ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2019, том 89, № 1, с. 11-18
УДК 547.341;547.725
СИНТЕЗ И ОСОБЕННОСТИ СТРОЕНИЯ
БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ
1,2-БИС(2-ОКСОЦИКЛОАЛКИЛ)ЭТАН-1,2-ДИОНОВ
И ЭФИРОВ 3,4-ДИОКСО-4-(2-ОКСОЦИКЛОАЛКИЛ)-
БУТАНОВОЙ КИСЛОТЫ
© 2019 г. П. П. Муковозa, *, Е. С. Данковцеваa, В. П. Муковозa, В. В. Абрамоваa,
Д. С. Корольковаb, А. Н. Сизенцовb, Е. А. Даниловаc
a Всероссийский научно-исследовательский институт фитопатологии,
ул. Институт 5, Большие Вяземы, Московская обл., 143050 Россия
*e-mail: mpp27@mail.ru
b Оренбургский государственный университет, Оренбург, Россия
c Ивановский государственный химико-технологический университет, Иваново, Россия
Поступило в Редакцию 14 мая 2018 г.
После доработки 14 мая 2018 г.
Принято к печати 20 мая 2018 г.
Представлен двухстадийный метод получения 1,2-бис(2-оксоциклоалкил)этан-1,2-дионов и эфиров 3,4-
диоксо-4-(2-оксоциклоалкил)бутановой кислоты конденсацией циклоалкилкетонов с диметилоксалатом
или алкилацетатов с диалкилоксалатами и циклоалкилкетонами соответственно. Обсуждены
особенности строения синтезированных соединений на основании данных ИК, ЯМР 1H спектроскопии и
масс-спектрометрии. Исследована противомикробная активность полученных соединений в отношении
тест-штаммов Staphylococcus aureus, Escherichia coli и Salmonella typhimurium.
Ключевые слова:
1,3,4,6-тетракарбонильные соединения, циклоалкилкетоны,
1,2-бис(2-оксоцикло-
алкил)этан-1,2-дионы, эфиры 3,4-диоксо-4-(2-оксоциклоалкил)бутановой кислоты
DOI: 10.1134/S0044460X19010025
Известно, что 1,3,4,6-тетракарбонильные соеди-
тические фрагменты в составе тетраоксоскелета
нения, образующиеся в результате конденсации
молекулы - 1,2-бис[(1R,4R)-4,7,7-триметил-3-оксо-
метиленкарбонильных соединений (алкилметил-
бицикло[2.2.1]гепт-2-ил]этан-1,2-дион
[3-5],
1,2-
кетонов или алкилацетатов) с диалкилоксалатами
бис(3-оксобицикло[2.2.1]гепт-2-ил)этан-1,2-дион
(конденсации Клайзена), успешно применяются в
[5] и 1,2-бис[(1R,5R)-6,6-диметил-2-оксобицикло-
органическом синтезе для получения практически
[3.1.1]гепт-3-ил]-этан-1,2-дион
[5]. Сведения о
значимых продуктов и биологически активных
получении 1,3,4,6-тетракарбонильных соединений
веществ [1, 2].
конденсацией других циклоалкилкетонов (например,
циклопентанона или циклогексанона) с различн-
Литературные данные о синтезе 1,3,4,6-тетра-
ыми диалкилоксалатами в литературе отсутствуют.
карбонильных соединений с использованием цикло-
алкилкетонов в качестве метиленкарбонильных
Применить данные методики для получения
соединений ограничены небольшим числом работ,
соответствующих 1,3,4,6-тетракетонов конденсацией
в которых описаны реакции диэтилоксалата с
циклопентанона или циклогексанона с диметил-,
кетонами терпенового ряда - камфарой, норкам-
диэтил-, дипропил- или дибутилоксалатом при
фарой и нопиноном [3-5]. В результате данных
проведении реакций в указанных условиях нам не
реакций были получены некоторые 1,3,4,6-тетра-
удалось, поскольку представленные в работах [3-5]
карбонильные соединения, имеющие циклоалифа-
способы оказались
неуниверсальными. В
11
12
МУКОВОЗ и др.
Схема 1.
(CH2)n
R2
O
(1) MeONa, t
(CH2)n
O O
H2C R1
(2) NaH, t
MeO
+
OMe
+
R1
_3MeOH
O
O
_2H+
O
O O R2
_2Na+
1a_2в
R1 + R2 = (CH2)m, m = 3, n = 1 (1a); R1 + R2 = (CH2)m, m = 4, n = 2 (1б); R1 = OMe, R2 = H, n = 1 (2а); R1 = OMe, R2 = H,
n = 2 (2б); R1 = OEt, R2 = H, n = 1 (2в).
результате взаимодействия наблюдалось значитель-
провести его за короткое время (15-20 мин), что
ное осмоление реакционной массы, из которой
исключает образование побочных продуктов в
удалось выделить только 2-оксо-2-(2-оксоцикло-
значимых количествах [2, 7].
алкил)уксусные кислоты [6] - продукты деструк-
Двухстадийной реакцией циклоалкилкетонов с
ции образующихся в процессе конденсации
диметилоксалатом впервые синтезированы 1,2-бис-
соответствующих эфиров, применяемых в
(2-оксоциклоалкил)этан-1,2-дионы
1a,
б с
органическом синтезе в качестве коммерческих
выходами
27-34% (схема
1). Первую стадию
препаратов. Недостаточная эффективность предло-
реакции проводили конденсацией эквимольных
женных в работах
[3,
5] способов, вероятно,
количеств циклопентанона или циклогексанона с
связана с меньшей реакционной способностью
диметилоксалатом и метилатом натрия. Вторую
циклоалкилкетонов по сравнению с алкилметил-
стадию осуществляли, добавляя к реакционной
кетонами или алкилацетатами (классическими
смеси эквимольное количество соответствующего
реагентами в конденсации Клайзена), а также
циклоалкилкетона и гидрида натрия.
проведением синтеза в одну стадию. Недостатки
одностадийных способов получения 1,3,4,6-тетра-
Двухстадийной реакцией алкилацетатов с соот-
карбонильных соединений, в частности накопление
ветствующими диалкилоксалатами и циклоалкил-
в реакционной системе спирта, образующегося за
кетонами впервые синтезированы эфиры 3,4-ди-
счет элиминирования алкоксигрупп реагентов, а
оксо-4-(2-оксоциклоалкил)бутановой кислоты 2a-в
также длительность реакции, приводящая к побоч-
с выходами 29-41%. На первой стадии протекала
ным продуктам при использовании низкокипящих
конденсация алкилацетата с соответствующими
растворителей, были рассмотрены нами ранее в
диалкилоксалатом и алкоголятом натрия. После-
работе [2].
дующее добавление к реакционной смеси эквимоль-
ных количеств циклопентанона или цикло-
Для устранения отмеченных недостатков нами
гексанона и гидрида натрия приводило к
разработан простой и удобный двухстадийный
образованию целевых эфиров (схема 1).
метод получения C3-C4-осесимметричных и несим-
Соединения
1а-2в представляют собой бес-
метричных 1,3,4,6-тетракарбонильных соединений,
цветные кристаллические вещества, нераство-
имеющих циклоалифатические фрагменты в
римые в воде и хорошо растворимые в боль-
составе тетраоксоскелета молекулы. Препаратив-
шинстве органических растворителей. Строение
ными особенностями метода является проведение
полученных соединений установлено на основании
реакции в минимальном количестве высококипя-
данных ИК, ЯМР
1H спектроскопии и масс-
щего растворителя
(1,4-диоксана), а также
спектрометрии высокого разрешения.
использование на каждой стадии различных
конденсирующих агентов - алкоголятов натрия на
В отличие от всех известных тетракарбо-
первой и гидрида натрия на второй стадиях. При
нильных соединений, имеющих в твердой фазе
таком подходе в реакционной системе одно-
диоксодиенольное строение в форме бис-OH-
временно поддерживается высокая концентрация
хелата, соединения 1a и 1б в кристаллическом
реагентов и уменьшается накопление спирта
состоянии существуют в тетракетонной форме 1A
(уходящей группы), реагирующего на второй
(схема
2), о чем свидетельствуют данные ИК
стадии с гидридом натрия. Сравнительно высокая
спектроскопии. В ИК спектрах соединений 1a, б
температура кипения растворителя (101°C) значи-
присутствуют стандартные полосы поглощения
тельно повышает эффективность синтеза, позволяя
валентных колебаний метиленовых групп
ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ ТОМ 89 № 1 2019
СИНТЕЗ И ОСОБЕННОСТИ СТРОЕНИЯ
13
Схема 2.
H
(CH2)n
O O
(CH2)n
O O
O O
(CH2)n
O O
(CH2)n
1A
H
1Б
H
O
H
O
O
(CH2)n
O O
OH
(CH2)n
O
(CH2)n
(CH2)
n
O
O
O O
(CH2)n
H O
(CH2)
n
1В
1Г
1Д
циклоалифатических фрагментов (2971-2854 см-1),
диалкил-1,3,4,6-тетракетонов сигналы протонов
а также две сравнительно высокочастотные полосы
енольных гидроксигрупп C3(4)OH, соответствующие
(1728-1727,
1689-1680 см-1), соответствующие
Z,Z'-таутомеру, регистрируются в близкой области
поглощению несопряженных карбонильных групп
14.60-14.92 м. д. [2, 8-14].
C1(6)=O и C3(4)=O [2, 9, 8-12]. Интенсивная полоса
Сигналы енольных гидроксильных групп в
при
1460-1455 см-1 соответствует поглощению
области более
15.50 м. д., соответствующие
ножничных деформационных колебаний CH2-
диенольному E,E'-таутомеру
1В (схема
2), не
групп, подтверждая наличие в молекуле мети-
типичному для всех известных тетракарбонильных
леновых цепочек, замкнутых в алифатические
соединений, но характерному для структурно
циклы [8]. Отсутствие в ИК спектрах соединений
близких
1,2-бис[(1R,4R)-4,7,7-триметил-3-оксоби-
1a, б уширенных низкочастотных полос погло-
цикло[2.2.1]гепт-2-ил]этан-1,2-дионов
[3-5],
в
щения валентных колебаний в области
3400-
спектрах ЯМР 1H соединений 1a, б не зарегистри-
2500 см-1, а также интенсивных полос поглощения
рованы. Сигналы метиновых протонов в области
плоских деформационных колебаний в области
3.00-4.00 м. д. в спектрах ЯМР 1H также не
1400-1200 см-1, соответствующих гидроксильным
зарегистрированы, что подтверждает отсутствие в
группам, исключает енольное строение молекулы в
растворах соединений 1a, б тетракетонной формы
кристаллическом
состоянии.
Тетракетонное
1A, а также возможной кето-енольной формы 1Г,
строение соединений 1a, б подтверждается также
характерной для растворов таких тетракарбониль-
отсутствием полос поглощения кратных связей в
ных соединений, как эфиры 3,4-диоксо-1,6-гексан-
области 1600-1450 см-1, характерных для диено-
диовой кислоты [2, 7, 12].
вого звена известных тетракарбонильных соедине-
Сигнал полуацетальной гидроксильной группы
ний [1, 2, 8-14].
в области
8.00-7.00 м. д. в спектрах ЯМР 1H
В отличие от кристаллического состояния в
(ДМСО-d6) не зарегистрирован, что подтверждает
растворах полярных (ДМСО-d6) и неполярных
отсутствие в растворах соединений
1a, б в
(CDCl3) растворителей соединения
1a и
1б
полярных растворителях возможной кольчатой
существуют в типичной для тетракарбонильных
оксофурановой таутомерной формы 1Д, характер-
соединений диоксодиенольной бис-OH-хелатной
ной для растворов в ДМСО большинства
форме 1Б (схема 2), что подтверждают данные
известных 1,3,4,6-тетракетонов [2, 12, 14, 15].
ЯМР. В спектрах ЯМР
1H соединений 1a, б
Состав соединений 1a, б подтверждается данными
присутствуют стандартные сигналы протонов мети-
масс-спектроскопии высокого разрешения. Так, в
леновых групп циклоалифатических фрагментов
масс-спектрах данных соединений, снятых в
при 1.90-3.00 м. д., а также синглет в области 9.10-
режиме электрораспыления из раствора в
13.80 м. д. двух магнитно эквивалентных протонов
ацетонитриле, присутствуют характеристичные
енольных гидроксильных групп C3(4)OH, соответ-
сигналы протонированных молекул [M + H]+.
ствующий C3-C4-осесимметричной диенольной
Z,Z'-таутомерной форме 1Б. Следует отметить, что
Соединения 2a-в являются переходным звеном
в спектрах ЯМР
1H структурно близких
1,6-
между их ближайшими аналогами - эфирами 3,4,6-
ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ ТОМ 89 № 1 2019
14
МУКОВОЗ и др.
Схема 3.
H
(CH2)n
O O
(CH2)n
O O
OAlk
OAlk
O O
2A
O O
2Б
H
O
H
(CH2)n
O O
(CH2)n
O O
OH
(CH2)n
O
OAlk
OAlk
O
O O
O
O
OAlk
2В
H
2Г
2Д
триоксоалкановых кислот [1, 2] - и тетракетонами
кристаллическом состоянии строение диоксоди-
1 [14, 15]. Также как и большинство известных
енольного Z,Z'-таутомера, наблюдается в близкой
тетракарбонильных соединений, в кристалли-
области.
ческом состоянии соединения
2a-в имеют
По данным ЯМР 1H (CDCl3), в неполярных
строение диоксодиенольного Z,Z'-таутомера
2A,
что подтверждают данные ИК спектроскопии. В
растворах соединений 2a-в присутствует исходная
оксоформа 2A (17-11%), однако преобладающей
ИК спектрах соединений
2a-в присутствует
является диоксодиенольная форма 2Б (89-83%,
уширенная низкочастотная полоса валентных
колебаний гидроксильных групп (3400-2900 см-1),
схема 3), характерная для неполярных растворов
большинства
известных
тетракарбонильных
интенсивная
полоса
поглощения плоских
соединений [1, 2, 12, 13, 15]. Наличие преобла-
деформационных колебаний гидроксильных групп
(1201-1176 см-1), а также стандартные полосы
дающей диенольной формы
2Б в растворе
дейтерохлороформа соединений
2a-в подтвер-
поглощения валентных колебаний алкильных
ждается присутствием сигналов протонов
групп алкоксильных звеньев и метиленовых групп
алифатического цикла (2956-2852 см-1). Низкая
метиленовых групп циклоалифатического фраг-
мента (0.91-3.00 м. д.), протонов алкоксильного
частота и уширение полос поглощения гидроксиль-
звена сложноэфирного фрагмента, а также
ных групп свидетельствуют о наличии в диоксо-
маркерного синглета метинового протона C2H
диенольном звене соединений 2a-в внутримолеку-
(5.54-5.97 м. д.) и двух синглетов магнитно
лярных водородных связей OH···О=C-типа, образу-
ющих бис-OH-хелатный фрагмент молекулы.
неэквивалентных протонов енольных гидроксиль-
ных групп C3OH и C4OH (11.35-11.91 и 13.09-
Строение соединений 2a-в в диоксодиенольной
13.67 м. д.). Следует отметить, что в спектрах ЯМР
форме
2A подтверждается также присутствием
низкочастотной полосы сложноэфирной карбониль-
1H сложноэфирных аналогов соединений 2a-в -
эфиров
3,4-диоксо-1,6-гександиовой кислоты
-
ной группы C1=O (1639-1632 см-1) и уширенной
сигналы метиновых протонов C2(5)H и протонов
полосы кетогруппы C6=O
(1553-1548 см-1),
сопряженной с кратными связями диенового звена.
енольных гидроксигрупп C3(4)OH регистрируются в
близкой области (5.79-5.88 и 11.64-11.80 м. д.
Полоса при
1129-1079 см-1 (эфирная полоса)
соответственно [2, 12]).
подтверждает присутствие в молекуле соединений
2a-в сложноэфирного фрагмента. Следует
Наличие минорной оксоформы 2A в растворе
отметить, что поглощение характеристических
дейтерохлороформа соединений
2a-в подтвер-
частот структурных аналогов соединений 2a-в -
ждается присутствием стандартных сигналов
эфиров 3,4,6-триоксоалкановых кислот [3300-2400
протонов метиленовых групп циклоалифати-
(ОН), 1653-1633 (AlkOС=О), 1616-1607 (AlkС=О),
ческого фрагмента при 0.85-2.90 м. д., а также
1580-1566 см-1 (С=C)] [1, 2], эфиров 3,4-диоксо-1,6-
синглетов протонов метиленовой группы C2H2
гександиовой кислоты [3480-2600 (ОН), 1660-1638
(3.84-3.93 м. д.) и метинового протона C5H (3.27-
(AlkOС=О),
1630-1589 (С=C),
1236-1166 см-1
3.51 м. д.).
(AlkO-С)] [2, 7, 12] или 1,6-диалкил-1,3,4,6-тетра-
кетонов [3300-2400 (ОН), 1623-1607 (С=О), 1568-
По данным ЯМР 1H (ДМСО-d6), в растворах
1557 см-1 (С=C)] [2, 14, 15], также имеющих в
соединений
2a-в в полярных растворителях
ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ ТОМ 89 № 1 2019
СИНТЕЗ И ОСОБЕННОСТИ СТРОЕНИЯ
15
Противомикробная активность соединений 1a, б и 2a-ва
МИК, мкг/мл
Соединение
St. aureus P-209
E. coli M
17
S. typhimurium 14028S WT
1a
500
2000
125
1б
1000
Не активно
500
2a
500
500
500
2б
Не активно
2000
Не активно
2в
500
1000
1000
Этакридина лактат
500
2000
1000
Фурацилин
125
500
125
а Данные статистически значимы по отношению к контролю (p = 0.001).
преобладает кето-енольная форма
2В
(79-56%,
нения 2a, в обладают противомикробной актив-
схема 3), а также региоизомерная ей по положению
ностью, превышающей активность этакридина
енольной ОН-группы минорная форма 2Г (44-
лактата и сопоставимой с активностью фурацилина.
21%). Наличие преобладающей формы
2В в
В отношении тест-штамма Salmonella typhimurium
растворе ДМСО подтверждается присутствием
соединения 1a, 1б, 2a обладают противомикробной
сигналов метинового протона C2H (5.64-5.85 м. д.)
активностью, сопоставимой с активностью фура-
и гидроксильной группы C3OH (11.90-11.98 м. д.),
цилина и превышающей активность этакридина
соответствующих енольному фрагменту, а также
лактата.
синглета метинового протона C5H (3.58-3.62 м. д.).
Противомикробная активность исследованных
Присутствие региоизомерной минорной формы
соединений, вероятно, связана с наличием в
2Г в растворе ДМСО соединений 2a-в подтвер-
составе молекулы циклоалифатических фраг-
ждается наличием сигналов двух эквивалентных
ментов, характерных также для некоторых биоло-
протонов метиленовой группы C2H2 (3.75-3.77 м. д.)
гически активных веществ (камфары, жасмона,
и енольной гидроксильной группы C4OH (8.10-
тетрациклина и др.). Наибольшую противомикроб-
8.15 м. д.). Отсутствие сигнала полуацетальной
ную активность проявили соединения 1a, 2a, 2в,
гидроксильной группы в области 8.00-7.00 м. д.
имеющие в составе тетраоксоскелета молекулы
позволяет исключить наличие в растворе ДМСО
циклопентановый фрагмент.
соединений
2a-в кольчатой оксофурановой
Таким образом, разработан простой и удобный
таутомерной формы
2Д, характерной для
двухстадийный метод получения
1,3,4,6-тетра-
структурно близких эфиров
3,4,6-триоксоалка-
карбонильных соединений, имеющих цикло-
новых кислот в полярных растворах [2, 13].
алифатические фрагменты в составе тетраоксо-
Состав соединений 2a-в подтверждается присут-
скелета молекулы. Препаративными особеннос-
ствием в масс-спектрах характеристичных сигналов
тями метода является проведение реакции в
протонированных и катионированных молекул
минимальном количестве высококипящего раство-
[M + H]+ и [M + Na]+.
рителя и использование на каждой стадии
Нами изучена противомикробная активность
различных конденсирующих агентов. Разработан-
соединений 1a-2в по отношению к тест-штаммам
ный метод позволяет получать
1,3,4,6-тетра-
грамположительных (Staphylococcus aureus P-209)
карбонильные соединения, не доступные ранее
и грамотрицательных бактерий (Escherichia coli
другими способами. Полученные соединения
M17, Salmonella typhimurium 14028S WT). Установ-
обладают противомикробной активностью, что,
лено, что в отношении тест-штамма Staphylococcus
вероятно, связано с наличием циклоалифатических
aureus соединения
1a,
2б,
2в обладают
фрагментов в составе молекулы. Наибольшую
противомикробной активностью, сопоставимой с
противомикробную активность проявили соеди-
активностью этакридина лактата (см. таблицу). В
нения, имеющие в составе молекулы цикло-
отношении тест-штамма Escherichia coli соеди-
пентановый фрагмент.
ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ ТОМ 89 № 1 2019
16
МУКОВОЗ и др.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
этилацетата (2в) и кипятили 10 мин. К реак-
ционной массе поочередно добавляли
2.0 г
ИК спектры кристаллов синтезированных
(50 ммоль) 60%-ной суспензии гидрида натрия в
соединений записаны на ИК Фурье-спектрометре
минеральном масле, смесь 10 мл 1,4-диоксана и
Bruker Alpha, приставка НПВО (нарушенное
4.4 мл (50 ммоль) циклопентанона (1a, 2a, в) или
полное внутреннее отражение, материал элемента
5.2 мл
(50 ммоль) циклогексанона
(1б,
2б) и
НПВО - ZnSe, угол падения луча -45°). Спектры
кипятили 5 мин. В случае соединения 1б кипячение
ЯМР 1H (CDCl3, ДМСО-d6) получены на спектро-
заменяли перемешиванием реакционной массы в
метре Bruker AVANCE II (400 МГц), внутренний
течение
7-10 мин. Растворитель упаривали, к
стандарт
- ТМС. Масс-спектры записаны на
остатку добавляли 100 мл охлажденной 15%-ной
квадрупольно-времяпролетном масс-спектрометре
соляной кислоты. Осадок отфильтровывали при
MaXis Impact HD (Bruker Daltonik GmbH) в режиме
охлаждении, затем экстрагировали этилацетатом
электрораспылительной ионизации для растворов в
при охлаждении. Экстракт сушили при охлаж-
ацетонитриле при скорости подачи образца
дении безводным сульфатом магния и кристалли-
240 мкл/ч с параметрами по умолчанию в методе
зовали из этанола или этилацетата.
инфузионного анализа малых молекул. Калибровка
1,2-Бис(2-оксоциклопентил)этан-1,2-дион (1a).
масс - внешняя по улучшенному квадратичному
Выход 4.11 г (34%), т. пл. 62-63°С. ИК спектр, ν,
методу с применением калибровочного раствора
см-1: 2971 [νas(СН2)], 2903 [νs(СН2)], 1727 [ν(C1(6)=O)],
G1969-85000 (Agilent Technologies).
1680 [ν(C3(4)=O)], 1460 [δножничные(СН2)], 1165, 1082,
Противомикробную активность соединений 1a-2в
1011, 839 [νскелетные(C-C)]. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3),
изучали методом серийных разведений в мясо-
δ, м. д.: 1.97 м [4H, C4(4')H2, циклопентил], 2.48 т
пептонном бульоне с использованием 3-кратной
[4H, C3(3')H2, циклопентил, J = 7.5 Гц], 3.00 т (4H,
повторности при бактериальной нагрузке 5×109
C5(5')H2, циклопентил, J = 7.5 Гц], 13.67 с [2H,
микробных единиц в 1 мл раствора. Минимальную
C3(4)OH), форма
1Б
(100%). Спектр ЯМР
1Н
ингибирующую концентрацию (МИК) устанав-
(ДМСО-d6), δ, м. д.: 1.96 м [4H, C4(4')H2, цикло-
ливали по отсутствию признаков роста тест-
пентил], 2.47 т [4H, C3(3')H2, циклопентил, J =
культуры на питательном субстрате. Последняя
7.4 Гц], 2.93 т [4H, C5(5')H2, циклопентил, J =
пробирка с отсутствием признаков роста соответ-
7.4 Гц], 9.10 с [2H, C3(4)OH], форма 1Б (100%).
ствовала МИК. Для подтверждения ингибирую-
Масс-спектр, m/z: 223.0967 [M + H]+ (вычислено
щего эффекта синтезированных соединений на тест
для С12Н15О4: 223.0965).
-штаммы микроорганизмов проводили высев из
1,2-Бис(2-оксоциклогексил)этан-1,2-дион (1б).
каждой пробирки на плотные питательные среды.
Выход 3.38 г (27%), т. пл. 18-20°С. ИК спектр, ν,
В качестве эталонных препаратов сравнения
см-1: 2925 [νas(СН2)], 2854 [νs(СН2)], 1728 [ν(C1(6)=O)],
использовали фурацилин и этакридина лактат.
1689 [ν(C3(4)=O)], 1455 [δножничные(СН2)], 1172, 1125,
Статистическую обработку данных проводили по
1076, 1033, 975, 932, 886,
837
[νскелетные(C-C)].
критерию Стьюдента, используя программу XL
Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м. д.: 1.90 м [8H, C4(4')H2 +
2012. Эффект считали достоверным при p < 0.001.
C5(5')H2, циклогексил], 2.41 т [4H, C6(6')H2, цикло-
гексил, J = 7.6 Гц], 2.87 т [4H, C3(3')H2, циклогексил,
Синтез
1,2-бис(2-оксоциклоалкил)этан-1,2-
J = 7.6 Гц], 13.80 с (2H, C3(4)OH), форма 1Б (100%).
дионов
1а, б и эфиров
3,4-диоксо-4-(2-оксо-
Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м. д.: 1.86 м [8H,
циклоалкил)бутановой кислоты
2a-в. Смесь
C4(4')H2 + C5(5')H2, циклогексил], 2.38 т (4H, C6(6')H2,
20 мл 1,4-диоксана, 2.0 г (50 ммоль) 60%-ной
циклогексил, J = 7.3 Гц), 2.78 т [4H, C3(3')H2, цикло-
суспензии гидрида натрия в минеральном масле,
гексил, J = 7.3 Гц], 9.72 с [2H, C3(4)OH], форма 1Б
2.0 мл абсолютного метанола (для синтеза
(100%). Масс-спектр, m/z:
251.1279
[M
+ H]+
соединений 1a, б, 2a, б) или 2.9 мл абсолютного
(вычислено для С14Н19О4: 251.1278).
этанола (для синтеза соединения 2в) кипятили
10 мин для образования соответствующего алкоголята
Метиловый эфир 3,4-диоксо-4-(2-оксоцикло-
натрия. Далее добавляли смесь 5.9 г (50 ммоль)
пентил)бутановой кислоты (2a). Выход 4.35 г
диметилоксалата (1a, б, 2a, б) и 4.4 мл (50 ммоль)
(41%), т. пл. 38-40°С. ИК спектр, ν, см-1: 3400-
циклопентанона
(1a) или
5.2 мл
(50 ммоль)
2900 ш
[ν(ОH)],
3123
[ν(СН), хелат],
2953
циклогексанона
(1б) или
4.0 мл
(50 ммоль)
[νas(СН3)],
2922
[νas(СН2)],
2852
[νs(СН2)],
1639
метилацетата
(2a, б) или
4.6 мл
(50 ммоль)
[ν(C1=O)],
1548 ш [ν(C6=O), ν(C2(4)=C3(5)), хелат],
ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ ТОМ 89 № 1 2019
СИНТЕЗ И ОСОБЕННОСТИ СТРОЕНИЯ
17
1443
[δas(СН3)],
1353
[δs(СН3)],
1181
циклогексил, форма 2Г), 3.58 м (1H, C5H, форма
[δплоские(С-ОН)], 1079 [ν(C-OСН3, эфир], 1022, 943,
2В), 3.72 с (3H, OCH3, форма 2В), 3.75 с (2H, C2H2,
921, 910, 872, 819 [νскелетные(C-C)]. Спектр ЯМР 1Н
форма 2Г), 3.81 с (3H, OCH3, форма 2Г), 5.82 с (1H,
(CDCl3), δ, м. д.: 1.77 м (2H, C4H2, циклопентил,
C2H, форма 2В), 8.15 с (1H, C4OH, форма 2Г), 11.98
форма 2A, 12%), 2.00 м (2H, C4H2, циклопентил,
с
(1H, C3OH, форма
2В). Масс-спектр, m/z:
форма 2Б, 88%), 2.36 м (2H, C3H2, циклопентил,
227.0914
[M + H]+, [M + Na]+ (вычислено для
форма 2A), 2.50 м (2H, C3H2, циклопентил, форма
С11Н15О5: 227.0914).
2Б), 2.90 м (2H, C5H2, циклопентил, форма 2A),
Этиловый эфир
3,4-диоксо-4-(2-оксоцикло-
3.00 м (2H, C5H2, циклопентил, форма 2Б), 3.51 с
пентил)бутановой кислоты (2в). Выход 4.07 г
(1H, C5H, форма 2A), 3.78 с (3H, OCH3, форма 2A),
(36%), т. пл. 73-75°С. ИК спектр, ν, см-1: 3400-
3.82 с (3H, OCH3, форма 2Б), 3.84 с (2H, C2H2,
2900 ш
[ν(ОH)],
3118
[ν(СН), хелат],
2956
форма 2A), 5.97 с (1H, C2H, форма 2Б), 11.91 с (1H,
[νas(СН3)],
2920
[νas(СН2)],
2856
[νs(СН2)],
1636
C3OH, форма 2Б), 13.38 с (1H, C4OH, форма 2Б).
[ν(C1=O)], 1553 ш [ν(C6=O), ν(C2(4)=C3(5)), хелат],
Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м. д.: 1.98 м (2H,
1453
[δas(СН3)],
1359
[δs(СН3)],
1176
C4H2, циклопентил, форма 2В, 56%), 2.00 м (2H,
[δплоские (С-ОН)], 1087 [ν(C-OСН2СН3, эфир], 1011,
C4H2, циклопентил, форма 2Г, 44%), 2.45 м (2H,
965, 915, 887, 869 [νскелетные(C-C)]. Спектр ЯМР 1Н
C3H2, циклопентил, форма 2В), 2.49 м (2H, C3H2,
(CDCl3), δ, м. д.: 1.19 т (3Н, СН2СН3, J = 7.4 Гц,
циклопентил, форма 2Г), 2.89 м (2H, C5H2, цикло-
форма 2A, 11%), 1.22 т (3Н, СН2СН3, J = 7.5 Гц,
пентил, форма 2В), 2.98 м (2H, C5H2, циклопентил,
форма 2Б, 89%), 1.77 м (2H, C4H2, циклопентил,
форма 2Г), 3.62 м (1H, C5H, форма 2В), 3.70 с (3H,
форма 2A), 2.00 м (2H, C4H2, циклопентил, форма
OCH3, форма 2В), 3.77 с (2H, C2H2, форма 2Г), 3.80
2Б, 12%), 2.36 м (2H, C3H2, циклопентил, форма
с (3H, OCH3, форма 2Г), 5.85 с (1H, C2H, форма
2A), 2.50 м (2H, C3H2, циклопентил, форма 2Б),
2В), 8.10 с (1H, C4OH, форма 2Г), 11.90 с (1H,
2.90 м (2H, C5H2, циклопентил, форма 2A), 3.00 м
C3OH, форма 2В). Масс-спектр, m/z: 213.0756 [M +
(2H, C5H2, циклопентил, форма 2Б), 3.43 с (1H,
H]+, 235.0578 [M + Na]+ (вычислено для С10Н13О5:
C5H, форма 2A), 3.87 с (2H, C2H2, форма 2A), 4.20 к
213.0758).
(2Н, СН2СН3, J = 7.4 Гц, форма 2A), 4.22 к (2Н,
Метиловый эфир 3,4-диоксо-4-(2-оксоцикло-
СН2СН3, J = 7.5 Гц, форма 2Б), 5.54 с (1H, C2H,
гексил)бутановой кислоты (2б). Выход 3.05 г
форма 2Б), 11.75 с (1H, C3OH, форма 2Б), 13.67 с
(27%), т. пл. 26-28°С. ИК спектр, ν, см-1: 3400-
(1H, C4OH, форма 2Б). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6),
2900 ш
[ν(ОH)],
3114
[ν(СН), хелат],
2955
δ, м. д.: 1.08 т (3Н, СН2СН3, J = 7.3 Гц, форма 2В,
[νas(СН3)],
2924
[νas(СН2)],
2854
[νs(СН2)],
1632
61%), 1.10 т (3Н, СН2СН3, J = 7.3 Гц, форма 2Г,
[ν(C1=O)], 1554 ш [ν(C6=O), ν(C2(4)=C3(5)), хелат],
39%), 1.71 м (2H, C4H2, циклопентил, форма 2В),
1450
[δas(СН3)],
1360
[δs(СН3)],
1201
1.74 м (2H, C4H2, циклопентил, форма 2Г), 2.38 м
[δплоские(С-ОН)], 1129 [ν(C-OСН3, эфир], 1021, 977,
(2H, C3H2, циклопентил, форма 2В), 2.41 м (2H,
960, 930,
775
[νскелетные(C-C)]. Спектр ЯМР 1Н
C3H2, циклопентил, форма 2Г), 2.85 м (2H, C5H2,
(CDCl3), δ, м. д.: 0.85 м (4H, C4(5)H2, циклогексил,
циклопентил, форма
2В),
2.90 м
(2H, C5H2,
форма 2A, 17%), 0.91 м (4H, C4(5)H2, циклогексил,
циклопентил, форма 2Г), 3.60 м (1H, C5H, форма
форма 2Б, 83%), 2.03 м (2H, C3H2, циклогексил,
2В), 3.76 с (2H, C2H2, форма 2Г), 4.01 к (2Н,
форма 2A), 2.10 м (2H, C3H2, циклогексил, форма
СН2СН3, J = 7.3 Гц, форма 2В), 4.05 к (2Н, СН2СН3,
2Б), 2.50 м (2H, C6H2, циклогексил, форма 2A), 2.55
J = 7.3 Гц, форма 2Г), 5.64 с (1H, C2H, форма 2В),
м (2H, C6H2, циклогексил, форма 2Б), 3.27 с (1H,
8.13 с (1H, C4OH, форма 2Г), 11.97 с (1H, C3OH,
C5H, форма 2A), 3.71 с (3H, OCH3, форма 2A), 3.87
форма 2В). Масс-спектр, m/z: 227.0915 [M + H]+,
с (3H, OCH3, форма 2Б), 3.93 с (2H, C2H2, форма
249.0735 [M + Na]+ (вычислено для С11Н15О5: 227.0914).
2A), 5.11 с (1H, C2H, форма 2Б), 11.35 с (1H, C3OH,
КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ
форма 2Б), 13.09 с (1H, C4OH, форма 2Б). Спектр
ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м. д.: 0.99 м (4H, C4(5)H2,
Авторы заявляют об отсутствии конфликта
циклогексил, форма 2В, 79%), 1.12 м (4H, C4(5)H2,
интересов.
циклогексил, форма 2Г, 21%), 2.24 м (2H, C3H2,
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
циклогексил, форма
2В),
2.31 м
(2H, C3H2,
циклогексил, форма
2Г),
2.82 м
(2H, C6H2,
1. Муковоз П.П., Тарасова В.А., Козьминых В.О. //
циклогексил, форма
2В),
2.93 м
(2H, C6H2,
ЖОрХ. 2014. Т. 50. Вып. 11. С. 1698; Mukovoz P.P.,
ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ ТОМ 89 № 1 2019
18
МУКОВОЗ и др.
Koz’minykh V.O., Tarasova V.A. // Russ. J. Org. Chem.
9. Четкина Л.А. // Кристаллография. 1992. Т. 37. № 1.
2014. Vol.
50. N
11. P.
1687. doi
10.1134/
С. 212.
S1070428014110244
10. Широнина Т.М., Игидов Н.М., Козьминых Е.Н.,
2. Муковоз П.П., Козьминых В.О., Горбунова А.В.,
Коньшина Л.О., Касаткина Ю.С., Козьминых В.О. //
Слепухин П.А., Ельцов О.С., Ганебных И.Н., Кузь-
ЖОрХ. 2001. Т. 37. Вып. 10. С. 1555; Shironina T.M.,
мин А.В. // ЖОХ. 2016. Т. 86. Вып. 11. С. 1784;
Igidov N.M., Koz’minykh E.N., Kon’shina L.O.,
Mukovoz P.P., Koz’minykh V.O., Gorbunova A.V.,
Kasatkina Yu.S., Koz’minykh V.O. // Russ. J. Org.
Slepukhin P.A., El’tsov O.S., Ganebnykh I.N., Kuz-
Chem. 2001. Vol. 37. N 10. P. 1486. doi 10.1023/
min A.V. // Russ. J. Gen. Chem. 2016. Vol. 86. N 11.
A:1013431407273
11. Шигорин Д.Н., Руденко Н.А., Четкина Л.А.,
P. 2427. doi 10.1134/S1070363216110050
Коньшина Л.О., Андрейчиков Ю.С., Козлов А.П.,
3. Spallek M.J., Stockinger S., Goddard R., Rominger F.,
Муромцев В.И., Барашков Н.Н., Лебедев С.А.
//
Trapp O. // Eur. J. Inorg. Chem. 2011. P. 5014. doi
ЖФХ. 1992. Т. 66. № 8. С. 2128.
10.1002/ejic.201100694
12. Löw N. PhD Dissertation. Erlangen-Nürnberg,
1997.
4. Noe C.R., Knollmüller, M., Gärtner P., Mereiter K.,
102 S.
Steinbauerd G.
// Lieb. Ann.
1996. P.
1015. doi
13. Шуров С.Н., Павлова Е.Ю., Ливанцова Л.И., Зайце-
10.1002/jlac.199619960623
ва Г.С., Андрейчиков Ю.С. // ЖОрХ. 1993. Т. 29.
5. Storch G., Spallek M.J., Rominger F., Trapp O. //
Вып. 11. С. 2275; Shurov S.N., Pavlova E., Livantso-
Chem. Eur. J.
2015. N
21. P.
1. doi
10.1002/
va L.I., Zaitseva G.S., Andreichikov Yu.S. // Russ. J.
chem.201500524.
Org. Chem. 1993. Vol. 29. N 11. P. 1890.
6. Шефер А.С., Игидов Н.М., Вахрин М.И. // Вестн.
14. Тарасова В.А., Кузьмин А.В., Муковоз П.П.,
Пермск. гос. фарм. акад. 2007. Вып. 2. С. 190.
Козьминых В.О. // Баш. хим. ж. 2014. Т. 21. № 4.
7. Муковоз П.П. Автореф. дис
канд. хим. наук.
С. 15.
Ярославль, 2010. 23 с.
15. Кириллова Е.А., Муковоз П.П., Виноградов А.Н.,
8. Беллами Л. Инфракрасные спектры сложных
Козьминых В.О., Дворская О.Н. // Изв. вузов. Сер.
молекул. М.: ИЛ, 1963. С. 590.
хим. и хим. технол. 2011. Т. 54. Вып. 4. С. 18.
Synthesis and Structure of Biologically Active
1,2-Bis(2-oxocycloalkyl)ethane-1,2-dione
and 3,4-Dioxo-4-(2-oxycycloalkyl)butanoic Acids Esters
P. P. Mukovoza*, E. S. Dankovtsevaa, V. P. Mukovoza, V. V. Abramovaa,
D. S. Korolkovab, A. N. Sizentsovb, and E. A. Danilovac
a All-Russian Research Institute of Phytopathology, ul. Institute 5, Bol’shie Vyazemy, Moscow oblast, 143050 Russia
*e-mail: mpp27@mail.ru
b Orenburg State University, Orenburg, Russia
c Ivanovo State University of Chemical Technology, Ivanovo, Russia
Received May 14, 2018
Revised May 14, 2018
Accepted May 20, 2018
A two-step method for the synthesis of
1,2-bis(2-oxocycloalkyl)ethane-1,2-diones and
3,4-dioxo-4-(2-
oxocycloalkyl)butanoic acid esters was developed by condensation of cycloalkyl ketones with dimethyl oxalate
or alkyl acetates with dialkyl oxalates and cycloalkyl ketones respectively. The structural features of the
synthesized compounds were discussed on the basis of IR, 1H NMR spectroscopy and mass spectrometry data.
Antimicrobial activity of the compounds obtained against Staphylococcus aureus, Escherichia coli and
Salmonella typhimurium strains was tested.
Keywords: 1,3,4,6-tetracarbonyl compounds, cycloalkyl ketones, 1,2-bis(2-oxocycloalkyl)ethane-1,2-diones,
3,4-dioxo-4-(2-oxocycloalkyl)butanoic acid esters
ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ ТОМ 89 № 1 2019
