ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2019, том 89, № 1, с. 143-147

ПИСЬМА В

РЕДАКЦИЮ

УДК 542.91

МЕТИЛТРИФТОРПИРУВАТ В РЕАКЦИЯХ

ЦИКЛОКОНДЕНСАЦИИ

С N-ЗАМЕЩЕННЫМИ МОЧЕВИНАМИ

Институт физиологически активных веществ Российской академии наук,

Северный проезд 1, Черноголовка, 142432 Россия

*e-mail: alaks@ipac.ac.ru

Поступило в Редакцию 31 мая 2018 г.

После доработки 31 мая 2018 г.

Принято к печати 7 июня 2018 г.

Изучены превращения метилтрифторпирувата в реакциях циклоконденсации с N-замещенными

мочевинами, приводящих в зависимости от условий проведения к 3-замещенным 5-гидрокси- или 5-

метокси-5-трифторметилимидазолидин-2,4-дионам. Показана возможность использования 5-гидрокси-3-

(проп-2-ин-1-ил)-5-трифторметилимидазолидин-2,4-диона для модификации фенотиазина медькатализируемым

алкин-азидным 1,3-диполярным циклоприсоединением.

Ключевые слова: метилтрифторпируват, N-замещенные мочевины, 5-трифторметилимидазолидин-2,4-

дионы, фенотиазин, 1,3-диполярное циклоприсоединение

DOI: 10.1134/S0044460X19010232

Изучение превращений N-замещенных иминов

щаются в 5-гидрокси-5-трифторметилимидазолидин-

метилтрифторпирувата в реакциях циклоконденсации

2,4-дионы 4а-в с выходом 76-81% (схема 1).

с 1,3-бинуклеофилами [1-3], позволило предложить

N-Пиридилмочевины 2г-е циклоконденсируются

синтетический подход к разнообразным трифтор-

с метилтрифторпируватом 1 в отсутствие триэтил-

метилсодержащим пяти- и шестичленным гетеро-

амина до 3-пиридил-5-гидрокси-5-трифторметил-

циклам. Этот метод позволяет провести модифи-

имидазолидин-2,4-дионов 4г-е с выходом 76-81%.

кацию лекарственных препаратов, например,

Промежуточные продукты реакции выделить не

пирацетама

[4] и ацетазола

[5], входящих в

удалось, по-видимому, в данном случае достаточно

качестве субструктурного фрагмента в молекулы

основные мочевины 3г-е сами выполняют функции

иминов метилтрифторпирувата. Целью настоящего

катализатора.

исследования является изучение синтетических

возможностей циклоконденсации метилтрифтор-

Попытка получить имин

5 дегидратацией

пирувата с N-замещенными мочевинами для

аддукта N-бензилмочевины и метилтрифтор-

получения 5-трифторметилимидазолидин-2,4-дионов,

пирувата 3а неожиданно привела образованию 3-

содержащих разнообразные заместители в поло-

бензил-5-метокси-5-трифторметилимидазолидин-

жении 3.

2,4-диона 7 с выходом 73% (схема 2). Это можно

объяснить гетероциклизацией образующегося

Установлено, что метилтрифторпируват

имина 5 до имидазол-2,5-диона 6 с последующим

реагирует экзотермично с N-замещенными мочеви-

присоединением к нему метанола, выделяющегося

нами

2а-в, образуя соответствующие

3,3,3-

в процессе циклоконденсации.

трифтор-2-гидроксипропионаты 3а-в, выделенные

в индивидуальном состоянии c выходом 80-85%.

5-Гидрокси-3-(проп-2-ин-1-ил)-5-трифторметил-

Полученные 3,3,3-трифтор-2-гидроксипропионаты

имидазолидин-2,4-дион 4в оказался перспективным

при умеренном нагревании (40°С) в присутствии

фторсодержащим прекурсором в реакции медь-

каталитических количеств триэтиламина превра-

катализируемого алкин-азидного 1,3-диполярного

143

144

СОКОЛОВ, АКСИНЕНКО

Схема 1.

C(O)OCH₃

F₃C

CF₃

3ав

Et₃N

CH₃OH

CF₃

NH₂

CH₃OH

2ае

4аe

R = C₆H₅CH₂ (а), C₆H₅CH₂СH₂ (б), проп-2-ин-1-ил (в), (пиридин-2-ил)метил (г), (пиридин-3-ил)метил (д), (пиридин-4-

ил)метил (е).

циклоприсоединения

[6]. Так, присутствии

Состав и строение полученных соединений

каталитических количеств Cu(I) имидазолидин-2,4-

подтверждены данными элементного анализа и

дион

4в взаимодействует с азидосодержащим

спектроскопии ЯМР. В спектрах ЯМР

¹⁹F

фенотиазином, с высоким выходом образуя 1,4-

характерными вляются синглетные сигналы CF₃-

замещенный 1,2,3-триазол 9 (схема 3).

группы в области

3-6 м. д. Спектр ЯМР

¹Н

Схема 2.

C(O)OCH₃

SOCl₂

N NH

CF₃

3а

OCH₃

CH₃OH

CH₃OH

Схема 3.

CF₃

N₃

Cu(I)

N N

4в

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ ТОМ 89 № 1 2019

МЕТИЛТРИФТОРПИРУВАТ В РЕАКЦИЯХ ЦИКЛОКОНДЕНСАЦИИ

145

конъюгата 9 представляет суперпозицию спектров

0.1 г триэтиламина. Реакционную массу переме-

фенотиазинового и имидазолидин-2,4-дионового

шивали 3 ч при 40°С, затем прибавляли 50 мл

фрагментов и характерного синглетного сигнала

воды. Осадок отфильтровывали и перекристаллизо-

СН-протона триазольного цикла в области 7.93 м. д.

вывали из 50%-ного этанола. Выход 0.22 г (80%), т.

пл. 154-156°С. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м. д.:

Таким образом, в циклоконденсации метил-

4.57 c (2H, CH₂), 7.10-7.39 м (5H, CH_Ar), 8.56 c (1H,

трифторпирувата с N-замещенными мочевинами в

NH), 9.79 c (1H, OH). Спектр ЯМР ¹⁹F (CDCl₃): δ_F

зависимости от условий проведения реакции

–2.98 м. д. Найдено, %: С 48.34; Н 3.07; N 9.96.

образуются

3-замещенные

5-гидрокси- или

C₁₁H₉F₃N₂O₃. Вычислено, %: C, 48.18; H, 3.31; N,

метокси-5-трифторметилимидазолидин-2,4-дионы.

10.22.

Использование в этих превращениях функци-

онально-замещенных мочевин позволяет получить

5-Гидрокси-5-трифторметил-3-(2-фенэтил)-

прекурсоры для последующей модификации биоло-

имидазолидин-2,4-дион (4б) получали аналогично.

гически активных веществ, например, фенотиазина.

Выход 0.22 г (76%), т. пл. 161-163°С. Спектр ЯМР

¹Н (CDCl₃), δ, м. д. (J, Гц): 2.80 т (2H, CH_Ar, ³J_HH =

N-Замещенные мочевины 2а-е [3] и азид 8 [4]

7.1), 3.61 т (2H, CH_Ar, ³J_HH = 7.1), 7.01-7.32 м (5H,

получали по соответствующим методикам.

), 8.39 c (1H, NH), 9.60 c (1H, OH). Спектр

CH_Ar

Метил-2-(бензилуреидо)-3,3,3-трифтор-2-гид-

ЯМР ¹⁹F (CDCl₃): δ_F -4.62 м. д. Найдено, %: С

роксипропионат (3а). К раствору 2 ммоль моче-

50.19; Н 3.68; N 9.96. C₁₂H₁₁F₃N₂O₃. Вычислено, %:

вины 2а в 20 мл ацетонитрила прибавляли 2 ммоль

C 50.01; H 3.85; N 9.72.

метилтрифторпирувата

Реакционную массу

перемешивали 2 ч при 20°С, затем прибавляли

5-Гидрокси-3-(проп-2-ин-1-ил)-5-трифторме-

50 мл воды. Осадок отфильтровали и перекрис-

тилимидазолидин-2,4-дион

(4в) получали

таллизовывали из 50%-ного этанола. Выход 0.5 г

аналогично. Выход 0.18 г (81%), т. пл. 108-110°С.

(82%), т. пл. 153-155°С. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ,

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м. д. (J, Гц): 2.30 т (1H,

м. д.: 3.88 с (3H, MeO), 4.20-4.46 м (2H, CH₂), 5.74

CH, ³J_HH = 2.1), 4.31 д (2Н, CH₂, ³J_HH = 2.2), 5.68 уш. с

c (1H, OH), 6.59 c (1H, NH), 7.19-7.40 м (5H, CH_Ar),

(2Н, OH

+ NH). Спектр ЯМР 19F (CDCl3): δF

7.49 c

(1H, NH). Спектр ЯМР

¹⁹F (CDCl₃): δ_F

–6.22 м. д. Найдено, %: С 37.63; Н 2.48; N 12.80.

-4.47 м. д. Найдено, %: С 47.34; Н 4.07; N 8.96.

C₇H₅F₃N₂O₃. Вычислено, %: C 37.85; H 2.27; N 12.61.

C₁₂H₁₃F₃N₂O₄. Вычислено, %: C 47.06; H 4.28; N 9.15.

5-Гидрокси-3-(пиридин-2-ил)метил-5-трифтор-

Метил-2-гидрокси-2-(2-фенэтилуреидо)-3,3,3-

метилимидазолидин-2,4-дион

(4г). К раствору

трифторпропионат

(3б) получали аналогично.

1 ммоль мочевины

2г в

20 мл ацетонитрила

Выход 0.51 г (80%), т. пл. 135-137°С. Спектр ЯМР

прибавляли

1 ммоль метилтрифторпирувата

¹Н (CDCl₃), δ, м. д. (J, Гц): 2.66 т (2H, CH₂, ³J_HH =

Реакционную массу перемешивали 3 ч при 40°С,

4.4), 3.18-3.33 м (2H, CH₂), 3.72 с (3H, MeO), 5.74 c

затем прибавляли 50 мл воды. Осадок отфиль-

(1H, OH), 5.92 с (1H, NH), 6.85-7.10 м (5H, CH_Ar),

тровывали и перекристаллизовывали из 50%-ного

7.18 с

(1H, NH). Спектр ЯМР 19F (CDCl3): δF

этанола. Выход 0.22 г (80%), т. пл. 197-198°С.

–4.44 м. д. Найдено, %: С 48.54; Н 4.57; N 8.97.

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м. д.: 4.67 c (2H, CH₂),

C₁₃H₁₅F₃N₂O₄. Вычислено, %: C 48.75; H 4.72; N 8.75.

7.10-7.39 м (5H, CH_Ar), 8.56 c (1H, NH), 9.79 c (1H,

OH). Спектр ЯМР 19F (CDCl3): δF -4.68 м. д.

Метил-2-гидрокси-2-[3-(проп-2-ин-1-ил)уреидо]-

Найдено, %: С 43.44; Н 3.18; N 15.44. C₁₀H₈F₃N₃O₃.

3,3,3-трифторпропионат

(3в) получали анало-

Вычислено, %: C 43.65; H 2.93; N 15.27.

гично. Выход 0.43 г (85%), т. пл. 113-155°С.

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м. д. (J, Гц): 2.12 т (1H,

5-Гидрокси-3-(пиридин-3-ил)метил-5-трифтор-

CH, ³J_HH = 2.1), 3.51 с (3H, MeO), 3.56-3.62 м (3Н,

метилимидазолидин-2,4-дион

(4д) получали

CH₂ + OH), 5.90 с (1H, NH), 7.23 с (1H, NH).

аналогично. Выход 0.2 г (73%), т. пл. 239-241°С.

Спектр ЯМР ¹⁹F (CDCl₃): δ_F -4.89 м. д. Найдено, %:

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м. д. (J, Гц): 4.63 c (2H,

С 37.64; Н 3.38; N 8.96. C₈H₉F₃N₂O₄. Вычислено, %:

CH₂), 7.28-7.43 м (1H, CH_Ar), 7.60 c (1H, CH_Ar, ³J_HH =

C 37.80 H, 3.57; N 9.12.

8.1), 8.39-8.52 м (2H, CH_Ar), 8.57 c (1H, NH), 9.65 c

3-Бензил-5-гидрокси-5-трифторметилими-

(1H, OH). Спектр ЯМР ¹⁹F (CDCl₃): δ_F -4.79 м. д.

дазолидин-2,4-дион

(4а). К раствору

1 ммоль

Найдено, %: С 43.44; Н 2.78; N 15.42. C₁₀H₈F₃N₃O₃.

мочевины 3а в 20 мл ацетонитрила прибавляли

Вычислено, %: C 43.65; H 2.93; N 15.27.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ ТОМ 89 № 1 2019

146

СОКОЛОВ, АКСИНЕНКО

5-Гидрокси-3-(пиридин-4-ил)метил-5-трифтор-

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

метилимидазолидин-2,4-дион

(4е) получали

аналогично. Выход 0.21 г (76%), т. пл. 237-239°С.

Работа выполнена при финансовой поддержке

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м. д. (J, Гц): 4.64 c (2H,

Российского фонда фундаментальных исследований

CH₂), 6.85 д (2H, CH_Ar, ³J_HH = 7.9), 7.19 д (2H, CH_Ar,

(грант № 16-03-00696-а) в рамках государствен-

³J_HH = 4.8), 8.64 c (1H, NH), 9.92 c (1H, OH). Спектр

ного задания на 2018 год (тема № 0090-2017-0023).

ЯМР ¹⁹F (CDCl₃): δ_F -4.71 м. д. Найдено, %: С

43.48; Н 3.18; N 15.24. C₁₀H₈F₃N₃O₃. Вычислено, %:

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

C 43.65; H 2.93; N 15.27.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

3-Бензил-5-метокси-5-трифторметилимидазол-

интересов.

идин-2,4-дион (7). К раствору 1 ммоль мочевины

3а в 20 мл ацетонитрила прибавляли 2 ммоль

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

пиридина и 1 ммоль SOCl₂. Реакционную массу

перемешивали 3 ч при 40°С, затем прибавляли

1. Осипов С.Н., Коломиец А.Ф., Фокин А.В. // Усп. хим.

50 мл воды. Осадок отфильтровывали и перекрис-

1992. Т. 61. № 8. С. 1457; Osipov S.N., Kolomiets A.F.,

таллизовывали из 50%-ного этанола. Выход 0.21 г

Fokin A.V. // Russ. Chem. Rev. 1992. Vol. 61. N 8.

(73%), т. пл. 126-128°С. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ,

P. 798. doi 10.1070/RC1992v061n08ABEH000999

м. д.: 3.25 c (3H, MeO), 4.71 c (2H, CH₂), 6.72 c (1H,

2. Соколов В.Б., Аксиненко А.Ю., Епишина Т.А.,

NH), 7.32 c (5H, CH_Ar). Спектр ЯМР ¹⁹F (CDCl₃): δ_F

Горева Т.В., Мартынов И.В. // Изв. АН. Сер. хим.

-3.72 м. д. Найдено, %: С 49.88; Н 3.78; N 9.54.

2005. № 2. С. 462; Sokolov V.B., Aksinenko A.Yu.,

C₁₂H₁₁F₃N₂O₃. Вычислено, %: C 50.01; H 3.85; N 9.72.

Epishina T.A., Goreva T.V., Martynov I.V. // Russ.

Chem. Bull. 2005. Vol. 54. N 2. P. 472. doi 10.1007/

5-Гидрокси-5-трифторметил-3-({4-[(10Н-фено-

s11172-005-0281-9

тиазин-10-ил)метил]-1Н-1,2,3-триазол-1-ил}метил)-

3. Соколов В.Б., Аксиненко А.Ю., Мартынов И.В. //

имидазолидин-2,4-дион (9). К раствору 0.5 ммоль

ЖОХ. 2012. Т. 82. № 6. С. 1046; Sokolov V.B.,

имидазолидин-2,4-диона 4а в 20 мл хлористого

Aksinenko A.Yu., Martynov I.V. // Russ. J. Gen. Chem.

метилена прибавляли 0.5 ммоль фенотиазина 8,

2012. Vol.

82. N

6. P.

1180. doi

10.1134/

0.1 ммоль CuSO₄ в 1 мл Н₂О и 0.1 ммоль аскорбата

S1070363212060266

натрия в

1 мл Н₂О. Реакционную смесь

4. Соколов В.Б., Аксиненко А.Ю., Епишина Т.А., Горе-

перемешивали 6 ч при 40°С, затем промывали

ва Т.В., Мартынов И.В. // Изв. АН. Сер. хим. 2010.

10 мл 1%-ного раствора водного аммиака. Органи-

№ 1. С. 281; Sokolov V.B., Aksinenko A.Yu., Epishina T.A.,

ческий слой отделяли, хлористый метилен

Goreva T.V., Martynov I.V. // Russ. Chem. Bull. 2010.

упаривали, остаток хроматографировали на

Vol. 59. N 1. P. 288. doi 10.1007/s11172-010-0075-6

силикагеле (60 меш, метанол-хлороформ, 1:10).

5. Соколов В.Б., Аксиненко А.Ю. // Изв. АН. Сер. хим.

Выход 0.21 г (88%), т. пл. 198-199°С. Спектр ЯМР

2012. № 11. С. 2108; Sokolov V.B., Aksinenko A.Yu. //

¹Н (CDCl₃), δ, м. д.: 4.68 c (2H, CH₂), 5.54 c (2H,

Russ. Chem. Bull. 2012. Vol. 61. N 11. P. 2124. doi

CH₂), 7.22-7.53 м (4Н, CHAr), 7.58-7.83 м (4Н,

10.1007/s11172-012-0297-x

CH_Ar), 7.93 (1H, =CHNN), 8.61 c (1H, OH), 9.82 c

6. Rostovtsev V.V., Green L.G., Fokin V.V., Sharpless K.B. //

(1H, NH). Спектр ЯМР ¹⁹F (CDCl₃): δ_F -4.41 м. д.

Angew. Chem. Int. Ed. 2002. Vol. 41. N 14. P. 2596.

Найдено, %: С 50.28; Н 3.38; N 17.43. C₂₀H₁₅F₃N₆O₃S.

doi

10.1002/1521-3773(20020715)41:14<2596::AID-

Вычислено, %: C 50.42; H 3.17; N 17.64.

ANIE2596>3.0.CO;2-4

Спектры ЯМР

¹H и

¹⁹F записывали на

7. Bew S.P., Brimage R., Hiatt-Gipson G., Sharma S.V.,

спектрометре Bruker DPX

200 при

200.13 и

Thurston S. // Org. Lett. 2009. Vol. 11. N 12. P. 2483.

188.0 МГц относительно SiMe₄ (внутренний эталон)

doi 10.1021/ol900714n

и CF₃COOH (внешний эталон) соответственно.

8. Rusu R., Szumna A., Rosu N., Dumea C., Danac R. //

Температуры плавления определяли в стеклянном

Tetrahedron. 2015. Vol. 71. N 19. P. 2922. doi 10.1016/

капилляре.

j.tet.2015.03.060

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ ТОМ 89 № 1 2019