ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2019, том 89, № 1, с. 148-151

ПИСЬМА В

РЕДАКЦИЮ

УДК 547.835.5

СИНТЕЗ И АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ

НОВЫХ N⁹-ЗАМЕЩЕННЫХ АКРИДИН-9-АМИНОВ

^aКурский государственный университет, ул. Радищева 33, Курск, 305000 Россия

*e-mail: labos.kgu@mail.ru

^bКурский государственный медицинский университет, Курск, Россия

Поступило в Редакцию 21 июня 2018 г.

После доработки 21 июня 2018 г.

Принято к печати 26 июня 2018 г.

Разработан способ получения N⁹-замещенных акридин-9-аминов реакцией 9-хлоракридинов с 2-(2-метил-5-

нитро-1H-имидазол-1-ил)этанамином. Синтезированные соединения проявили высокую ингибирующую

способность по отношению к бактериям B. subtilis по сравнению с риванолом и метронидазолом.

Ключевые слова: акридин-9-амины, метронидазол, антибактериальная активность

DOI: 10.1134/S0044460X19010244

Продолжая поиск новых биологически активных

ние О⁹-замещенных производных прямым взаимо-

веществ, обладающих антибактериальной актив-

действием 9-хлоракридинов и 2-(2-метил-5-нитро-

ностью в ряду производных акридона и акридина

1H-имидазол-1-ил)этанола не представлялось

[1-3], нами были исследованы новые N⁹-замещенные

целесообразным, так как известно, что 9-окси-

акридин-9-амины

- наиболее интересные пред-

производные акридинов являются неустойчивыми

ставители класса акридинов, обладающие широким

соединениями. Для синтеза N⁹-замещенных акридин-

спектром различной биологической активности:

9-аминов был использован 9-хлоракридин из-за его

противоопухолевым, противовирусным, антибакте-

высокой реакционной способности, связанной с

риальным, противовоспалительным действием. В

подвижностью атома хлора в положении

фармакологии активно применяются такие

Условия его реакций с различными аминами

препараты, как акрихин, амсакрин, риванол [4-9].

варьируются в зависимости от условий синтеза и

В настоящее время ряд 9-аминоакридинов продол-

химической активности исходных веществ.

жает активно изучаться.

Исходные 9-хлоракридины 1а-в получали по

известным методикам из коммерчески доступных

Нами были синтезированы соединения, содер-

анилинов и о-хлорбензойной кислоты (схема 1).

жащие фармакофорный фрагмент акридина и 2-(2-

метил-5-нитро-1H-имидазол-1-ил)этана, связанный

Целевые N⁹-замещенные акридин-9-амины 2а-в

со структурным фрагментом акридина в положе-

(в виде гидрохлоридов) получали взаимодействием

нии 9 атомом азота. Следует отметить, что получе-

9-хлоракридинов

1а-в с

2-(2-метил-5-нитро-1H-

Схема 1.

COOH

Cu, K₂CO₃, H₂O

POCl₃

H₂N

1ав

R = H (а), CH₃ (б), OCH₃ (в).

148

СИНТЕЗ И АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ

149

Схема 2.

O₂N

CH₃

O₂N

CH₃

ДМФА

HCl

110C

NH₂

1ав

R = H (а), CH₃ (б), OCH₃ (в).

имидазол-1-ил)этанамином в ДМФА при 110°С в

поглощения связи N-H (3437 см^-1) и нитрогруппы

течение 4 ч с выходами 60-70% (схема 2).

(1535 см^-1).

Альтернативный способ синтеза, заключающийся

Для ранее полученных нами производных

в алкилировании

9-аминоакридина соответству-

акридона и акридина было установлено, что

ющими галогенпроизводными, оказался неэф-

введение метильной группы незначительно

фективным, так как аминогруппа в положении 9

сказывается на антимикробной активности,

акридина обладает низкой нуклеофильностью. Так,

поэтому активность соединения 2б не изучали.

реакция 9-аминоакридина с 1-(2-бромэтил)-2-метил-

Антимикробная активность соединений 2а и 2в

5-нитро-1H-имидазолом в аналогичных условиях

была исследована in vitro в отношении тест-

не протекает.

штаммов микроорганизмов E. coli, Ps. aeruginosa,

В спектрах ЯМР ¹Н соединений 2а-в присут-

Pr. vulgaris, S. aureus, B. subtilis, Candida albicans

ствуют сигналы, соответствующие протонам

по методике [10] при исполь-зовании в качестве

акридинового (сигналы протонов CH-групп при

эталона этакридина лактата (риванола) и

2-(2-

7.23-8.49 м. д.) и имидазольного фрагментов

метил-5-нитро-1H-имидазол-1-ил)этанола (метрони-

(синглеты протонов CH₃-и CH-групп при 2.49 и

дазола), применяемых в медицине в качестве

8.07 м. д. соответственно, а также квартет и

антибактериальных средств (см. таблицу).

триплет, относящиеся к звену CH₂-CH₂ при 3.21 и

Полученные данные показывают, что соединения

4.53 м. д.). В ИК спектрах присутствуют полосы

2а и

2в обладают высокой ингибирующей

Противомикробная активность соединений 1 и 3

Зона задержки роста, мм

Е. coli

Ps. aeruginosa

S. aureus

Candida

Соединение

с, %

Pr. vulgaris

B. subtilis

(АТСС

albicans

(АТСС 4636)

(АТСС 6633)

25922)

27853)

25923)

(NCTC2625)

2а

14.50±0.76

11.00±0.55

12.50±0.61

19.50±0.38

29.00±0.93

13.50±0.44

16.00±0.81

11.50±0.48

13.50±0.74

23.50±0.52

34.00±0.87

16.50±0.79

2в

11.50±0.70

09.00±0.43

13.50±0.76

25.00±0.92

41.00±0.75

15.00±0.56

14.00±0.51

09.50±0.60

17.50±0.49

26.00±0.77

42.00±0.81

15.50±0.63

Метронидазол

11.50±0.39

20.00±0.74

14.00±0.42

22.00±0.70

14.50±0.37

20.00±0.63

12.00±0.35

21.00±0.61

22.00±0.73

25.00±0.68

15.00±0.40

25.00±0.75

Риванол

12.75±0.47

12.00±1.14

12.50±0.83

17.00±1.02

14.50±0.94

13.50±0.56

14.50±0.57

15.00±0.93

15.00±0.66

20.00±0.97

15.00±1.14

15.00±0.96

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 1 2019

150

КДРЯВЦЕВА и др.

способностью по отношению к бактериям B.

R_f 0.07. ИК спектр, ν, см^-1: 3437 (N-H), 3162-2851

subtilis, значительно превосходя по данным

(С-Н), 1632, 1593, 1570, 1470 (С=С), 1535 (NO₂).

показателям препараты сравнения - риванол и

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д. (J, Гц): 2.49 с (3Н, CH₃),

метронидазол (почти в 3 раза). По зонам задержки

3.20 к (1Н, С^1аН, J = 6.0), 3.98 с (3Н, ОCH₃), 4.53 т

роста некоторых других микро-организмов

(1Н, С^2aН, J = 6.8), 4.59 к (1Н, С^1аН, J = 6.1), 4.78 т

соединения

2а и

2в также превосходят либо

(1Н, С^2aН, J = 6.0), 7.49 т (1 Н, С⁷Н, J = 7.5), 7.71 д.

сопоставимы с 2-(2-метил-5-нитро-1H-ими-дазол-1-

д (1Н, С³Н, J = 9.3, 2.6), 7.80 с (1Н, С¹Н), 7.93-7.97

ил)этанолом. Следует отметить, что активность

м (2Н, С⁴Н + С⁶Н), 8.07 с (1Н, С^1bН), 8.27 д (1Н,

производного 2-метоксиакридина несколько выше,

С⁵Н, J = 7.9), 8.49 д (1Н, С⁸Н, J = 8.8), 9.98 т (1Н,

чем у незамещенного аналога.

NH, J = 6.1). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 378 (100)

[М + H]⁺,

251

(34)

[C₁₆H₁₆N₂O- H]⁺,

237

(23)

Общая методика синтеза соединений 2а-в. К

[C₁₅H₁₄N₂O- H]⁺. Найдено, %: С 57.85; Н 4.93; N

раствору

4.7 ммоль соответствующего

9-хлор-

16.74. C₂₀H₁₉N₅O₃∙HCl. Вычислено, %: C 58.04; H

акридина в 25 мл безводного ДМФА добавляли

4.87; N 16.92.

4.7 ммоль соответствующего амина. Полученную

смесь перемешивали при 110-120°С в течение 3-

Тонкослойную хроматографию осуществляли

4 ч, контролируя ход реакции методом ТСХ.

на пластинах Sorbfil ПТСХ-П-В-УФ, элюент

Избыток ДМФА отгоняли, остаток растворяли

толуол-ацетон-этанол, 10:3:2. ИК спектры (KBr)

50 мл ацетона. Осадок отфильтровывали и много-

получали с помощью спектрометра ФСМ

1201

кратно промывали небольшими порциями ацетона

Мониторинг. Масс-спектры регистрировали с

до исчезновения примесей и исходных веществ.

помощью системы ACQUITY UPLC H-Class с УФ/

масс-детекторами ACQUITY SQD Waters. Спектры

N-[2-(2-Метил-5-нитро-1H-имидазол-1-ил)-

ЯМР ¹Н и ¹³С регистрировали на спектрометре

этил]акридин-9-амина гидрохлорид (2а). Выход

Bruker AV-600, используя в качестве растворителя

67%, желтые кристаллы, т. пл. 198-199°С, R_f 0.05.

ДМСО-d₆. Элементный анализ соединений

ИК спектр, ν, см^-1: 3437 (N-H), 3194-2855 (С—Н),

1636, 1593, 1566, 1470 (С=С), 1535 (NO₂). Спектр

определяли на CHN-анализаторе PerkinElmer 2400.

ЯМР ¹Н, δ, м. д. (J, Гц): 2.49 с (3Н, CH₃), 3.20 к (2Н,

Испытания на антибактериальную активность

С^1aН₂, J = 6.0), 4.53 т (2Н, С^2aН₂, J = 6.5), 7.55 т (2Н,

растворов соединений с концентрацией 1.0 и 2.0%

С²Н + С⁷Н, J = 8.2), 7.97-8.01 м (4Н, С³Н + С⁶Н +

в ДМСО проводили в чашках Петри с агаровой

С⁴Н + С⁵Н), 8.06 с (1Н, С^1bН), 8.27 д (2Н, С¹Н +

средой, предварительно засеянной тест-штаммами

С⁸Н, J = 8.4), 8.59 т (1Н, NH, J = 5.9). Масс-спектр,

микроорганизмов с микробной нагрузкой 10⁶ мик-

m/z (I_отн, %): 348 (100) [М + H]⁺, 221 (47) [C₁₅H₁₄N₂-

робных клеток в

1 мл, измеряя диаметр зон

H]⁺, 207 (53) [C₁₄H₁₂N₂- H]⁺. Найдено, %: С 59.27;

ингибирования через 24 ч. Диаметр зон угнетения

Н 4.65; N 18.43. C₁₉H₁₇N₅O₂∙HCl. Вычислено, %: C

роста тест-микробов измеряли с точностью до 1 мм

59.45; H 4.73; N 18.25.

[10].

2-Метил-N-[2-(2-метил-5-нитро-1H-имидазол-

1-ил)этил]акридин-9-амина гидрохлорид

(2б).

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

Выход 64%, желтые кристаллы, т. пл. 197-198°С,

R_f 0.04. ИК спектр, ν, см^-1: 3441 (N-H), 3175-2855

Работа выполнена при финансовой поддержке

(С-Н), 1632, 1574, 1478 (С=С), 1535 (NO₂). Спектр

Министерства образования и науки РФ (проект

ЯМР ¹Н, δ, м. д. (J, Гц): 2.43 с (3Н, CH₃, акридин),

№ 4.9516.2017/БЧ).

2.49 с (3Н, CH₃,имидазол), 3.22 м (2Н, С^1аН₂), 4.52

т (2Н, С^2aН₂, J = 6.8), 7.23 т (1Н, С⁷Н, J = 7.5), 7.48

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

д (1Н, С⁴Н, J = 8.5), 7.54-7.58 м (2Н, С³Н + С⁵Н),

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

7.71 т (1Н, С⁶Н, J = 7.7), 7.88 с (1Н, С¹Н), 8.07 с

(1Н, С^1bН), 8.22 д (1Н, С⁸Н, J = 8.1), 9.84 м (1Н,

интересов.

NH). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 362 (100) [М + H]⁺,

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

235 (51) [C₁₆H₁₆N₂- H]⁺, 221 (48) [C₁₅H₁₄N₂- H]⁺.

2-Метокси-N-[2-(2-метил-5-нитро-1H-имидазол-

1. Кудрявцева Т.Н., Сысоев П.И., Попков С.В.,

1-ил)этил]акридин-9-амина гидрохлорид

(2в).

Климова Л.Г. // ЖОХ. 2017. C. 1289; Kudryavtseva T.N.,

Выход 70%, желтые кристаллы, т. пл. 248-249°С,

Sysoev P.I., Popkov S.V., Klimova L.G. // Russ. J.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 1 2019

СИНТЕЗ И АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ

151

Gen. Chem. 2017. Vol. 87. N 8. P. 1702. doi 10.1134/

5. Denny W.A., Atwell G.J., Rewcastle G.W., Baguley B.C. //

S1070363217080102

J. Med. Chem. 1987. Vol. 30. P. 658. doi 10.1021/

2. Кудрявцева Т.Н., Ламанов А.Ю., Климова Л.Г.,

jm00387a013

Назаров Г.В. // ЖОХ. 2018. C. 593; Kudryavtseva T.N.,

6. Pat. US 0207909 (2003).

Lamanov A.Yu., Klimova L.G., Nazarov G.V. // Russ.

7. Pat. US 0069301 (2009).

J. Gen. Chem. 2018. Vol. 88. N 4. P. 676. doi 10.1134/

8. Vogtherr M., Grimme S., Elshorst B., Jacobs D.M.,

S1070363218040102

Fiebig K., Griesinger C., Zahn R. // J. Med. Chem.

3. Кудрявцева Т.Н., Ламанов А.Ю., Климова Л.Г.,

2003. Vol. 46. P. 3563. doi 10.1021/jm034093h

Назаров Г.В. // Изв. АН. Сер. хим. 2017. С. 123;

9. Papadopoulou M.V., Trunz B.B., Bloomer W.D.,

Kudryavtseva T.N., Lamanov A.Yu., Klimova L.G.,

McKenzie C., Wilkinson S.R., Prasittichai C., Brun R.,

Nazarov G.V. // Russ. Chem. Bull. 2017. Vol. 66. N 1.

Kaiser M., Torreele E. // J. Med. Chem. 2011. Vol. 54.

P. 123. doi 10.1007/s11172-017-1709-8

P. 8214. doi 10.1021/jm201215n

4. Howell L.A., Gulam R., Mueller A., O’Connell M.A.,

10. Государственная фармакопея Российской Федерации.

Searcey M. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010. V. 20.

М.: Министерство здравоохранения РФ, 2015. Т. 1.

P. 6956. doi 10.1016/j.bmcl.2010.09.128

С. 993.

Synthesis and Antibacterial Activity

of New N⁹-Substituted Acridine-9-amines

T. N. Kudryavtseva^a*, K. V. Bogatyrev^a, P. I. Sysoev^a, and L. G. Klimova^b

^a Kursk State University, ul. Radishcheva 33, Kursk, 305000 Russia

*e-mail: labos.kgu@mail.ru

^b Kursk State Medical University, Kursk, Russia

Received June 21, 2018

Revised June 21, 2018

Accepted June 26, 2018

A method for the synthesis of N⁹-substituted acridine-9-amines by reacting 9-chloroacridines with 2-(2-methyl-5-

nitro-1H-imidazol-1-yl)ethanamine was developed. The synthesized compounds showed high antibacterial

ability against B. subtilis bacteria compared with Rivanol and metronidazole.

Keywords: acridine-9-amines, metronidazole, antibacterial activity

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 1 2019