ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2019, том 89, № 10, с. 1496-1503

УДК 547.241

СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ

ТЕТРАДЕКАПЕНТАЕНОВОЙ КИСЛОТЫ

Институт биоорганической химии и нефтехимии Национальной академии наук Украины имени В. П. Кухаря,

ул. Мурманская 1, Киев, 02094 Украина

*e-mail: olegkol321@gmail.com

Поступило в Редакцию 4 мая 2019 г.

После доработки 4 мая 2019 г.

Принято к печати 12 мая 2019 г.

Разработан 12-стадийный стереоселективный метод синтеза производных тетрадекапентаеновой кислоты

с использованием фосфорных реагентов. Ключевой стадией синтеза является Z-селективная реакция Вит-

тига между сорбальдегидом и трифенилфосфоний(6-метоксикарбонил)гексанилидом, а также реакция

Рамиреса-Кори-Фукса и перегруппировка Троста-Казмайера. Синтезированный (2E,4E,8Z,10E,12E)-N-

изобутилтетрадека-2,4,6,8,10,12-гексаенамид соответствует природному соединению, имеющему на-

звание γ-Sanshoöl.

Ключевые слова: реакция Виттига, реакция Хорнера-Эммонса, реакция Рамиреса-Кори-Фукса, пере-

группировка Троста-Казмайера, производные тетрадекапентаеновой кислоты

DOI: 10.1134/S0044460X19100032

Производные тетрадекапентаеновой кислоты

Америки. Данное растение встречается также в

представляют собой семейство полиненасыщен-

Австралии, Японии и Китае. В азиатских странах

ных амидов жирных кислот, обнаруженных в раз-

оно известно под названиями «японский (или сы-

личных видах тропических растений, в частности

чуаньский) перец» [1-4]. На сегодняшний день

рода Zanthoxylum bungeanum Maxim, Zanthoxylum

около 50 соединений класса полиненасыщенных

piperitum, Zanthoxylum ailanthoides и др., которые

амидов жирных кислот были выделены из различ-

привлекают внимание многих химиков. Это аро-

ных видов зантоксилума и родственных растений.

матическое дерево или кустарник произрастает

Особенно интересны амиды полиненасыщенных

в теплых регионах Африки, Южной и Северной

жирных кислот, которые проявляют разнообраз-

Схема 1.

CONHR

C(O)NHR

D-Sanshoöl

1, J-Sanshoöl

H-Sanshoöl

R = i-Bu, CH₂CMe₂OH

CONHR

E-Sanshoöl

G-Sanshoöl

R = i-Bu, CH₂C(OH)Me₂, CH₂C(OH)₂Me.

1496

СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ ТЕТР

АДЕКАПЕНТАЕНОВОЙ КИСЛОТЫ

1497

ную биологическую активность. Они обладают

Арбузова и Аппеля. В работе [8] использовали

антиоксидантной, антигельминтной, выраженной

реакцию Хорнера, протекающую с образованием

антипролиферативной и апоптозной активностью

двойной связи C⁴=C⁵ E- и Z-конфигурации [7].

[5, 6]. Особенно интересны представители ряда

Представляет интерес разработка синтеза сое-

природных соединений Sanshoöl, которых извест-

динения 1, который позволил бы получить стере-

но несколько десятков. Было обнаружено, что

охимически чистый продукт, содержащий Z,E-2,4-

γ-Sanshoöl 1 ингибирует ацил-КоА-холестерин-α-

диеновую группу [9, 10]. Для получения такого со-

цилтрансферазу человека. Некоторые представи-

единения, как γ-Sanshoöl, можно использовать сте-

тели ряда Sanshoöl представлены на схеме 1 [7].

реоселективную реакцию Виттига. Нами была по-

Несмотря на интересные фармакологические

ставлена цель получить диеновый фрагмент этого

характеристики, нестабильность соединений этой

соединения с помощью реакции Рамиреса-Кори-

группы (изомеризация, окисление, полимериза-

Фукса [11, 12], в результате которой должна обра-

ция и/или фотодеградация) из-за присутствия со-

зоваться алкиновая группа с последующей ее пе-

пряженной триеновой структуры затрудняет их

регруппировкой в диен [3, 13]. Реакция Рамиреса-

получение синтетическими методами. Особые

Кори-Фукса используется для превращения аль-

трудности представляет достижение высокой се-

дегида в алкин. На первой стадии при взаимодей-

лективности в образовании Z- и E-конфигураций

ствии трифенилфосфина с тетрабромметаном об-

кратных углерод-углеродных связей. Известны

разуется дибромметиленфосфоран, который далее

несколько синтетических подходов к получению

по реакции Виттига с альдегидом превращается

тетрадекапентаеноатов. Наиболее часто на клю-

в 1,1-дибромолефин. На второй стадии реакцией

Фрича-Буттенберга-Вихелля (превращение гало-

чевой стадии синтезов для построения 2,4-ди-

еновой группы используется реакция Хорнера

генэтиленов в ацетилены под действием сильных

оснований) дибромолефин превращали в алкин

или реакция Вудворта-Эммонса [5-10]. Описано

[13]. По сути, реакция Рамиреса-Кори-Фукса

несколько синтетических подходов с использова-

представляет собой реакцию Виттига, объединен-

нием реакции Хорнера для образования двойной

ную с реакцией Фрича-Буттенберга-Вихелля, в

связи C²-C³ [2-9]. Кромби и Фишер [5, 6] исполь-

результате которой 1,1-дибромалкен под действи-

зовали в синтезе тетрадекапентаеноатов МЕМ-

ем бутиллития (или ацетата палладия, трет-бу-

защищенный 4-пентин-1-ол, который был пре-

токсида калия) в толуоле превращается в соответ-

вращен в две стадии в МЕМ-защищенный (Е)-6-

ствующий алкин. Далее в результате обработки

гидроксигекс-2-еналь посредством реакции с эти-

образовавшегося алкина трифенилфосфином по

лортоформиатом в присутствии реагента Гриньяра

методу Троста-Казмайера [14] осуществляется пе-

c последующим стереоселективным восстанов-

регруппировка алкина в 1,3-диен с образованием

лением тройной связи и рН-контролируемой де-

тетрадекапентаеновой кислоты.

ацетализацией. Конденсация Вудворта-Эммонса

и реакция Виттига с (2E,4E)-гекса-2,4-диеналем

Основанный на этой стратегии

12-стадий-

приводит к образованию соответствующего тетра-

ный метод синтеза тетрадекапентаеновой кисло-

декапентаеноата [5-8]. Стратегия этих синтезов

ты представлен на схеме 1. Вначале гексадиенол

заключалась в образовании двойных связей C²=C³,

2 окисляли комплексом пиридина с триоксидом

C⁴=C⁵ и C⁸=C⁹ посредством стереоселективного

серы по методу Парик-Дёринга [15, 16] с обра-

гидрирования, реакции Вудворта-Эммонса и ре-

зованием сорбинового альдегида 3. Второй ком-

акции Виттига на ключевых стадиях [7, 8]. Авторы

понент реакции - фосфониевую соль 6 - полу-

исследовали образование E-геометрии двойной

чали из 6-бромгексановой кислоты 4 и эфира 5.

связи C⁸=C⁹, доступность основных синтетиче-

Фосфониевую соль 6 затем использовали в реак-

ции Виттига с альдегидом 3 (схема 2).

ских блоков и возможность получения модифици-

рованных аналогов. В работе [9] для построения

Наиболее важной задачей синтеза являлось

додекапентаенового скелета этого типа соедине-

достижение высокой степени Z-селективности на

ний использовались реакции Вудворта-Эммонса,

стадии образования соединения 7, имеющего си-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 10 2019

1498

КОЛОДЯЖНАЯ, КОЛОДЯЖНЫЙ

Схема 2.

Py·SO₃

Me₂SO, Et₃N

PPh₃

CO₂H

^MeOH Br

CO₂Me

CO₂Me] Br

[Ph3^P+

NaN(SiMe3)2

LiAlH₄

Ph₃P

CO₂Me

C₆H

CO₂Me

Ph₃P + CBr₄

Py·SO₃

Ph₃P=CBr₂

(1) BuLi

Me₂SO, Et₃N

(2) H₂O

BuLi

NaOH

Ph₃P, ɬɨɥɭɨɥ, '

ClCO₂Me

MeOH

PhOH

CO₂H

CO₂

CO₂Me

RNH₂

HATU

CONHR

15, 16

R = i-Bu (15), Bu (16).

стему Z,E-кратных связей. С этой целью нам уда-

нии реакции Виттига в отсутствие солей металлов

лось разработать Z-селективную реакцию Виттига

удается существенно повысить Z-селективность

без использования солей металлов. В результате

реакции [17]. При непосредственном взаимодей-

Z-селективной реакции Виттига фосфониевой

ствии фосфониевых солей с альдегидами в при-

соли 6 с сорбиновым альдегидом 3 был полу-

сутствии соответствующих оснований, например

чен метил (6Z,8E,10E)-додека-6,8,10-триеноат

бутиллития, образуются металлированные по

(схема 2). Сначала по методу Бестмана из фосфони-

α-углероду фосфониевые соли, которые реагиру-

евой соли 6 реакцией с гексаметилдисилазаном на-

ют с альдегидами по типу Е-селективной реакции

трия генерировали Р-илид. Таким образом удалось

Виттига или дают смесь E- и Z-алкенов. Например,

получить илид, не закомплексованный с галоге-

в результате реакции фосфониевой соли 6 с сор-

нидом металла, который затем вводили в реакцию

биновым альдегидом в присутствии карбоната це-

Виттига с сорбиновым альдегидом. При проведе-

зия была получена с низким выходом смесь Z- и

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 10 2019

СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ ТЕТР

АДЕКАПЕНТАЕНОВОЙ КИСЛОТЫ

1499

Схема 3.

R¹

Ph₃P

Ph₃P=CHR¹

H R²

R¹

R²

Ph₃PO

R²CH=O

H H

R¹

Ph₃P

H R²

R¹ = (CH₂)₅CO₂Me; R² = CH₃CH=CH-CH=C.

E-стереомеров метил-(8E,10E)-додека-6,8,10-три-

трифенилфосфином и четырехбромистым углеро-

еноата

[18]. Z-Стереоселективность реакции

дом для получения дибромолефина 10, который

Виттига объясняется синхронным [2+2]-цикло-

затем превращали в алкиноат 11 [3] под действи-

присоединением С=О группы к илидной связи

ем бутиллития. В результате реакции соединения

Р=С. В результате синхронного [2+2]-циклопри-

11 с бутиллитием и метилхлорформиатом удалось

соединения илида к карбонильной группе образу-

заместить атом водорода концевой СН-алкиновой

ется оксафосфетан, имеющий цис-конфигурацию.

группы метоксикарбонильной группой. На следу-

Этот тип трансформации достигается, если сбли-

ющей стадии синтеза осуществляли перегруппи-

жение реагентов осуществляется в соответствии

ровку алкина 12 в пентаен 13 по методу Троста-

с правилами Вудворда-Хоффмана и приводит к

Казмайера при нагревании алкина в толуоле с три-

минимальному стерическому неблагоприятному

фенилфосфином и фенолом с образованием тетра-

отталкиванию заместителей R¹ и R²(схема 3). На

декапентаената 13 с высокими стереоселективно-

втором этапе реакции происходит син-элиминиро-

стью и выходом. Дальнейший гидролиз эфира 13

вание, которое приводит к образованию олефина

гидроокисью натрия в метаноле приводил к обра-

Z-конфигурации. Таким образом, осуществляется

зованию 2E,4E,8Z,10E,12E-тетрадекапентаеновой

синхронное циклоприсоединение с четырехцен-

кислоты 14 с высокой стереохимической чистотой.

тровым переходным состоянием, в котором сте-

На последней стадии синтеза амидирование кис-

рические факторы и гибридизация атома фосфора

лоты 14 такими первичными аминами, как изобу-

благоприятствуют Z-стереоселективности реак-

тиламин или н-бутиламин, в присутствии реагента

ции [17].

Карпино (HАTU) [19] приводило к образованию

Реакция Виттига в присутствии карбоната це-

амидов 15 и 16 с выходами 30 и 32%.

зия является асинхронным циклоприсоединением

Строение, стереохимическая гомогенность и чи-

по связям P=C и C=O вследствие того, что с со-

стота соединений 15 и 16 подтверждены данными

рбиновым альдегидом реагирует комплекс фос-

спектроскопии ЯМР и ГЖХ-масс-спектрометрии.

фониевой соли с цезием, что благоприятствует

В спектрах ЯМР ¹Н и ¹³С обнаруживаются сигна-

Е-стереоселективности реакции Виттига. В ре-

лы всех групп, входящих в молекулу соединений

зультате образуется смесь Z- и E-алкенов.

15 и 16 соответствующей интенсивности и муль-

На следующем этапе синтеза соединение 7

типлетности. В частности, сигналы протонов крат-

восстанавливали литийалюмогидридом до спир-

ных С=С связей находятся в области 5-6 м. д., а

та 8, который окисляли по методу Парик-Дёринга

сигналы атомов углерода - в области 120-130 м. д.

c образованием альдегида 9 с высоким выходом

В спектрах ЯМР ¹³С обнаруживается также сигнал

(схема 2). Далее альдегид 9 вводили в реакцию с

группы С=О при ~167 м. д. Спектральные и фи-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 10 2019

1500

КОЛОДЯЖНАЯ, КОЛОДЯЖНЫЙ

зико-химические характеристики амида 15 полно-

нилфосфина в 500 мл хлороформа. Реакционную

стью соответствуют характеристикам природного

смесь кипятили при перемешивании в течение

соединения γ-Sanshoöl, выделенного из растений

3 сут, затем охлаждали до комнатной температуры.

Zanthoxylum piperitum, Zanthoxylum ailanthoides

Растворитель упаривали при пониженном давле-

и др. [20]. Данные хромато-масс-спектрометрии

нии. К остатку добавляли 500 мл метил-трет-бу-

свидетельствуют о высокой чистоте полученных

тилового эфира. Полученную смесь перемешивали

соединений.

1 ч, после чего фильтровали и упаривали. Остаток

сушили в вакууме. Выход 83 г (70%). Спектр ЯМР

Таким образом, разработан стереоселектив-

¹Н, δ, м. д.:1.59 м (2H, CH₂), 1.7 м (2H, CH₂), 2.4 м

ный 12-стадийный метод синтеза производных

(2H, CH₂), 3.6 c (3H, CH₃O), 3.857 м (2H, CH₂Br),

тетрадекапентаеновой кислоты с использовани-

7.3 м и 7.6 м (15H, C₆H₅). Спектр ЯМР ¹³С, δ_C, м. д.

ем фосфорных реагентов (Z-селективная реак-

(J, Гц):22.7, 22.3, 22.7, 24.0 д (¹J_PC = 7.0 Гц), 30.0 д

ция Виттига, реакция Рамиреса-Кори-Фукса,

(3JPC = 8.0 Гц), 33.9, 52.5, 117.8 д (1JPC = 90.0 Гц),

перегруппировка Троста-Казмайера). Ключевой

130, 133 д (J_PC = 10.0 Гц), 134.5, 174. Спектр ЯМР

стадией синтеза является Z-селективная реакция

³¹P: δ_Р 25.0 м. д.

Виттига между синтетически доступными сор-

(2E,4E)-Гекса-2,4-диеналь

(3). К раствору

бальдегидом и (6-этокси-6-оксогексил)трифенил-

20 г (0.2 моль) (2E,4E)-гекса-2,4-диен-1-ола 2 в

фосфонийбромидом.

300 мл ДМСО добавляли 85 мл триэтиламина

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

(0.6 моль), затем при охлаждении и перемеши-

вании небольшими порциями добавляли 97.3 г

В работе использовали реактивы, силикагель,

(0.6 моль) комплекса Py^.SO₃.Полученную смесь

пластинки ТСХ (Polіgraм SIL G/UV254) фирм

перемешивали при комнатной температуре 3 ч,

«Fluka» и «Мerck».

затем выливали в воду со льдом и экстрагировали

Спектры ЯМР регистрировали на спектроме-

метил-трет-бутиловым эфиром. Объединенные

тре Bruker Avance DRX 400 или 500. В качестве

органические экстракты несколько раз промывали

растворителя использовали CDCl₃. Данные ГЖХ-

водой. Растворитель упаривали, остаток перегоня-

МС регистрировали с помощью прибора ВЭЖХ

ли. Выход 3 15 г (84%), т. кип. 60°С (20 мм рт. ст.).

Agilent 1100, оснащенного диодно-матричным и

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д. (J, Гц):1.89 c (3H, CH₃),

масс-селективным детектором Agilent LC/MSD SL.

6.07 м (1H, CH), 6.29 м (1H, CH), 7.02 м (1H, CH),

7.26 м (1H, CH), 9.52 д (1H, CHO, J = 8.0).

Метил-6-бромгексаноат (5). К 300 мл метано-

Метил-(8E,10E)-додека-6,8,10-триеноат

(7).

ла при охлаждении и перемешивании по каплям

а. К раствору 73 г (0.16 моль) (6-этокси-6-ок-

добавляли 30 мл (0.384 моль) хлористого тионила,

согексил)трифенилфосфонийбромида

6 и

15 г

затем к полученной смеси по каплям при переме-

(0.16 моль) (2E,4E)-гекса-2,4-диеналя 3 в 1000 мл

шивании добавляли 50 г (0.256 моль) 6-бромгекса-

хлористого метилена добавляли 200 г (0.62 моль)

новой кислоты 4. Реакционную смесь кипятили 3 ч

карбоната цезия. Полученную смесь кипятили

при перемешивании. После удаления растворите-

24 ч, затем добавляли целит и перемешивали еще

ля получили вязкую жидкость, которую использо-

10 мин при комнатной температуре. Смесь филь-

вали дальше без дополнительной очистки. Выход

тровали, затем упаривали. К остатку добавляли

53.5 г (100%). Спектр ЯМР ¹Н), δ, м. д.:1.45 м (2H,

100 мл гексана для высаживания трифенилфос-

CH₂), 1.64 м (2H, CH₂), 1.77 м (1H, CH₂), 1.86 м

финоксида. Осадок отфильтровывали, фильтрат

(1H, CH₂), 2.31 м (2H, CH₂), 3.39 (1H, CH₂Br), 3.52

упаривали. Остаток хроматографировали (этила-

м (1H, CH₂Br), 3.65 c (3H, МeO).

цетат-гексан, 10:90). Выход 7 г (21%), желтоватая

(6-Meтокси-6-оксогексил)трифенилфос-

жидкость, смесь Z- и E-стереомеров в соотноше-

фонийбромид (6). К раствору 53.5 г (0.26 моль)

нии 3:1 [18].

метил-6-бромгексаноата 5 в 500 мл хлорофор-

б. Из 73 г (0.16 моль) (6-этокси-6-оксогексил)-

ма прибавляли раствор 67.1 г (0.26 моль) трифе-

трифенилфосфонийбромида 6 в 500 мл бензола и

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 10 2019

СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ ТЕТР

АДЕКАПЕНТАЕНОВОЙ КИСЛОТЫ

1501

0.2 моль гексаметилсилазана лития генерирова-

метилен-этилацетат-гексан, 20:5:75). Выход 4 г

ли соответствующий илид по методу Бестманна

(80%). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д. (J, Гц):1.64 м (2H,

[21, 22]. К реакционной смеси прибавляли 15 г

СH₂), 1.77 м (3H, СH₃), 2.22 м (2H, СH₂), 2.30 м

(0.16 моль) альдегида 3. Смесь перемешивали в

(2H, СН₂), 5.40 д. т (1H, CH=C, ³J_HH = 11.0, ³J_HH =

течение ночи при комнатной температуре, после

8.0), 5.73 д. к (1H, CH=C, ³J_HH = 14.0, ³J_HH = 8.0),

чего фильтровали и упаривали. К остатку добавля-

6.05 м (3H, CH=C), 6.31 м (1H, CH=C), 9.76 с (1H,

ли 100 мл гексана для высаживания трифенилфос-

CHO). Спектр ЯМР ¹³С, δ_C, м. д.: 18.5, 22.0, 27.5,

финоксида. Осадок отфильтровывали, фильтрат

28.2, 43.7, 126.0, 127.6, 131.0, 131.8, 132.2, 132.6,

упаривали. Остаток хроматографировали (этила-

202.4. Найдено, %: C 81.05; H 10.38. C₁₂H₁₈O.

цетат-гексан, 10:90). Выход 22 г (65%), желтова-

Вычислено, %: C 80.85; H 10.18.

тая жидкость. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.:1.42 м (2H,

(9E,11E)-1,1-Дибромтридека-1,7,9,11-тетраен

CH₂), 1.65 (2H, CH₂), 1.77 м (3H, CH₃), 2.21 м (2H,

(10). К раствору 17.8 г (0.054 моль) четырехбро-

CH₂), 2.32 м (2H, CH₂), 3.67 с (3H, CH₃), 5.64 м

мистого углерода в 100 мл хлористого метилена

(1H, CH), 5.72 м (1H, CH), 6.02 м (2H, CH + CH),

при охлаждении до -70°С по каплям добавляли

6.19 м (1H, CH), 6.35 м (1H, CH), 6.46 м (1H, CH).

раствор 26.23 г (0.1 моль) трифенилфосфина в

Спектр ЯМР ¹³С, δ_C, м. д.: 18.0, 18.4, 24.5, 28.0,

100 мл хлористого метилена. Смесь перемешива-

29.1, 34.0, 60.0, 126.0, 128.6, 130.7, 131.2, 132.0,

ли 30 мин, затем повышали температуру до 0°С

133.0, 173.9. Найдено, %: C 75.6; H 9.8. C₁₃H₂₀O₂.

и добавляли раствор 4 г (0.022 моль) (8E,10E)-

Вычислено, %: C 74.96; H 9.68.

додека-6,8,10-триеналя 9 в 15 мл хлористого ме-

(8E,10E)-Додека-6,8,10-триен-1-ол (8). К су-

тилена. Полученную смесь перемешивали еще 1 ч

спензии 2.55 г (0.067 моль) литийалюмогидрида в

при комнатной температуре, затем добавляли гек-

100 мл ТГФ при перемешивании и охлаждении до

сан для высаживания трифенилфосфиноксида.

0°С по каплям прибавляли раствор 7 г (0.034 моль)

Раствор декантировали с осадка. Осадок раство-

метилдодека-6,8,10-триеноата 7 в 100 мл ТГФ.

ряли в хлористом метилене, затем добавляли гек-

Полученную смесь перемешивали 1 ч при комнат-

сан с последующей декантацией. Объединенные

ной температуре, затем добавляли воду. Осадок

экстракты упаривали в вакууме, остаток хромато-

отфильтровывали, фильтрат упаривали. Остаток

графировали (хлористый метилен-гексан, 20:80).

хроматографировали (хлористый метилен-этила-

Выход 3.6 г (48%). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д. (J, Гц):

цетат-гексан, 20:5:75). Выход 5 г (82%), желтая

1.24 д. д (2H, CH₂, ³J_НН= 4.0, ³J_НН = 4.0), 1.536

жидкость. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д. (J, Гц): 1.4 м

м (2H, CH₂), 1.75 д (3H, CH₃, ³J_НН = 8.0), 2.07 м

(4H, CH₂), 1.5 м (4H, CH₂), 1.77 м (3H, CH₃), 2.2 м

(2H, СН₂), 2.2 м (2H, СН₂), 5.38 м (1H, CH=C),

(2H, CH₂), 3.64 т (2H, CH₂O, J = 8.0), 5.39 м (1H,

5.70 м (1H, CH=C), 6.08 м (2H, CH=C), 6,37 м (1H,

CH), 5.69 м (2H, CH), 6.00 м (1H, CH), 6.12 м (1H,

CH=C). Найдено, %: C 46.28; H 5.25; Br 48.21. C₁₃

CH), 6.34 м (1H, CH).

H₁₈Br₂. Вычислено, %: C 46.74; H 5.43. Br 47.83.

(8E,10E)-Додека-6,8,10-триеналь (9). К раство-

Метилтетрадека-8,10,12-триен-2-иноат

(12).

ру 5.0 г (0.028 моль) (8E,10E)-додека-6,8,10-триен-

К раствору 3.6 г (0.0108 моль) (9E,11E)- 1,1-дибро-

1-ола 8 в 100 мл абсолютного диметилсульфокси-

мотридека-1,7,9,11-тетраена 10 в 100 мл ТГФ при

да добавляли 11.5 мл (0.083 моль) триэтиламина,

перемешивании и охлаждении до -78°С прибав-

затем при охлаждении и перемешивании неболь-

ляли 9.5 мл 2.5 М. раствора бутиллития в гексане

шими порциями добавляли 13.25 г (0.083 моль)

(0.024 моль). Реакционную смесь перемешивали

комплекса Py^.SO₃. Полученную смесь переме-

1 ч при -78°С, затем 1 ч при комнатной темпера-

шивали при комнатной температуре 3 ч, затем

туре. После добавления 0.65 мл (8.4 ммоль) ме-

выливали в воду со льдом и экстрагировали ме-

тилхлорформиата при -78°С смесь постепенно

тил-трет-бутиловым эфиром. Объединенные

нагревали до комнатной температуры и переме-

экстракты трижды промывали водой и насыщен-

шивали 16 ч, затем обрабатывали насыщенным

ным раствором хлористого натрия. Полученный

раствором хлористого аммония и экстрагировали

раствор концентрировали при пониженном дав-

диэтиловым эфиром (3×50 мл). Объединенные

лении, остаток хроматографировали (хлористый

экстракты сушили Na₂SO₄ затем упаривали при

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 10 2019

1502

КОЛОДЯЖНАЯ, КОЛОДЯЖНЫЙ

пониженном давлении. Остаток хроматографиро-

126.7, 127.2, 130.7, 131.3, 1321, 139.0, 148.4, 170.4.

вали (этилацетат-гексан, 5:95). Выход 2.2 г (83%).

(2E,4E,8Z,10E,12E)-N-Изобутилтетрадека-

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.:1.24 м (2H, CH₂), 1.42 м

2,4,6,8,10,12-гексаенамид (γ-Sanshoöl)

(15). К

(2H,CH₂), 1.54 м (2H, CH₂), 1.75c (3H, CH), 2.07 м

раствору 2E,4E,8Z,10E,12E-тетрадекапентаеновой

(2H, CH₂), 2.2 м (2H, CH₂), 5.38 м (1H, CH), 5.70 м

кислоты 0.28 г (0.00128 моль) в смеси 2 мл аце-

(1H, CH), 6.08 м (1H, CH), 6.37 м (1H, CH). Спектр

тонитрила и 1 мл CHCl₃ при перемешивании в

ЯМР ¹³С, δ_C, м. д.: 17. 8, 18.5, 27.5, 27.9, 29.8, 52.3,

атмосфере азота при комнатной температуре до-

72.8, 89.9, 128.6, 129.3, 130.2, 131.2, 132.2, 154.2.

бавляли 0.2 г (0.002 моль) изобутиламина, 0.35 мл

(2E,4E,8Z,10E,12E)-Метилтетрадекапен-

(0.0025 моль) триэтиламина и 0.62 г (0.0019 моль)

таноат (13). К раствору 2.2 г (0.001 моль) метилте-

HАTU. Смесь перемешивали 30 мин, затем разбав-

традека-8,10,12-триен-2-иноата 12 в 30 мл толуола

ляли 50 мл диэтилового эфира и промывали после-

добавляли 2.48 г (0.01 моль) трифенилфосфина и

довательно насыщенным раствором хлорида на-

0.89 г (5.0 ммоль) фенола. Смесь перемешивали при

трия, 1 н. раствором HCl, водой и 5%-ным раство-

50°С в атмосфере азота в течение 16 ч, затем кон-

ром NaHCO₃. Органический слой сушили Na₂SO₄,

центрировали при пониженном давлении. Остаток

фильтровали и упаривали в вакууме. Выход 0.15 г

хроматографировали (хлористый метилен-гексан,

(43%), бесцветное твердое вещество [20]. Спектр

10:90, затем этилацетат-гексан, 10:90). Выход 2.2 г

ЯМР ¹Н, δ, м. д. (J, Гц):0.93 д (6H, CH₃, ³J_HH =

(100%), желтоватое масло [18]. Спектр ЯМР ¹Н, δ,

7.0 Гц), 1.77 д (3H, CH₃, ³J_HH = 7.0), 1.7 м (1H, СН),

м. д.:1.8 м (3Н, CH₃), 2.05 м (2Н, CH₂), 3.75 c (3H,

2.25 т (2H, СН₂, ³J_НН = 7.0), 2.30 т (2H, CH₂, ³J_НН=

OCH₃), 5.4 м (1H, CH), 5.7 м (1H, CH), 5.8 м (1H,

7.0), 3.15 м (2H, СН₂), 5.34 д. т (1H, CH=C, ³J_НН =

CH), 6.2 м (1H, CH), 6.3 м (1H, CH), 6.4 м (1H, CH),

10.0, ³J_НН = 8.0), 5.47 д. т (1H, CH=C, ³J_HH 14.0,

6.5 м (1H, CH), 6.7 м (1H, CH). Спектр ЯМР ¹³С,

³J_HH = 7.0), 6.45 д (1H, CH=C, ³J_HH = 15.0), 6.06-

δ_C, м. д.: 18.4, 27.0, 33.1, 51.5, 119.2, 125.4, 128.9,

6.13 м (5H, CH=C), 6.29-6.33 м (1H, CH=C), 7.16

129.7, 129.8, 130.2, 131.9, 133.6, 143.7, 145.2, 167.8.

д. д (1H, CH=C, ³J_HH = 15.0, ³J_HH = 11.0). Спектр

Найдено, %: 78.03; H 9.12. C₁₆H₂₂O₂.Вычислено,

ЯМР ¹³С, δ_C, м. д.: 18.43, 20.2, 27.2, 28.7, 33.0,

%: 78.01; H 9.00.

47.0, 122.4, 125.4, 128.9, 129.5, 130.0, 130.1, 132.0,

2E,4E,8Z,10E,12E-Тетрадекапентаеновая

133.4, 141.0, 141.8, 166.5. Масс-спектр, m/z: 274.4

кислота (14). К раствору 2.2 г (9.5 ммоль) метил-

[М + H]⁺.

тетрадекапентаноата в 30 мл метанола добавляли

(2E,4E,8Z,10E,12E)-N-Бутилтетрадека-

1.9 г (0.047 моль) гидроокиси натрия при пере-

2,4,6,8,10,12-гексаенамид (16) получали анало-

мешивании. Смесь перемешивали при комнатной

гично. Выход 50%. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д. (J, Гц):

температуре в течение 2 ч. Метанол упаривали при

0.84 т (3H, CH₃, ³J_HH = 7.0), 1.3 м (4H, CH₂), 1.84 к

пониженном давлении, остаток растворяли в 30 мл

(3H, CH₃, ³J_HH = 7.0), 2.1 м (2H, СН₂, ³J_HH = 7.0),

воды. Продукт реакции трижды экстрагировали

2.30 т (2H, СН₂, ³J_HH = 7.0), 3.15 т (2H, CH₂N,³J_НН =

диэтиловым эфиром, водный слой подкисляли 1 н.

7.0), 5.34 д. т (1H, СH=С, ³J_НН = 10, ³J_НН = 7.5), 5.47

раствором HCl до pH = 1. Объединенные экстрак-

д. т (1H, CH=C, ³J_НН = 14.0, ³J_HH = 7.0), 6.45 д (1H,

ты промывали насыщенным раствором хлористо-

CH=C, ³J_НН = 15.0), 6.06-6.13 м (5H, СН=С), 6.29-

го натрия, сушили Na₂SO₄ и концентрировали при

6.33 м (1H, CH=C), 7.16 д. д (1H, CH=C, ³J_НН =

пониженном давлении. Остаток перекристаллизо-

15.0, ³J_НН = 11.0). Спектр ЯМР ¹³С, δ_C, м. д.: 14.23,

вывали из смеси CHCl₃-гексан. Получили стерео-

18.5, 20.2, 28.7, 31.5, 32.2, 40.0, 43.0, 122.2, 125.2,

химически чистую кислоту 14, при нагревании не-

129.0, 129.9, 130.5, 130.9, 132.0, 133.6, 141.2, 142.0,

устойчива. Выход 0.55 г (25%). Спектр ЯМР ¹Н, δ,

м. д. (J, Гц):1.78 д (3H, CH₃, ³J_НН = 7.0 Гц), 2.30 м

167.0. Масс-спектр, m/z: 274.4 [М + H]⁺.

(4H, CH₂), 5.34 м (1H, HC=C), 5.74 м (2H, СН=С),

5.77 м (1H, CH=C), 6.08 т (1H, СН=С, ³J_НН = 11.0),

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

6.20 м (4H, СН=С), 6.30 м (1H, СН=С), 7.33 д. д

(1H, СН=С, ³J_НН = 16.0, ⁴J_НН = 10). Спектр ЯМР

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

¹³С, δ_C, м. д.: 18.5, 27.1, 32.2, 120.8, 124.4, 125.9,

интересов.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 10 2019

СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ ТЕТР

АДЕКАПЕНТАЕНОВОЙ КИСЛОТЫ

1503

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

11. Corey E.J., Fuchs P.L. // Tetrahedron Lett. 1972. Vol. 13.

P. 3769. doi10.1016/S0040-4039(01)94157-7

1. Bader M., Stark T.D., Dawid C., Lösch S., Hofmann T. //

12. Heravi M.M., Asadi S., Nazari N., Lashkariani B.M. //

J. Agric. Food Chem. 2014. Vol. 62. N 12. P. 2479. doi

Curr. Org. Chem. 2015. Vol. 19. N 22. P. 2196. doi 10.

10.1021/jf500399w

2174/1385272819666150619174010

2. Wang Y., Li C.-H., Luo B., Sun Y.N., Kim Y.H., Wei A.-Z.,

13. Rezaei H., Yamanoi S., Chemla F., Normant J.F. // Org.

Gao J.-M. // Molecules. 2016. Vol. 21. N 10. P.1416.

Lett. 2000.Vol. 4. N 2. P. 419. doi 10.1021/ol991117z

doi10.3390/molecules21101416

14. Trost B.M., Kazmaier U. // J. Am. Chem. Soc. 1992.

3. Chrum J.J., Cullen D.J., Bowman L., Toy P.H. // Nat.

Vol. 114. N 20. P. 7933. doi 10.1021/ja00046a062

Prod. Rep. 2018. Vol. 35. N 1. P. 54. doi 10.1039/

15. Tidwell T.T. // Org. React. 1990. Vol. 39. P. 297. doi

c7np00044h

10.1002/0471264180.or039.03

4. You Y., Zhou M., Lu H., Shirima G.G., Cheng Y., Liu X. //

Food Sci. Biotechnol. 2015. Vol. 24. N 6. P. 2169. doi

16. Parikh J.R., Doering W.V.E. // J. Am. Chem. Soc. 1967.

10.1007/s10068-015-0289-3

Vol. 89. N 21. P. 5505. Doi 10.1021/ja00997a067

5. Crombie L., Fisher D. // Tetrahedron Lett. 1985. Vol. 26.

17. Kolodiazhnyi O.I. Phosphorus Ylides. Chemistry and

N 20. P. 2481. doi10.1016/S0040-4039(00)94859-7

Application in Organic Synthesis. Weinheim; New

York; Chichester: J. Wiley-VCH, 1999. 565 p.

6. Crombie L., Fisher D. // Tetrahedron Lett. 1985, Vol. 26.

N 20, 2477. doi10.1016/S0040-4039(00)94858-5

18. Xia X., Toy P.H. // Synlett. 2014. Vol. 25. N 19. P. 2787.

doi 10.1055/s-0034-1379215

7. Jang K.H., Chang Y.H., Kim D.-D., Oh K.-B., Oh U.,

Shin J. // Arch. Pharm. Res. 2008. Vol. 31. N 5. P. 569.

19. Carpino L.A. // J. Am. Chem. Soc. 1993. Vol. 115. N 10.

doi 10.1007/s12272-001-1194-5

P. 4397. doi 10.1021/ja00063a082

8. Aoki K., Igarashi Y., Nishimura H., Morishita I., Usui K. //

20. Yasuda I., Takeya K., Itokawa H. // Chem. Pharm. Bull.

Tetrahedron Lett. 2012. Vol. 53. N 45. P. 6000. doi

1981. Vol. 2. N 6. P. 1791. doi 10.1248/cpb.29.1791

10.1016/j.tetlet.2012.08.135

21. Cushman M., Casimiro-Garcia A., Williamson K.,

9. Mugnaini C., Corelli F. // Synthesis 2016. Vol. 48. N 13.

Rice W.G. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998. Vol. 8. N

P. 2085. doi 10.1055/s-0035-1561580

2. P. 195. doi 10.1016/S0960-894X(97)10214-1

10. Kolodiazhna A., Kolodiazhnyi O. // Phosphorus,

22. Bestmann H.J., Stransky W., Vostrowsky O. // Chem.

Sulfur, Silicon, Relat. Elem. 2018. Vol. 193. N 11. doi

Ber. 1976. Bd 109. N 5. S. 1694 doi 10.1002/

10.1080/10426507.2018.1514404

cber.19761090513

Synthesis of Tetradecapentaenoic Acid Derivatives

A. O. Kolodyazhnaya and O. I. Kolodyazhny*

V.P. Kukhar Institute of Bioorganic Chemistry and Petrochemistry of the National Academy of Sciences of Ukraine,

ul. Murmanskaya 1, Kiev, 02094 Ukraine

*e-mail: olegkol321@gmail.com

Received May 4, 2019; revised May 4, 2019; accepted May 12, 2019

A 12-stage stereoselective method for the synthesis of tetradecapentaenoic acid derivatives using phosphoric

reagents was developed. The key step in the synthesis is the Z-selective Wittig reaction between sorbaldehyde

and triphenylphosphonium (6-methoxycarbonyl)hexanilide, as well as the Ramirez-Corey- Fuchs reaction and

the Trost-Kazmaier rearrangement. The synthesized (2E,4E,8Z,10E,12E)-N-isobutyltetradeca-2,4,6,8,10,12-

hexaenamide corresponds to a natural compound called γ-Sanshoöl.

Keywords: Wittig reaction, Horner-Emmons reaction, Ramirez-Corey-Fuchs reaction, Trost-Kazmaier

rearrangement, tetradecapentaenoic acid derivatives

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 10 2019