пора-

жением кожи и ЦНС (табл. 5).

Знание молекулярного патогенеза детских

Туберозный склероз - достаточно частое

опухолей представляется важным в отноше-

генетическое заболевание, которое характери-

нии нескольких практических аспектов. Так,

зуется развитием гамартом различных органов

лечение некоторых новообразований может

(головного мозга, почек, кожи, сердца, сет-

сопровождаться крайне выраженной токсич-

чатки глаз, лёгких) и имеет аутосомно-доми-

ностью или нечувствительностью к проводи-

нантный тип наследования. Гены туберозного

мому лечению [4]. Кроме того, проведённая

склероза, TSC1 и TSC2, относятся к класси-

лекарственная или лучевая терапия может

ческим супрессорам опухолевого роста. Белок

индуцировать развитие вторичных опухолей.

гамартин (продукт гена TSC1) в комплексе с

Подобная ситуация, в частности, описана при

туберином (продукт TSC2) являются негатив-

синдроме Ли-Фраумени [17, 83], ретинобла-

ными регуляторами mTOR-опосредованного

стоме [84] и нейрофиброматозе типа I [85].

пути сигнальной трансдукции, который играет

При лечении пациентов с дефектами ДНК-

важнейшую роль в регуляции роста, размера,

репарации, например, с синдромом Блума,

формы и пролиферации клеток. Мутации при-

атаксией-телеангиэктазией, анемией Фанкони,

водят к повышению активности комплекса

синдромом Ниймегена, рекомендуется исполь-

mTORC1, что, в свою очередь, способствует

зование редуцированных доз химиотерапии и

повышению трансляции белка, ускорению

исключение лучевой терапии [86, 87]. Лечение

роста клеток, усилению синтеза нуклеотидов

опухолей у пациентов с ПИД требует контроля

и снижению аутофагии [78]. Наблюдения, по-

инфекций, например пневмонии, вызванной

лученные в отношении опухолей, возникаю-

Pneumocystis jirovecii [88].

щих в структуре туберозного склероза, свиде-

В некоторых случаях удалось разработать

тельствуют, что их патогенез укладывается в

таргетные препараты, воздействующие на клю-

«2-ударную модель» канцерогенеза. Помимо

чевые сигнальные пути. Яркими примерами

наследственного дефекта TSC1 или TSC2, в

являются MEK-ингибитор селуметиниб, при-

некоторых соматических клетках происходит

меняемый у больных с нейрофиброматозом

делеция второго, неповреждённого аллеля, что

типа I [69] или эверолимус - ингибитор mTOR

приводит к образованию опухоли (гамартомы)

с успешным опытом использования для лече-

соответствующего органа [79, 80].

ния туберозного склероза [89] и расопатий [90].

Нейрофиброматоз типа II характеризу-

Ведётся разработка стратегий скрининга

ется развитием билатеральных вестибулярных

опухолевых синдромов у детей [91]. Скрининг

шванном; на коже пациентов наблюдаются

считается необходимым в случае, если шанс

немногочисленные кофейные пятна. В основе

развития опухоли в детском возрасте превы-

патогенеза лежат мутации гена NF2, кодирую-

шает 5% [92]. Результаты наблюдения детей

БИОХИМИЯ том 88 вып. 7 2023

094

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ У ДЕТЕЙ

с синдромом Ли-Фраумени и синдромом Бе-

кая мутационная нагрузка, в целом, характер-

квита-Видеманна демонстрируют, что раннее

ная для опухолей детского возраста, свиде-

выявление опухолей ведёт к значимому улуч-

тельствует о необходимости более тщательного

шению общей выживаемости [93, 94].

исследования нарушений процессов эпигене-

тической регуляции, таких как метилирова-

ние гистонов и CpG-островков. Очевидно, что

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

перспективы изучения педиатрических ново-

образований связаны с интеграцией данных,

Изучение опухолей, возникающих в струк-

полученных с помощью геномных, транскрип-

туре наследственных синдромов, позволяет

томных и эпигеномных подходов.

расширить имеющиеся представления о при-

чинах развития новообразований детского

Вклад авторов. Е.Н.И. - исходная концеп-

возраста. Своевременное выявление носи-

ция работы, обсуждение и доработка; Е.Н.С. -

тельства герминальных мутаций повышает

написание манускрипта.

вероятность ранней или даже досимптомати-

Финансирование. Работа выполнена при

ческой диагностики, даёт возможность оценки

финансовой поддержке Российского научного

риска развития заболевания у родственников

фонда (грант № 22-45-08004).

пациентов, а также стимулирует разработку

Конфликт интересов. Авторы заявляют об

таргетной терапии. Подробное описание «мо-

отсутствии конфликта интересов.

лекулярных портретов» опухолей позволит на-

Соблюдение этических норм. Настоящая

деяться на открытие новых прогностических

статья не содержит описания каких-либо ис-

и предиктивных маркеров, способствующих

следований с участием человека или лабора-

персонализации лечения. В то же время низ-

торных животных.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Parsons, D. W., Roy, A., Yang, Y., Wang, T., Scollon, S.,

Heinold, M., Eils, J., Lawerenz, C., Erkek, S.,

Bergstrom, K., Kerstein, R. A., Gutierrez, S.,

Lambo, S., Waszak, S., Blattmann, C., Borkhardt, A.,

Petersen, A. K., Bavle, A., Lin, F. Y., López-Terrada,

Kuhlen, M., Eggert, A., Fulda, S., Gessler, M.,

D. H., Monzon, F. A., Hicks, M. J., Eldin, K. W.,

Wegert, J., Kappler, R., Baumhoer, D., Burdach, S.,

Quintanilla, N. M., Adesina, A. M., Mohila, C. A.,

Kirschner-Schwabe, R., Kontny, U., Kulozik, A. E.,

Whitehead, W., Jea, A., Vasudevan, S. A., Nuchtern,

Lohmann, D., Hettmer, S., Eckert, C., Bielack, S.,

J. G., Ramamurthy, U., McGuire, A. L., Hilsenbeck,

Nathrath, M., Niemeyer, C., Richter, G. H., Schulte, J.,

S. G., Reid, J. G., Muzny, D. M., Wheeler, D. A.,

Siebert, R., Westermann, F., Molenaar, J. J.,

Berg, S. L., Chintagumpala, M. M., Eng, C. M.,

Vassal, G., Witt, H., ICGC PedBrain-Seq Project,

Gibbs, R. A., and Plon, S. E. (2016) Diagnostic yield of

ICGC MMML-Seq Project, Burkhardt, B., Kratz,

clinical tumor and germline whole-exome sequencing

C. P., Witt, O., van Tilburg, C. M., Kramm, C. M.,

for children with solid tumors, JAMA Oncol., 2,

Fleischhack, G., Dirksen, U., Rutkowski, S., Früh-

616-624, doi: 10.1001/jamaoncol.2015.5699.

wald, M., von Hoff, K., Wolf, S., Klingebiel, T.,

2. Zhang, J., Walsh, M. F., Wu, G., Edmonson, M. N.,

Koscielniak, E., Landgraf, P., Koster, J., Resnick,

Gruber, T. A., Easton, J., Hedges, D., Ma, X., Zhou, X.,

A. C., Zhang, J., Liu, Y., Zhou, X., Waanders, A. J.,

Yergeau, D. A., Wilkinson, M. R., Vadodaria, B.,

Zwijnenburg, D. A., Raman, P., Brors, B., Weber,

Chen, X., McGee, R. B., Hines-Dowell, S.,

U. D., Northcott, P. A., Pajtler, K. W., Kool, M.,

Nuccio, R., Quinn, E., Shurtleff, S. A., Rusch, M.,

Piro, R. M., Korbel, J. O., Schlesner, M., Eils, R.,

Patel, A., Becksfort, J. B., Wang, S., Weaver, M. S.,

Jones, D. T. W., Lichter, P., Chavez, L., Zapatka, M.,

Ding, L., Mardis, E. R., Wilson, R. K., Gajjar, A.,

and Pfister, S. M. (2018) The landscape of genomic

Ellison, D. W., Pappo, A. S., Pui, C. H., Nichols,

alterations across childhood cancers, Nature, 555,

K. E., and Downing, J. R. (2015) Germline mutations

321-327, doi: 10.1038/nature25480.

in predisposition genes in pediatric cancer, N. Engl. J.

4. Kratz, C. P., Jongmans, M. C., Cavé, H., Wimmer, K.,

Med., 373, 2336-2346, doi: 10.1056/nejmoa1508054.

Behjati, S., Guerrini-Rousseau, L., Milde, T., Pajtler,

3. Gröbner, S. N., Worst, B. C., Weischenfeldt, J.,

K. W., Golmard, L., Gauthier-Villars, M., Jewell, R.,

Buchhalter, I., Kleinheinz, K., Rudneva, V. A.,

Duncan, C., Maher, E. R., Brugieres, L., Pritchard-

Johann, P. D., Balasubramanian, G. P., Segura-

Jones, K., and Bourdeaut, F. (2021) Predisposition to can-

Wang, M., Brabetz, S., Bender, S., Hutter, B.,

cer in children and adolescents, Lancet Child Adolesc.

Sturm, D., Pfaff, E., Hübschmann, D., Zipprich, G.,

Heal., 5, 142-154, doi: 10.1016/S2352-4642(20)30275-3.

БИОХИМИЯ том 88 вып. 7 2023

СУСПИЦЫН, ИМЯНИТОВ

1095

Filbin, M., and Monje, M. (2019) Developmental

12.

Treger, T. D., Chowdhury, T., Pritchard-Jones, K.,

origins and emerging therapeutic opportunities

and Behjati, S. (2019) The genetic changes of Wilms

for childhood cancer, Nat. Med.,

25,

367-376,

tumour, Nat. Rev. Nephrol., 15, 240-251, doi: 10.1038/

doi: 10.1038/s41591-019-0383-9.

S41581-019-0112-0.

Jongmans, M. C. J., Loeffen, J. L. C. M., Waanders, E.,

13.

Gadd, S., Huff, V., Walz, A. L., Ooms, A. H. A. G.,

Hoogerbrugge, P. M., Ligtenberg, M. J., Kuiper, R. P.,

Armstrong, A. E., Gerhard, D. S., Smith, M. A.,

and Hoogerbrugge, N. (2016) Recognition of genetic

Auvil, J. M. G., Meerzaman, D., Chen, Q. R.,

predisposition in pediatric cancer patients: an easy-

Hsu, C. H., Yan, C., Nguyen, C., Hu, Y., Hermida,

to-use selection tool, Eur. J. Med. Genet., 59, 116-125,

L. C., Davidsen, T., Gesuwan, P., Ma, Y., Zong, Z.,

doi: 10.1016/J.EJMG.2016.01.008.

Mungall, A. J., Moore, R. A., Marra, M. A., Dome,

Kesserwan, C., Friedman Ross, L., Bradbury,

J. S., Mullighan, C. G., Ma, J., Wheeler, D. A.,

A. R., and Nichols, K. E. (2016) The advantages

Hampton, O. A., Ross, N., Gastier-Foster, J. M.,

and challenges of testing children for heritable

Arold, S. T., and Perlman, E. J. (2017) A Children’s

predisposition to cancer, Am. Soc. Clin. Oncol.

Oncology Group and TARGET initiative exploring

Educ. B., 35, 251-269, doi: 10.1200/EDBK_160621.

the genetic landscape of Wilms tumor, Nat. Genet., 49,

Goudie, C., Witkowski, L., Cullinan, N., Reichman, L.,

1487-1494, doi: 10.1038/ng.3940.

Schiller, I., Tachdjian, M., Armstrong, L., Blood, K. A.,

14.

Friend, S. H., Horowitz, J. M., Gerber, M. R., Wang,

Brossard, J., Brunga, L., Cacciotti, C., Caswell, K.,

X. F., Bogenmann, E., Li, F. P., and Weinberg, R. A.

Cellot, S., Clark, M. E., Clinton, C., Coltin, H.,

(1987) Deletions of a DNA sequence in retinoblastomas

Felton, K., Fernandez, C. V., Fleming, A. J., Fuentes-

and mesenchymal tumors: organization of the

Bolanos, N., Gibson, P., Grant, R., Hammad, R.,

sequence and its encoded protein, Proc. Natl. Acad. Sci.

Harrison, L. W., Irwin, M. S., Johnston, D. L.,

USA, 84, 9059-9063, doi: 10.1073/PNAS.84.24.9059.

Kane, S., Lafay-Cousin, L., Lara-Corrales, I.,

15.

Mendoza, P. R., and Grossniklaus, H. E.

(2015)

Larouche, V., Mathews, N., Meyn, M. S., Michaeli, O.,

The biology of retinoblastoma, Prog. Mol. Biol.

Perrier, R., Pike, M., Punnett, A., Ramaswamy, V.,

Transl. Sci., 134, 503-516, doi: 10.1016/BS.PMBTS.

Say, J., Somers, G., Tabori, U., Thibodeau, M. L.,

2015.06.012.

Toupin, A. K., Tucker, K. M., van Engelen, K.,

16.

Frebourg, T., Bajalica Lagercrantz, S., Oliveira, C.,

Vairy, S., Waespe, N., Warby, M., Wasserman, J. D.,

Magenheim, R., Evans, D. G., and European

Whitlock, J. A., Sinnett, D., Jabado, N., Nathan, P. C.,

Reference Network GENTURIS (2020) Guidelines

Shlien, A., Kamihara, J., Deyell, R. J., Ziegler, D. S.,

for the Li-Fraumeni and heritable TP53-related

Nichols, K. E., Dendukuri, N., Malkin, D., Villani, A.,

cancer syndromes, Eur. J. Hum. Genet., 28, 1379-1386,

and Foulkes, W. D. (2021) Performance of the McGill

doi: 10.1038/S41431-020-0638-4.

Interactive Pediatric OncoGenetic Guidelines for

17.

Bougeard, G., Renaux-Petel, M., Flaman, J. M.,

identifying cancer predisposition syndromes, JAMA

Charbonnier, C., Fermey, P., Belotti, M., Gauthier-

Oncol., 7, 1806-1814, doi: 10.1001/JAMAONCOL.

Villars, M., Stoppa-Lyonnet, D., Consolino, E.,

2021.4536.

Brugières, L., Caron, O., Benusiglio, P. R., Bressac-

Postema, F. A. M., Hopman, S. M. J., Aalfs, C. M.,

de Paillerets, B., Bonadona, V., Bonaïti-Pellié, C.,

Berger, L. P. V., Bleeker, F. E., Dommering, C. J.,

Tinat, J., Baert-Desurmont, S., and Frebourg, T.

Jongmans, M. C. J., Letteboer, T. G. W., Olderode-

(2015) Revisiting Li-Fraumeni syndrome from TP53

Berends, M. J.W., Wagner, A., Hennekam, R. C.,

mutation carriers, J. Clin. Oncol., 33, 2345-2352,

and Merks, J. H. M. (2017) Childhood tumours

doi: 10.1200/JCO.2014.59.5728.

with a high probability of being part of a tumour

18.

Hettmer, S., Archer, N. M., Somers, G. R.,

predisposition syndrome; reason for referral for genetic

Novokmet, A., Wagers, A. J., Diller, L., Rodriguez-

consultation, Eur. J. Cancer, 80, 48-54, doi: 10.1016/

Galindo, C., Teot, L. A., and Malkin, D. (2014) An-

j.ejca.2017.04.021.

aplastic rhabdomyosarcoma in TP53 germline muta-

10.

Brugières, L., Remenieras, A., Pierron, G., Varlet, P.,

tion carriers, Cancer, 120, 1068-1075, doi: 10.1002/

Forget, S., Byrde, V., Bombled, J., Puget, S.,

cncr.28507.

Caron, O., Dufour, C., Delattre, O., Bressac-de

19.

Foulkes, W. D., Kamihara, J., Evans, D. G. R.,

Paillerets, B., and Grill, J. (2012) High frequency of

Brugières, L., Bourdeaut, F., Molenaar, J. J., Walsh,

germline SUFU mutations in children with desmo-

M. F., Brodeur, G. M., and Diller, L. (2017) Cancer

plastic/nodular medulloblastoma younger than 3 years

surveillance in Gorlin syndrome and rhabdoid tumor

of age, J. Clin. Oncol., 30, 2087-2093, doi: 10.1200/

predisposition syndrome, Clin. Cancer. Res.,

23,

JCO.2011.38.7258.

e62-e67, doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-0595.

11.

Кулева С. А., Имянитов Е. Н. (2017) Опухоль

20.

Yanus, G. A., Akhapkina, T. A., Iyevleva, A. G.,

Вильмса: синдромальная и молекулярная диагно-

Kornilov, A. V., Suspitsin, E. N., Kuligina, E. S.,

стика, Онкопедиатрия, 4, 283-289, doi: 10.15690/

Ivantsov, A. O., Aleksakhina, S. N., Sokolova, T. N.,

onco.v4i4.1814.

Sokolenko, A. P., Togo, A. V., and Imyanitov, E. N.

БИОХИМИЯ том 88 вып. 7 2023

1096

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ У ДЕТЕЙ

(2020) The spectrum of Lynch syndrome-associated

29.

Tiri, A., Masetti, R., Conti, F., Tignanelli, A.,

germ-line mutations in Russia, Eur. J. Med. Genet., 63,

Turrini, E., Bertolini, P., Esposito, S., Pession, A.

103753, doi: 10.1016/j.ejmg.2019.103753.

(2021) Inborn errors of immunity and cancer, Biology

21.

Wimmer, K., Kratz, C. P., Vasen, H. F. A., Caron, O.,

(Basel), 10, 313, doi: 10.3390/biology10040313.

Colas, C., Entz-Werle, N., Gerdes, A. M., Goldberg, Y.,

30.

Salavoura, K., Kolialexi, A., Tsangaris, G., and

Ilencikova, D., Muleris, M., Duval, A., Lavoine, N.,

Mavrou, A. (2008) Development of cancer in patients

Ruiz-Ponte, C., Slavc, I., Burkhardt, B., Brugieres, L.,

with primary immunodeficiencies, Anticancer Res., 28,

and EU-Consortium Care for CMMRD

1263-1269.

(C4CMMRD)

(2014)

Diagnostic criteria for

31.

Mortaz, E., Tabarsi, P., Mansouri, D., Khosravi, A.,

constitutional mismatch repair deficiency syndrome:

Garssen, J., Velayati, A., and Adcock, I. M. (2016)

suggestions of the European consortium “care for

Cancers related to immunodeficiencies: update and

CMMRD” (C4CMMRD), J. Med. Genet., 51, 355-

perspectives, Front. Immunol., 7, 365, doi: 10.3389/

365, doi: 10.1136/JMEDGENET-2014-102284.

fimmu.2016.00365.

22.

Wilson, B. G., and Roberts, C. W. M. (2011) SWI/

32.

Bomken, S., van der Werff Ten Bosch, J., Attar-

SNF nucleosome remodellers and cancer, Nat. Rev.

baschi, A., Bacon, C. M., Borkhardt, A Boztug, K.,

Cancer, 11, 481-492, doi: 10.1038/NRC3068.

Fischer, U., Hauck, F., Kuiper, R. P., Lammens, T.,

23.

Lee, R. S., Stewart, C., Carter, S. L., Ambrogio, L.,

Loeffen, J., Neven, B., Pan-Hammarström, Q.,

Cibulskis, K., Sougnez, C., Lawrence, M. S.,

Quinti, I., Seidel, M. G., Warnatz, K., Wehr, C.,

Auclair, D., Mora, J., Golub, T. R., Biegel, J. A.,

Lankester, A. C., and Gennery, A. R. (2018) Current

Getz, G., and Roberts, C. W. (2012) A remarkably

Understanding and future research priorities in

simple genome underlies highly malignant pediatric

malignancy associated with inborn errors of immunity

rhabdoid cancers, J. Clin. Invest., 122, 2983-2988,

and DNA repair disorders: the perspective of an

doi: 10.1172/JCI64400.

Interdisciplinary Working Group, Front. Immunol., 9,

24.

Kim, K. H., and Roberts, C. W. M. (2014) Mechanisms

2912, doi: 10.3389/fimmu.2018.02912.

by which SMARCB1 loss drives rhabdoid tumor

33.

Abolhassani, H., Wang, Y., Hammarström, L., and

growth, Cancer Genet., 207, 365-372, doi: 10.1016/

Pan-Hammarström, Q. (2021) Hallmarks of cancers:

J.CANCERGEN.2014.04.004.

primary antibody deficiency versus other inborn

25.

González, I. A., Stewart, D. R., Schultz, K. A. P., Field,

errors of immunity, Front. Immunol., 12, 720025,

A. P., Hill, D. A., and Dehner, L. P. (2022) DICER1

doi: 10.3389/FIMMU.2021.720025.

tumor predisposition syndrome: an evolving story

34.

Hauck, F., Voss, R., Urban, C., and Seidel, M. G.

initiated with the pleuropulmonary blastoma, Mod.

(2018) Intrinsic and extrinsic causes of malignancies

Pathol., 35, 4-22, doi: 10.1038/S41379-021-00905-8.

in patients with primary immunodeficiency disorders,

26.

De Kock, L., Wu, M. K., and Foulkes, W. D. (2019)

J. Allergy Clin. Immunol., 141, 59-68.e4, doi: 10.1016/

Ten years of DICER1 mutations: provenance, distri-

j.jaci.2017.06.009.

bution, and associated phenotypes, Hum. Mutat., 40,

35.

Kebudi, R., Kiykim, A., and Sahin, M. K. (2019)

1939-1953, doi: 10.1002/HUMU.23877.

Primary immunodeficiency and cancer in children; a

27.

Hill, D. A., Brenneman, M., Field, A., Williams, G.,

review of the literature, Curr. Pediatr. Rev., 15, 245-

Doros, L., Rossi, C., Schultz, K. A., Rosenberg, A.,

250, doi: 10.2174/1573396315666190917154058.

Ivanovich, J., Turner, J., Gordish-Dressman, H.,

36.

Shapiro, R. S. (2011) Malignancies in the setting of

Stewart, D., Yu, W., Harris, A., Schoettler, P.,

primary immunodeficiency: implications for hema-

Goodfellow, P., Dehner, L., Messinger, Y., and Hill,

tologists/oncologists, Am. J. Hematol., 86, 48-55,

D. A. (2015) Temporal order of RNase IIIb and loss-

doi: 10.1002/AJH.21903.

of-function mutations during development determines

37.

Worth, A. J. J., Houldcroft, C. J., and Booth, C.

phenotype in pleuropulmonary blastoma / DICER1

(2016) Severe Epstein-Barr virus infection in primary

syndrome: a unique variant of the two-hit tumor

immunodeficiency and the normal host, Br. J.

suppression model, F1000Res., 4, 214, doi: 10.12688/

Haematol., 175, 559-576, doi: 10.1111/BJH.14339.

F1000RESEARCH.6746.2.

38.

Notarangelo, L. D., and Ochs, H. D. (2003) Wiskott-

28.

Suspitsin, E. N., Guseva, M. N., Kostik, M. M.,

Aldrich Syndrome: A model for defective actin

Sokolenko, A. P., Skripchenko, N. V., Levina, A. S.,

reorganization, cell trafficking and synapse formation,

Goleva, O. V., Dubko, M. F., Tumakova, A. V.,

Curr. Opin. Immunol., 15, 585-591, doi: 10.1016/

Makhova, M. A., Lyazina, L. V., Bizin, I. V.,

S0952-7915(03)00112-2.

Sokolova, N. E., Gabrusskaya, T. V., Ditkovskaya, L. V.,

39.

Fournier, B., Mahlaoui, N., Moshous, D., and de

Kozlova, O. P., Vahliarskaya, S. S., Kondratenko,

Villartay, J. P. (2022) Inborn errors of immunity

I. V., and Imyanitov, E. N. (2020) Next-generation

caused by defects in the DNA damage response

sequencing analysis of consecutive Russian patients

pathways: Importance of minimizing treatment-

with clinical suspicion of inborn errors of immunity,

related genotoxicity, Pediatr. Allergy Immunol., 33,

Clin. Genet., 98, 231-239, doi: 10.1111/cge.13789.

e13820, doi: 10.1111/PAI.13820.

БИОХИМИЯ том 88 вып. 7 2023

СУСПИЦЫН, ИМЯНИТОВ

1097

40.

Ratnaparkhe, M., Wong, J. K. L., Wei, P. C.,

51.

Ralf, C., Hickson, I. D., and Wu, L.

(2006)

Hlevnjak, M., Kolb, T., Simovic, M., Haag, D.,

The Bloom’s syndrome helicase can promote the

Paul, Y., Devens, F., Northcott, P., Jones, D. T. W.,

regression of a model replication fork, J. Biol. Chem.,

Kool, M., Jauch, A., Pastorczak, A., Mlynarski, W.,

281, 22839-22846, doi: 10.1074/jbc.M604268200.

Korshunov, A., Kumar, R., Downing, S. M., Pfister,

52.

Bohr, V. A. (2008) Rising from the RecQ-age: the role

S. M., Zapatka, M., McKinnon, P. J., Alt, F. W.,

of human RecQ helicases in genome maintenance,

Lichter, P., and Ernst, A. (2018) Defective DNA

Trends Biochem. Sci., 33, 609-620, doi: 10.1016/

damage repair leads to frequent catastrophic genomic

j.tibs.2008.09.003.

events in murine and human tumors, Nat. Commun.,

53.

Sokolenko, A. P., Iyevleva, A. G., Preobrazhenskaya,

9, 4760, doi: 10.1038/S41467-018-06925-4.

E. V., Mitiushkina, N. V., Abysheva, S. N., Suspitsin,

41.

de Miranda, N. F. C. C., Björkman, A., and Pan-

E. N., Kuligina, E. Sh., Gorodnova, T. V., Pfeifer, W.,

Hammarström, Q.

(2011) DNA repair: The link

Togo, A. V., Turkevich, E. A., Ivantsov, A. O.,

between primary immunodeficiency and cancer,

Voskresenskiy, D. V., Dolmatov, G. D., Bit-Sava, E. M.,

Ann. N. Y. Acad. Sci., 1246, 50-63, doi: 10.1111/

Matsko, D. E., Semiglazov, V. F., Fichtner, I.,

j.1749-6632.2011.06322.x.

Larionov, A. A., Kuznetsov, S. G., Antoniou, A. C.,

42.

Notarangelo, L. D., Kim, M. S., Walter, J. E., and Lee,

and Imyanitov, E. N. (2011) High prevalence and

Y. N. (2016) Human RAG mutations: biochemistry

breast cancer predisposing role of the BLM c.1642

and clinical implications, Nat. Rev. Immunol., 16, 234,

C>T (Q548X) mutation in Russia, Int. J. Cancer, 130,

doi: 10.1038/NRI.2016.28.

2867-2873, doi: 10.1002/ijc.26342.

43.

Felgentreff, K., Lee, Y. N., Frugoni, F., Du, L.,

54.

Suspitsin, E. N., Yanus, G. A., Sokolenko, A. P.,

van der Burg, M., Giliani, S., Tezcan, I., Reisli, I.,

Yatsuk, O. S., Zaitseva, O. A., Bessonov, A. A.,

Mejstrikova, E., de Villartay, J. P., Sleckman, B. P.,

Ivantsov, A. O., Heinstein, V. A., Klimashevskiy, V. F.,

Manis, J., and Notarangelo, L. D. (2015) Functional

Togo, A. V., and Imyanitov, E. N. (2014) Development

analysis of naturally occurring DCLRE1C mutations

of breast tumors in CHEK2, NBN/NBS1 and BLM

and correlation with the clinical phenotype of

mutation carriers does not commonly involve somatic

ARTEMIS deficiency, J. Allergy Clin. Immunol., 136,

inactivation of the wild-type allele, Med. Oncol., 31,

140-150.e7, doi: 10.1016/j.jaci.2015.03.005.

828, doi: 10.1007/s12032-013-0828-9.

44.

Woodbine, L., Gennery, A. R., and Jeggo, P. A.

55.

Wolska-Kuśnierz, B., Gregorek, H., Chrzanowska, K.,

(2014) The clinical impact of deficiency in DNA non-

Piątosa, B., Pietrucha, B., Heropolitańska-Pliszka, E.,

homologous end-joining, DNA Repair (Amst.), 16,

Pac, M., Klaudel-Dreszler, M., Kostyuchenko, L.,

84-96, doi: 10.1016/j.dnarep.2014.02.011.

Pasic, S., Marodi, L., Belohradsky, B. H., Čižnár, P.,

45.

Rothblum-Oviatt, C., Wright, J., Lefton-Greif, M. A.,

Shcherbina, A., Kilic, S. S., Baumann, U., Seidel,

McGrath-Morrow, S. A., Crawford, T. O., and Leder-

M. G., Gennery, A. R., Syczewska, M., Mikołuć, B.,

man, H. M. (2016) Ataxia telangiectasia: a review,

Kałwak, K., Styczyński, J., Pieczonka, A., Drabko, K.,

Orphanet J. Rare Dis., 11, 159, doi: 10.1186/s13023-

Wakulińska, A., Gathmann, B., Albert, M. H.,

016-0543-7.

Skarżyńska, U., Bernatowska, E., and Inborn Errors

46.

Shiloh, Y., and Ziv, Y. (2013) The ATM protein kinase:

Working Party of the Society for European Blood and

regulating the cellular response to genotoxic stress,

Marrow Transplantation and the European Society

and more, Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 14, 197-210,

for Immune Deficiencies (2015) Nijmegen Breakage

doi: 10.1038/nrm3546.

Syndrome: clinical and immunological features, long-

47.

Sandoval, C., and Swift, M. (2003) Hodgkin disease in

term outcome and treatment options - a retrospective

ataxia-telangiectasia patients with poor outcomes, Med.

analysis, J. Clin. Immunol., 35, 538-549, doi: 10.1007/

Pediatr. Oncol., 40, 162-166, doi: 10.1002/mpo.10251.

s10875-015-0186-9.

48.

Suarez, F., Mahlaoui, N., Canioni, D., Andria-

56.

Syed, A., and Tainer, J. A. (2018) The MRE11-

manga, C., Dubois d’Enghien, C., Brousse, N.,

RAD50-NBS1 complex conducts the orchestration

Jais, J. P., Fischer, A., Hermine, O., and Stoppa-

of damage signaling and outcomes to stress in DNA

Lyonnet, D.

(2015) Incidence, presentation, and

replication and repair, Annu. Rev. Biochem., 87, 263,

prognosis of malignancies in ataxia-telangiectasia: a

doi: 10.1146/ANNUREV-BIOCHEM-062917-012415.

report from the French national registry of primary

57.

Seemanova, E., Varon, R., Vejvalka, J., Jarolim, P.,

immune deficiencies, J. Clin. Oncol., 33, 202-208,

Seeman, P., Chrzanowska, K. H., Digweed, M.,

doi: 10.1200/JCO.2014.56.5101.

Resnick, I., Kremensky, I., Saar, K., Hoffmann, K.,

49.

Tikoo, S., and Sengupta, S. (2010) Time to bloom,

Dutrannoy, V., Karbasiyan, M., Ghani, M., Barić, I.,

Genome Integr., 1, 14, doi: 10.1186/2041-9414-1-14.

Tekin, M., Kovacs, P., Krawczak, M., Reis, A.,

50.

Wu, L., and Hickson, I. O. (2003) The Bloom’s

Sperling, K., and Nothnagel, M. (2016) The Slavic

syndrome helicase suppresses crossing over during

NBN founder mutation: a role for reproductive

homologous recombination, Nature, 426, 870-874,

fitness? PLoS One, 11, e0167984, doi: 10.1371/journal.

doi: 10.1038/nature02253.

pone.0167984.

БИОХИМИЯ том 88 вып. 7 2023

1098

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ У ДЕТЕЙ

58.

Sharapova, S. O., Pashchenko, O. E., Bondarenko,

64.

Van Os, N. J. H., Roeleveld, N., Weemaes, C. M. R.,

A. V., Vakhlyarskaya, S. S., Prokofjeva, T., Fedorova,

Jongmans, M. C., Janssens, G. O., Taylor, A. M.,

A. S., Savchak, I., Mareika, Y., Valiev, T. T., Popa, A.,

Hoogerbrugge, N., and Willemsen, M. A.

(2016)

Tuzankina, I. A., Vlasova, E. V., Sakovich, I. S.,

Health risks for ataxia-telangiectasia mutated het-

Polyakova, E. A., Rumiantseva, N. V., Naumchik, I. V.,

erozygotes: a systematic review, meta-analysis and

Kulyova, S. A., Aleshkevich, S. N., Golovataya, E. I.,

evidence-based guideline, Clin. Genet., 90, 105-117,

Minakovskaya, N. V., Belevtsev, M. V., Latysheva, E. A.,

doi: 10.1111/cge.12710.

Latysheva T. V., Beznoshchenko, A. G., Akopyan, H.,

65.

Seemanová, E., Jarolim, P., Seeman, P., Varon, R.,

Makukh, H., Kozlova, O., Varabyou, D. S., Ballow, M.,

Digweed, M., Swift, M., and Sperling, K.

(2007)

Ong, M. S., Walter, J. E., Kondratenko, I. V.,

Cancer risk of heterozygotes with the NBN founder

Kostyuchenko, L. V., and Aleinikova, O. V. (2021)

mutation, J. Natl. Cancer Inst.,

99,

1875-1880,

Geographical distribution, incidence, malignancies,

doi: 10.1093/jnci/djm251.

and outcome of 136 Eastern Slavic patients with

66.

Kratz, C. P., and Izraeli, S.

(2017) Down

Nijmegen Breakage Syndrome and NBN founder

syndrome, RASopathies, and other rare syndromes,

variant c.657_661del5, Front. Immunol., 11, 602482,

Semin. Hematol.,

54,

123-128, doi:

10.1053/

doi: 10.3389/FIMMU.2020.602482.

J.SEMINHEMATOL.2017.04.008.

59.

Buslov, K. G., Iyevleva, A. G., Chekmariova, E. V.,

67.

Liao, J., and Mehta, L. (2019) Molecular genetics

Suspitsin, E. N., Togo, A. V., Kuligina, E. Sh.,

of noonan syndrome and RASopathies, Pediatr.

Sokolenko, A. P., Matsko, D. E., Turkevich, E. A.,

Endocrinol. Rev., 16 (Suppl 2), 435-446, doi: 10.17458/

Lazareva, Y. R., Chagunava, O. L., Bit-Sava, E. M.,

per.vol16.2019.lm.molecularnoonan.

Semiglazov, V. F., Devilee, P., Cornelisse, C., Hanson,

68.

Riller, Q., and Rieux-Laucat, F. (2021) RASopathies:

K. P., and Imyanitov, E. N. (2005) NBS1 657del5

from germline mutations to somatic and multigenic

mutation may contribute only to a limited fraction

diseases, Biomed. J.,

44,

422, doi:

10.1016/J.BJ.

of breast cancer cases in Russia, Int. J. Cancer, 114,

2021.06.004.

585-589, doi: 10.1002/ijc.20765.

69.

Walker, J. A., and Upadhyaya, M. (2018) Emerg-

60.

Auerbach, A. D. (2009) Fanconi anemia and its

ing therapeutic targets for neurofibromatosis type 1,

diagnosis, Mutat. Res.,

668,

4-10, doi:

10.1016/

Expert Opin. Ther. Targets, 22, 419-437, doi: 10.1080/

j.mrfmmm.2009.01.013.

14728222.2018.1465931.

61.

Badra Fajardo, N., Taraviras, S., and Lygerou, Z.

70.

Choufani, S., Shuman, C., and Weksberg, R. (2013)

(2022) Fanconi anemia proteins and genome

Molecular findings in Beckwith-Wiedemann syn-

fragility: unraveling replication defects for cancer

drome, Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet.,

therapy, Trends Cancer, 8, 467-481, doi: 10.1016/

163C, 131-140, doi: 10.1002/AJMG.C.31363.

J.TRECAN.2022.01.015.

71.

Mussa, A., Molinatto, C., Baldassarre, G., Riberi, E.,

62.

Prokofyeva, D., Bogdanova, N., Dubrowinskaja, N.,

Russo, S., Larizza, L., Riccio, A., and Ferrero, G. B.

Bermisheva, M., Takhirova, Z., Antonenkova, N.,

(2016) Cancer risk in Beckwith-Wiedemann syn-

Turmanov, N., Datsyuk, I., Gantsev, S., Christian-

drome: a systematic review and meta-analysis outlin-

sen, H., Park-Simon, T. W., Hillemanns, P., Khusnut-

ing a novel (epi)genotype specific histotype target-

dinova, E., and Dörk, T. (2012) Nonsense mutation

ed screening protocol, J. Pediatr., 176, 142-149.e1,

p.Q548X in BLM, the gene mutated in Bloom’s

doi: 10.1016/J.JPEDS.2016.05.038.

syndrome, is associated with breast cancer in Slavic

72.

Scott, R. H., Stiller, C. A., Walker, L., and Rahman, N.

populations, Breast Cancer Res. Treat., 137, 533-539,

(2006) Syndromes and constitutional chromosomal

doi: 10.1007/s10549-012-2357-1.

abnormalities associated with Wilms tumour, J. Med.

63.

Tavtigian, S. V., Oefner, P. J., Babikyan, D.,

Genet., 43, 705-715, doi: 10.1136/JMG.2006.041723.

Hartmann, A., Healey, S., Le Calvez-Kelm, F.,

73.

Eggermann, T., Maher, E. R., Kratz, C. P., and

Lesueur, F., Byrnes, G. B., Chuang, S. C., Forey, N.,

Prawitt, D. (2022) Molecular basis of Beckwith-

Feuchtinger, C., Gioia, L., Hall, J., Hashibe, M.,

Wiedemann syndrome spectrum with associated

Herte, B., McKay-Chopin, S., Thomas, A., Vallée,

tumors and consequences for clinical practice, Cancers

M. P., Voegele, C., Webb, P. M., Whiteman, D. C.,

(Basel), 14, 3083, doi: 10.3390/cancers14133083.

Australian Cancer Study, Breast Cancer Family

74.

Pan, Z., Chen, C., Long, H., Lei, C., Tang, G.,

Registries (BCFR), Kathleen Cuningham Foundation

Li, L., Feng, J., and Chen, F. (2013) Overexpression

Consortium for Research into Familial Aspects of

of GPC3 inhibits hepatocellular carcinoma cell

Breast Cancer (kConFab), Sangrajrang, S., Hopper,

proliferation and invasion through induction of

J. L., Southey, M. C., Andrulis, I. L., John, E. M.,

apoptosis, Mol. Med. Rep., 7, 969-974, doi: 10.3892/

and Chenevix-Trench, G. (2009) Rare, evolutionarily

MMR.2013.1279.

unlikely missense substitutions in ATM confer

75.

DeBaun, M. R., Ess, J., and Saunders, S. (2001)

increased risk of breast cancer, Am. J. Hum. Genet., 85,

Simpson Golabi Behmel syndrome: progress toward

427-446, doi: 10.1016/j.ajhg.2009.08.018.

understanding the molecular basis for overgrowth,

БИОХИМИЯ том 88 вып. 7 2023

СУСПИЦЫН, ИМЯНИТОВ

1099

malformation, and cancer predisposition, Mol. Genet.

(2006) Second primary tumors in neurofibromatosis 1

Metab., 72, 279-286, doi: 10.1006/MGME.2001.3150.

patients treated for optic glioma: substantial risks

76.

Astuti, D., Morris, M. R., Cooper, W. N., Staals,

after radiotherapy, J. Clin. Oncol., 24, 2570-2575,

R. H., Wake, N. C., Fews, G. A., Gill, H., Gentle, D.,

doi: 10.1200/JCO.2005.03.8349.

Shuib, S., Ricketts, C. J., Cole, T., van Essen, A. J.,

86.

Pastorczak, A., Szczepanski, T., and Mlynarski, W.

van Lingen, R. A., Neri, G., Opitz, J. M., Rump, P.,

(2016) Clinical course and therapeutic implications

Stolte-Dijkstra, I., Müller, F., Pruijn, G. J., Latif, F.,

for lymphoid malignancies in Nijmegen breakage

and Maher, E. R. (2012) Germline mutations in

syndrome, Eur. J. Med. Genet.,

59,

126-132,

DIS3L2 cause the Perlman syndrome of overgrowth

doi: 10.1016/j.ejmg.2016.01.007.

and Wilms tumor susceptibility, Nat. Genet.,

44,

87.

Slack, J., Albert, M. H., Balashov, D., Belohradsky,

277-284, doi: 10.1038/NG.1071.

B. H., Bertaina, A., Bleesing, J., Booth, C., Buechner, J.,

77.

Morris, M. R., Astuti, D., and Maher, E. R. (2013)

Buckley, R. H., Ouachée-Chardin, M., Deripapa, E.,

Perlman syndrome: overgrowth, Wilms tumor

Drabko, K., Eapen, M., Feuchtinger, T., Finocchi, A.,

predisposition and DIS3L2, Am. J. Med. Genet. C

Gaspar, H. B., Ghosh, S., Gillio, A., Gonzalez-

Semin. Med. Genet., 163C, 106-113, doi: 10.1002/

Granado, L. I., Grunebaum, E., Güngör, T., Heil-

AJMG.C.31358.

mann, C., Helminen, M., Higuchi, K., Imai, K.,

78.

Switon, K., Kotulska, K., Janusz-Kaminska, A.,

Kalwak, K., Kanazawa, N., Karasu, G., Kucuk, Z. Y.,

Zmorzynska, J., and Jaworski, J. (2017) Molecular

Laberko, A., Lange, A., Mahlaoui, N., Meisel, R.,

neurobiology of mTOR, Neuroscience, 341, 112-153,

Moshous, D., Muramatsu, H., Parikh, S., Pasic, S.,

doi: 10.1016/j.neuroscience.2016.11.017.

Schmid, I., Schuetz, C., Schulz, A., Schultz, K. R.,

79.

Lam, H. C., Nijmeh, J., and Henske, E. P. (2017)

Shaw, P. J., Slatter, M. A., Sykora, K. W., Tamura, S.,

New developments in the genetics and pathogenesis of

Taskinen, M., Wawer, A., Wolska-Kuśnierz, B.,

tumours in tuberous sclerosis complex, J. Pathol., 241,

Cowan, M. J., Fischer, A., Gennery, A. R., Inborn

219-225, doi: 10.1002/path.4827.

Errors Working Party of the European Society for

80.

Martin, K., Zhou, W., Bowman, M., Shih, J., Au,

Blood and Marrow Transplantation and the European

K. S., Dittenhafer-Reed, K. E., Sisson, K. A.,

Society for Immunodeficiencies; Stem Cell Transplant

Koeman, J., Weisenberger, D. J., Cottingham, S. L.,

for Immunodeficiencies in Europe (SCETIDE), and

DeRoos, S. T., Devinsky, O., Winn, M. E., Cherniack,

Center for International Blood and Marrow Transplant

A. D., Shen, H., Northrup, H., Krueger, D. A., and

Research, Primary Immunodeficiency Treatment

MacKeigan, J. P. (2017) The genomic landscape of

Consortium (2018) Outcome of hematopoietic cell

tuberous sclerosis complex, Nat. Commun., 8, 15816.

transplantation for DNA double-strand break repair

doi: 10.1038/ncomms15816.

disorders, J. Allergy Clin. Immunol., 141, 322-328.e10,

81.

Xiao, G. H., Chernoff, J., and Testa, J. R. (2003) NF2:

doi: 10.1016/j.jaci.2017.02.036.

the wizardry of merlin, Genes Chromosomes Cancer,

88.

Tran, H., Nourse, J., Hall, S., Green, M., Griffiths, L.,

38, 389-399, doi: 10.1002/GCC.10282.

and Gandhi, M. K.

(2008) Immunodeficiency-

82.

Bachir, S., Shah, S., Shapiro, S., Koehler, A., Maham-

associated lymphomas, Blood Rev.,

22,

261-281,

medi, A., Samy, R. N., Zuccarello, M., Schorry, E.,

doi: 10.1016/j.blre.2008.03.009.

and Sengupta, S. (2021) Neurofibromatosis type 2

89.

Luo, C., Ye, W. R., Shi, W., Yin, P., Chen, C., He,

(NF2) and the implications for vestibular schwannoma

Y. B., Chen, M. F., Zu, X. B., and Cai, Y. (2022)

and meningioma pathogenesis, Int. J. Mol. Sci., 22,

Perfect match: mTOR inhibitors and tuberous sclerosis

1-12, doi: 10.3390/IJMS22020690.

complex, Orphanet J. Rare Dis., 17, 106, doi: 10.1186/

83.

Sherborne, A. L., Lavergne, V., Yu, K., Lee, L.,

S13023-022-02266-0.

Davidson, P. R., Mazor, T., Smirnoff, I. V., Horvai,

90.

Lodi, M., Boccuto, L., Carai, A., Cacchione, A., and

A. E., Loh, M., DuBois, S. G., Goldsby, R. E., Neglia,

Miele, E. (2020) Low-grade gliomas in patients with

J. P., Hammond, S., Robison, L. L., Wustrack, R.,

Noonan syndrome: case-based review of the literature,

Costello, J. F., Nakamura, A. O., Shannon, K. M.,

Diagnostics (Basel, Switzerland), 10, 582, doi: 10.3390/

Bhatia, S., and Nakamura, J. L. (2017) Somatic and

DIAGNOSTICS10080582.

germline TP53 alterations in second malignant neoplasms

91.

Al-Sarhani, H., Gottumukkala, R. V., Grasparil,

from pediatric cancer survivors, Clin. Cancer Res.,

A. D. S. 2nd, Tung, E. L., Gee, M. S., and Greer,

23, 1852-1861, doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-0610.

M. C. (2020) Screening of cancer predisposition

84.

Kleinerman, R. A., Yu, C. L., Little, M. P., Li, Y.,

syndromes, Pediatr. Radiol., 52, 401-417, doi: 10.1007/

Abramson, D., Seddon, J., and Tucker, M. A. (2012)

s00247-021-05023-w.

Variation of second cancer risk by family history of

92.

Brodeur, G. M., Nichols, K. E., Plon, S. E.,

retinoblastoma among long-term survivors, J. Clin.

Schiffman, J. D., and Malkin, D. (2017) Pediatric can-

Oncol., 30, 950-957, doi: 10.1200/JCO.2011.37.0239.

cer predisposition and surveillance: an overview, and a

85.

Sharif, S., Ferner, R., Birch, J. M., Gillespie, J. E.,

tribute to Alfred G. Knudson Jr, Clin. Cancer Res., 23,

Gattamaneni, H. R., Baser, M. E., and Evans, D. G.

e1-e5, doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-0702.

БИОХИМИЯ том 88 вып. 7 2023

100

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ У ДЕТЕЙ

93. McNeil, E. D., Brown, M., Ching, A., and

Kohlmann, W., Novokmet, A., Tabori, U., Tijerin, M.,

Debaun, M. R. (2001) Screening for Wilms tumor

Greer, M. L., Finlay, J. L., Schiffman, J. D.,

and hepatoblastoma in children with Beckwith-

and Malkin, D. (2016) Biochemical and imaging

Wiedemann syndromes: a cost-effective model, Med.

surveillance in germline TP53 mutation carriers

Pediatr. Oncol., 37, 349-356, doi: 10.1002/mpo.1209.

with Li-Fraumeni syndrome: 11-year follow-up of a

94. Villani, A., Shore, A., Wasserman, J. D., Stephens, D.,

prospective observational study, Lancet Oncol., 17,

Kim, R. H., Druker, H., Gallinger, B., Naumer, A.,

1295-1305, doi: 10.1016/S1470-2045(16)30249-2.

HEREDITARY CONDITIONS ASSOCIATED

WITH ELEVATED CANCER RISK IN CHILDHOOD

Review

E. N. Suspitsin^1,2* and E. N. Imyanitov^1,2

¹ N. N. Petrov Institute of Oncology, 197758 St.-Petersburg, Russia; e-mail: evgeny.suspitsin@gmail.com

² Saint-Petersburg State Pediatric Medical University, 194100 St.-Petersburg, Russia

The widespread use of next-generation sequencing (NGS) technologies revealed that a significant per-

centage of tumors in children develop as a part of monogenic hereditary diseases. Predisposition to the

development of pediatric neoplasms is characteristic of a wide range of conditions including hereditary

tumor syndromes, primary immunodeficiencies, rasopathies, and phakomatosis. The mechanisms of tumor

molecular pathogenesis are diverse and include disturbances in signaling cascades, defects in DNA repair,

chromatin remodeling, and microRNA processing. Timely diagnosis of tumor-associated syndromes is

important for the proper choice of cancer treatment, genetic counseling of families, and the development

of surveillance programs. The review describes the spectrum of neoplasms characteristic of the most com-

mon syndromes and the molecular pathogenesis of these diseases.

Keywords: childhood tumors, mutation, rasopathy, phakomatosis, primary immunodeficiency

БИОХИМИЯ том 88 вып. 7 2023