ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2019, том 89, № 1, с. 73-77

УДК 547.341;546.18131

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА

[4-(ДИЭТИЛАМИНО)ФЕНИЛ]ДИХЛОРФОСФИНА

К. С. Газизова, Р. А. Хайруллин, Ю. С. Кириллина, А. Л. Писцова

Казанский национальный исследовательский технологический университет,

ул. К. Маркса 68, Казань, 420015 Россия

*e-mail: mukattisg@mail.ru

Поступило в Редакцию 24 мая 2018 г.

После доработки 24 мая 2018 г.

Принято к печати 31 мая 2018 г.

Впервые синтезированный нами [4-(диэтиламино)фенил]дихлорфосфин взаимодействует с триалкил-

ортоформиатами и оксидом этилена в присутствии этилхлорацетата с образованием фосфорили-

рованных формалей и этил[4-(диэтиламино)фенил](2-хлорэтокси)фосфонилацетата - прекурсора нового

аналога ноотропного препарата КАПАХ.

Ключевые слова: [4-(диэтиламино)фенил]дихлорфосфин, триалкилортоформиаты, фосфорилированные

формали, этил[4-(диэтиламино)фенил](2-хлорэтокси)фосфонилацетат

DOI: 10.1134/S0044460X19010116

В литературе описан [4-(диметиламино)фенил]-

[4-5]. Особый интерес представляет синтез

дихлорфосфин 1 [1-3], который был использован в

[4-(диэтиламино)фенил]дихлорфосфина

из

синтезе гидразида [4-(диметиламино)фенил](2-хлор-

которого можно получить новый аналог препарата

этокси)фосфонилуксусной кислоты

- препарата

КАПАХ - [4-(диэтиламино)фенил](2-хлорэтокси)-

КАПАХ 2, обладающего ноотропным действием

фосфонилэтангидразид 4.

4-Me₂NC₆H₄PCl₂

4-Me₂NC₆H₄(ClCH₂CH₂O)P(O)CH₂CONHNH₂

4-Et₂NC₆H₄PCl₂

4-Et₂NC₆H₄(ClCH₂CH₂O)P(O)CH₂CONHNH₂

Синтез дихлорфосфина 3 осуществлялся взаимо-

интегральных интенсивностей сигналов при 218.8

действием трихлорида фосфора

5 с N,N-

и 165.9 м. д., относящихся к атомам фосфора в

диэтиланилином 6. С целью минимизации дизаме-

соединениях 3 и 4, перестало меняться. В спектре

щения в PCl₃, последний вводили в реакцию в 0.2

обнаруживается также слабый резонансный сигнал

экв. избытке (схема 1).

при 155.9 м. д., относящийся, вероятно, к атому

фосфора изомерного дихлорфосфина 2-Еt₂NC₆H₄PCl₂

Течение реакции контролировали методом

8. После удаления соли 7 фильтрованием, раство-

динамической спектроскопии ЯМР ³¹Р. Спектры

рителя и летучих продуктов в глубоком вакууме

снимали через каждые 4 ч нагрева реакционной

получали практически чистый дихлорфосфин 3. По

смеси. Только через 12 ч нагрева соотношение

данным ЯМР ³¹Р, содержание соединений 3 и 8

Схема 1.

PCl₃ + 2Et₂NC₆H5толуол

4-Et₂NC₆H₄PCl₂ + Et₂NC₆H₅

.HCl



ГАЗИЗОВ и др.

Схема 2.

4-Et₂NC₆H₄PCl₂ + 2CH(OR)₃

4-Et₂NC₆H₄P(OR)₂ + 2ClCH(OR)₂

4-Et₂NC₆H₄P(O)(OR)CH(OR)₂ + 2RCl + HCOOR

R = Me (a), Et (б).

составляло 99.5 и 0.5% соответственно. Продукт 3

этокси)фосфонилуксусной кислоты

13, который

перегоняется в вакууме без разложения [т. кип.

является прекурсором гидразида 4. При этом была

155°С (0.3 мм рт. ст.)] и сразу кристаллизуется

использована методика синтеза эфиров

[4-(ди-

(т. пл. 80°С). Состав и строение дихлорфосфина 3

метиламино)фенил](2-хлорэтокси)фосфонилуксусных

подтверждалось данными элементного анализа,

кислот 14, описанная в патенте [6], являющихся

спектроскопии ЯМР

¹Н,

³¹Р и химическим

прекурсорами препарата КАПАХ 2. Взаимодействием

превращением полученных соединений в

дихлорфосфина 1 в этилхлорацетате 15 при соотноше-

фосфорилированные формали и сложные эфиры.

нии 1:2 с 3.0 экв. газообразного оксида этилена

авторами были получены целевой эфир 14 и продукт

Установлено, что впервые синтезированный

конкурирующей реакции - 17. Таким образом, по

нами [4-(диэтиламино)фенил]дихлорфосфин 3 реа-

этой методике лишь

2/3 дихлорфосфина

гирует с триалкилортоформиатами

9 с образо-

расходуется на образование искомого эфира 14.

ванием фосфорилированных формалей 10 (схема 2).

При синтезе эфира

13 нами были внесены

существенные изменения в методику [6]. Прежде

Один эквивалент хлорацеталя

12, взаимо-

всего следует подчеркнуть, что работа с газо-

действуя с промежуточным эфиром кислоты Р(III)

образным оксидом этилена

16 представляет

11, образует искомый формаль 10, а его другой

опасность в связи с его высокой летучестью

эквивалент распадается на алкилхлорид и

(т. кип.

10.7°С), взрыво-, пожароопасностью

алкилформиат. Соединение 10а было выделено в

(пределы взрываемости в смеси с воздухом 3-80%)

индивидуальном виде перекристаллизацией из

и сильной токсичностью [7]. Поэтому с целью

гексана. Продукт 10б был получен в виде густого

уменьшения опасного воздействия оксида этилена

масла после удаления летучих продуктов из

16 и снижения содержания побочного продукта 18

реакционной массы в глубоком вакууме и

мы решили изменить агрегатное состояние оксида

идентифицирован по данным элементного анализа

этилена, порядок смешения и соотношение

и ЯМР ¹Н и ³¹Р.

реагентов. Реакцию проводили при добавлении по

Дихлорфосфин

3 был переведен также в

каплям раствора

[4-(диэтиламино)фенил]дихлор-

этиловый эфир

[4-(диэтиламино)фенил](2-хлор-

фосфина 3 в этилхлорацетате 15 (соотношение 3:1)

Схема 3.

4-Et₂NC₆H₄PCl₂ + 2C₂H₄O

4-Et₂NC₆H₄P(OCH₂CH₂Cl)₂

+ClCH₂COOEt

4-Et₂NC₆H₄P(O)(OCH₂CH₂Cl)CH₂COOEt

+ ClCH₂CH₂Cl

4-Et₂NC₆H₄P(OCH₂CH₂Cl)₂ + ClCH₂CH₂Cl

4-Et₂NC₆H₄P(O)(OCH₂CH₂Cl)CH₂CH₂Cl + ClCH₂CH₂Cl

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ ТОМ 89 № 1 2019

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА [4-(ДИЭТИЛАМИНО)ФЕНИЛ]ДИХЛОРФОСФИНА

в смесь жидкого оксида этилена с соединением 15

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

(схема 3).

Спектры ЯМР ¹Н записывали на приборах Tesla

В спектре ЯМР ³¹Р реакционной смеси, снятом

BS-567A, CXP-100 (Bruker) и AVANCE-600

после ее выдержки при комнатной температуре в

(Bruker) с рабочими частотами 100 и 600 МГц

течение 1 ч, обнаруживали лишь два интенсивных

соответственно. Спектры ЯМР ³¹Р регистрировали

резонансных сигнала при 163.4 и 36.7 м. д. (соот-

на приборе AVANCE-600 (Bruker) с рабочей

ношение 1:2), соответствующие атомам фосфора

частотой 242.88 МГц.

промежуточного [4-(диэтиламино)фенил]ди(2-хлор-

[4-(Диэтиламино)фенил]дихлорфосфин

(3).

этокси)фосфонита 19 и искомого эфира 13. Это

Смесь 28 г (203.86 ммоль) треххлористого фосфора

свидетельствует о том, что уже при комнатной

и 50.7 г (339.81 ммоль) N,N-диэтиланилина в 70 мл

температуре 2/3 фосфонита 19 превращается в

безводного толуола нагревали при перемешивании

соединение 13. Эксперименты показали, что уже

в токе азота при 120-130°С в течение 12 ч. Смесь

через 0.5 ч нагрева (4 ч по методике [6]) фосфонит

оставляли на 1 ч при комнатной температуре для

19 полностью превращается в эфир 13. В спектре

полного осаждения соли амина, которую удаляли

ЯМР

³¹Р реакционной смеси обнаруживаются

фильтрованием. Толуол отгоняли, остаток пере-

интенсивный резонансный сигнал при 36.7 м. д. и

гоняли. Выход 40.2 г (56%), т. кип. 155°С (0.3 мм

очень слабый сигнал при

27.3 м. д., что

рт. ст.), т. пл. 80°С. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ,

свидетельствует об образовании лишь следовых

м. д.: 7.92-7.62 м (4H, С₆Н₄), 3.42 к (4Н, NCH₂Me,

количеств продукта конкурирующей реакции 18.

³J_HH= 7.0 Гц), 1.18 т (6Н, NCH₂Me, ³J_HH= 7.0 Гц).

Следует особо подчеркнуть, что внесенные в

Спектр ЯМР ³¹Р: δ_Р 166.8 м. д. Найдено, %: С 47.93;

методику [6] изменения (использование метода

Н 5.69; N 5.52; Р 12.41. С₁₀Н₁₄NPCl₂. Вычислено,

ЯМР ³¹Р на разных стадиях исследования реакции,

%: С 47.99; Н 5.65; N 5.59; Р 12.39.

применение 4-кратного избытка этилхлорацетата

Аналогично из 31.13 г (226.65 ммоль) PCl3,

вместо 2-кратного, замена газообразного оксида

56.37 г (377.82 ммоль) свежеперегнанного N,N-

этилена

на жидкий) дали возможность

диэтиланилина и 70 мл толуола получали 46.5 г

синтезировать эфир 13 с почти количественным

(98%) кристаллического продукта с т. пл. 80°С.

выходом и практически без примеси побочного

продукта 18, в 3 раза сократить время синтеза и

О-Метил(диметоксиметил)[(4-диэтиламино)-

значительно обезопасить от воздействия оксида

фенил]фосфинат (10а). К 6.97 г (65.69 ммоль) три-

этилена.

метилортоформиата добавляли по каплям раствор

5.5 г (21.98 ммоль) дихлорфосфина 3 в 14 мл

Нами был также поставлен модельный опыт по

толуола в течение 40 мин при температуре 20-25°С.

доказательству образования промежуточного

Раствор нагревали при 50-60°С в течение 2 ч,

[4-(диэтиламино)фенил]ди(2-хлорэтокси)фосфонита.

затем удаляли в вакууме легколетучие вещества и

избыток триметилортоформиата. Остаток

Для этого реакцию дихлорфосфина 3 с оксидом

этилена проводили в отсутствие этилхлорацетата

перекристаллизовывали из гексана. Выход 4.9 г

15. В спектре ЯМР ³¹Р реакционной смеси обнару-

(74%), т. пл. 75.5-77°С. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ,

м. д.: 6.78-6.53 м и 6.76-7.45 м (4H, С₆Н₄), 4.59 д

живаются интенсивный сигнал при 162.5 м. д. и

(1Н, СН, ²J_РH= 7.8 Гц), 3.69 д (3Н, POMe, ³J_PH=

очень слабый сигнал при 152.9 м. д., относящиеся к

10.6 Гц), 3.47 с [6Н, СН(ОМе)₂], 3.35 к (4Н, NCH₂,

атомам фосфора соединения 19 и его изомера

³J_HH = 7.0 Гц), 1.14 т (6Н, NCH₂Me, ³J_HH = 7.0 Гц).

2-Et₂NC₆H₄P(OCH₂CH₂Cl)₂.

Р (CDCl₃): δ_Р 32.9 м. д. Найдено, %:

Спектр ЯМР ³¹

С 55.76; Н 8.12; N 5.10; Р 10.20. С14Н24NО4P.

Таким образом, нами впервые синтезирован

Вычислено, %: С 55.80; Н 8.04; N 4.60; Р 10.30.

[4-(диэтиламино)фенил]дихлорфосфин с почти

количественным выходом. Изучены его реакции с

О-Этил(диэтоксиметил)[(4-диэтиламино)-

триалкилортоформиатами и оксидом этилена в

фенил]фосфинат (10б) получали аналогично из

присутствии этилхлорацетата. Модифицирована

12.4 г (83.67 ммоль) триэтилортоформиата и 7 г

методика синтеза алкил-4-(диалкиламино)фенил(2-

(27.97 ммоль) дихлорфосфина 3. Выход 8.65 г

хлорэтокси)фосфонилацетатов

- прекурсоров

(90%), вязкая жидкость желтого цвета. Спектр

ноотропных препаратов [6].

ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м. д.: 7.53-7.72 м и 6.70-6.81 м

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ ТОМ 89 № 1 2019

ГАЗИЗОВ и др.

(4H, С₆Н₄), 4.68 д (1Н, СН, ²J_РH= 6.0 Гц), 4.12

7.40 м (4H, С₆Н₄), 4.31-3.96 м (4Н, РOСН₂), 3.83-

квинтет (2Н, POСН₂, ³J_HH= ³J_PH= 7.0 Гц), 3.83 к и

3.62 м (4Н, CH₂Cl), 3.41 к (4Н, NCH₂, ³J_HH = 7.0 Гц),

3.70 к (4Н, СНОСН₂, ³J_HH = 6.9 Гц), 3.49 к (4Н,

1.15 т (6Н, NCH₂Me, ³J_HH = 7.0 Гц). Спектр ЯМР ³¹Р

NCH₂, ³J_HH = 7.0 Гц), 1.26-1.45 м (15 Н, NCH₂Me,

(C₆Н₅Ме): δ_Р 162.5 м. д.

OCH₂Me, CHOCH₂Me). Спектр ЯМР ³¹Р (CDCl₃): δ_Р

31.4 м. д. Найдено, %: С 59.60; Н 8.91; N 4.15; Р

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

9.15. С₁₇Н₃₀NО₄P. Вычислено, %: С 59.45; Н 8.82; N

4.08; Р 9.03.

Работа выполнена при финансовой поддержке

Министерства образования и науки РФ в рамках

Этиловый эфир [(4-(диэтиламино)фенил](2-

базовой части госзадания в сфере научной

хлорэтокси)фосфорилуксусной кислоты (13). К

деятельности (проект № 4.5348.2017/8.9).

смеси

21.2 г

(481.16 ммоль) жидкого оксида

этилена в 19.78 г (161.34 ммоль) этилхлорацетата в

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

токе сухого азота при перемешивании добавляли

по каплям раствор 40.2 г (160.64 ммоль) [(4-ди-

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

этиламино)фенил]дихлорфосфина в

58.98

интересов.

(481.12 ммоль) этилхлорацетата в течение 1 ч,

поддерживая температуру

-5-0°С. Температуру

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

реакционной массы доводили до комнатной в

течение 1 ч, затем температуру медленно поднимали

1. Bourneuf M. // Bull. Soc. Chim. France. 1923. Vol. 33.

до

90-110°С и в течение

0.5 ч отгоняли ди-

P. 1808.

хлорэтан. Остаточные этилхлорацетат и дихлор-

2. Raundnitz H. // Ber. 1927. Bd 60. S. 743.

этан удаляли в вакууме (10 мм рт. ст.) при 50°С.

3. Пурдела Д., Вылчану. Химия органических

Выход 57.71 г (99.3%), вязкая жидкость светло-

соединений фосфора. М.: Химия, 1972. 742 с.

желтого цвета. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м. д.:

4. Семина И.Г., Семина И.И., Файзуллин Д.А., Байчу-

6.21-7.50 м (4H, С₆Н₄), 3.60-4.11 м (4Н, OСН₂Me,

рина Н.А., Ступишина Е.А., Вылегжанина Н.Н.,

OCH₂CH₂Cl), 3.43 т (2Н, OСН₂CH₂Cl, ³J_HH= 7.0 Гц),

Тарасова Р.И., Федотов В.Д., Гараев Р.С., Павлов В.А. //

3.12 к (4Н, NCH₂, ³J_HH = 7.0 Гц), 2.75 д (2Н, РCH₂,

Бюл. экспер. биол. и мед. 1998. Т. 126. № 8. С.175;

³J_РH = 13.0 Гц), 0.85 т (9Н, 2NCH₂Me, ОСН₂Ме, ³J_HH =

Semina I.G., Semina I.I., Faizyllin D.A., Baichurina N.A.,

7.0 Гц). Спектр ЯМР ³¹Р (C₆Н₅Ме): δ_Р 36.7 м. д.

Stupishina E.A., Vylegzhanina N.N., Tarasova R.I.,

Найдено, %: С 53.15; Н 7.03; N 3.76; Р 8.63.

Fedotov V.D., Garaev R.S., Pavlov V.A. // Bull. Exp.

Biol. Med. 1998. Vol. 126. N 8. P. 175. doi 10.1007/

С₁₆Н₂₅NО₄PCl. Вычислено, %: С 53.10; Н 6.98; N

BF02446913

3.87; Р 8.57.

5. Семина И.И., Тихонова Н.А., Байчурина А.З.,

[4-(Диэтиламино)фенил]ди(2-хлорэтокси)-

Тарасова Р.И., Павлов В.А., Гараев Р.С., Шилов-

фосфонит (19). К раствору 7.8 г (177.03 ммоль)

ская Е.В. // Вестн. РАМН. 1999. № 3. С. 32.

оксида этилена в 6 мл толуола в токе сухого азота

6. Тарасова Р.И., Семина И.И., Павлов В.А., Москва В.В.

при перемешивании медленно добавляли по

Пат. РФ 214961 (1999); Б. И. 2000. № 33.

каплям раствор 14.8 г (59.14 ммоль) [4-(диэтил-

7. Зимаков П.В., Дымент О.Н., Богословский Н.А.,

амино)фенил]дихлорфосфина в

28 мл толуола,

Вайсберг Ф.И., Степанов Ю.Н., Колчина Н.А.,

поддерживая температуру

-5-0°С, затем ее

Казарновская Р.Ш., Соколова В.А., Козлова Ю.А.,

доводили до комнатной и снимали спектры ЯМР.

Вол Ю.Ц., Шишаков Н.А. Окись этилена. М.: Химия,

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м. д.: 7.05-6.65 м и 7.83-

1967. 320 с.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ ТОМ 89 № 1 2019