ЭНТОМОЛОГИЧЕСКОЕ ОБОЗРЕНИЕ, 98, 2, 2019
УДК 571.27, 595.77, 608
МУХИ-КАЛЛИФОРИДЫ (DIPTERA, CALLIPHORIDAE)
В МЕДИЦИНСКОЙ БИОТЕХНОЛОГИИ
© 2019 г. А. Ю. Яковлев,* А. А. Кругликова,** С. И. Черныш***
Санкт-Петербургский государственный университет
Университетская наб., 7/9, С.-Петербург, 199034 Россия
*e-mail: andstop@mail.ru
**e-mail: a.a.kruglikova@yandex.ru (автор, ответственный за переписку)
***e-mail: sichernysh1951@gmail.com
Поступила в редакцию 12.11.2018 г.
После доработки 14.12.2018 г.
Принята к публикации 14.12.2018 г.
Мясные мухи (Diptera, Calliphoridae) уже не одно столетие привлекают биологов и врачей воз-
можностью использования в медицине. Наиболее известный пример - биохирургия, метод лече-
ния инфицированных ран и язв при помощи «хирургических личинок» мух-каллифорид. Многие
биологические активные вещества «хирургических личинок» выделены и описаны, некоторые
из них в той ли иной форме (монопрепараты, экстракты в гелевой форме и др.) доступны как ле-
карства, изделия медицинского назначения и средства по уходу за кожей. Так, соединения с про-
тивовирусной и противоопухолевой активностью, выделенные из личинок мясных мух, нашли
применение в лечении вирусных инфекций. Ферменты экзосекрета и антимикробные пептиды
гемолимфы предлагаются в качестве инструментов очистки ран от некротически измененных
тканей и бактериальных биопленок. В этом обзоре собраны сведения о мясных мухах как про-
дуценте фармакологически активных веществ и о перспективах их использования в решении
актуальных проблем современной медицины, таких как растущая устойчивость возбудителей
к антибиотикам, лечение вирусных инфекций и онкологических заболеваний.
Ключевые слова: биотехнология, биохирургия, резистентность к антибиотикам, продуцент,
антимикробные пептиды.
DOI: 10.1134/S0367144519020059
Предпосылки для использования мясных мух в биотехнологии
Мясные мухи сем. Calliphoridae распространены во всех зоогеографических обла-
стях планеты и насчитывают около 1000 видов (Wolff, Kosmann, 2016), большинство
из которых синантропно (Дербенева-Ухова, 1961). Научный и практический интерес
к мясным мухам традиционно обусловлен той ролью, которую они в силу своей пище-
вой специализации играют в жизни и хозяйственной деятельности человека.
Имаго мясных мух потребляют белковую и углеводную пищу. Углеводы служат мухе
источником энергии при длительных физических нагрузках, главным образом - при
полете. Питаясь нектаром и пыльцой, мясные мухи участвуют в опылении дикорасту-
302
щих и сельскохозяйственных растений. Белковый субстрат необходим главным обра-
зом для размножения, а также для созревания яиц и их откладки.
Характер питания личинок крайне разнообразен (Гапонов, 2003). Большинство кал-
лифорид на личиночной стадии - сапрофаги, развиваются на трупах животных, мясе,
рыбе, гниющих растительных остатках и в экскрементах животных (Виноградова,
1991). Вместе с тем, широкое распространение в этом семействе получили различ-
ные формы паразитизма. В роли хозяев личинок мясных мух выступают черви, мол-
люски, насекомые, амфибии, птицы и млекопитающие. Особой формой паразитизма
у мух-каллифорид является питание мягкими тканями хозяина, сопровождаемое ми-
азами. Отдельные представители семейства перешли к гематофагии и хищничеству.
Такой широкий спектр личиночного питания определяет санитарную роль мясных
мух в естественных и антропогенных биоценозах как утилизаторов животной и расти-
тельной органики. Мухи развиваются крайне быстро: масса тела питающейся личинки
на протяжении суток может возрастать в сотни раз. Активный рост обусловлен кало-
рийностью и быстрым разложением пищевого субстрата. Как следствие, переработка
мухами органических остатков происходит с высокой скоростью, что делает перспек-
тивным применение мясных мух в агробиотехнологии для утилизации отходов мясной
и рыбной промышленности, а также навоза (Li et al., 2012; Čičková et al., 2015). Био-
масса личинок затем используется как кормовая добавка для животных (Sing et al.,
2014; Charlton et al., 2015) либо в качестве источника биотопливных масел (Li et al.,
2012), а переработанная органика представляет собой ценное минеральное удобрение
(Wang et al., 2018).
Питаясь трупами и экскрементами животных, мухи-каллифориды на разных стади-
ях жизненного цикла контактируют с множеством патогенных и условно-патогенных
микроорганизмов, главным образом бактерий (Junqueira et al., 2017), и этот контакт
зачастую является обязательным условием развития мух (Tomberlin et al., 2017). Об-
семененность микроорганизмами, с одной стороны, приводит к наличию большого
количества распространяемых мясными мухами трансмиссивных заболеваний (Förster
et al., 2007), а с другой - обусловливает повышенную устойчивость мух к бактериаль-
ным инфекциям, делая данный объект перспективным для биофармакологии.
С точки зрения биотехнолога, мясные мухи благодаря целому ряду их особенностей
в полной мере удовлетворяют следующим требованиям, предъявляемым к продуценту
фармакологически активных веществ.
1. Простота разведения, допускающая возможность круглогодичного культивирова-
ния.
2. Способность к росту на дешевых и доступных пищевых субстратах при высокой
плотности.
3. Способность к быстрой наработке целевого продукта.
4. Нетоксичность целевого продукта.
5. Стабильность физиологических параметров продуцента в ходе биотехнологиче-
ского процесса.
Удачное сочетание экологических и физиологических особенностей (Виноградова,
1984) позволило мясным мухам занять достойное место в современной биотехнологии,
включая биомедицину (в качестве инструмента биологического метода лечения ряда
заболеваний), биоинформатику (как источник информации для поиска новых биологи-
чески активных веществ) и получение естественных фармакологических препаратов.
303
Мясные мухи в биомедицине
Классический пример применения мясных мух в биомедицине - биохирургия. Био-
хирургия, или личиночная терапия, представляет собой способ лечения незаживаю-
щих инфицированных ран, основанный на внесении в рану так называемых «хирурги-
ческих личинок» (изделие медицинского назначения K033391, зарегистрировано FDA
в 2004 г.). По сути биохирургия представляет собой контролируемый миаз, вызыва-
емый личинками зеленой мясной мухи Lucilia sericata, традиционно используемой
врачами (Sherman, Cooper, 2018). В современной литературе фигурируют следующие
показания для биохирургии: пролежни, травматические повреждения кожи и мягких
тканей, послеоперационные раны, раны, инфицированные устойчивыми к антибиоти-
кам микроорганизмами, ожоги, варикозные язвы, хронические язвы диабетиков, осте-
омиелит, мастоидит, послеоперационное лечение некоторых онкологических заболева-
ний (Nigam et al., 2006; Sherman, 1998).
Известно, что хронические раны характеризуются затяжным воспалительным про-
цессом, ингибированием клеточной пролиферации, неполной перестройкой внекле-
точного матрикса и отсутствием эпителизации. Чрезмерная экспрессия компонентов
временного внеклеточного матрикса и неэффективная очистка от них раневой по-
верхности ведет к тому, что хроническая рана практически не заживает (Bucalo et al.,
1993). Некротически измененные ткани являются субстратом для развития патогенной
микрофлоры, склонной к формированию биопленок. Биопленка представляет собой
самоорганизованную популяцию микроорганизмов, погруженных во внеклеточный
матрикс из полисахаридов, белков и нуклеиновых кислот (Flemming, Wingender, 2010).
Пониженная метаболическая активность клеток-персистеров и дополнительный меха-
нический барьер в виде матрикса - два основных механизма устойчивости биоплен-
ки к факторам естественного иммунитета и антибиотикам (Marshall, 2007; Thurlow
et al., 2011). Опасность заключается в том, что по завершении негативного воздействия
осевшие бактерии могут вновь легко перейти из биоплёнки в планктонное состояние,
восстановив тем самым свою численность. Формирование биопленки в ране - еще
одно препятствие на пути к ее заживлению (Hurlow et al., 2015).
Для очищения хронических ран традиционная медицина использует следующие ме-
тоды: хирургическую, механическую и энзиматическую очистки, промывание и дру-
гие. К их недостаткам можно отнести продолжительность воздействия, боль, механи-
ческое повреждение подлежащих здоровых тканей и ряд других (Schultz et al., 2003).
Альтернативный способ очистки - это личиночная терапия, действующая быстро
и избирательно (Nigam et al., 2006).
Личиночная терапия характеризуется тремя главными эффектами: очищение ране-
вой поверхности, дезинфекция и ускорение процессов заживления. В процессе очи-
щения раны происходит удаление мертвых тканей и уничтожение патогенных микро-
организмов. Основным эффектором при этом является экзосекрет, который личинки
выделяют в окружающую среду при питании (Yan et al., 2018).
Экзосекрет личинок содержит множество пищеварительных ферментов, включая
карбоксипептидазы А и Б, лейциновые аминопептидазы, коллагеназы, аспартиловые
и сериновые протеазы (трипсино- и химотрипсиноподобные), а также металлопроте-
азы, сохраняющие активность в широком диапазоне рН. Субстратами им служат фи-
бриновые сгустки, фибронектин, коллаген I и III типов и ламинин (Chambers et al.,
2003). Протеолитические компоненты экзосекрета влияют на адгезию фибробластов
304
к фибронектину; в процессе протеолиза фибронектин фрагментируется с образова-
нием небольших биоактивных пептидов, влияющих на пролиферацию и миграцию
фибробластов (Horobin et al., 2005).
Другие ферменты, выделяемые личинками, гликозидазы, расщепляют полисахарид-
ные остатки белков временной соединительной ткани, локализованной в хронической
ране (Telford et al., 2012). Лишенные полисахаридных остатков белки становятся чув-
ствительными к действию протеиназ экзосекрета (Grenier, Mayrand, 2001) - рана очи-
щается. Кроме того, гликозидазы воздействуют непосредственно на бактерий, компо-
ненты клеточной стенки которых чувствительны к действию этих ферментов (Selsted,
Martinez, 1978). Разрушение клеточной стенки ферментами обеспечивает мембра-
нотропным компонентам экзосекрета доступ к цитоплазматической мембране бакте-
рии.
Экзосекрет личинок оказывает противовоспалительное действие, снижая уровень
продукции эластаз и пероксида водорода нейтрофилами, а также тормозя процесс
трансэндотелиальной миграции посредством влияния на экспрессию ими адгезионных
молекул CD11b и CD18 (Van der Plas et al., 2007). Другой естественный иммуномоду-
лятор экзосекрета - белок BLIP (blowfly larval immunosuppressive protein) - ингибирует
экспрессию активационного маркера CD25 Т-лимфоцитами (Elkington et al., 2009).
Хирургические личинки эффективно дезинфицируют рану, по всей видимости, за-
глатывая бактерий и элиминируя их в пищеварительном тракте. Задняя кишка личи-
нок после непродолжительного пребывания в ране практически стерильна, в то время
как передняя и средняя сильно заражены грамположительной микрофлорой (Robinson,
Norwood, 1934). Аналогичными результатами завершились гораздо более поздние ис-
следования по изучению обсемененности кишки Lucilia sericata кишечной палочкой
Escherichia coli (Mumcuoglu et al., 2001). Предполагается, что бактерии под воздей-
ствием лектинов сорбируются на поверхности перитрофической мембраны и обратно
в рану не попадают (Peters et al., 1983).
Исследование антибактериальной активности экзосекрета также имеет почти веко-
вую историю. Уже в 1935 г. Симмонс показал, что экзосекрет хирургических личинок
подавляет рост нескольких видов пиогенных бактерий, а его составляющие термоста-
бильны. Результаты современных исследований экзосекрета «хирургических личинок»
in vivo (Daeschlein et al., 2007; Jaklic et al., 2008; Steenvoorde, Jukema, 2004; Thomas et al.,
1999) и in vitro, включающих экспериментальное воздействие на биопленки (Thomas
et al., 1999; Kerridge et al., 2005; Jaklic et al., 2008; Van der Plas et al., 2008; Cazander
et al., 2010; Кругликова, Черныш, 2011), раскрывают его антибактериальные свойства
в полной мере. Авторы сходятся во мнении, что наибольшей чувствительностью к экзо-
секрету обладают грамположительные бактерии, в то время как для грамотрицатель-
ных бактерий требуются более высокие концентрации препарата. По-видимому, это
объясняется набором действующих веществ экзосекрета. Одно из веществ с антиграм-
положительной активностью - пептид дефензин (люцифензин) с молекулярной массой
4114 Да, обнаруженный помимо экзосекрета в гемолимфе, слюнных железах, жировом
теле и кишечнике личинок Lucilia sericata (Cerovsky et al., 2010). Другая группа актив-
ных компонентов - низкомолекулярные соединения непептидной природы, ингибиру-
ющие рост MRSA и некоторых других бактерий (Bexfield et al., 2008). В дальнейшем
одно из таких соединений с эмпирической формулой C10H16N6O9 было запатентовано
в качестве антибиотического агента под названием SERATICIN® (Nigam et al., 2010).
305
Несмотря на очевидные преимущества, биохирургия имеет ряд серьезных недостат-
ков. Зачастую отторжение вызывает один лишь факт применения живых насекомых,
предполагающего длительный контакт с человеком, не говоря уже о возможных непри-
ятных ощущениях в ходе самой процедуры. Не каждый пациент согласится на подоб-
ные медицинские манипуляции, хотя опытные врачи и утверждают, что люди, несколь-
ко лет страдающие от хронических ран и терпящие все связанные с этим неудобства,
обычно соглашаются на любые методы, дающие им надежду на выздоровление.
Технические трудности связаны с получением стерильных насекомых и доставкой
их заказчику. Яйца мух традиционно стерилизуют с помощью специальных дезинфек-
тантов, например, гипохлорита натрия (Sherman, My-Tien Tran, 1995; Sherman, Wyle,
1996). Стерильные яйца затем перемещают в контейнеры с небольшим запасом сте-
рильной питательной среды, где из них отрождаются личинки (Sherman, 1998). Разра-
ботка для продуцента-некробионта искусственной диеты, исключающей риск развития
зоонозов (губчатая энцефалопатия, птичий грипп и др.) - отдельная задача. Неудиви-
тельно, что полусинтетические питательные среды постоянно модифицируются, даже
на современном этапе развития биохирургии (Wolff, Hansson, 2005).
В ходе терапевтической процедуры личинки дозировано наносятся на поврежден-
ную поверхность, после чего рана изолируется специальной повязкой. На этом этапе
возникает еще одна проблема - регулярной замены личинок в ране. Дело в том, что
личинки мясных мух довольно быстро развиваются, при этом эффективно выполнять
свои функции они могут лишь на стадии активного питания, то есть в течение несколь-
ких дней после отрождения.
Недостатки биохирургии и понимание молекулярных основ этого процесса диктуют
необходимость создания принципиально новых препаратов для лечения хронических
ран и борьбы с резистентными к антибиотикам бактериальными инфекциями.
Мясные мухи как источник биологической информации
Многие биологически активные вещества, обнаруженные у эукариотических орга-
низмов, обладают существенным фармацевтическим потенциалом. Однако исполь-
зование большинства эукариот, включая насекомых, в качестве постоянных био-
продуцентов не представляется возможным, поскольку относительно немногие из
них удовлетворяют требованиям биотехнологии. Даже если естественный продуцент
доступен для постоянного культивирования, стоимость получаемого вещества может
оказаться неприемлемо высокой в связи с длительностью этого процесса и низким
уровнем синтеза целевого продукта. Поэтому в большинстве случаев естественный
продуцент является не более чем источником информации о какой-либо молекуле, и
экстракция целевого вещества из естественного продуцента (его организма, первичной
культуры клеток, тканей или органов) осуществляется лишь на начальном этапе. Затем
информация о структуре вещества используется для разработки технологии его синте-
за химическим или генно-инженерным способом.
Технология химического синтеза традиционно применяется для производства ве-
ществ непептидной природы и пептидов размером не более 30 аминокислот. Преиму-
щество технологии заключается в возможности получения препарата в промышлен-
ных масштабах, с высокой степенью химической чистоты, необходимой, например,
при производстве лекарственных форм для внутривенного введения. Ограничение
этой технологии состоит в технической трудности синтеза длинных пептидных цепей,
особенно в случае пептидов, имеющих сложную трехмерную организацию. Примером
306
вещества, изначально обнаруженного у мясных мух и синтезируемого в настоящее вре-
мя химическим способом, является аллоферон. Выделенный из гемолимфы инфициро-
ванных личинок синей мясной мухи Calliphora vicina, аллоферон продемонстрировал
иммунотропную активность в отношении естественных киллеров человека. Избира-
тельно воздействуя на данную популяцию цитотоксических клеток, пептид снижал
порог распознавания ими опухолевых клеток и клеток, инфицированных вирусами
(Chernysh et al., 2002). Итогом такого распознавания являлась избирательная элимина-
ция клеток-мишеней, позволившая предпринять попытку использования аллоферона
для решения проблемы слабораспознаваемых антигенов. Результатом многолетнего
международного проекта стали клинические испытания аллоферона и регистрация
на его основе принципиально нового противовирусного средства «Аллокина-альфа»,
которое в настоящее время применяют при лечении таких серьезных патологий как
гепатит В, генитальный герпес и ВПЧ-инфекции (Рег. номер Р N002829/01). Остава-
ясь на сегодняшний день единственным в мире пептидом беспозвоночного животного,
применяемым в качестве классического фармакопейного средства, аллоферон демон-
стрирует принципиальную возможность использования гетерологичных антигенных
систем беспозвоночных в медицине. Детальные исследования структуры аллоферона
показали его сходство с некоторыми распознающими факторами иммунной системы
человека, и последующее целенаправленное изменение аминокислотной последова-
тельности позволило придать молекуле новые свойства, полезные, в частности, для ле-
чения онкологических заболеваний (Плескач и др., 2011; Chernysh, Kozuharova, 2013).
Таким образом, аллоферон стал не просто случайной удачной находкой, а открыл пер-
спективное направление разработки новых классов лекарственных препаратов, воз-
можность же синтеза этих препаратов химическим путем определила их доступность
для конечного потребителя.
В отличие от химического синтеза, генно-инженерная технология дает возможность
получать пептиды любой длины, однако в ряде случаев все равно не позволяет точно
воспроизводить пространственную структуру белков (прежде всего это касается про-
теидов) и обычно отличается сравнительно высокой стоимостью конечного продукта.
Рекомбинантных пептидов мясных мух было получено много, однако все они не на-
шли применения в прикладной медицине, а были использованы главным образом для
решения сугубо биологических задач (Kotze et al., 2014; Pöppel et al., 2015). Исключе-
нием, пожалуй, является гидролитический фермент с химотрипсиноподобной актив-
ностью, выделенный из экзосекрета личинок зеленой мясной мухи Lucilia sericata и
предлагаемый к использованию для очистки ран от некротически измененных тканей.
По аналогии с химотрипсином химотрипсиноподобный фермент эффективно лизиру-
ет фиброзные образования, деполимеризуя белки внеклеточного матрикса соедини-
тельной ткани (Pöppel et al., 2016), и расщепляет белки адгезии некоторых биоплёнок
(Harris et al., 2013). В то же время, устойчивость к действию естественных ингибито-
ров, локализованных в ране (Telford et al., 2011), выгодно отличает его от химотрипси-
на. Промышленное получение химотрипсиноподобного фермента из культуры живых
насекомых не представлялось возможным, в связи с чем была разработана технология
синтеза белка в культуре клеток Sf9 (Britland et al., 2011). На заключительной стадии
производства препарата рекомбинантный белок был введен в гелевый носитель на ос-
нове поливинилового спирта. Как утверждают исследователи, по эффективности гель
не уступает экзосекрету живых «хирургических личинок», вносимых в рану. Это все-
ляет надежду на разработку нового препарата на основе фармакологически активных
веществ мясных мух.
307
Мясные мухи как продуцент фармакологически активных веществ
Использование естественного продуцента в качестве постоянно функционирующей
системы синтеза целевого вещества обычно оправдано в случае необходимости полу-
чения сложных протеинов или естественных комбинаций веществ. Впоследствии эти
вещества экстрагируются из продуцента рутинными биохимическими методами.
Данная технология обеспечивает максимально точное воспроизведение структуры
активных компонентов, хотя в ряде случаев и сталкивается со значительными труд-
ностями на пути стандартизации биотехнологического процесса. Преимуществом та-
кого подхода является возможность использования натуральных, широкодоступных
питательных сред, так как технология не ставит целью получение стерильного живого
организма, а предполагает стерилизацию целевого вещества на заключительном этапе
синтеза.
Самый простой вариант состоит в гомогенизации биопродуцента, содержащего це-
левое вещество и использовании в качестве готового продукта либо непосредственно
гомогената, либо гомогената после обработки химическим или термическим спосо-
бом. Такой подход был применен, в частности, при создании изделия медицинского
назначения для обработки незаживающих ран LarveelTM, представляющего собой тер-
мически обработанный гомогенат личинок мухи Lucilia sericata (Mehlhorn, Gestmann,
2011). Технические детали получения готового продукта охраняются в режиме ноу-хау,
известно лишь, что в готовом виде LarveelTM - это лиофилизат, предварительно сте-
рилизованный сочетанием методов холодной фильтрации и радиации. В клинических
исследованиях препарат показал эффективность при лечении венозных язв: спустя
8 недель после непрерывного применения препарата у 7 пациентов из 9 наблюдались
значительные улучшения (Boelke et al., 2015). По данным производителя, Larveel™,
не являясь антибиотиком, разрушал бактериальные биопленки и способствовал связы-
ванию бактерий с повязкой, облегчая их удаление из раны. Вместе с тем, в ряде случа-
ев Larveel™ приводил, напротив, к более интенсивной колонизации ран синегнойной
палочкой Pseudomonas aeruginosa (Boelke et al., 2015), так что данный вопрос требует
подробного изучения.
Сходен подход, основанный на сборе и накоплении секреторных выделений личинок
мух. Для биохирургии использование экзосекрета - это способ избежать необходи-
мости прямого контакта пациента и «хирургических личинок» при обработке раны.
В одной из работ по данной тематике было показано, что гелевое раневое покрытие
на основе экзосекрета усиливало миграцию фибробластов и кератиноцитов в модели
раны (Smith et al., 2006).
Более сложный вариант технологии предполагает экстракцию из естественного про-
дуцента конкретной группы веществ, вплоть до получения очищенных компонентов.
Пример вещества, получаемого из членистоногих - хитозан - производное хитина,
используемое, главным образом, в промышленности в качестве сорбента. Процесс
получения хитозана из хитина включает процессы депротеинизации и деацетилиро-
вания. Из мясных мух хитозан получать проще, чем из ракообразных, традиционно-
го продуцента хитозана. Кроме того хитозан мух на выходе получается более деаце-
тилированным - это положительно влияет на активность и однородность конечного
продукта (Hassan et al., 2016a). Недавно было обнаружено, что хитозан мясных мух
оказывает антиоксидантное действие (Song et al., 2013) и обладает антибактериальной
активностью в отношении целого ряда грамотрицательных и грамположительных бак-
терий (Hassan et al., 2016b), что делает перспективным его использование в медицине.
308
Особую группу фармакологически активных компонентов мясных мух представля-
ют эндогенные антибиотики пептидной природы - антимикробные пептиды - клю-
чевые факторы системного и местного гуморального иммунитета (Кокряков, 1999).
Антимикробные пептиды мясных мух играют важную роль, как в защите полости тела,
так и в регуляции микробного гомеостаза в окружающей среде (Cerovský et al., 2010).
Основным местом синтеза антимикробных пептидов у насекомых служит жировое
тело (Hoffmann, Reichhart, 2002), которое активно выделяет пептидные антибиотики
в гемолимфу при травмировании покровов или в ответ на микробную инвазию
(Yakovlev et al., 2017). Особенности жизненной стратегии синантропных мух привели
к возникновению целых комплексов антимикробных пептидов, эффективных в отно-
шении возбудителей инфекционных заболеваний человека (Chernysh et al., 2015). Со-
гласно результатам транскриптомного и протеомного анализа комплексы антимикроб-
ных пептидов личинок мясных мух включают дефензины, цекропины, диптерицины
(глицин-богатые пептиды) и пролин-богатые пептиды; каждое семейство молекул мо-
жет быть представлено сотнями изоформ (Pöppel et al., 2015; Gordya et al., 2017). Свой-
ства и спектр активности большинства антимикробных пептидов мясных мух также
известны (Cerovský et al., 2010; Pöppel et al., 2015; Gordya et al., 2017).
Антимикробные пептиды были впервые описаны у насекомых более 40 лет назад
(Pye, Boman, 1977), у каллифорид - десятилетием позже (Dimarcq et al., 1988), и на
протяжении всего последующего времени предпринимались попытки разработать на
их основе антибактериальный препарат. В основе исследований (а в самых успешных
случаях - клинических испытаний) лежал классический подход монотерапии, подразу-
мевающий использование одного конкретного вещества в отношении одного конкрет-
ного возбудителя. Результаты не обнадеживают: до сих пор ни один из антимикробных
пептидов какого-либо насекомого не был зарегистрирован в качестве лекарственного
препарата либо субстанции. И это при том, что именно насекомые являются источни-
ком большинства описанных антимикробных пептидов, счет которых идет на тысячи!
По-видимому, главная причина неудач состоит в том, что при значительной сложности
синтеза антимикробные пептиды не решают главную проблему современной антибио-
тикотерапии - возникновение резистентности микроорганизмов к лекарственным пре-
паратам: устойчивость к антимикробным пептидам насекомых формируется так же,
как и к другим антибиотикам (Dobson et al., 2013).
Негативные результаты заставили исследователей взглянуть на проблему борьбы с
бактериальными инфекциями под другим углом. Новый взгляд базировался на ключе-
вом принципе организации всех иммунных систем - их многокомпонентности. Так,
в серии пилотных экспериментов было показано, что естественные комбинации эндо-
генных антибиотиков насекомых обладают свойствами, отличными от свойств каждой
из отдельно взятых молекул. Оказалось, что, обладая широким спектром антибактери-
альной активности, комплексы антимикробных пептидов, продуцируемые личинками
мясных мух, не вызывают развития лекарственной устойчивости грамотрицательных
бактерий (Chernysh et al., 2015). В серии экспериментов, моделирующих действие
субингибирующих концентраций антибиотиков, бактерии Escherichia coli, Klebsiella
pneumoniae и Acinetobacter baumannii оказались в равной степени чувствительными
к комплексу антимикробных пептидов личинки синей мясной мухи Calliphora vicina
как в начале, так и в конце эксперимента. При этом эффективные концентрации неко-
торых антибиотиков, используемых в качестве контроля, за это время могли вырасти
309
более чем на два порядка. Комплекс антимикробных пептидов C. vicina получил назва-
ние FLIP7 (от Fly Larvae Immune Peptides) и стал объектом дальнейших исследований.
На его примере была продемонстрирована другая отличительная особенность анти-
микробных пептидов - способность элиминировать формируемые бактериями био-
пленки. Разрушая матрикс и лизируя клетки, антимикробные пептиды действовали на
биопленки в концентрациях, сопоставимых с теми, которые эффективны в отношении
суспензионных культур (Gordya et al., 2017). Кроме того, FLIP7 вступал в синерги-
ческое взаимодействие с антибиотиками бета-лактамного ряда, аминогликозидами,
гликопептидами и цефалоспоринами (Chernysh et al., 2018). Для многих из этих ан-
тибиотиков, используемых в монорежиме, биопленка представляла непреодолимое
препятствие, когда несмотря на элиминацию подавляющего большинства клеток био-
пленки препаратом оставались активно метаболизирующие персистеры, способные
к ее восстановлению. При использовании этих антибиотиков в сочетании с FLIP7 пер-
систеров не наблюдалось.
На основе FLIP7 было разработано наружное средство - карбополовый гидрогель
«Энтомикс» ®, показавший высокую эффективность in vivo в комплексном лечении
стрептостафилодермии и микробной экземы (Корнишева и др., 2016), акне (Корнише-
ва и др., 2018) и на модели инфицированных ран, причиненных укусами собак (Зино-
вьев и др., 2015; Костяков, 2017).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Использование мясных мух - яркий пример биологического подхода к решению са-
мых разных прикладных задач, в том числе, медицинской направленности. Просто-
та культивирования, возможность массового разведения, высокая жизнеспособность
и устойчивость к различным повреждающим воздействиям, обусловленная отчасти
некрокопрофагией, сделали этих насекомых излюбленным объектом физиологических
и экологических исследований (Виноградова, 1984). Исследования физиологии поло-
жили начало применению мясных мух как перспективного продуцента фармакологи-
чески активных веществ. Их использование в биомедицине сводится к биохирургии,
которая, несмотря на высокую эффективность, вызывает неоднозначное отношение
специалистов, поэтому сохраняется необходимость разработки «классических» лекар-
ственных препаратов на основе активных компонентов «хирургических личинок».
Один из подходов к разработке такого рода биопрепаратов - использование насеко-
мого только в качестве источника информации о целевом веществе, которое после его
точного определения синтезируется в дальнейшем химическим или генно-инженер-
ным способом. Этот подход успешно апробирован при разработке противовирусных
и противоопухолевых препаратов на основе иммунотропных пептидов гемолимфы,
а также при создании средств очистки ран от некротических тканей на основе фермен-
тов экзосекрета личинок мух. Другой подход предлагает рассматривать насекомое для
постоянного синтеза целевых веществ. Подобная стратегия оправдала себя в случае
необходимости получения сложных природных комбинаций химических соединений,
например, комплексов антимикробных пептидов. Понимание свойств антимикробных
пептидных комплексов мясных мух заставило исследователей иначе взглянуть на про-
блему резистентности микроорганизмов к антибиотикам и разработать новые подходы
к ее решению. Синтез всех эффекторных компонентов подобных комбинаций химиче-
ским или генно-инженерным способом сделал бы технологию если и осуществимой,
310
то нерентабельной, в то время как их получение in vivo с успехом реализуется на прак-
тике.
Пока мясные мухи выступают исключительно в качестве продуцентов гомологичных
соединений, хотя в перспективе могут быть использованы и для синтеза гетерологич-
ных белков медицинского назначения, тем более что методы получения трансгенных
мух (Heinrich et al., 2002) и трансформации клеток насекомых in vitro (Белжеларская,
2011) хорошо известны.
ФИНАНСИРОВАНИЕ
Работа выполнена при финансовой поддержке гранта Российского научного фонда
№ 16-14-00048.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Белжеларская С. Н. 2011. Бакуловирусные системы экспрессии рекомбинантных белков в клетках насекомых
и млекопитающих. Молекулярная биология 45 (1): 142-159.
Виноградова Е. Б. 1984. Мясная муха Calliphora vicina - модельный объект физиологических и экологи-
ческих исследований. Л.: Наука, 272 с.
Виноградова Е. Б. 1991. Диапауза мух и ее регуляция. СПб.: Наука, 255 с.
Гапонов С. П. 2003. Биология размножения и стадия яйца Calliphoridae (Diptera). Вестник ВГУ. Сер. Химия.
Биология. Фармация 2: 116-122.
Дербенева-Ухова В. П. 1961. К сравнительной экологии синантропных мух сем. Muscidae и Calliphoridae.
Медицинская паразитология и паразитарные болезни 30: 27-37.
Зиновьев Е. В., Костяков Д. В., Цветкова А. А., Руссу И. И., Васильева А. Г. 2015. Экспериментальная оценка
эффективности ранозаживляющих средств при лечении ран, причиненных укусами собак. Современ-
ные проблемы науки и образования 5: 250-251.
Кокряков В. Н. 1999. Биология антибиотиков животного происхождения СПб.: Наука, 162 с.
Корнишева В. Г., Черныш С. И., Нищетенко Д. Ю. 2016. Применение гидрогеля «Энтомикс» с комплексом
антимикробных пептидов природного происхождения (FLIP7) при лечении пиодермий и микробной
экземы. В кн.: Тезисы X Международного форума дерматовенерологов и косметологов «Перспективы
дерматовенерологии и косметологии XXI века - приоритет эффективности и персонализированной
медицины». М.: КСТ Интерфорум, с. 88-89.
Корнишева В. Г., Черныш С. И., Нищетенко Д. Ю. 2018. Применение гидрогеля «Энтомикс» с комплексом
антимикробных пептидов природного происхождения (FLIP7) в лечении акне. Дерматология в России
1: 88-89.
Костяков Д. В. 2017. Патогенетическое лечение ран, причиненных укусами собак. Диссертация на соискание
ученой степени кандидата медицинских наук. СПб.: Издательство ВМА им. С. М. Кирова, 179 с.
Кругликова А. А., Черныш С. И. 2011. Антимикробные компоненты экзосекрета хирургических личи-
нок Lucilia sericata (Meigen) (Diptera, Calliphoridae). Энтомологическое обозрение 90 (3): 504-513
[Kruglikova A. A., Chernysh S. I. 2011. Antimicrobial compounds from the excretions of surgical maggots,
Lucilia sericata (Meigen) (Diptera, Calliphoridae). Entomological Review 91 (7): 813-819].
Плескач В. А., Кожухарова И. В., Алексеенко Л. Л., Плескач Н. М., Аникин В. Б., Черныш С. И. 2011. Регуля-
ция пролиферации и жизнеспособности опухолевых клеток in vitro аллофероном-1 и аллостатином-1.
Цитология 53 (3): 250-258.
Bexfield A., Bond A. E., Roberts E. C., Dudley E., Nigam Y., Thomas S., Newton R. P., Ratcliffe N. A. 2008. The
antibacterial activity against MRSA strains and other bacteria of a <500Da fraction from maggot excretions/
secretions of Lucilia sericata (Diptera: Calliphoridae). Microbes and Infection 10 (4): 325-333.
Boelke E., Homey B., Gestmann F., Schrumpf H., Hoff N.-P., Mehlhorn H., Buhren B. A., Jansen T., Matuschek C.,
van Griensven M., Gerber P. 2015. Lyophilized extract of the larva Lucilia sericata for the management of
chronic wounds: an update. 38th Annual Conference of the Shock-Society on Shock 43: 69-69.
Britland S., Smith A., Finter W., Eagland D., Vowden K., Vowden P., Telford G., Brown A., Pritchard D. 2011.
Recombinant Lucilia sericata chymotrypsin in a topical hydrogel formulation degrades human wound eschar
ex vivo. Biotechnology Progress 27 (3): 10.1002/btpr.587.
Bucalo B., Eaglstein W. H., Falanga V. 1993. Inhibition of cell proliferation by chronic wound fluid. Wound Repair
and Regeneration 1 (3): 181-186.
311
Cazander G., Van de Veerdonk M. C., Vandenbroucke-Grauls C. M. J. E., Schreurs M. W. J., Jukema G. N. 2010.
Maggot excretions inhibit biofilm formation on biomaterials. Clinical Orthopaedics and Related Research
468 (10): 2789-2796.
Cerovský V., Zdárek J., Fucík V., Monincová L., Voburka Z., Bém R. 2010. Lucifensin, the long-sought antimicrobial
factor of medicinal maggots of the blowfly Lucilia sericata. Cellular and Molecular Life Sciences 67 (3):
455-66.
Chambers L., Woodrow S., Brown A. P., Harris P. D., Phillips D., Hall M., Church J. C. T., Pritchard D. I. 2003.
Degradation of extracellular matrix components by defined proteinases from the greenbottle larva Lucilia
sericata used for the clinical debridement of non-healing wounds. British Journal of Dermatology 148:
14-23.
Charlton A. J., Dickinson M., Wakefield M. E., Fitches E., Kenis M., Han R., Zhu F., Kone N., Grant M., Devic E.,
Bruggeman G., Prior R., Smith R. 2015. Exploring the chemical safety of fly larvae as a source of protein for
animal feed. Journal of Insects as Food and Feed 1 (1): 7-16.
Chernysh S., Gordya N., Suborova T. 2015. Insect antimicrobial peptide complexes prevent resistance development
in bacteria. PLoS One 10 (7): e0130788.
Chernysh S., Gordya N., Tulin D., Yakovlev A. 2018. Biofilm infections between Scylla and Charybdis: interplay of
host antimicrobial peptides and antibiotics. Infection and Drug Resistance 11: 501-514.
Chernysh S., Kim S. I., Bekker G., Pleskach V. A., Filatova N. A., Anikin V. B., Platonov V. G., Bulet P. 2002.
Antiviral and antitumor peptides from insects. PNAS 99 (20): 12628-12632.
Chernysh S., Kozuharova I. 2013. Anti-tumor peptide combining patterns of insect and mammalian immunologically
relevant proteins. International Immunopharmacology 17: 1090-1093.
Čičková H., Newton G. L , Lacy R. C., Kozánek M. 2015. The use of fly larvae for organic waste treatment. Waste
Management 35: 68-80.
Daeschlein G., Mumcuoglu K. Y., Assadian O., Hoffmeister B., Kramer A. 2007. In vitro antibacterial activity of
Lucilia sericata maggot secretions. Skin Pharmacology and Physiology 20 (2): 112-115.
Dimarcq J. L., Zachary D., Hoffmann J. A., Hoffmann D., Reichhart J. M. 1988. Insect immunity. Expression of the
two major inducible antibacterial peptides, defensin and diptericin, in Phormia terranovae. European Journal
of Biochemistry 171: 17-22.
Dobson A. J., Purves J., Kamysz W., Rolff J. 2013. Comparing selection on S. aureus between antimicrobial peptides
and common antibiotics. PLoS One 10 (10): e76521.
Elkington R. A., Humphries M., Commins M., Maugeri N., Tierney T., Mahony T. J. 2009. A Lucilia cuprina
excretory/secretory protein inhibits the early phase of lymphocyte activation and subsequent proliferation.
Parasite Immunology 31 (12): 750-765.
Flemming H. C., Wingender J. 2010. The biofilm matrix. Nature Reviews Microbiology 8 (9): 623-633.
Förster M., Klimpel S., Mehlhorn H., Sievert K., Messler S., Pfeffer K. 2007. Pilot study on synanthropic flies
(e. g. Musca, Sarcophaga, Calliphora, Fannia, Lucilia, Stomoxys) as vectors of pathogenic microorganisms.
Parasitology Research 101 (1): 243-246.
Gordya N., Yakovlev A., Kruglikova A., Tulin D., Potolitsina E., Suborova T., Bordo D., Rosano C., Chernysh S.
2017. Natural antimicrobial peptide complexes in the fighting of antibiotic resistant biofilms: Calliphora
vicina medicinal maggots. PLoS One 12 (3): e0173559.
Grenier D., Mayrand D. 2001. Cleavage of human immunoglobulin G by Treponema denticola. Ecology/
Environmental Microbiology 7: 1-4.
Harris L. G., Nigam Y., Sawyer J., Mack D., Pritchard D. I. 2013. Lucilia sericata chymotrypsin disrupts protein
adhesin-mediated Staphylococcal biofilm formation. Applied and Environmental Microbiology 79 (4):
1393-1395.
Hassan M. I., Taher F. A., Mohamed A. F., Kamel M. R. 2016a. Chitosan nanoparticles prepared from Lucilia
cuprina maggots as antibacterial agent. Journal of the Egyptian Society of Parasitology 46 (3): 519-526.
Hassan M., Mohamed A., Taher F., Reda M. 2016b. Antimicrobial activities of chitosan nanoparticles prepared
from Lucilia cuprina maggots (Diptera : Calliphoridae). Journal of the Egyptian Society of Parasitology
46 (3): 563-570.
Heinrich J. C., Li X., Henry R. A., Haack N., Stringfellow L., Heath A. C., Scott M. J. 2002. Germ-line transformation
of the Australian sheep blowfly Lucilia cuprina. Insect Molecular Biology 11: 1-10.
Hoffmann J. A., Reicchart J.-M. 2002. Drosophila innate immunity: an evolutionary perspective. Nature Immunology
3 (2): 121-126.
Horobin A. J., Shakesheff K. M., Pritchard D. I. 2005. Maggots and wound healing: An investigation of the effects
of secretions from Lucilia sericata larvae upon the migration of human dermal fibroblasts over a fibronectin-
coated surface. Wound Repair and Regeneration 13 (4): 422-433.
Hurlow J., Couch K., Laforet K., Bolton L., Metcalf D., Bowler P. 2015. Clinical biofilms: A challenging frontier in
wound care. Advances in Wound Care (New Rochelle) 4 (5): 295-301.
312
Jaklic D., Lapanje A., Zupancic K., Smrke D., Gunde-Cimerman N. 2008. Selective antimicrobial activity of
maggots against pathogenic bacteria. Journal of Medical Microbiology 57 (5): 617-625.
Junqueira A. C. M., Ratan A., Acerbi E., Drautz-Moses D. I., Premkrishnan B. N. V., Costea P. I., Linz B.,
Purbojati R. W., Paulo D. F., Gaultier N. E., Subramanian P., Hasan N. A., Colwell R. R., Bork P., Azeredo-
Espin A. M. L., Bryant D. A., Schuster S. C. 2017. The microbiomes of blowflies and houseflies as bacterial
transmission reservoirs. Scientific Reports 7: Article ID: 16324.
Kerridge A., Lappin-Scott H., Stevens J. R. 2005. Antibacterial properties of larval secretions of the blowfly, Lucilia
sericata. Medical and Veterinary Entomology 19 (3): 333-337.
Kotze A. C., Bagnall N. H., Ruffell A. P., Pearson R. 2014. Cloning, recombinant expression and inhibitor profiles
of dihydrofolate reductase from the Australian sheep blow fly, Lucilia cuprina. Medical and Veterinary
Entomology 28 (3): 297-306.
Li Z., Yang D., Huang M., Hu X., Shen J., Zhimin Z., Chen J. 2012. Chrysomya megacephala (Fabricius) larvae:
A new biodiesel resource. Applied Energy 94: 349-354.
Marshall T. G. 2007. Bacterial capnine blocks transcription of human antimicrobial peptides. Nature Precedings
doi:10.1038/npre.2007.164.1.
Mehlhorn H., Gestmann F. 2011. Extracts from fly maggots and fly pupae as a “wound healer”. In: H. Mehlhorn
(ed.). Nature Helps... How Plants and Other Organisms Contribute to Solve Health Problems. Vol. 1. Berlin
Heidelberg: Springer-Verlag, pp. 325-348.
Mumcuoglu K. Y., Miller J., Mumcuoglu M., Friger M., Tarshis M. 2001. Destruction of bacteria in the digestive
tract of the maggot of Lucilia sericata (Diptera: Calliphoridae). Journal of Medical Entomology 38 (2):
161-166.
Nigam Y., Bexfield A., Thomas S., Ratcliffe N. A. 2006. Maggot therapy: The science and implication for CAM
Part I - History and bacterial resistance. eCAM 3 (2): 223-227.
Nigam Y., Dudley E., Bexfield A., Bond A. E., Evans J., James J. 2010. The physiology of wound healing by the
medicinal maggot, Lucilia sericata. Advances in Insect Physiology 39: 39-81.
Peters W., Kolb H., Kolb-Bachofen V. 1983. Evidence for a sugar receptor (lectin) in the peritrophic membrane
of the blowfly larva, Calliphora erythrocephala Mg. (Diptera). Journal of Insect Physiology 29: 275-280.
Pöppel A. K., Kahl M., Baumann A., Wiesner J., Gökçen A., Beckert A., Preissner K. T., Vilcinskas A., Franta
Z. 2016. A Jonah-like chymotrypsin from the therapeutic maggot Lucilia sericata plays a role in wound
debridement and coagulation. Insect Biochemistry and Molecular Biology 70: 138-47.
Pöppel A. K., Vogel H., Wiesner J., Vilcinskas A. 2015. Antimicrobial peptides expressed in medicinal maggots
of the blow fly Lucilia sericata show combinatorial activity against bacteria. Antimicrobial Agents and
Chemotherapy 59 (5): 2508-2514.
Pye A. E., Boman H. G. 1977. Insect immunity. III. Purification and partial characterization of immune protein P5
from hemolymph of Hyalophora cecropia pupae. Infection and Immunity 17: 408-414.
Robinson W., Norwood V. H. 1934. Destruction of pyogenic bacteria in the alimentary tract of surgical maggots
implanted in infected wounds. Journal of Laboratory and Clinical Medicine 19 (6): 581-586.
Schultz G. S., Sibbald R. G., Falanga V., Ayello E. A., Dowsett C., Harding K. 2003. Wound bed preparation:
a systematic approach to wound management. Wound Repair and Regeneration 11: 1-28.
Selsted M. E., Martinez R. J. 1978. Lysozyme: primary bactericidin in human plasma serum active against Bacillus
subtilis. Infection and Immunity 20: 782-791.
Sherman R. A. 1998. Maggot debridement in modern medicine. Infections in Medicine 15 (9): 651-656.
Sherman R., Cooper E. L. 2018. Biotherapy: Medicinal Maggots and Invertebrate Immunology from the Clinician’s
Perspective. In book: Advances in Comparative Immunology. Switzerland: Springer International Publishing
AG, pp. 991-995.
Sherman R. A., My-Tien Tran J. M. 1995. A simple, sterile food source for rearing the larvae of Lucilia sericata
(Diptera: Calliphoridae). Medical and Veterinary Entomology 9 (4): 393-398.
Sherman R. A., Wyle F. A. 1996. Low-cost, low-maintenance rearing of maggots in hospitals, clinics, and schools.
The American Journal of Tropical Medicine and Hygiene 54 (1): 38-41.
Simmons S. W. 1935. The bactericidal properties of excretions of the maggot of Lucilia sericata. Bulletin of
Entomological Research 26: 559-563.
Sing K.-W., Kamarudin M. S., Wilson J., Sofian-Azirun M. 2014. Evaluation of blowfly (Chrysomya megacephala)
maggot meal as an effective, sustainable replacement for fishmeal in the diet of farmed juvenile red tilapia
(Oreochromis sp.). Pakistan Veterinary Journal 34: 288-292.
Smith A. G., Powis R. A., Pritchard D. I., Britland S. T. 2006. Greenbottle (Lucilia sericata) larval secretions
delivered from a prototype hydrogel wound dressing accelerate the closure of model wounds. Biotechnology
Progress 22: 1690-1696.
Song H., Su C., Cui W., Zhu B., Liu L., Chen Z., Zhao L. 2013. Folic acid-chitosan conjugated nanoparticles for
improving tumor-targeted drug delivery. BioMed Research International 2013: 723158.
313
Steenvoorde P., Jukema G. N. 2004. The antimicrobial activity of maggots: in-vivo results. Journal of Tissue
Viability 14 (3): 97-101.
Telford G., Brown A. P., Kind A., English J. S. C., Pritchard D. I. 2011. Maggot chymotrypsin I from Lucilia
sericata is resistant to endogenous wound protease inhibitors. British Association of Dermatologists 164:
192-196.
Telford G., Brown A. P., Rich A., English J. S. C., Pritchard D. I. 2012. Wound debridement potential of glycosidases
of the wound-healing maggot, Lucilia sericata. Medical and Veterinary Entomology 26 (3): 291-299.
Thomas S., Andrews A., Hay P., Bourgoise S. 1999. The antimicrobial activity of maggot secretions: results of
a preliminary study. Journal of Tissue Viability 9: 127-132.
Thurlow L. R., Hanke M. L., Fritz T., Angle A., Aldrich A., Williams S. H., Engebretsen I. L., Bayles K. W., Horswill
A. R., Kielian T. 2011. Staphylococcus aureus biofilms prevent macrophage phagocytosis and attenuate
inflammation in vivo. The Journal of Immunology 186 (11): 6585-6596.
Tomberlin J. K., Crippen T. L., Tarone A. M., Chaudhury M. F. B., Singh B., Cammack J. A., Meisel R. P. 2017.
A review of bacterial interactions with blow flies (Diptera: Calliphoridae) of medical, veterinary, and forensic
importance. Annals of the Entomological Society of America 110 (1): 19-36.
Van der Plas M. J. A., Jukema G. N., Wai S.-W., Dogterom-Ballering H. C. M., Lagendijk E. L., van Gulpen C.,
van Dissel J. T., Bloemberg G. V., Nibbering P. H. 2008. Maggot excretions or secretions are differentially
effective against biofilms of S. aureus and P. aerugenosa. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 61 (1):
117-122.
Van der Plas M. J. A., van der Does A. M., Baldry M., Dogterom-Ballering H. C. M., van Gulpen C., van Dissel
J. T., Nibbering P. H., Jukema G. N. 2007. Maggot excretions/secretions inhibit multiple neutrophil pro-
inflammatory response. Microbes and Infection 9: 507-514.
Wang X., Wang W., Gao Q., Wang X., Lei C., Zhu F. 2018. Chrysomya megacephala larvae feeding favourably
influences manure microbiome, heavy metal stability and greenhouse gas emissions. Microbial Biotechnology
11 (3): 498-509.
Wolff H., Hansson C. 2005. Rearing larvae of Lucilia sericata for chronic ulcer treatment - an improved method.
Acta Dermato-Venereologica 85: 126-131.
Wolff M., Kosmann C. 2016. Families Calliphoridae and Mesembrinellidae. Zootaxa 4122 (1): 856.
Yakovlev A. Y., Nesin A. P., Simonenko N. P., Gordya N. A., Tulin D. V., Kruglikova A. A., Chernysh S. I. 2017. Fat
body and hemocyte contribution to the antimicrobial peptide synthesis in Calliphora vicina R.-D. (Diptera:
Calliphoridae) larvae. In Vitro Cellular & Developmental Biology 53 (1): 33-42.
Yan L., Chu J., Li M., Wang X., Zong J., Zhang X., Song M., Wang S. 2018. Pharmacological properties of the
medical maggot: a novel therapy overview. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine:
Article ID: 4934890.
BLOWFLIES (DIPTERA, CALLIPHORIDAE) IN THE MEDICAL
BIOTECHNOLOGY
A. Ya. Yakovlev, A. A. Kruglikova, S. I. Chernysh
Key words: biotechnology, biosurgery, antibiotic resistance, producer, antimicrobial
peptides.
SUMMARY
Blow flies (Diptera, Calliphoridae) and their medical applications attracted the attention of biologists
and doctors for more than a century. The most well-known is the use of «surgical maggots» in the
treatment of infected wounds and ulcers. Another direction of the development is the employment of
Calliphoridae flies as producers of pharmacologically active substances. Compounds with antiviral and
antitumor activity were isolated from the maggots and have found application in the treatment of viral
infections. The maggots’ enzymes and antimicrobial peptides are another group of drug candidates
that have received much attention. This review summarizes information on the Calliphoridae flies
as a source of new drugs and the prospects for their use in solving the urgent problems of modern
medicine such as the growing resistance of pathogens to antibiotics, the treatment of viral infections
and oncological diseases.
314
