ЖЭТФ, 2019, том 156, вып. 3 (9), стр. 540-544

КРУПНОМАСШТАБНАЯ СТРУКТУРА ХРОМАТИНА:

ФРАКТАЛЬНАЯ ГЛОБУЛА ИЛИ ЛОГАРИФМИЧЕСКИЙ

ФРАКТАЛ?

Е. Г. Яшина^*, С. В. Григорьев

Санкт-Петербургский государственный университет

198504, Санкт-Петербург, Россия

Петербургский институт ядерной физики, НИЦ «Курчатовский институт»

188300, Гатчина, Ленинградская обл., Россия

Поступила в редакцию 22 февраля 2019 г.,

после переработки 18 апреля 2019 г.

Принята к публикации 19 апреля 2019 г.

Рассмотрены две физические модели для описания крупномасштабной структуры хроматина в ядре био-

логической клетки, находящейся в интерфазном состоянии: модель фрактальной глобулы и модель лога-

рифмического фрактала. Основываясь на классификации фрактальных объектов, разработанной с помо-

щью метода малоуглового рассеяния нейтронов (МУРН), показано, что модель фрактальной глобулы не

удовлетворяет экспериментальным данным малоуглового рассеяния нейтронов на ядрах биологических

клеток. Напротив, модель логарифмического фрактала хорошо описывает экспериментальные данные

МУРН, а следовательно, является хорошим приближением для описания крупномасштабной структуры

хроматина. Модель логарифмического фрактала предсказывает, что ядерное пространство заполнено

хроматином ровно наполовину, в то время как остальную его половину составляют межхроматиновые

пустоты, заполненные нуклеоплазмой, в которой осуществляются различные ядерные процессы. Таким

образом, в структурной организации хроматина сбалансированы две противоборствующие тенденции:

увеличение площади поверхности хроматина в ядре клетки (доступности для внешних агентов) и умень-

шение занимаемого хроматином объема (компактности ядра).

DOI: 10.1134/S0044451019090177

В 1980-е гг. группой ученых, специализирующих-

ся в области теоретической биофизики и физики по-

лимеров, под руководством А. Ю. Гросберга была

Интерес к вопросу о том, как двуспиральная

разработана модель складчатой, или фрактальной,

нить ДНК, длина которой составляет несколько

глобулы [1] и предложена в качестве трехмерной

метров, уложена в ядре клетки размером в несколь-

структуры ДНК [2]. Фрактальная глобула — модель

ко микрон не ослабевает в течение нескольких деся-

одномерной полимерной цепи, плотно заполняющей

тилетий, несмотря на колоссальный прогресс в био-

пространство без самопересечений, аналогом кото-

логии, генетике и особенно в технологиях исследо-

рой во фрактальной геометрии является кривая Пе-

вания биологической клетки. Многократное сокра-

ано или любая другая кривая, заполняющая трех-

щение линейных размеров ДНК обеспечивается ее

мерное пространство (Гильберта, Госпера и т. д.)

упаковкой в хроматин с помощью специальных «ар-

хитектурных» белков. Упаковка ДНК происходит

Классическая кривая Пеано — это кривая на

в несколько этапов. Наиболее изученной считается

плоскости, и с математической точки зрения она

нуклеосомная структура интерфазного хроматина,

является необычным представлением области или

в то время как его крупномасштабная структура на

участка плоскости (двумерного пространства), раз-

сегодняшний момент достоверно неизвестна.

мерность Хаусдорфа (фрактальная размерность)

D_H которого естественным образом равняется 2 [3].

Это определение можно обобщить на случай трех-

^* E-mail: yashina_91@inbox.ru

мерного пространства; таким образом, кривая Пе-

540

ЖЭТФ, том 156, вып. 3 (9), 2019

Крупномасштабная структура хроматина...

I, отн. ед.

D = 3.005

0.005

10⁷

10¹⁶

10^-3

10⁵

D = 2.92

0.01

10¹⁵

10^-2

10^-1

10⁰

10^-3

10^-2

10^-1

10⁰

Q, нм^-1

10³

= 6164

Q, нм^-1

10³

D = 2.46

0.01

10¹

D = 2.41

0.01

10¹

10^-1

10^-3

10^-2

10^-1

10⁰

-1

Q, нм

10^-3

10^-2

10^-1

10⁰

Q, нм^-1

Рис. 2. (В цвете онлайн) Малоугловое рассеяние нейтро-

Рис. 1. (В цвете онлайн) Малоугловое рассеяние нейт-

нов на ядрах HeLa. Интенсивность рассеяния нейтронов в

диапазоне переданных импульсов 1.5·10-3-2·10-2 нм-1 —

ронов на ядрах куриных эритроцитов. Интенсивность рас-

сеяния нейтронов в диапазоне переданных импульсов

данные установки KWS-3, MLZ, Гархинг, Германия. Интен-

сивность рассеяния нейтронов в диапазоне переданных им-

10-3-10-2 нм-1 — данные установки TPA LLB, Сакле,

Франция. Интенсивность рассеяния нейтронов в диапазоне

пульсов 2·10-2 -3·10⁰ нм-1 — данные установки D11, ILL,

Гренобль, Франция

переданных импульсов 10-2-10⁰ нм-1 — данные установки

PA20 LLB, Сакле, Франция

а в диапазоне 10-3-10-2 нм-1 степень D = 3.005 ±

± 0.005 [4-6].

ано в этом случае осуществляет способ полностью

Результаты экспериментов по МУРН на ядрах

заполнить пространство и, соответственно, ее раз-

HeLa, представленные на рис.

2, демонстри-

мерность Хаусдорфа равна 3.

руют аналогичный двухуровневый степенной

Оказалось, что эксперименты по малоуглово-

характер поведения интенсивности рассеяния

му рассеянию нейтронов способны подтвердить или

нейтронов. В диапазоне переданных импульсов

опровергнуть справедливость той или иной моде-

8 · 10-2-7 · 10-1 нм-1 интенсивность рассеяния

ли, построенной для описания крупномасштабной

описывается степенной функцией со степенью

структуры хроматина.

D = 2.41, а в диапазоне переданных импульсов

Эксперименты по малоугловому рассеянию нейт-

1.5 · 10-3-8 · 10-2 нм-1 — степенной функцией с

ронов (МУРН) на хроматине в интерфазном яд-

учетом конечного размера рассеивающей частицы,

ре демонстрируют двухуровневую степенную зави-

которая имеет вид

симость интенсивности рассеяния нейтронов I(Q)

от модуля переданного импульса Q. Для получе-

I(Q) ∼

(2)

(1 + (Qξ)²)D/2

ния структурной информации о хроматине как еди-

ном комплексе нуклеиновых кислот с белками (нук-

со степенью D = 2.92 ± 0.01 и корреляционной дли-

леопротеиде) ядра клеток помещались в тяжелую

ной ξ = 6164±84 нм. Эксперименты проводились на

воду D₂O. Интенсивность рассеяния нейтронов на

установках KWS-3 (MLZ, Гархинг, Германия) и D11

ядрах куриных эритроцитов описывается степенной

(ILL, Гренобль, Франция).

функцией:

Важно отметить, что выражение (1) является

I(Q) ∼ Q^-D.

(1)

асимптотикой выражения (2) при Q ≫ 1/ξ. В клас-

сическом малоугловом рассеянии нейтронов зачас-

Эксперименты по МУРН на ядрах куриных

тую используют выражение (1), поскольку разре-

эритроцитов проводились на установках PA20 и

шения, достигаемого в эксперименте, оказывается

TPA (LLB, Сакле, Франция), их результаты пред-

недостаточно для определения размера частицы ξ.

ставлены на рис. 1. В диапазоне переданных им-

В модели фрактальной (складчатой) глобулы

пульсов 10-2-10-1 нм-1 степень D = 2.46 ± 0.01,

нить ДНК, подобно кривой Пеано, полностью за-

541

Е. Г. Яшина, С. В. Григорьев

ЖЭТФ, том 156, вып. 3 (9), 2019

полняет трехмерное пространство, а ее размерность

при 4 > D > 3, логарифмический фрактал при D =

Хаусдорфа равна D_H

= 3 [1]. С точки зрения

= 3 и объемные фракталы при 3 > D > 2 [6,9]. Слу-

МУРН складчатая глобула неотличима от любого

чаи D = 4 и D = 2 соответствуют нефрактальным

другого однородно заполненного объекта, повторя-

трехмерному и двумерному объектам [7, 8, 10-12].

ющего ее форму. Малоугловое рассеяние нейтро-

Для поверхностных фракталов, т. е. при 3 < D <

нов происходит на неоднородностях среды, а по-

< 4, асимптотика соответствующей корреляционной

скольку внутри фрактальной глобулы неоднород-

функции имеет вид

ностей нет (трехмерное пространство ею заполнено

полностью и однородно), то рассеяние происходит

⁽r)D-3

на контрасте плотности, образованном только кра-

γ(r) ∼ 1 - α

(4)

ями глобулы. Следовательно, МУРН на фракталь-

ной глобуле даст классический случай рассеяния на

где

нефрактальных трехмерных неоднородностях [7, 8],

где рассеивающий объект представляет собой двух-

π24-D

α=

фазную систему с распределенными случайным об-

⁽D-3⁾

π(D - 3)

(D - 3)Γ²

sin

разом частицами различной формы со средним раз-

мером ξ в однородном растворе или материале. А

Это свидетельствует о том, что поверхностный

интенсивность рассеяния нейтронов на фракталь-

фрактал имеет однородное по плотности ядро, кото-

ной глобуле размером ξ будет описываться выра-

рое вносит главный вклад в корреляции на малых

жением (2) со степенью D = 4. Реальные экспери-

расстояниях, таких что α (r/ξ)D-3 ≪ 1. При увели-

менты по МУРН на хроматине дают степень D = 3

чении аргумента r рассеяние происходит на фрак-

или близкую к ней [4-6], что противоречит модели

тальной поверхности при α (r/ξ)D-3 ≲ 1. Размер-

складчатой глобулы и фактически отрицает ее как

ность Хаусдорфа фрактальной поверхности опреде-

модель для описания крупномасштабной структуры

ляется соотношением D_H = 6 - D. Параметры α и

хроматина в ядре биологической клетки.

D определяют толщину фрактальной поверхности и

Для того чтобы объяснить экспериментальный

размер плотного ядра.

факт зависимости I(Q) ∼ (1 + (Qξ)²)-3/2, необхо-

димо перейти к корреляционной функции объекта.

Для D = 3 асимптотика соответствующей корре-

Если сделать преобразование Фурье от выражения

ляционной функции выражается в виде логарифма:

(2) с произвольным параметром D, то получится вы-

ражение для корреляционной функции [9]

γ(r) ∼ ln(ξ/r).

(5)

)(D-3)/2

При стремлении D

→ 3 размер плотного ядра

2(5-D)/2

⁽r

γ(r) =

уменьшается и при D = 3 ядро исчезает, а асимп-

√πΓ (D/2 - 1) ξ

тотика корреляционной функции становится про-

порциональной логарифму, и поверхностный фрак-

⁽r⁾

×K(D-3)/2

(3)

тал превращается в логарифмический. Корреляци-

онная функция (5) обладает необычным масштаб-

где K_ν (x) — функция Макдональда порядка ν,

ным свойством: γ(r/a) = γ(r) + ln a, т. е. умень-

шение масштаба в a раз дает аддитивную добав-

Γ(x) — гамма-функция.

На малых расстояниях r корреляции между точ-

ку к корреляционной функции, что отличает ее от

классического однородного фрактала (D_H имеет од-

ками, находящимися внутри частицы, преобладают

над корреляциями между точками вблизи ее гра-

но значение во всех его областях), характеризую-

щегося мультипликативной добавкой [6]. Это свиде-

ницы. Поэтому рассмотрим подробно корреляцион-

ные функции (3) при r/ξ ≪ 1 для того, чтобы по-

тельствует о том, что частица имеет иерархически

нять, что происходит внутри частицы. Пользуясь

разветвленную структуру, что обеспечивает макси-

мальную доступность любого участка для внешних

интегральным представлением для функции Мак-

дональда, можно получить асимптотические выра-

факторов. В терминах поверхностных фракталов

это можно переформулировать следующим образом:

жения для (3) при r/ξ ≪ 1, которые приводят в

рамках фрактальной концепции к следующей клас-

поверхность такого объекта присутствует на всех

масштабах длины, вследствие чего она имеет мак-

сификации. В зависимости от значения степени D

происходит разделение на поверхностные фракталы

симально возможную площадь [6, 9].

542

ЖЭТФ, том 156, вып. 3 (9), 2019

Крупномасштабная структура хроматина...

Далее при 3 > D > 2 логарифмический фрактал

метром D = 3. То есть в случае структурной орга-

переходит в объемный, а асимптотика корреляцион-

низации частицы в виде логарифмического фракта-

ной функции имеет вид

ла трехмерное пространство заполнено лишь напо-

ловину. При этом остальное пространство отведено

)D-3

⁽r

межхроматиновым пустотам, которые представля-

γ(r) ∼

(6)

ют собой инвертированную по отношению к хрома-

тину пространственную сеть «каналов», заполнен-

Объемный фрактал соответствует классическому

ных нуклеоплазмой.

представлению во фрактальной геометрии как о са-

Интересно также отметить, что логарифмичес-

моподобном объекте, повторяющем свое геометри-

кий фрактал, в свою очередь, занимает в два ра-

ческое строение на любых масштабах. Размерность

за больше пространства, чем объемный фрактал с

Хаусдорфа объемного фрактала D_H совпадает с по-

размерностью Хаусдорфа D_H = 2.5, функция рас-

лученным при рассеянии на нем параметром D в

сеяния которого выражается формулой (2) с пара-

интенсивности малоуглового рассеяния (2).

метром D = 2.5. Таким образом, крупномасштаб-

Во всех случаях приближение r/ξ ≲ 0.1 хоро-

ная фрактальная организация хроматина является

шо работает, демонстрируя фрактальные особеннос-

в 2 раза менее плотной, чем фрактальная глобула,

ти частицы [9].

а мелкомасштабная фрактальная организация — в

Кроме анализа асимптотики выражения для

4 раза менее плотной.

корреляционной функции (3) можно привести ин-

Имеющиеся экспериментальные данные по

тегральную оценку средней плотности частицы,

МУРН представляют сложную картину двухуров-

характеризуемой этой корреляционной функцией.

невой фрактальной организации хроматина в ядре.

Смысл корреляционной функции — вероятность

Мелкомасштабная фрактальная структура соответ-

найти ненулевую плотность на расстоянии r от вы-

ствует объемному фракталу с размерностью D_H ≈

бранной начальной точки, усредненная по всем точ-

≈ 2.5, а крупномасштабная соответствует логариф-

кам частицы, поэтому корреляционная функция —

мическому фракталу с корреляционной функцией

это аналог плотности. Проинтегрировав ее по трех-

γ(r) ∼ ln(ξ/r). Характеристики этих двух наблюда-

мерному пространству, можно получить объем час-

емых типов организации хроматина в ядре совер-

тицы. Поскольку в корреляционной функции (3)

шенно различны. Объемный фрактал самоподобен

учтен конечный размер частицы, такая процедура

на разных масштабах, тогда как логарифмический

не требует дополнительных модификаций для учета

фрактал иерархически изменяется при масштаби-

ее границы. Интегрирование приводит к следующе-

ровании [6].

му простому результату:

Структура логарифмического фрактала форми-

∫

∞

руется, на наш взгляд, под влиянием двух факто-

2(9-D)/2√π

⁽r)(D-3)/2

ров: максимизации площади поверхности (доступ-

VD =

Γ(D/2 - 1)

ность для внешних агентов) и минимизации объе-

⁰ (

)

ма (компактность) [6, 13]. Максимально возможная

×K(D-3)/2

r²dr = 4π(D - 2)ξ³.

(7)

площадь поверхности способствует диффузионным

процессам и механизмам целевого поиска ядерных

Случай D = 2 соответствует плоским частицам и

белков, таким как транскрипция. С другой стороны,

объем всей частицы в соответствии с формулой (7)

логарифмический фрактал является более компакт-

равен нулю. При D = 4 объект полностью запол-

ным, чем объемный фрактал, и поэтому эффектив-

няет отведенное ему границами частицы трехмер-

ность взаимодействий между удаленными геномны-

ное пространство и без ограничения общности мы

ми локусами повышается за счет уменьшения рас-

называем его однородной частицей с четкой гра-

стояния между ними [6, 9].

ницей. Так можно сравнить степень заполненности

Что касается мелкомасштабной фрактальной ор-

пространства веществом (хроматином) с различны-

ганизации, то она имеет структуру, напоминающую

ми фрактальными свойствами. Согласно (7) фрак-

кластер диффузионно-ограниченной агрегации, и

тальная глобула, рассеяние на которой даст степен-

построена так, чтобы максимально облегчить диф-

ной закон (2) с параметром D = 4, заполняет про-

фузию белков.

странство полностью, что в два раза больше, нежели

В заключение нами рассмотрена физическая мо-

в случае логарифмического фрактала, рассеяние на

дель логарифмического фрактала для описания

котором описывается степенным законом (2) с пара-

крупномасштабной структуры хроматина в ядре

543

Е. Г. Яшина, С. В. Григорьев

ЖЭТФ, том 156, вып. 3 (9), 2019

биологической клетки, находящейся в интерфазе.

B. Mandelbrot, The Fractal Geometry of Nature,

Основываясь на данных экспериментов по малоуг-

Freeman, New York (1983).

ловому рассеянию нейтронов на хроматине, зафик-

D. V. Lebedev, M. V. Filatov, A. I. Kuklin, A. K. Isla-

сированном в ядре клетки, показано, что модель ло-

mov, E. Kentzinger, R. A. Pantina, B. P. Toperverg,

гарифмического фрактала, являясь хорошим при-

and V. V. Isaev-Ivanov, FEBS Lett. 579, 1465 (2005).

ближением для описания крупномасштабной струк-

туры хроматина, предсказывает, что ядерное про-

A. V. Ilatovskiy, D. V. Lebedev, M. V. Filatov,

M. G. Petukhov, and V. V. Isaev-Ivanov, J. Phys.:

странство заполнено хроматином ровно наполовину,

Conf. Ser. 351, 012007 (2012).

в то время как остальная его половина составля-

ет межхроматиновые пустоты, заполненные нук-

E. G. Iashina, E. V. Velichko, M. V. Filatov,

леоплазмой, в которой осуществляются различные

W. G. Bouwman, C. P. Duif, A. Brulet, and S. V. Gri-

ядерные процессы. Пространственное и функцио-

goriev, Phys. Rev. E 96, 012411 (2017).

нальное соотношение между двумя видами фрак-

P. Debye and A. M. Bueche, J. Appl. Phys. 20, 518

талов, обнаруженных в структуре хроматина (ло-

(1949).

гарифмический и объемный фракталы), является,

по-видимому, результатом действия разного типа

P. Debye, H. R. Anderson, and H. Brumberger, J.

механизмов формирования структуры хроматина

Appl. Phys. 28, 679 (1957).

на разных масштабах.

Е. Г. Яшина, С. В. Григорьев, Поверхность. Рент-

геновские, синхротронные и нейтронные исследо-

Финансирование. Работа выполнена при фи-

вания 9, 5 (2017).

нансовой поддержке Российского фонда фундамен-

тальных исследований (грант № 17-02-00313 A).

10.

А. З. Паташинский, В. Л. Покровский, Флуктуа-

ционная теория фазовых переходов, Наука, Моск-

ва (1975).

ЛИТЕРАТУРА

11.

С. В. Малеев, В. А. Рубан, ЖЭТФ 62, 415 (1972).

1. A. Yu. Grosberg, S. K. Nechaev, and E. I. Shakhno-

12.

H. E. Stanley, Introduction to Phase Transitions and

vich, J. Phys. France 49, 2095 (1988).

Critical Phenomena, Clarendon Press, Oxford (1971).

2. A. Grosberg, Y. Rabin, S. Havlin, and A. Neer, Euro-

13.

G. B. West, J. H. Brown, and B. J. Enquist, Science

phys. Lett. 23 (5), 373 (1993).

284, 1677 (1999).

544