ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2019, том 89, № 1, с. 31-38

УДК 547.89

СИНТЕЗ N-ЗАМЕЩЕННЫХ ТИАЗАЦИКЛОАЛКАНОВ

ЦИКЛОТИОМЕТИЛИРОВАНИЕМ ПЕРВИЧНЫХ

АЛИФАТИЧЕСКИХ АМИНОВ И АМИНОПРОИЗВОДНЫХ

МАЛЕОПИМАРОВОЙ КИСЛОТЫ

Л. В. Парфенова, А. Г. Ибрагимов

Институт нефтехимии и катализа Российской академии наук, пр. Октября 141, Уфа, 450075 Россия

*e-mail: ink@anrb.ru

Поступило в Редакцию 24 мая 2018 г.

После доработки 24 мая 2018 г.

Принято к печати 4 июня 2018 г.

Трехкомпонентной циклоконденсацией первичных алифатических аминов и аминопроизводных

метилового эфира малеопимаровой кислоты с формальдегидом и карбоцепными (1,2-этан-, 1,3-пропан-,

1,4-бутан-, 1,5-пентан-, 1,6-гександитиолы) α,ω-дитиолами или 3,6-диокса-1,8-октандитиолом осуществлен

синтез N-замещенных тиазациклоалканов.

Ключевые слова: трехкомпонентная циклоконденсация, малеопимаровая кислота, α,ω-дитиолы,

циклотиометилирование, (окса)тиазациклоалканы

DOI: 10.1134/S0044460X19010050

Трехкомпонентная реакция ароматических

кольцо малеопимаровой кислоты азотсодержащих

аминов [1] и аминокислот [2, 3] с формальдегидом

фрагментов приводит к появлению цитотокси-

и α,ω-дитиолами проходит с образованием дитиа-

ческой, бактерицидной и нематоцидной актив-

зациклоалканов. Аминоспирты, в отличие от аро-

ности [14-16].

матических аминов и аминокислот, вступают в

В продолжение проводимых нами исследований

реакцию с длинноцепными α,ω-дитиолами с образо-

в области синтеза практически важных N,S,O-

ванием макрогетероциклов [4]. Сведения о реакции

гетероциклов, а также с целью разработки

алифатических аминов с формальдегидом и α,ω-

препаративного способа получения N-замещенных

дитиолами практически отсутствуют

[5], а

тиаза- и оксатиазациклоалканов нами изучена

возможность модификации природных соединений

реакция циклотиометилирования первичных алифа-

со свободной аминогруппой, например, амино-

тических аминов и аминопроизводных метилового

производных малеопимаровой кислоты, в реакции

эфира малеопимаровой кислоты с формальдегидом

циклотиометилирования ранее не была изучена.

и карбо(гетеро)цепными α,ω-дитиолами.

Интерес к N-замещенным тиазациклоалканам

Установлено, что алифатические амины

[н-

обусловлен проявлением у них антибактериальной

бутил- (1), трет-бутил- (2), циклогексиламин (3)]

[6] и противогрибковой активности [7], а также

вступают в реакцию с формальдегидом и 1,2-

комплексообразующих свойств по отношению к

этандитиолом в среде хлороформа (20°С, 3 ч) по

благородным металлам

[8]. Малеопимаровая

типу

[1+2+1]-гетероциклизации с образованием

кислота и ее производные привлекают внимание в

N-алкилзамещенных 1,5,3-дитиазепанов 4a, 5, 6 с

качестве объектов для разработки фармаколо-

выходами 73-89% (схема 1).

гически важных агентов [9], таких как иммунные

регуляторы [10], гепатопротекторы [11], фунги-

С увеличением длины алкильной цепи в α,ω-

циды

[12], противовоспалительные и противо-

дитиолах (1,3-пропан-, 1,4-бутан-, 1,5-пентан-, 1,6-

язвенные средства [13]. Введение в ангидридное

гександитиолы) выход продуктов реакции с

ХАБИБУЛЛИНА и др.

Схема 1.

20^оC, 3 ч

46

R NH₂

+ 2CH₂O

CHCl₃

13

R = n-Bu, n = 1 (4a), 2 (4б), 3 (4в), 4 (4г), 5 (4д); tert-Bu, n = 1 (5); c-Hex, n = 1 (6).

бутиламином и формальдегидом снижается от 70

октандитиолом проходит с образованием 6-бутил-

до 25%. Для повышения выхода целевого продукта

1,11-диокса-4,8-дитиа-6-азациклотридекана

7 с

на примере реакции н-бутиламина с формальде-

выходом 75% (схема 1).

гидом и 1,3-пропандитиолом подобраны катализаторы

Наряду с первичными алифатическими аминами

на основе переходных и редкоземельных металлов.

в реакцию циклотиометилирования с CH₂O и α,ω-

Из числа испытанных в данной реакции

дитиолами были вовлечены аминопроизводные

катализаторов: SmCl₃·6H₂O (85%), Sm(NO₃)₃·6H₂O

метилового эфира малеопимаровой кислоты.

(80%), CuCl₂·2H₂O

(74%), NiCl₂·6H₂O

(70%),

Гидразид метилового эфира малеопимаровой кислоты

CoCl₂·6H₂O

(70%)

наибольшую активность

8 получен по описанной ранее методике [17].

проявил SmCl₃·6H₂O (20°С, 3 ч). В оптимальных

Реакция гидразида метилового эфира малео-

условиях (5 мол% SmCl₃·6H₂O, СНСl₃, 20°C, 3 ч,

пимаровой кислоты 8 с CH₂O и карбоцепными α,ω-

соотношение исходных реагентов 1:2:1) осущест-

дитиолами (1,2-этан-, 1,4-бутандитиол) протекает в

влен синтез

1,5,3-дитиазациклоалканов

4б-д с

смеси CHCl₃-EtOH при 20°С в течение 25 ч с

выходами 85-52% (схема 1).

образованием N-замещенных дитиазациклоалканов

Следует отметить, что реакция циклотиомети-

9a, б с выходами 86 и 67% соответственно (схема 2).

лирования бутиламина с CH₂O и 3,6-диокса-1,8-

В данных условиях реакция продукта конденсации

Схема 2.

R = NH₂

CO₂CH₃

9a, б

20^oC, 25 ч

1113

CHCl₃EtOH

+ 2CH₂O

R = CH₂CH₂NH₂

CO₂CH₃

n = 1 (а), 3 (б).

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ ТОМ 89 № 1 2019

СИНТЕЗ N-ЗАМЕЩЕННЫХ ТИАЗАЦИКЛОАЛКАНОВ

Схема 3.

4г

метилового эфира малеопимаровой кислоты с

новым системам

[1]. Различия электронного

этилендиамином 10 с CH₂O и 1,2-этандитиолом

состояния около атома азота семичленного

приводит к образованию N-замещенного дитиаза-

гетероцикла в соединениях 9а и 11 оценены по

циклоалкана 11 с выходом 47% (схема 2). Амино-

данным двумерного гетероядерного ¹H-¹⁵N HMBC

имид 10 с количественным выходом получен в

эксперимента (схема 3). Так, для соединения 11

результате взаимодействия метилового эфира

сигнал атома N^3' проявляется при 329.9 м. д., в то

малеопимаровой кислоты с этилендиамином при

время как сигнал соответствующего атома азота в

кипячении в метаноле.

спектре соединения 9а значительно смещен до

296.5 м. д. Сигнал второго атома азота N²

Строение всех синтезированных соединений

наблюдается при 165.5 м.д. Ранее приведенные

подтверждено с помощью данных спектроскопии

нами значения химических сдвигов для N-

ЯМР¹H и ¹³C, масс-спектрометрии. Так, характе-

замещенных

1,5,3-дитиазепанов

[2] близки к

ристичными для соединений

4-6 сигналами в

полученным в данной работе для соединений 4г

спектрах ЯМР ¹H, ¹³C являются сигналы метиле-

(333.9 м. д.) и 7 (333.8 м. д., значения приведены

новой группы между гетероатомами в области δ_H =

относительно нитрометана).

3.97--4.39 м. д. и δ_C= 53.6-59.4 м. д. Близкие по

значению химические сдвиги для данного NCH₂S-

Таким образом, реакция циклотиометилирования

фрагмента δ_H = 3.95 м. д. и δ_C= 57.3 м. д. Наблю-

первичных алифатических аминов, а также амино-

даются также для макрогетероциклa 7. В спектрах

производных метилового эфира малеопимаровой

ЯМР ¹H и

¹³C соединения

6a наличие двух

кислоты с СН₂О и карбо(гетеро)цепными α,ω-дити-

дублетов с δ_H = 4.47 и δ_H = 4.56 м. д., синглета с

олами является эффективным способом получения

δ_Н = 2.96 м. д., а также сигналов с δ_С = 58.3 м. д.

целевых N-замещенных 1,5,3-дитиазациклоалканов

и δС = 37.9 м. д. наряду с сигналами каркаса

в мягких условиях с хорошими выходами.

малеопимаровой кислоты [17] свидетельствует об

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

образовании

1,5,3-дитиазепанового гетероцикла.

Различие химических сдвигов метиленовых протонов

Исходные амины и α,ω-дитиолы с содержанием

описано ранее для 1,5,3-дитиазепановых гетеро-

основного вещества не менее 98%, формальдегид

циклов с заместителями, содержащими асимметри-

(37%-ный формалин) являются коммерчески

ческий центр

[2,

4], в которых происходит

доступными реактивами (Acros) и использовались

смещение равновесия в сторону конформации

без дополнительной очистки. Аминопроизводные

кресло-кресло вследствие изменения инверсионного

метилового эфира малеопимаровой кислоты 8 и 10

барьера при атоме азота. Пики молекулярных

получали согласно методикам, описанным в

ионов в масс-спектрах MALDI TOF/TOF 569.433

работах

[17,

18]. ИК спектры снимали на

[M + Na]⁺ и 585.401 [M + K]⁺ соединения 9a и

спектрометре Bruker Vertex 70v. Спектры ЯМР ¹Н

597.248 [M + Na]⁺ 613.202 [M + K]⁺ соединения 11

¹³С регистрировали на спектрометре Bruker

подтверждают предложенную структуру. В масс-

Avance 400 (400.13 и 100.62 МГц соответственно).

спектрe MALDI TOF/TOF соединения 9б присут-

Гомо- (COSY, NOESY) и гетероядерные (HSQC,

ствует пик с m/z 546.981 [M - (CH₂)₂]⁺. Следует

HMBC) двумерные спектры ЯМР снимали на

отметить, что в отличие от соединения

9а

спектрометре Bruker Ascend

500

(500.17 и

дитиазепановый цикл в соединении 11 в спектре

125.78 МГц соответственно),

растворитель

ЯМР ¹Н проявляется в виде двух синглетов

CDCl₃. Гетероядерные двумерные спектры ¹Н-¹⁵N

аналогично обычным N-замещенным дитиазепа-

HMBC регистрировали при частоте 50.69 МГц,

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ ТОМ 89 № 1 2019

ХАБИБУЛЛИНА и др.

используя в качестве стандарта нитрометан.

аналогично с использованием 5 мол% SmCl₃·6H₂O

Элементный состав С, Н и N определяли на СHN-

в качестве катализатора.

анализаторе (модель 1106, Сarlo Erba, Италия).

3-Бутил-1,5,3-дитиазепан (4a). Выход 0.16 г

Анализ продуктов реакции методом ГЖХ

(89%), бесцветное масло, R_f

0.86 (ацетон:

выполняли на хроматографе Chrom-5 c пламенно-

хлористый метилен = 1:1). ИК спектр, ν, cм^-1: 633

ионизационным детектором, неподвижная фаза SE-30

(C-S), 675 (C-S-C), 733, 834, 925, 1083 (C-N), 1156

(5%) на носителе Chromaton N-AW-HMDS (наса-

(C-N), 1271, 1318, 1332, 1383 (CH₃), 1424, 1458

дочная стальная колонка

2400

3 мм, прог-

(CH₃), 1673, 2868 (CH₃), 2927 (CH₂). Спектр ЯМР

раммирование температуры 50-270°С, 8 град/мин,

¹Н (500 МГц), δ, м. д. (J, Гц): 0.87 т (3H, CH₃, ³J =

газ-носитель - гелий). Хромато-масс-спектральный

7.5), 1.28 секстет (2H, CH₂CH₃, ³J = 7.5), 1.38 м (2Н,

анализ выполняли на хроматографе Shimadzu GC

CH₂CH₂CH₃), 2.60 т (2Н, NCH₂CH₂, ³J = 7.5), 2.98 с

2010 с масс-спектрометрическим детектором

[4H, S(CH₂)₂S], 4.11 с (4Н, NCH₂S). Спектр ЯМР

GCMS-QP2010 Ultra (Shimadzu, Япония) с

¹³C (125 МГц), δ_C, м. д.: 14.0 (CH₃), 20.5 (CH₂CH₃),

капиллярной колонкой Supelco 5ms (60 м × 0.25 мм ×

29.1

(CH₂CH₂CH₃),

35.9

[S(CH₂)₂S],

50.7

0.25 мкм), газ-носитель

- гелий. Температура

(NCH₂CH₂), 59.4 (NCH₂S). Mасс-спектр, m/z (I_отн,

инжектора и интерфейса

260°С, ионного

%): 191 (7) [M]⁺, 158 (7) [M - HS]⁺, 130 (10) [M -

источника - 200°С, метод ионизации - электрон-

CH₂SCH₃]⁺,

(100)

[M - H(SCH₂)₂]⁺,

(66)

ный удар (70 эВ). Масс-спектры в режиме MALDI-

[CH₃CH₂CH₂]⁺. Найдено, %: C 50.38; H 9.02; N 7.27.

TOF регистрировали на масс-спектрометре

C₈H₁₇NS₂. Вычислено, %: C 50.21; H 8.95; N 7.32; S

AUTOFLEX III MALDI TOF Bruker, в качестве

33.52.

матриц использовали α-циано-4-гидроксикоричную

и синапиновую кислоты. Масс-спектры ESI

3-Бутил-1,5,3-дитиазокан (4б). Выход 0.17 г

получали

на

жидкостном

хромато-масс-

(85%), бесцветное масло, R_f

0.90 (ацетон:

спектрометре LCMS-2010 EV (Shimadzu) Центра

этилацетат:гексан = 1:2:2). ИК спектр, ν, cм^-1: 654

коллективного пользования «Химия» Уфимского

(C-S), 737 (C-S-C), 841, 892, 912, 1007, 1073 (C-N),

института химии РАН в режиме регистрации

1161 (C-N), 1244, 1319, 1380 (CH₃), 1420, 1459

положительных и отрицательных ионов при

(CH₃), 1676, 2823, 2863 (CH₂), 2955 (CH₃). Спектр

потенциале капилляра 4.5 и -3.5 кВ. Температура

ЯМР ¹Н (500 МГц), δ, м. д. (J, Гц): 0.92 т (3H, CH₃,

нагревателя - 200°С, температура испарителя -

³J = 7.2), 1.34 секстет (2H, CH₂CH₃, ³J = 7.2), 1.42-

230°С, скорость потока распыляющего газа (азот) -

1.44 м (2Н, CH₂CH₂CH₃), 1.85 м [2Н, (SCH₂)CH₂],

1.5 л/мин. Температуру плавления определяли на

2.64-2.65 м [6Н, NCH₂CH₂, (SCH₂)₂CH₂], 4.00 с (4Н,

приборе РНМК

80/2617 (столик Кофлера).

NCH₂S). Спектр ЯМР¹³C (125 МГц), δ_C, м. д.: 14.0

Удельные углы вращения определяли на

(CH₃),

20.4 (CH₂CH₃),

29.6 (CH₂CH₂CH₃),

30.4

поляриметре PerkinElmer-341. ТСХ проводили на

[SCH₂)₂CH₂], 30.8 [(SCH₂)₂CH₂], 51.4 (NCH₂CH₂),

пластинах Sorbfil ПТСХ-АФ-А, хроматограммы

56.9 (NCH₂S). Mасс-спектр, m/z (I_отн, %): 205 (5) [M]⁺,

проявляли в иодной камере. Индивидуальные

98 (93) [СH₃(CH₂)₃N(CH)CH₂]⁺, 73 (9) [S(CH₂)₂CH]⁺,

вещества получали хроматографированием на

57 (100) [СH₃(CH₂)₃]⁺. Найдено, %: C 52.50; H 9.41;

силикагеле марки КСК (50-160 мкм).

N 6.77. C₉H₁₉NS₂. Вычислено, %: C 52.63; H 9.32; N

6.82; S 31.23.

Общая методика циклотиометилирования

алифатических аминов с формальдегидом и α,ω-

3-Бутил-1,5,3-дитиазонан (4в). Выход 0.17 г

дитиолами. Смесь 1 ммоль алифатического α,ω-

(77%), бесцветное масло, Rf 0.95 (ацетон:этил-

дитиола (или 0.16 мл 3,6-диокса-1,8-октандитиола)

ацетат:гексан = 1:2:3). ИК спектр, ν, cм^-1: 649 (C-S),

и формалина (37%, 2 ммоль, 0.15 мл) в 1 мл

733 (C-S-C), 841, 902, 924, 1074 (C-N), 1100, 1161

хлороформа перемешивали при комнатной

(C-N), 1239, 1265, 1311, 1378 (CH₃), 1456 (CH₃),

температуре

(~20°С) в течение

30 мин, затем

1679, 2858 (CH2),

2928 (CH₂). Спектр ЯМР 1Н

охлаждали до 0°С. После добавления 1 ммоль

(500 МГц), δ, м. д. (J, Гц): 0.92 т (3H, CH₃, ³J = 7.2),

первичного амина смесь перемешивали в течение

1.32-1.35 м

(2H, CH₂CH₃),

1.42-1.43 м

(2Н,

3 ч при 20°С в хлороформе, затем экстрагировали

CH₂CH₂CH₃), 1.67 c [4Н, (SCH₂CH₂)₂], 2.55 c [4Н,

хлороформом. Органическую фазу сушили MgSO₄.

SCH₂CH₂)₂], 2.62 т (2Н, NCH₂CH₂, ³J = 7.2), 4.00 с

После удаления растворителя остаток хромато-

(4Н, NCH₂S). Спектр ЯМР¹³C (125 МГц), δ_C, м. д.:

графировали. Синтез соединений 4б-д проводили

14.0 (CH₃), 20.4 (CH₂CH₃), 29.3 [SCH₂CH₂)₂], 29.7

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ ТОМ 89 № 1 2019

СИНТЕЗ N-ЗАМЕЩЕННЫХ ТИАЗАЦИКЛОАЛКАНОВ

(CH₂CH₂CH₃),

31.5

[S(CH₂)₂S], 51.4 (NCH2CH2),

этилацетат = 1:2). ИК спектр, ν, cм^-1: 651 (C-S), 825

56.8 (NCH₂S). Mасс-спектр, m/z (I_отн, %): 219 (5)

(C-C), 879, 909, 949, 1039 (C-N), 1134 (CH₃), 1196

[M]⁺, 131 (5) [СH₃(CH₂)₃NCH₂SCH₂]⁺, 98 (100) [СH₃

(C-N), 1254 (CH₃), 1324, 1364 (CH₃), 1418, 1467

(CH₂)₃N(CH)CH₂]⁺, 87 (23) [CH₂NCH₂SCH]⁺, 57 (82)

(CH₂), 1658, 2873 (CH₃), 2927 (CH₂), 2970 (CH₃).

[CH₃(CH₂)₃]⁺. Найдено, %: C 54.58; H 9.57; N

Спектральные характеристики идентичны описан-

6.44.C₁₀H₂₁NS₂. Вычислено, %: C 54.74; H 9.65; N

ным в работе [19].

6.38; S 29.23.

3-Циклогексил-1,5,3-дитиазепан

(6). Выход

3-Бутил-1,5,3-дитиазекан (4г). Выход 0.15 г

0.16 г (73%), бесцветное масло, Rf 0.88 (гексан:

(64%), бесцветное масло, Rf 0.88 (ацетон:этил-

этилацетат = 1:1). ИК спектр, ν, cм^-1: 676 (C-S),

ацетат:гексан = 1:2:3). ИК спектр, ν, cм^-1: 652 (C-S),

774, 865, 925, 1099 (C-N), 1119, 1225, 1270, 1418,

745 (C-S-C), 841, 902, 1074 (C-N), 1100, 1164 (C-N),

1447 (CH₂), 1670, 2852 (CH₂), 2928 (CH₂). Масс-

1234, 1261, 1317, 1377 (CH₃), 1457 (CH₃), 1680,

спектр (MALDI TOF/TOF), m/z (I_отн, %): 218.403

2856 (CH₂), 2927 (CH₂). Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц),

(100) [M + H]⁺. Mасс-спектр, m/z (I_отн, %): 217 (57)

δ, м. д. (J, Гц): 0.91 т (3H, CH3, 3J = 7.2), 1.31

[M]⁺, 184 (34) [M - HS]⁺, 156 (27) [M - CH₂SCH₃]⁺,

секстет (2H, CH₂CH₃,₃J = 7.2), 1.39-1.51 м [4Н,

124

(91)

[M - H(SCH₂)₂]⁺,

(100)

[(CH₂)₅C]⁺.

CH₂CH₂CH₃, (SCH₂CH₂)₂CH₂], 1.58 квинтет [4Н,

Данные ЯМР ¹Н, ¹³С идентичны описанным в

(SCH₂CH₂)₂CH₂, ³J = 7.2), 2.53 т [4Н, (SCH₂CH₂)₂CH₂),

работе [20].

³J = 7.2), 2.61 т (2Н, NCH₂CH₂, ³J = 7.2), 3.98 с (4Н,

NCH₂S). Спектр ЯМР¹³C (100 МГц), δ_C, м. д.: 14.0

6-Бутил-1,11-диокса-4,8-дитиа-6-азациклотри-

(CH₃), 20.4 (CH₂CH₃), 28.2 [(SCH₂CH₂)₂CH₂], 29.7

декан (7). Выход 0.21 г (75%), бесцветное масло, R_f

(CH₂CH₂CH₃),

29.8

[(SCH₂CH₂)₂CH₂],

31.8

0.90 (ацетон:гексан = 1:1). ИК спектр, ν, cм^-1: 647

[(SCH₂CH₂)₂CH₂], 51.4 (NCH₂CH₂), 56.9 (NCH₂S).

(C-S), 732 (C-S-C), 843, 888, 1032 (C-N), 1196 (C-N),

Спектр ЯМР ¹⁵N, _N, м. д.: 333.9 уш. c [1N, N(CH₂)₂].

1242 (C-O-C), 1270 (C-O-C), 1321 (CH₂), 1350,

Mасс-спектр, m/z (I_отн, %): 233 (10) [M]⁺, 114 (14)

1457 (CH₃), 1676, 2861 (CH₂), 2926 (CH₂). Спектр

[С(CH₂)₂NCH₂SCH₂]⁺, 96 (100) [CH₃(CH₂)₃N(СH)C]⁺,

ЯМР ¹Н (400 МГц), δ, м. д. (J, Гц): 0.81 т (3H, CH₃),

71 (12) [CH₃(CH₂)₃N]⁺, 57 (24) [CH₃(CH₂)₃]⁺. Найдено,

1.21 секстет (2H, CH₂CH₃, ³J = 6.0), 1.40 квинтет

%: C 56.78; H 9.77; N 6.07.C₁₁H₂₃NS₂. Вычислено,

(2Н, CH₂CH₂CH₃, ³J = 7.2), 2.54 т (2Н, NCH₂CH₂,

%: C 56.60; H 9.93; N 6.00; S 27.47.

³J = 7.2), 2.63 т (4Н, SСH₂СH₂О, ³J = 5.6), 3.51 с

(4Н, SСH₂СH₂О), 3.52 с [4Н, О(СH₂)₂О], 3.95 с (4Н,

3-Бутил-1,5-дитиа-3-азациклоундекан

(4д).

NCH₂S). Спектр ЯМР¹³C (100 МГц), δ_C, м. д.: 13.9

Выход 0.13 г (52%), бесцветное масло, R_f 0.93

(CH₃),

20.3 (CH₂CH₃),

29.5 (CH₂CH₂CH₃),

30.9

(ацетон:этилацетат:гексан = 1:2:4). ИК спектр, ν, cм^-1:

(SCH₂CH₂О), 51.1 (NCH₂CH₂), 57.3 (NCH₂S), 70.2

651 (C-S), 733 (C-S-C), 753, 841, 902, 1073 (C-N),

(ОCH₂CH₂О), 71.3 (SCH₂CH₂О). Спектр ЯМР ¹⁵N, _N,

1100, 1161 (C-N), 1258, 1318, 1377 (CH3), 1458

м. д.: 333.9 уш. c [1N, СH₂N(CH₂)₂]. Масс-спектр

(CH₃), 1680, 2854 (CH₂), 2926 (CH₂). Спектр ЯМР

(MALDI TOF/TOF), m/z (I_отн, %): 280.454 [M + H]⁺.

¹Н (400 МГц), δ, м. д. (J, Гц): 0.89 т (3H, CH₃, ³J =

Масс-спектр (ESI), m/z (I_отн, %): 280 (100) [M + H]⁺.

7.2), 1.25-1.34 м (2H, CH2CH3), 1.35-1.38 м [4Н,

Найдено, %: C 51.70; H 9.11; N 4.95. C₁₂H₂₅NО₂S₂.

(SCH₂CH₂CH₂)₂], 1.40--1.44 м (2Н, CH2CH2CH3),

Вычислено, %: C 51.57; H 9.02; N 5.01; S 22.95.

1.54-1.57 м

[4Н, (SCH₂CH₂CH₂)₂],

2.51 т

[4Н,

(SCH₂CH₂CH₂)₂, ³J = 7.2], 2.60 т (2Н, NCH₂CH₂, ³J =

Общая методика гетероциклизации амино-

7.2),

3.97 с

(4Н, NCH₂S). Спектр ЯМР

¹³C

производных метилового эфира малеопима-

(100 МГц), δ_C, м. д.: 14.0 (CH₃), 20.3 (CH₂CH₃),

ровой кислоты с формальдегидом и карбо-

28.5 (SCH₂CH₂CH₂),

29.6 (CH₂CH₂CH₃),

30.1

цепными α,ω-дитиолами. Смесь 0.25 ммоль α,ω-

(SCH₂CH₂CH₂),

31.9

(SCH₂CH₂CH₂),

51.4

дитиола и 0.5 ммоль формалина (37%-ный раствор,

(NCH₂CH₂), 56.8 (NCH₂S). Mасс-спектр, m/z (I_отн,

0.05 мл) в 4 мл хлороформа перемешивали при

%): 247 (2) [M]⁺, 131 (16) [СH₃(CH₂)₃NCH₂SCH₂]⁺,

комнатной температуре (~ 20°С) в течение 30 мин,

116 (30) [NCH₂S(CH₂)₄]⁺, 98 (30) [СH₃(CH₂)₃N(CH)CH₂]⁺,

затем по каплям добавляли 0.25 ммоль гидразида 8

(61)

[CH₂NCH₂SCH]⁺,

(93)

[NCH₂CH]⁺.

или аминоимида

10 метилового эфира малео-

Найдено, %: C 58.46; H 10.28; N 5.61. C₁₂H₂₅NS₂.

пимаровой кислоты, растворенного в смеси EtOH-

Вычислено, %: C 58.24; H 10.18; N 5.66; S 25.92.

CHCl₃ (1:1). Смесь перемешивали в течение 25 ч

3-трет-Бутил-1,5,3-дитиазепан

(5).

Выход

при комнатной температуре

(~20°С), затем

0.14 г (78%), бесцветное масло, Rf 0.92 (гексан:

упаривали на роторном испарителе. Остаток

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ ТОМ 89 № 1 2019

ХАБИБУЛЛИНА и др.

хроматографировали. Соединение 11 промывали

32.53 (C¹⁵), 35.11 (C¹²), 35.34 (C⁷), 36.68 (C³), 37.72

горячей водой.

(C¹), 38.06 (C¹⁰), 40.86 (C⁸), 43.36 (C²¹), 47.15 (C⁴),

49.48 (C⁵), 50.39 (C²⁵), 51.03 (C²²), 54.56 (C⁹), 65.98

Метил-12-изопропил-6,9а-диметил-2-[1',5',3'-

(C^2',4'), 124.47 (C¹⁴), 146.87 (C¹³), 175.91 (C²⁴), 177.21

дитиазепан-3'-ил]-1,3-диоксогексадекагидро-3b,11-

(C²³), 179.28 (C¹⁸). Масс-спектр (MALDI TOF/TOF),

этенонафто[2,1-e]изоиндол-6-карбоксилат

(9a).

m/z: 546.981 [M - (CH₂)₂]⁺. Найдено, %: C 64.59; H

Выход 0.12 г (86%), бесцветные кристаллы, т. пл.

8.17; N 4.93. C₃₁H₄₆N₂О₄S₂. Вычислено, %: C 64.77;

215-218°С, [α]

-45.5 (c = 0.088, CHCl₃), R_f 0.58

H 8.07; N 4.87; S 11.16.

(этилацетат:циклогексан = 1:1). ИК спектр, ν, см^-1:

747 (C-S-C), 1076 (C-N), 1140, 1193, 1366 (CH₃),

Метил-2-(2-аминоэтил)-12-изопропил-6,9a-ди-

1709 (C=O), 2867 (CH₃), 2922 (CH₂), 2949 (CH₂),

метил-1,3-диоксогексадекагидро-3b,11-этенонафто-

3012 (=CH). Спектр ЯМР ¹Н (500 МГц), δ, м. д. (J,

[2,1-e]изоиндол-6-карбоксилат (10). К раствору

Гц): 0.58 с (3H, CH₃₂₀), 0.93 м (1H, CH21ax), 0.97 д

0.43 г (1 ммоль) метилового эфира малеопимаровой

(3H, CH₃₁₆, J = 8.0), 0.99 д (3H, CH₃₁₇, J = 8.0), 1.14

кислоты [21] в 15 мл метилового спирта добавляли

с (3H, CH319), 1.17-1.76 м (12H, CH21eq,2,3,6,7ax,11,

0.07 г (1.2 ммоль) этилендиамина. Реакционную

СН^5,9), 2.19-2.22 м (1H, CH¹⁵), 2.38 д (1H, СН²¹, J =

смесь кипятили 2 ч, затем выливали в 50 мл воды.

8.5), 2.49 д. т (1H, CH27eq, J = 3.0, 8.0), 2.75 д. д (1H,

Осадок отфильтровывали, промывали водой до

СH²², J = 3.0, 5.5), 2.96 с (4H, CH_26',7'), 3.06 с (1H,

нейтральной реакции и сушили на воздухе. Выход

CH¹²), 3.67 с (3H, CH₃₂₅), 4.47 д (2H, CH_aН_b2',4', ²J =

0.44 г (96%), т. пл. 130-132^oC. ИК спектр, ν, см^-1:

13.8), 4.56 д (2H, CH_aН_b2',4', ²J = 13.8), 5.43 с (1H,

740, 1076 (C-N), 1140, 1193, 1366 (CH3),

1709

CH¹⁴). Спектр ЯМР¹³C (125 МГц), δ_C, м. д.: 15.67

(C=O), 2867 (CH₃), 2922 (CH₂), 2949 (CH₂), 3012

(C²⁰), 16.74 (C¹⁹), 17.02 (C²), 19.90 (C¹⁶), 20.71 (C¹⁷),

(=CH), 3350 (NH₂). Спектр ЯМР ¹Н (500 МГц), δ, м. д.

21.73 (C⁶), 27.43 (C¹¹), 32.63 (C¹⁵), 35.09 (C¹²), 35.90

(J, Гц): 0.47 с (3H, CH₃₂₀), 0.79 м (1H, CH21ax), 0.84 д

(C⁷), 36.72 (C³), 37.74 (C¹⁰), 37.90 (C^6',7'), 38.04 (C¹),

(3H, CH₃₁₆, J = 6.8), 0.92 д (3H, CH₃₁₇, J = 7.0), 1.03

40.98 (C⁸), 42.96 (C²¹), 47.11 (C⁴), 49.48 (C⁵), 50.26

с (3H, CH319), 1.09-1.69 м (12H, CH21eq,2,3,6,7ax,11,

(C²⁵), 51.99 (C22), 54.19 (C9), 58.30 (C2',4'),

124.28

СН^5,9), 2.05-2.07 м (1H, CH¹⁵), 2.32 д (1H, СН²¹, J =

(C¹⁴), 147.20 (C¹³), 174.90 (C²⁴), 176.04 (C²³), 179.16

8.5), 2.37 д. т (1H, CH27eq, J = 3.0, 14.0), 2.65 д. д

(C¹⁸). Спектр ЯМР ¹⁵N (50.69 МГц), δ_N, м. д.: 296.5

(1H, СH²², J = 3.0, 8.5), 2.94 с (1H, CH¹²), 3.29 уш. с

уш. с (1N, N^3'), 165.5 уш. с (1N, N²). Масс-спектр

(2Н, CH₂), 3.55 с (3H, CH₃₂₅), 3.56 уш. с (2Н, CH₂),

(MALDI TOF/TOF), m/z (I_отн, %): 569.433 (100) [M +

5.29 с (1H, CH¹⁴), 6.67 уш. с (2Н, NH₂). Спектр

Na]⁺, 585.401 (26) [M + K]⁺. Найдено, %: C 63.86; H

ЯМР¹³C (125 МГц), δ_C, м. д.: 15.57 (C²⁰), 16.66

7.68; N 5.05. C₂₉H₄₂N₂О₄S₂. Вычислено, %: C 63.70;

(C¹⁹), 16.95 (C²), 19.85 (C¹⁶), 20.59 (C¹⁷), 21.67 (C⁶),

H 7.74; N 5.12; S 11.73.

27.43 (C¹¹), 32.53 (C¹⁵), 35.16 (C¹²), 35.57 (C⁷), 36.61

(C³), 37.58 (C¹), 38.03 (C¹⁰), 39.99 (C⁸), 40.62 (C²¹),

Метил-12-изопропил-6,9а-диметил-2-[1',5',3'-

41.49 (СН₂), 44.87 (СН2), 47.00 (C4), 49.41 (C5),

дитиазонан-3'-ил]-1,3-диоксогексадекагидро-

51.84 (C²⁵), 52.20 (C22), 54.13 (C9), 124.20 (C14),

3b,11-этенонафто[2,1-e]изоиндол-6-карбоксилат

147.06 (C¹³), 177.47 (C²⁴), 178.59 (C²³), 179.98 (C¹⁸).

(9б). Выход 0.10 г (67%), бесцветное масло, R_f 0.78

Масс-спектр (MALDI TOF/TOF), m/z (I_отн,

%):

(изопропанол:циклогексан = 1:2). ИК спектр, ν, см^-1:

457.507 (100) [M + H]⁺, 497.535 (50) [M + K]⁺.

756 (C-S-C), 813 (C-C), 912 (C-H), 1020, 1103

Найдено, %: C 70.80; Н 8.69; N 6.00. C₂₇H₄₀N₂O₄.

(C-N), 1140, 1192, 1297 (CH₂), 1370 (CH₃), 1455

Вычислено, %: C 71.02; H 8.83; N 6.13.

(CH₂), 1714 (C=O), 2866 (CH₃), 2927 (CH₂). Спектр

ЯМР ¹Н (500 МГц), δ, м. д. (J, Гц): 0.58 с (3H,

Метил-12-изопропил-6,9a-диметил-2-[2-(1,5,3-

CH₃₂₀), 0.93 м (1H, CH21ax), 0.99 д (3H, CH₃₁₆, J =

дитиазепан-3-ил)этил]-1,3-диоксогексадекагидро-

8.0), 1.00 д (3H, CH₃₁₇, J = 8.0), 1.14 с (3H, CH₃₁₉),

3b,11-этенонафто[2,1-e]изоиндол-6-карбоксилат

1.25-1.78 м (16H, CH21eq,2,3,6,7ax,11,7',8', СН^5,9), 2.19-

(11). Выход 0.27 г (47%), белый порошок, т. пл. 109-

2.22 м (1H, CH¹⁵), 2.48 д (1H, СН²¹, J = 8.5), 2.52 д. т

111°С. ИК спектр, ν, см^-1: 755 (C-S-C), 815 (C-C),

(1H, CH_27eq, J = 3.0, 8.0), 2.65-2.72 м (4H, CH_26',9'),

1027, 1105 (C-N), 1140, 1182, 1244, 1401,

1695

2.76 д. д (1H, СH²², J = 3.0, 5.5); 3.05 с (1H, CH¹²),

(C=O), 2866 (CH₃), 2926 (CH₂). Спектр ЯМР ¹Н

3.66 с (3H, CH₃₂₅), 4.72 с (4H, CH_22',4'), 5.43 с (1H,

(500 МГц), δ, м. д. (J, Гц): 0.59 с (3H, CH₃₂₀), 0.91 м

CH¹⁴). Спектр ЯМР¹³C (125 МГц), δ_C, м. д.: 15.72

(1H, CH21ax), 0.93 д (3H, CH₃₁₆, J = 8.0), 0.96 д (3H,

(C²⁰), 16.74 (C¹⁹), 17.02 (C²), 19.90 (C¹⁶), 20.59 (C¹⁷),

CH₃₁₇, J = 6.8), 1.15 с (3H, CH₃₁₉), 1.21-1.74 м (12H,

21.76 (C⁶), 27.63 (C11), 29.80 (C7',8'), 30.14 (C6',9'),

CH21eq,2,3,6,7ax,11, СН^5,9), 2.16-2.19 м (1Н, СН¹⁵), 2.43-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ ТОМ 89 № 1 2019

СИНТЕЗ N-ЗАМЕЩЕННЫХ ТИАЗАЦИКЛОАЛКАНОВ

2.48 м (3Н, CH27eq, СН^21,22), 2.81 с (1H, CH¹²), 3.03 с

doi 10.1016/j.tet.2014.03.053

5. Хабибуллина Г.Р., Ахметова В.Р., Федотова Е.С.,

(4H, CH_26',7'), 3.42-3.47 м (2Н, СН₂₂₇), 3.67 с (3H,

Нигматуллин В.Р., Нигматуллин Р.Г., Ибрагимов А.Г. //

CH₃₂₅), 4.12 с (2Н, СН₂₂₆), 4.78 c (4H, CH_22',4'), 5.38 с

Нефтехимия 2016. T. 56. № 6. С. 662; Khabibullina

(1H, CH¹⁴). Спектр ЯМР¹³C (125 МГц), δ_C, м. д.:

G.R., Akhmetova V.R., Fedotova E.S., Nigmatullin V.R.,

15.64 (C²⁰), 16.75 (C¹⁹), 17.04 (C²), 20.08 (C¹⁶), 20.68

Nigmatullin R.G., Ibragimov A.G. // Petroleum Chem.

(C¹⁷), 21.77 (C⁶), 27.58 (C¹¹), 32.63 (C¹⁵), 35.27 (C¹²),

2016. Vol.

56. N

879. doi

10.1134/

35.48 (C⁷), 35.54 (C³), 35.79 (C^6',7'), 36.71 (C¹), 37.68

S0965544116090085

(С¹⁰), 37.78 (C⁸), 40.69 (C²¹), 45.03 (С²⁷), 47.16 (C²⁶),

6. El-Sherief H.A., Hozein Z.A., El-Mahdy F.M., Sarhan A.A. //

48.01 (C⁴), 49.53 (C⁵), 52.00 (C²⁵), 52.37 (C²²), 54.19

J. Heterocycl. Chem. 2010. Vol. 47. P. 1294. doi

10.1002/jhet.471

(C⁹), 59.38 (C^2',4'), 124.37 (C¹⁴), 148.99 (C¹³), 177.48

7. El Bialy S.A.A., Abdelal A.M., El-Shorbagi A.-N.,

(C²⁴), 178.66 (C²³), 179.33 (C¹⁸). Спектр ЯМР ¹⁵N,

Kheira S.M.M. // Arch. Pharm. Chem. Life Sci. 2005.

δN, м. д.: 329.9 уш. c (1N, N^3’CH2CH2). Масс-спектр

Vol. 338. P. 38. doi 10.1002/ardp.200400906

(MALDI TOF/TOF), m/z: 597.248 (100) [M + Na]⁺,

8. Ахметова В.Р., Анпилогова Г.Р., Хабибуллина Г.Р.,

613.202 (26) [M + K]⁺. Найдено, %: C 64.50; H 7.96;

Ахмадиев Н.С., Ибрагимов А.Г. // ЖПХ. 2014. T. 87.

N 5.00. C₃₁H₄₆N₂О₄S₂. Вычислено, %: C 64.77; H

С. 595; Akhmetova V.R., Anpilogova G.R., Khabi-

8.07; N 4.87; S 11.16.

bullina G.R., Akhmadiev N.S., Ibragimov A.G. // Russ. J.

Appl. Chem. 2014. Vol. 87. P. 585. doi 10.1134/

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

S1070427214050085

9. Tretyakova E.V., Smirnova I.E., Salimova E.V.,

Работа выполнена при финансовой поддержке

Odinokov V.N. // Bioorg. Med. Chem. 2015. V. 23.

Президента РФ (грант НШ-5240.2018.3) и

Р. 6543. doi 10.1016/j.bmc.2015.09.006

Российского фонда фундаментальных исследований

10. Delevallee F., Deraedt R., Benzoni J. Pat. FR

(проект № 17-43-020021 р_а) в рамках проектной

2586349A1 (1987).

части государственного задания (АААА-А17-

11. Taylor J.B., Ramm P.J., Fried F. Pat. US 3998823А

117012610060-7, АААА-А17-117012610057-7) с

(1976).

использованием оборудования Центра коллективного

12. Свикле Д.Я., Калниньш А.Я., Карклинь Р.Я., Прусе Б.А.,

пользования «Агидель» Института нефтехимии и

Прикуле А.Я., Румба А.А., Расиня Р.А., Швинска Д.Ф.,

катализа РАН.

Баумане Г.К., Кулькевиц А.Я. Пат. SU 584722A1

(1994).

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

13. Казакова О.Б., Третьякова Е.В., Куковинец О.С.,

Толстиков Г.А., Назыров Т.И., Чудов И.В.,

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

Исмагилова А.Ф. // Биоорг. хим. 2010. Т. 36. С. 832;

интересов.

Kazakova O.B., Tret’yakova E.V., Kukovinets O.S.,

Tolstikov G.A., Nazyrov T.I., Chudov I.V., Ismagilo-

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

va A.F. // Russ. J. Bioorg. Chem. 2010. Vol. 36. P. 762.

1. Хабибуллина Г.Р., Федотова Е.С., Мещерякова Е.С.,

doi 10.1134/S1068162010060130

Буслаева Т.М., Ахметова В.Р., Ибрагимов А.Г. //

14. Tretyakova E.V., Smirnova I.E., Kazakova O.B.,

ХГС. 2016. Т. 52. № 10. С. 840; Khabibullina G.R.,

Tolstikov G.A., Yavorskaya N.P., Golubeva I.S.,

Fedotova E.S., Meshcheryakova E.S., Buslaeva T.M.,

Pugacheva R.B., Apryshko G.N., Poroikov V.V.

Akhmetova V.R., Ibragimov A.G. // Chem. Heterocycl.

Bioorg. Med. Chem. 2014. Vol. 22. P. 6481. doi

Сompd. 2016. Vol. 52. N 10. P. 840. doi 1007/s10593-

10.1016/j.bmc.2014.09.030

016-1975-7

15. Wang J., Chen Y.P., Yao K., Wilbon P.A., Zhang W.,

2. Khabibullina G.R., Fedotova E.S., Akhmetova V.R.,

Ren L., Zhou J., Nagarkatti M., Wang Ch., Chu F.,

Mesheryakova E.S., Khalilov L.M., Ibragimov A.G. //

He X., Decho A. W., Tang Ch. // Chem. Commun. 2012.

Mol. Divers. 2016. Vol. 20. P. 557. doi .1007/s11030-

Vol. 48. P. 916. doi 10.1039/C1CC16432E

016-9656-0

16. Schuller W.H., Minor J.C., Block S.S., Lawrence R.V.

3. Хабибуллина Г.Р., Федотова Е.С., Абдуллин М.Ф.,

Pat. US 3636215А (1969).

Тюмкина Т.В., Ахметова В.Р., Ибрагимов А.Г. //

17. Третьякова Е.В., Салимова Е.В., Парфенова Л.В. //

ЖОрХ. 2017. Т. 53. Вып. 2. С. 277; Khabibullina G.R.,

Биоорг. хим. 2018. Т. 44. № 5. С. 554; Tret’yakova E.V.,

Fedotova Е.S., Abdullin М.F., Tyumkina Т.V.,

Salimova E.V., Parfenova L.V. // Russ. J. Bioorg. Chem.

Akhmetova V.R., Ibragimov A.G. // Russ. J. Org. Chem.

2018. Vol.

44. N

Р.

547. doi

10.1134/

2017. Vol.

53. N

277. doi

10.1134/

S1068162018050175

S1070428017020233

18. Wang H., Wang H., Zhou G. // Polym Int. 2011. 60.

4. Khabibullina G.R., Akhmetova V.R., Abdullin M.F.,

Р. 557. doi 10.1002/pi.2978

Tyumkina T.V., Khalilov L.M., Ibragimov A.G.,

19. Rakhimova E.B., Efremova E.A., Bushmarinov I.S.,

Dzhemilev U.M. // Tetrahedron. 2014. Vol. 70. P. 3502.

Goloveshkin A.S., Khalilov L.M., Ibragimov A.G.,

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ ТОМ 89 № 1 2019

ХАБИБУЛЛИНА и др.

Dzhemilev U.M. // Tetrahedron Lett. 2012. Vol. 53.

Ismagilov R.A., Khalilov L.M., Zainullin R.A.,

P. 4225. doi 10.1016/j.tetlet.2012.05.161

Ibragimov A.G., Dzhemilev U.M. // Russ. J. Org. Chem.

20. Рахимова Е.Б., Исмагилов Р.И., Халилов Л.М.,

2015. Vol. 51. P. 951. doi 10.1134/S1070428015070118

Зайнуллин Р.А. Ибрагимов А.Г., Джемилев У.М. //

21. Zalkow L.H., Ford R.A., Kutney J.P. // J. Org. Chem.

ЖОрХ. 2015. Т. 51. Вып. 7. С. 971; Rakhimova E.B.,

1962. Vol. 27. P. 353. doi 10.1021/jo01057a031

Synthesis of N-Substituted Thiazacycloalkanes

by Cyclothiomethylation of Primary Aliphatic Amines

and Amino Derivatives of Maleopimaric Acid

G. R. Khabibullina*, E. S. Fedotova, E. V. Tretyakova, T. V. Tyumkina,

L. V. Parfenova, and A. G. Ibragimov

Institute of Petrochemistry and Catalysis, Russian Academy of Sciences, ul. Oktyabrya 141, Ufa, 450075 Russia

*e-mail: ink@anrb.ru

Received May 24, 2018

Revised May 24, 2018

Accepted June 4, 2018

Three-component cyclocondensation of primary aliphatic amines and amino derivatives of maleopimaric acid

methyl ester with formaldehyde and carbochain (1,2-ethane-, 1,3-propane-, 1,4-butane-, 1,5-pentane-, 1,6-hexane-

dithiols) α,ω-dithiols or 3,6-dioxa-1,8-octanedithiol produced N-substituted thiazacycloalkanes.

Keywords: three-component cyclocondensation, maleopimaric acid, α,ω-dithiols, cyclothiomethylation,

(oxa)thiazacycloalkanes

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ ТОМ 89 № 1 2019