ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2019, том 89, № 1, с. 140-142
ПИСЬМА В
РЕДАКЦИЮ
УДК 547.859/54-139
СИНТЕЗ 5-МЕТИЛ-1,2,4-ТРИАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИН-
7(4H)-ОНА В СВЕРХКРИТИЧЕСКОМ
ДИОКСИДЕ УГЛЕРОДА
© 2019 г. А. В. Баклыковa, Г. Л. Русиновa,b, В. Л. Русиновa,b, В. Н. Чарушинa,b,
Д. С. Копчукa,b, Г. В. Зыряновa,b, *, Г. А. Артемьевa
a Институт органического синтеза имени И. Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук,
ул. С. Ковалевской 22, Екатеринбург, 620990 Россия
*e-mail: gvzyryanov@gmail.com
bУральский федеральный университет, Екатеринбург, Россия
Поступило В Редакцию 2 августа 2018 г.
После доработки 2 августа 2018 г.
Принято к печати 10 августа 2018 г..
5-Метил-1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидин-7(4H)-он - полупродукт в синтезе антивирусного препарата
Триазид® - был впервые получен в сверхкритическом CO2 (200 бар) в отсутствие растворителей путем
циклоконденсации 5-амино-3-Н-1,2,4-триазола с ацетоуксусным эфиром в присутствии каталитических
количеств ZnCl2 с конверсией 90% в зависимости от температуры и времени реакции.
Ключевые слова: 5-метил-1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидин-7(4H)-он, суперкритический CO2, синтез в
отсутствие растворителя
DOI: 10.1134/S0044460X19010220
Развитие фармацевтической промышленности
кипящей уксусной кислоты с выходом до 83%
тесно связано с проблемой утилизации больших
[5, 6]. Логичным решением, по нашему мнению,
объемов промышленных отходов [1]. Внедрение
является замена уксусной кислоты кислотой
принципов «зеленой» химии позволяет создавать
Льюиса, например ZnCl2, и использование среды
благоприятные решения для этих проблемных, с
сверхкритического СО2 (200 бар) для растворения
экологической точки зрения, производств.
всех реагентов, варьируя температуру и время
Например, высокую экологическую опасность
реакции для оптимизации условий процесса.
создает использование в промышленных производ-
Результаты исследования представлены в таблице.
ствах больших количеств органических раство-
N
рителей [2], поэтому более экологичным решением
NH
ZnCl2
O
может стать замена растворителей сверхкрити-
scCO2
N NH2
ческими флюидами, например СО2, отличаю-
2
N
N
щимися негорючестью, малой токсичностью и
+
высокой химической инертностью [3].
O O
N
N
CH
3
H
В данной работе нами впервые осуществлен
H3C
OC2H5
CH3CO2H,
синтез
5-метил-1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидин-
3
1
7(4H)-она 1 - полупродукта в синтезе препарата
Триазид®
[4], интересного своими противо-
Очевидно, что повышение температуры реакции
вирусными свойствами,
- в среде сверхкрити-
или увеличение времени процесса приводит к
ческого СO2. Ранее был описан синтез соединения
повышению выхода целевого продукта. Однако в
1 путем циклоконденсации
5-амино-3Н-1,2,4-
отличие от традиционного метода синтеза продукт
триазола 2 с ацетоуксусным эфиром 3 в растворе
1 получен нами с более высоким выходом, что
140
СИНТЕЗ 5-МЕТИЛ-1,2,4-ТРИАЗОЛО[1,5- a]ПИРИМИДИН-7(4H)-ОНА
141
Условия синтеза 5-метил-1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидин-
этанолом и сушили. Все физико-химические
7(4H)-она 1 в суперкритическом СО2
в присутствии
характеристики соединения
1 соответствуют
ZnCl2
литературным данным [5, 6].
Выход, %а
Время реакции, мин
ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА
110°С
150°С
190°С
60
44
60
75 (69)
Работа была выполнена при финансовой
поддержке Министерства образования и науки
180
-
90 (85)
-
России (грант № 4.6351.2017/8.9).
а Значение было определено с помощью ВЭЖХ по описанной
ранее методике [7]; в скобках указаны выходы, полученные
в случае выделения соединения 1.
КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ
Авторы заявляют об отсутствии конфликта
интересов.
свидетельствует о преимуществе проведения
реакции в сверхкрити-ческом СО2.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Таким образом, нами впервые продемонстри-
рована возможность получения
5-метил-1,2,4-
1. Larsson D.G.J. // Phil. Trans. Royal Soc. (B). 2014.
триазоло[1,5-a]пиримидин-7(4H)-она в суперкрити-
Vol. 369. P. 20130571. doi 10.1098/rstb.2013.0571
ческом СО2 в присутствии ZnCl2. Показано влияние
2. Grodowska K., Parczewski A.
// Acta Poloniae
температуры и времени реакции на выход целевого
Pharmaceutica - Drug Research. 2010. Vol. 67. P. 3.
продукта. Преимущество метода заключается в
3. Budisa N., Schulze-Makuch D. // Life. 2014. Vol. 4.
отсутствии необходимости использования раство-
P. 331. doi 10.3390/life4030331
рителей в ходе синтеза при сопоставимом выходе
4. Чупахин О.Н., Чарушин В.Н., Русинов В.Л.,
Уломский Е.Н., Котовская С.К., Киселев О.И.,
продукта.
Деева Э.Г., Саватеев К.В., Борисов С.С. Пат. РФ
2529487.
Для осуществления синтеза в условиях микро-
волнового излучения была использована сверх-
5. Gujjar R., Mazouni F.E., White K.L., White J., Creason S.,
Shackleford D.M., Deng X., Charman W.N., Bathurst I.,
критическая флюидная лабораторная реакционная
Burrows J., Floyd D.M., Matthews D., Buckner F.S.,
установка Waters TI-ReacSyS-250-200, рабочее
Charman S.A., Phillips M.A., Rathod P.K. // J. Med.
давление - 200 бар.
Chem. 2011. Vol. 54. P. 3935. doi 10.1021/jm200265b
6. Саватеев К.В., Уломский Е.Н., Федотов В.В.,
5-Метил-1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидин-7(4H)-
Русинов В.Л., Сивак К.В., Любишин М.М., Кузьмич Н.Н.,
он (1). Смесь аминотриазола 2 (42 мг, 0.5 ммоль),
Александров А.Г. // Биоорг. хим. 2017. Т. 43. С. 402;
ацетоуксусного эфира 3 (73 мг, 0.56 ммоль) и ZnCl2
Savateev K.V., Ulomsky E.N., Fedotov V.V., Rusinov V.L.,
(7 мг, 0.05 ммоль) выдерживали в сверхкритическом
Sivak K.V., Lyubishin M.M., Kuzmich N.N., Aleksan-
СО2 в течение заданного времени и температуры
drov A.G. // Russ. J. Bioorg. Chem. 2017. Vol. 43.
(см. таблицу). Реакционную массу анализировали с
P. 421. doi 10.1134/S1068162017040094
помощью ВЭЖХ по описанной ранее методике [7].
7. Баклыков А.В., Тумашов А.А., Котовская С.К.,
В случае выделения продукта смесь охлаждали до
Уломский Е.Н., Русинов Г.Л., Русинов В.Л. Чупа-
комнатной температуры, образующийся осадок
хин О.Н., Чарушин В.Н. // Разработка и регистрация
лекарственных средств. 2017. № 2 (19). С. 44.
отфильтровывали, промывали
40%-ным водным
ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 1 2019
142
БАКЛЫКОВ и др.
Synthesis of 5-Methyl-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidine-7(4H)-one
in Supercritical Carbon Dioxide
A. V. Baklykova, G. L. Rusinova,b, V. L. Rusinova,b, V. N. Charushina,b,
D. S. Kopchuka,b, G. V. Zyryanova,b*, and G. A. Artemyeva
a I.Ya. Postovskii Institute of Organic Synthesis of the Ural Branch of the Russian Academy of Sciences,
ul. S. Kovalevskoi 22, Yekaterinburg, 620990 Russia
*e-mail: gvzyryanov@gmail.com
b Ural Federal University, Yekaterinburg, Russia
Received August 2, 2018
Revised August 2, 2018
Accepted August 10, 2018
A solvent-free synthesis of 5-methyl-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidine-7(4H), an intermediate in the synthesis of
antiviral Triazide® drug, in supercritical CO2 (200 bar) iwas first performed through cyclocondensation of 5-
amino-3H-1,2,4-triazole with acetoacetic ester in the presence of catalytic amounts of ZnCl2. Conversion was
90% depending on the temperature and reaction time.
Keywords: 5-methyl-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidine-7(4H)-one, supercritical CO2, solvent-free synthesis
ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 1 2019
