ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2019, том 89, № 10, с. 1511-1519

УДК 547.855.7;547.792;547.795

СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

2-{[6-МЕТИЛ-2-(ПИРРОЛИДИН-1-ИЛ)ПИРИМИДИН-

4-ИЛ]ОКСИ}АЦЕТОГИДРАЗИДА

^aИсследовательский центр синтеза пестицидов и защиты растений,

Национальный аграрный университет Армении, ул. Теряна 74, Ереван, 0009 Армения

^bРоссийско-Армянский университет, ул. О. Эмина 123, Ереван, 0051 Армения

*e-mail: ayengoyan@mail.ru

Поступило в Редакцию 15 апреля 2019 г.

После доработки 15 апреля 2019 г.

Принято к печати 22 апреля 2019 г.

Взаимодействием 6-метил-2-(пирролидин-1-ил)пиримидин-4(3H)-она с эфиром хлоруксусной кислоты с

последующим гидразинолизом получен 2-{[6-метил-2-(пирролидин-1-ил)пиримидин-4-ил]окси}ацетоги-

дразид, на основе которого синтезирован ряд новых производных, в том числе сочетающих в молекулах

пиримидиновое кольцо с 1,2,4-триазольным, 1,3,4-оксадиазольным и фурановым. При предваритель-

ном биологическом скрининге синтезированные соединения проявили выраженное стимулирующее

действие на рост растений. Активность веществ составляла 65-87% по сравнению с гетероауксином.

Ключевые слова: 2-{[6-метил-2-(пирролидин-1-ил)пиримидин-4-ил]окси}ацетогидразид, 5-{[(пири-

мидин-4-ил)окси]метил}-4H-1,2,4-триазол-3-тиол, 5-{[(пиримидин-4-ил)окси]метил}-1,3,4-оксадиа-

зол-2(3H)-тион, стимуляторы роста растений

DOI: 10.1134/S0044460X19100056

Производные пиримидина обладают ши-

анти-ВИЧ [19-22], противотуберкулезной [23-25],

роким спектром биологической активности.

антималярийной [26, 27] и кардиотонической ак-

Пиримидиновые и пуриновые основания входят

тивностью [28, 29]. В сельском хозяйстве произво-

в состав нуклеиновых кислот, коэнзимов и алка-

дные пиримидина применяются в качестве фунги-

лоидов. Витамин В₁ и полученная на его основе

цидов, инсектицидов, акарицидов и гербицидов -

кокарбоксилаза также содержат пиримидиновое

в основном пиримидиндиамины, пиримидинилок-

кольцо. В медицинской практике широко приме-

сибензиламины, пиримидинилокси- и пиримиди-

няются синтетические лекарственные средства на

нилсульфанилпроизводные бензойной кислоты.

основе пиримидина: барбитураты, сульфанилами-

Наибольшей активностью обладают сульфуроно-

ды, а также антимикробные, антигипертензивные,

вые производные пиримидина, в молекулах кото-

противогельминтные, противогерпесные, проти-

рых пиримидиновый цикл связан с другими гете-

воопухолевые и анти-ВИЧ препараты.

роциклами или с арильным остатком через суль-

фонилуроновую группу [30].

В ряду производных пиримидина обнаруже-

ны соединения, обладающие антибактериальной

Из анализа литературных данных видно, что

[1-4], противогрибковой [5-7], противоопухоле-

достаточно мало исследованы соединения, со-

вой [8-10], противовоспалительной и анестези-

четающие в молекулах пиримидиновое кольцо с

рующей [11-13], противосудорожной [14], анти-

другими гетероциклами, в частности с азолами,

оксидантной [15, 16], противовирусной [17, 18],

на базе которых получен и применяется целый

1511

1512

ПИВАЗЯН и др.

Схема 1.

N N

H₃C

KOH,

POCl

C₂H₅OH

SCH₃

ClCH₂COOCH₃

N N

N NH

N N

KOH

OCH₃

H₃C

N₂H₄

NH₃

N N

H₃C

NHNH₂

H₃C

N N

NH₂

H₃C

ряд химических средств защиты и стимуляторов

В настоящей работе нами синтезирован новый

роста растений. Выработка вредными организ-

ряд соединений на основе 6-метил-(2-пирроли-

мами и возбудителями болезней растений рези-

дин-1-ил)пиримидин-4-она, в том числе сочетаю-

стентности к применяемым препаратам вызывает

щих в молекулах пиримидиновое ядро с 1,3,4-три-

необходимость систематического пополнения их

азольным или 1,3,4-оксадиазольным циклами, и

ассортимента новыми веществами с различными

изучены их биологические свойства.

механизмами действия. Целенаправленный синтез

Взаимодействием

6-метил-2-(метилсульфа-

новых соединений на базе пиримидина может при-

нил)-пиримидин-4(3H)-она с пирролидином был

вести к биологически активным производным, по

отношению к которым резистентность не сформи-

получен 6-метил-2-(пирролидин-1-ил)пиримидин-

ровалась.

4(3H)-он 1 (схема 1). Реакция последнего с хло-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 10 2019

СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

1513

Схема 2.

N N

RN=C=S

N N

H₃C

N(C₂H₅)2

KOH; CS₂

N N

C₂H₅OH, tq

CH₃I

N N

H₃C

SCH₃

N N

N NH

RHlg

N N

H₃C

N N

H₃C

N N

R = C₂H₅ (7a, 8a), C₆H₅ ( ɛ, ɛ), CH₃ ( ɚ), CH₂COOCH₃ ( ɛ), CH₂CONH₂ ( ɜ).

рокисью фосфора приводит к соответствующему

1 с метиловым эфиром хлоруксусной кислоты

4-хлорпроизводному 2.

(схема 1), в области валентных колебаний группы

Соединение 1 может существовать в трех воз-

С=О проявляется лишь одна полоса поглощения

можных таутомерных формах в зависимости от

при 1754 cм^-1, соответствующая эфирной карбо-

нильной группе. Кроме того, в спектрах ЯМР ¹Н и

положения подвижного атома водорода (схема 1).

¹³С ацетата 3 наблюдаются сигналы группы ОСН₂

В ИК спектре этого соединения в кристаллической

при 4.74 и 61.2 м. д. соответственно. Эти данные

форме при 1646 см^-1 наблюдается полоса погло-

однозначно указывают на то, что замещение про-

щения, соответствующая карбонильной группе

исходит по атому кислорода группы ОН.

С=О. Однако в растворе может происходить пере-

нос атома водорода к атому кислорода, вследствие

Щелочным гидролизом ацетата 3 и реакцией с

чего реакция замещения может протекать как по

аммиаком получены кислота 4 и амид 5 соответ-

атому кислорода гидроксильной группы, так и по

ственно (схема 1). Взаимодействие ацетата 3 с ги-

одному из атомов азота пиримидинового цикла. В

дразингидратом приводит к образованию 2-{[6-ме-

ИК спектре метил-2-{[(6-метил-2-(пирролидин-

тил-2-(пирролидин-1-ил)пиримидин-4-ил]окси}-

1-ил)пиримидин-4-ил]окси}ацетата

3, получен-

ацетогидразида 6, на основе которого был про-

ного при взаимодействии исходного соединения

веден ряд превращений. Так, при нагревании со-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 10 2019

1514

ПИВАЗЯН и др.

единения 6 с этил- или фенилизотиоцианатом в

Синтезированные соединения были подвер-

толуоле в присутствии каталитических количеств

гнуты лабораторно-вегетационным испытани-

пиридина происходит гетероциклизация с образо-

ям для определения гербицидных, фунгицид-

ванием триазольного цикла 7a, б (схема 2). При ме-

ных и регулирующих рост растений свойств.

тилировании этих соединений иодистым метилом

Практически все соединения продемонстриро-

получены соответствующие S-метилпроизводные

вали стимулирующее действие на рост растений.

8a, б.

Эксперименты проводили на семенах и саженцах

фасоли обыкновенной (Phaseolus vulgaris L.).

Соединения 7a, б могут находиться как в ти-

онной, так и в тиольной таутомерных формах. В

Изучали влияние водных суспензий соединений

спектрах ЯМР ¹³С данных соединений в области

1-14 в концентрациях 25 и 50 мг/л на жизнеспо-

175-185 м. д. отсутствуют сигналы, которые могли

собность семян, прорастание и рост рассады.

бы соответствовать атому углерода двойной связи

Эти данные сравнивали с аналогичным эффектом

C=S, что указывает на тиольную форму.

растворов гетероауксина тех же концентраций.

Активность соединений колебалась в интерва-

Метилирование соединений 7a, б протекает по

ле 41-91% по сравнению с гетероауксином (см.

экзоциклическому атому серы (схема 2). Об этом

таблицу). Данные биологического скрининга отра-

свидетельствует наличие в спектрах ЯМР ¹Н син-

жают интересный факт, когда в ряде случаев сти-

глетных сигналов в области 2.67-2.70 м. д., соот-

мулирующее действие растворов с меньшей кон-

ветствующих S-метильной группе.

центрацией оказалось выше более концентриро-

С целью синтеза соединений, включающих

ванных растворов (3, 5, 8б, 13, 14). Вещества, про-

пиримидиновый и

1,3,4-оксадиазольный ци-

явившие в эксперименте активность выше 70% (1,

клы, проведена гетероциклизация гидразида

3, 5, 7б, 8б, 9, 11, 10в, 13, 14), отобраны для более

под действием KОН и CS₂ в спиртовой среде

глубокого изучения и дальнейших полевых испы-

(схема 2). В полученном соединении 9 1,3,4-ок-

таний с применением растворов синтезированных

садиазольный цикл, в отличие от 1,2,4-триазоль-

соединений в концентрациях менее 25 мг/л.

ного цикла в соединениях 7, находится в тион-

Схема 3.

ной форме. В пользу такого строения свидетель-

ствует наличие в спектре ЯМР ¹³С сигнала при

177.9 м. д., соответствующего атому углерода

двойной связи C=S. При алкилировании соедине-

N N

ния 9 диметилсульфатом и алкилгалогенидами за-

мещение также протекает по атому серы (схема 2),

H₃C

N C₆H₅

что подтверждается данными ЯМР.

Для замены тиоксогруппы 1,3,4-оксадиазоль-

ного цикла на аминогруппу была проведена реак-

ция соединения 9 с диэтиламином и морфолином.

C₆H₅

Однако вместо образования 2-аминопроизводного

происходило расщепление оксадиазольного цикла

с образованием соединений 11 и 12 (схема 3), что

подтверждалось наличием в спектрах ЯМР ¹Н сиг-

налов, соответствующих двум группам NH.

O NO₂

В результате взаимодействия гидразида 6 с бен-

зальдегидом и

5-нитрофуран-2-карбальдегидом

получены соединения 13 и 14, в спектрах ЯМР

N N

которых наблюдаются два набора сигналов, соот-

H₃C

NO₂

ветствующих E- и Z-изомерам, с преобладанием

стерически более выгодной Е-формы (E/Z ~3:1)

(схема 3).

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 10 2019

СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

1515

Стимулирование роста растений растворами соедине-

ролидина в 20 мл бутан-1-ола нагревали 15 ч при

ний 1-14

130-140°С. Бутан-1-ол отгоняли, остаток промы-

вали диэтиловым эфиром, отфильтровывали и су-

Активность по сравнению

с гетероауксином, %

шили. Выход 72%, т. пл. 240-242°C. ИК спектр, ν,

Соединение

см^-1: 1646 (C=O).Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 1.92-1.99

25 мг/л

50 мг/л

м (4Н, СН₂СН₂), 2.04 с (3Н, СН₃), 3.43-3.51 м (4Н,

Гетероауксин

100.0

СН₂NСН₂), 5.32 с (1Н, СН, пиримидин), 10.84 уш.

с (1Н, ОН). Спектр ЯМР ¹³С, δ_С, м. д.: 23.7, 24.7,

76.0

79.6

46.1, 98.8, 152.2, 163.7, 165.1. Найдено, %: C 60.21;

71.7

58.4

H 7.26; N 23.20. C₉H₁₃N₃O. Вычислено, %: C 60.32;

54.2

H 7.31; N 23.45.

74.7

50.4

4-Хлор-6-метил-2-(пирролидин-1-ил)пири-

мидин (2). Смесь 0.01 моль соединения 1 и 5 мл

50.4

42.5

POCl₃ нагревали 2 ч при 80-85°C, затем отгоняли

7а

61.7

57.9

2/3 POCl₃, добавляли ледяную воду и нейтрали-

зовали гидроксидом аммония. Продукт реакции

7б

44.1

80.2

экстрагировали диэтиловым эфиром. После удале-

8а

67.7

41.2

ния эфира получали чистый продукт. Выход 75%,

8б

91.2

46.9

густое масло. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 1.93-2.00 м

(4Н, СН₂СН₂), 2.27 с (3Н, СН₃), 3.48-3.55 м (4Н,

74.3

СН₂NСН₂), 6.34 с (1Н, СН, пиримидин). Спектр

10а

50.4

42.5

ЯМР ¹³С, δ_С, м. д.: 23.3, 24.8, 46.1, 106.8, 159.4,

10б

48.9

68.0

159.7, 168.0. Найдено, %: C 54.77; H 6.21; N, 21.41.

C₉H₁₂ClN₃. Вычислено, %: C 54.69; H 6.12; N, 21.26.

10в

70.9

72.4

Метил-2-{[(6-метил-2-(пирролидин-1-ил)-

91.4

91.0

пиримидин-4-ил]окси}ацетат

(3). К раствору

78.5

48.9

0.01 моль калиевой соли соединения 1 в 10 мл

ДМФА при охлаждении (-5-0^оС) по каплям добав-

79.5

72.5

ляли 0.011 моль метилового эфира хлоруксусной

кислоты. Полученную смесь оставляли на ночь

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

при 20°С, затем нагревали 2 ч при 80-90°С. Осадок

отфильтровывали, и отгоняли ДМФА при низком

ИК спектры зарегистрированы на спектрометре

давлении. Остаток обрабатывали водой, отфиль-

330FT-IR (Thermo Nicolet) с использованием мето-

тровывали и сушили. Выход 84%, т. пл. 68-70°C.

дики ATR. Спектры ЯМР¹H и ¹³C сняты при 30°С

ИК спектр, ν, см^-1: 1754 (C=O).Спектр ЯМР ¹Н, δ,

на спектрометре ЯМР Varian Mercury-300 (300 и

м. д.: 1.90-2.01 м (4Н, СН₂СН₂), 2.22 с (3Н, СН₃),

75 MГц соответственно) в смеси растворителей

3.38-3.53 м (4Н, СН₂NСН₂), 3.70 c (3H, OCH₃),

ДМСО-d₆-СCl₄ (3:1), внутренний стандарт - ТМС.

4.74 c (2H, OCH₂), 5.85 с (1Н, СН, пиримидин).

Ход реакций и чистоту полученных соединений

Спектр ЯМР ¹³С, δ_С, м. д.: 23.5, 24.9, 45.7, 51.0,

контролировали методом ТСХ на пластинах Silufol

61.2, 93.4, 159.0, 167.4, 167.9, 168.2. Найдено, %: C

UV-254, элюент - ацетон-гексан, 2:1. Элементный

57.24; H 6.75; N 16.59. C₁₂H₁₇N₃O₃. Вычислено, %:

анализ выполнен на CHNS-анализаторе Eurovector

C 57.36; H 6.82; N 16.72.

EA30000. Температуры плавления определены ка-

2-{[6-Метил-2-(пирролидин-1-ил)пирими-

пиллярным методом без корректировки.

дин-4-ил]окси}уксусная кислота (4). К 0.01 моль

6-Метил-2-(пирролидин-1-ил)пиримидин-

соединения

3 прибавляли спиртовый раствор

4(3H)-он (1). Смесь 0.01 моль 6-метил-2-(метил-

0.02 моль KОН. Смесь кипятили 2 ч, затем спирт

сульфанил)пиримидин-4(3H)-она и 0.02 моль пир-

отгоняли. Остаток растворяли в воде, нейтрализо-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 10 2019

1516

ПИВАЗЯН и др.

вали уксусной кислотой до рН = 6-7. Прозрачный

зол-3-тиол (7a). Выход 88%, т. пл. 166-168°C.

раствор упаривали, из остатка продукт реакции

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 1.31 т (3Н, NСН₂СН₃,

извлекали ацетоном. Выход 65%, т. пл. 95-97°C.

J = 7.1 Гц), 1.92-2.01 м (4Н, СН₂СН₂), 2.21 с (3Н,

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 1.93-2.06 м (4Н, СН₂СН₂),

СН₃), 3.47-3.59 м (4Н, СН₂NСН₂), 3.45-3.75 уш. с

2.42 с (3Н, СН₃), 3.45-3.80 м (4Н, СН₂NСН₂), 4.72 с

(SH + H₂O растворителя), 4.03 к (2Н, NСН₂СН₃,

(2Н, ОСН₂), 6.34 с (1Н, СН, пиримидин), 7.50-8.50

J = 7.1 Гц), 5.36 с (2Н, ОСН₂), 5.79 с (1Н, СН, пи-

уш. с (1Н, ОН). Спектр ЯМР ¹³С, δ_С, м. д.: 24.5,

римидин). Спектр ЯМР ¹³С, δ_С, м. д.: 13.1, 23.5,

24.9, 47.1, 62.1, 95.2, 168.5, 168.7. Найдено, %: C

24.8, 38.4, 45.9, 56.1, 93.1, 147.0, 159.2, 167.2,

55.59; H 6.30; N 17.59. C₁₁H₁₅N₃O₃. Вычислено, %:

167.7, 167.8. Найдено, %: C 52.35; H 6.12; N 26.05.

C 55.69; H 6.37; N 17.71.

C₁₄H₂₀N₆OS. Вычислено, %: C 52.48; H 6.29; N

26.23.

2-{[6-Метил-2-(пирролидин-1-ил)пирими-

дин-4-ил]окси}ацетамид (5). Смесь 0.01 моль

5-{[6-Метил-2-(пирролидин-1-ил)пирими-

соединения 3 и 10 мл 25%-ного NH₄OH выдер-

дин-4-ил]оксиметил}-4-фенил-4H-1,2,4-три-

живали 24 ч при 20°С. Осадок отфильтровывали,

азол-3-тиол (7б). Выход 72%, т. пл. 110-112°C.

промывали водой и сушили. Выход 82%, т. пл.

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 1.91-2.00 м (4Н, СН₂СН₂),

160-162°C. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 1.91-1.98 м

2.20 с (3Н, СН₃), 3.00-3.80 уш. с (SH + H₂O раство-

(4Н, СН₂СН₂), 2.21 с (3Н, СН₃), 3.46-3.53 м (4Н,

рителя), 3.42-3.52 м (4Н, СН₂NСН₂), 5.20 с (2Н,

СН₂NСН₂), 4.59 с (2Н, ОСН₂), 5.86 с (1Н, СН, пи-

ОСН₂), 5.64 с (1Н, СН, пиримидин), 7.20-7.58 м

римидин), 6.87 уш. с и 7.06 уш. с (2Н, NH₂). Спектр

(5H, C₆H₅). Найдено, %: C 58.77; H 5.55; N 22.99.

ЯМР ¹³С, δ_С, м. д.: 23.5, 24.9, 45.8, 63.0, 93.6, 159.3,

C₁₈H₂₀N₆OS. Вычислено, %: C 58.68; H 5.47; N

167.2, 168.1, 169.3. Найдено, %: C 55.78; H 6.73; N

22.81.

23.58. C₁₁H₁₆N₄O₂. Вычислено, %: C 55.92; H 6.83;

Общая методика синтеза соединений 8a, б. К

N 23.71.

раствору 0.01 моль соединения 7 и 0.01 моль KОН

2-{[6-Метил-2-(пирролидин-1-ил)пири-

в 10 мл воды по каплям прибавляли 0.01 моль

мидин-4-ил]окси}ацетогидразид

(6).

Смесь

CH₃I. Через 3 ч выпавший осадок отфильтровыва-

0.01 моль соединения 3 и 10 мл 70%-ного гидрази-

ли и сушили.

на перемешивали 6 ч при комнатной температуре

4-Метил-6-{[5-(метилсульфанил)-4-этил-

и оставляли на ночь. На следующий день добавля-

4H-1,2,4-триазол-3-ил]метокси}-2-(пирроли-

ли 10 мл воды, продукт реакции отфильтровывали

дин-1-ил)пиримидин (8a). Выход 68%, т. пл.

и сушили. Выход 78%, т. пл. 158-160°C. Спектр

85-87°C. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 1.33 т (3Н,

ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 1.91-1.98 м (4Н, СН₂СН₂), 2.21 с

NСН₂СН₃, J = 7.2 Гц), 1.92-2.03 м (4Н, СН₂СН₂),

(3Н, СН₃), 3.45-3.53 м (4Н, СН₂NСН₂), 4.01 уш. с

2.21 с (3Н, СН₃), 2.70 c (3H, SCH₃), 3.51-3.59 м (4Н,

(2Н, NH₂), 4.64 с (2Н, ОСН₂), 5.86 с (1Н, СН, пи-

СН₂NСН₂), 3.96 к (2Н, NСН₂СН₃, J = 7.1 Гц), 5.45

римидин), 8.91 уш. с (1Н, NH). Спектр ЯМР ¹³С,

с (2Н, ОСН₂), 5.78 с (1Н, СН, пиримидин). Спектр

δ_С, м. д.: 23.5, 24.8, 45.8, 62.4, 93.7, 159.2, 166.7,

ЯМР ¹³С, δ_С, м. д.: 14.3, 14.6, 23.5, 24.9, 45.9, 56.2,

167.0, 168.1. Найдено, %: C 52.58; H 6.82; N 27.87.

93.1, 150.6, 150.7, 159.3, 167.6, 167.9. Найдено, %:

C₁₁H₁₇N₅O₂. Вычислено, %: C 52.58; H 6.82; N

C 53.69; H 6.52; N 24.81. C₁₅H₂₂N₆OS. Вычислено,

27.87.

%: C 53.87; H 6.63; N 25.13.

Общая методика синтеза соединений 7a, б.

4-Метил-6-{[5-(метилсульфанил)-4-фенил-

Смесь 0.01 моль соединения 6, 0.01 моль этили-

4H-1,2,4-триазол-3-ил]метокси}-2-(пирроли-

зотиоцианата (или фенилизотиоцианата) и ката-

дин-1-ил)пиримидин (8б). Выход 72%, т. пл.

литического количества пиридина в 15 мл толуола

67-69°C. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 1.90-1.98 (4Н,

оставляли при комнатной температуре на ночь, за-

СН₂СН₂), 2.20 с (3Н, СН₃), 2.67 c (3H, SCH₃),

тем нагревали 3 ч при 125-130°С. Толуол отгоня-

3.43-3.53 м (4Н, СН₂NСН₂), 5.30 с (2Н, ОСН₂), 5.64

ли, осадок отфильтровывали и сушили.

с (1Н, СН, пиримидин), 7.32-7.55 м (5Н, С₆Н₅).

5-{[6-Метил-2-(пирролидин-1-ил)пирими-

Найдено, %: C 59.87; H 5.91; N 22.19. C₁₉H₂₂N₆OS.

дин-4-ил]оксиметил}-4-этил-4H-1,2,4-триа-

Вычислено, %: C 59.66; H 5.80; N 21.97.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 10 2019

СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

1517

5-{[6-Метил-2-(пирролидин-1-ил)пири-

2-{[5-({[6-Метил-2-(пирролидин-1-ил)пири-

мидин-4-ил]оксиметил}-1,3,4-оксадиазол-

мидин-4-ил]окси}метил)-1,3,4-оксадиазол-2-

2(3H)-тион (9). К раствору 0.01 моль KОН 25 мл

ил]сульфанил}ацетамид (10в). Выход 60%, т. пл.

этанола прибавляли

0.01 моль соединения

165-167°C. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 1.91-2.02 м

затем по каплям прибавляли 0.011 моль CS2.

(4Н, СН₂СН₂), 2.22 с (3Н, СН₃), 3.43-3.55 м (4Н,

Полученную смесь кипятили 2 ч, спирт отгоняли.

СН₂NСН₂), 3.99 с (2Н, SСН₂), 5.45 с (2Н, ОСН₂),

Остаток растворяли в воде и нейтрализовали уксус-

5.85 с (1Н, СН, пиримидин), 7.08 уш. с и 7.55 уш.

ной кислотой. Осадок отфильтровывали и сушили.

с (2H, NH₂). Спектр ЯМР ¹³С, δ_С, м. д.: 23.5, 24.8,

Выход 82%, т. пл. 185-187°C. Спектр ЯМР ¹Н, δ,

35.9, 45.8, 55.5, 93.2, 159.1, 163.1, 164.1, 167.0,

м. д.: 1.91-2.00 м (4Н, СН₂СН₂), 2.22 с (3Н, СН₃),

167.6, 167.8. Найдено, %: C 47.82; H 5.11; N 23.75.

3.45-3.53 м (4Н, СН₂NСН₂), 5.30 с (2Н, ОСН₂),

C₁₄H₁₈N₆O₃S. Вычислено, %: C 47.99; H 5.18; N 23.98.

5.86 с (1Н, СН, пиримидин), 10.25 уш. с (1H, NH).

Общая методика синтеза соединений 11, 12.

Спектр ЯМР ¹³С, δ_С, м. д.: 23.5, 24.8, 45.9, 55.6,

Смесь 0.01 моль соединения 9 и 0.02 моль диэти-

93.2, 104.5, 159.0, 167.6, 167.9, 177.9. Найдено, %:

ламина (или морфолина) в пропан-1-оле кипятили

C 49.01; H 5.08; N 23.69. C₁₂H₁₅N₅O₂S. Вычислено,

10 ч. После удаления растворителя к остатку до-

%: C 49.13; H 5.15; N 23.87.

бавляли воду, осадок отфильтровывали и сушили.

Общая методика синтеза соединений 10a-в.

2-{[6-Mетил-2-(пирролидин-1-ил)пирими-

К калиевой соли, полученной из 0.01 моль KОН и

дин-4-ил]окси}-N’-(морфолин-4-карботиоил)-

0.01 моль соединения 9 в 15 мл ДМФА, по каплям

ацетогидразид (11). Выход 78%, т. пл. 170-172°C.

прибавляли 0.01 моль диметилсульфата или ал-

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 1.89-2.01 м (4Н, СН₂СН₂),

килгалогенида (амид или метиловый эфир хлорук-

2.22 с (3Н, СН3), 3.48-3.56 м (4Н, СН2NСН2),

сусной кислоты). Полученную смесь оставляли на

3.61-3.68 м и 3.81-3.88 м [8H, N(CH₂CH₂)₂O],

ночь при комнатной температуре, затем нагревали

4.80 с (2Н, ОСН₂), 5.89 с (1Н, СН, пиримидин),

2 ч при 70-80°С до рН = 7. После удаления ДМФА

9.30-9.82 уш. с (2Н, NHNH). Спектр ЯМР ¹³С, δ_С,

к остатку добавляли 10-20 мл воды, отфильтровы-

м. д.: 23.5, 24.9, 45.8, 48.2, 65.6, 93.5, 159.2, 165.7,

вали осадок и сушили.

167.2, 168.0, 182.8. Найдено, %: C 50.63; H 6.41;

4-Метил-6-{[5-(метилсульфанил)-4H-1,3,4-

N 22.30. C₁₆H₂₄N₆O₃S. Вычислено, %: C 50.51; H

оксадиазол-3-ил]метокси}-2-(пирролидин-1-

6.36; N 22.09.

ил)пиримидин (10a). Выход 70%, т. пл. 65-67°C.

2-(2-{[6-Метил-2-(пирролидин-1-ил)пири-

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 1.90-2.02 м (4Н, СН₂СН₂),

мидин-4-ил]окси}ацетил)гидразинил-1-кар-

2.22 с (3Н, СН₃), 2.72 c (3H, SCH₃), 3.43-3.55 м

ботио-N,N-диэтиламид (12). Выход 70%, т. пл.

(4Н, СН₂NСН₂), 5.45 с (2Н, ОСН₂), 5.84 с (1Н, СН,

115-117°C. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 1.22 т (3Н,

пиримидин). Спектр ЯМР ¹³С, δ_С, м. д.: 13.9, 23.5,

NCH₂CH₃, J = 6.9 Гц), 1.90-2.01 м (4Н, СН₂СН₂),

24.8, 45.8, 55.4, 93.1, 159.1, 163.1, 162.5, 167.6, 167.7.

2.22 с (3Н, СН₃), 3.45-3.55 м (4Н, СН₂NСН₂), 3.68

Найдено, %: C 50.67; H 5.45; N 22.59. C₁₃H₁₇N₅O₂S.

Вычислено, %: C 50.80; H 5.58; N 22.79.

к (3Н, NCH₂CH₃, J = 6.9 Гц), 4.82 с (2Н, ОСН₂),

5.89 с (1Н, СН, пиримидин), 9.18 уш. с (1H, NH),

Метил-2-{[5-({[6-метил-2-(пирролидин-1-

9.62 уш. с (1H, NH). Найдено, %: C 52.33; H 7.06;

ил)пиримидин-4-ил]окси}мeтил)-1,3,4-оксади-

N 22.74. C₁₆H₂₆N₆O₂S. Вычислено, %: C 52.44; H

азол-2-ил]сульфанил}ацетат (10б). Выход 68%,

7.15; N 22.93.

т. пл. 75-78°C. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 1.92-2.00

м (4Н, СН₂СН₂), 2.22 с (3Н, СН₃), 3.44-3.52 м (4Н,

Общая методика синтеза соединений 13 и 14.

СН₂NСН₂), 3.74 c (3H, OCH₃), 4.12 с (2Н, SСН₂),

К 0.01 моль соединения 6 прибавляли 10 мл воды,

5.46 с (2Н, ОСН₂), 5.85 с (1Н, СН, пиримидин).

затем по каплям 2 мл 20%-ного раствора HCl до

Спектр ЯМР ¹³С, δ_С, м. д.: 23.5, 24.8, 33.2, 45.8,

полного растворения соединения 6, после чего по

52.1, 55.5, 93.1, 159.0, 163.0, 163.4, 166.9, 167.6,

каплям добавляли бензальдегид (или 5-нитрофу-

167.7. Найдено, %: C 49.22; H 5.13; N 19.01.

ран-2-карбальдегид). Полученную смесь переме-

C₁₅H₁₉N₅O₄S. Вычислено, %: C 49.31; H 5.24; N

шивали 3 ч при комнатной температуре. Осадок

19.17.

отфильтровывали и сушили.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 10 2019

1518

ПИВАЗЯН и др.

N'-Бензилиден-2-{[6-метил-2-(пирролидин-

7. Kanagarajan V, Thanusu J., Gopalakrishnan M.A. //

1-ил)пиримидин-4-ил]окси}ацетогидразид (13).

J. Korean Chem. Soc. 2009. Vol. 53. N 6. P. 731. doi

Выход 89% (E:Z = 75:25), т. пл. 155-156°C. Спектр

10.5012/jkcs.2009.53.6.731

ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 1.86-2.11 м (4Н, СН₂СН₂), 2.60

8. Kraljevic T.K., Ilic N., Stepanic V., Sappe L., Petranovic J.,

с (3Н, СН₃), 3.47-3.80 м (4Н, СН₂NСН₂), 5.00 с

Pavelic S.K., Raic-Malic S. // Bioorg. Med. Chem.

(3H, OCH₂, Z), 5.39 c (3H, OCH₂, Е) 6.30 с (1Н, СН,

Lett. 2014. Vol. 24. N 13. P. 2913. doi 10.1016/j.

пиримидин, E), 6.33 с (1Н, СН, пиримидин, Z),

bmcl.2014.04.079

7.30-7.75 м (5H, C₆H₅), 8.06 с (1H, N=CH, E), 8.42

9. Verma A.K., Kumari R., Sing A.K., Sharma B.B., Mar-

c (1H, N=CH, Z), 11.70 с (1H, NH, E), 12.36 c (1H,

tin A., Kant R. // Int. Res. J. Pharm. 2014. Vol. 5. N 12.

NH, Z). Спектр ЯМР ¹³С, δ_С, м. д.: 19.1, 23.9, 25.3,

P. 922. doi 10.7897/2230-8407.0512187

48.2, 63.6, 97.0, 126.6, 128.2, 129.4, 133.8, 144.2,

10. Ghorab M., Ragab A., Alqasoumi S.I., Alafeefy A.M.,

152.1, 159.9, 166.7, 169.6. Найдено, %: C 63.59; H

Aboulmagd S.A. // Eur. J. Med. Chem. 2010. Vol. 45.

6.13; N 20.40. C₁₈H₂₁N₅O₂. Вычислено, %: C 63.70;

P. 171. doi 10.1016/j.ejmech.2009.09.039

H 6.24; N 20.64.

11. Goudar V., Rashmi P., Shantharam U., Hazra K.,

2-{[6-Mетил-2-(пирролидин-1-ил)пирими-

Nargund L.G. // J. Chem. Pharm. Res. 2012. Vol. 4.

дин-4-ил]окси}-N'-[(5-нитрофур-2-ил)метили-

N 6. P. 3100.

ден]ацетогидразид (14). Выход 91% (E:Z = 70:30),

12. Kumaresan S., Chandrasekaran S., Sakthivel K.M.,

т. пл. 208-210°C. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 1.92-2.13

Guruvayoorappan C., Israel V.M. // J. Chem. Pharm.

м (4Н, СН₂СН₂), 2.57 с (3Н, СН₃), 3.52-3.90 м

Res. 2014. Vol. 6. N 10. P. 593.

(4Н, СН₂NСН₂), 5.03 с (3H, OCH₂, Z), 5.38 c (3H,

OCH₂, E), 6.31 с (1Н, СН, пиримидин, E), 6.34 с

13. Kota1 R.K., Kompelly K.K., Surampudi R., Kulakarni R. //

(1Н, СН, пиримидин, Z), 7.12 д и 7.57 д (СH=CH

J. Chem. Pharm. Res. 2011. Vol. 3. N 4. P. 848.

фуран, J = 3.8 Гц), 8.07 с (1H, N=CH, E), 8.51 c (1H,

14. Dalkara S., Karakurt A. // Curr. Top. Med. Chem. 2012.

N=CH, Z), 12.18 с (1H, NH, E), 13.06 c (1H, NH, Z).

Vol. 12. P. 1033. doi 10.2174/156802612800229215

Найдено, %: C 51.24; H 4.77; N 22.28. C₁₆H₁₈N₆O₅.

15. Abu-Hashem A.A., Youssef M.M., Hussein H.A.R. // J.

Вычислено, %: C 51.33; H 4.85; N 22.45.

Chin. Chem. Soc. 2011. Vol. 58. N 1. P. 41. doi 10.1002/

jccs.201190056

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

16. Abu-Hashem A.A., El-Shehry M.F., Badria F.A. // Acta

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

Pharm. 2010. Vol. 60. N 3. P. 311. doi 10.2478/v10007-

интересов.

010-0027-6

17. Holy A., Votruba I., Masojıdkova M. // J. Med. Chem.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

2002. Vol. 45. N 9. P. 1918. doi: 10.1021/jm011095y

1. Kaur N., Aggarwal A.K., Sharma N., Choudhary B. //

18. Nasr M.N., Gineinah M.M. // Arch Pharm. 2002.

Int. J. Pharm. Sci. Drug. Res. 2012. Vol. 4. N 3. P. 199.

Vol.

335. N

6. P.

289. doi

10.1002/1521-

2. Patel D.H., Chikhalia K.H., Shah N. K., Patel D.P.,

4184(200208)335:6<289::AID-ARDP289>3.0.CO;2-Z

Kaswala P.B., Buha V.M. // Pharm. Chem. J. 2010.

19. Isono Y., Sakakibara N., Ordonez P., Hamasaki T.,

Vol. 44. N 2. P. 94. doi 10.1007/s11094-010-0406-9

Baba M., Ikejiri M., Maruyama T. // Antivir. Chem.

3. David V.B., Babu V.H., Reddy V.M. // Int. J. Pharm.

Chemother. 2011. Vol. 22. N 2. P. 57. doi 10.3851/

Chem. Res. 2014. Vol. 3. N 1. P. 2278.

IMP1844

4. Gupta Y.K., Gupta V., Singh S. // J. Pharm. Res. 2013.

20. Sakakibara N., Hamasaki T., Baba M., Demixu Y.,

Vol. 7. N 6. P. 491. doi: 10.1016/j.jopr.2013.05.020

Kurihara M., Irie K., Iwai M., Asada E., Kato Y.,

5. Ingarsal N., Saravanan G., Amutha P., Nagarajan S.

Maruyama T. // Bioorg. Med. Chem. 2013. Vol. 21.

// Eur. J. Med. Chem. 2007. Vol. 42. N 4. P. 517. doi

N 18. P. 5900. doi 10.1016/j.bmc.2013.06.061

10.1016/j.ejmech.2006.09.012.

21. Novikov M.S., Ivanova O.N., Alexander V. Ivanov,

6. Gholap A.R., Toti K.S., Shirazi F., Deshpande M.V.,

Alexander A. Ozerov, Valiev-Elliston V.T., Temburni-

Srinivasan K.V. // Tetrahedron. 2008. Vol. 64. N 44.

kar K., Gurskaya G.V., Kochetkov S.N., Pannecouque Ch.,

P. 10214. doi 10.1016/j.tet.2008.08.033

Balzarini J., Seley-Radtke K.L. // Bioorg. Med.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 10 2019

СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

1519

Chem. 2011. Vol. 19. N 19. P. 5794. doi 10.1016/j.

26. Agarwal A., Srivastava K., Puri S.K., Chauhan P.M.S. //

bmc.2011.08.025

Bioorg. Med. Chem. 2005. Vol. 13. N 15. P. 4645. doi

22. Tang J., Maddali K., Dreis Ch.D, Sham Y.Y., Vince R.,

10.1016/j.bmc.2005.04.061

Pommier Y., Zh.Wang // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011.

27. Tarnchompoo B., Sirichaiwat C., Phupong W.,

Vol. 21. N 8. P. 2400. doi 10.1016/j.bmcl.2011.02.069

Intaraudom Ch., Sirawaraporn W., Kamchonwon-

23. Virsodia V., Pissurlenkar R.R.S., Manvar D., Dhola-

gpaisan S., Vanichtanankul J., Thebtaranonth Y.,

kia Ch., Adlakha P., Sham A., Coutinho E.C.// Eur. J.

Yuthavong Y. // J. Med. Chem. 2002. Vol. 45. N 6.

Med. Chem. 2008. Vol. 43. N 10. Р. 2103. doi 10.1016/j.

P. 1244. doi 10.1021/jm010131q

ejmech.2007.08.004

28. Rana K., Kaur B., Kumar B. // Ind. J. Chem. (B). 2004.

24. Srivastav N.C., Rai D., Tse C., Agrawal B., Kunimoto D.Y.,

Vol. 43. N 7. P. 1553.

Kumar R. // J. Med. Chem. 2010. Vol. 53. N 16. P. 6180.

29. Kumar B., Kaur B., Kaur J., Parmar A., Anand R.D.,

doi 10.1021/jm100568q

Kumar H. // Ind. J. Chem. (B). 2002. Vol. 41. N 7.

25. Siddiqui A.B., Trivedi A.R., Kataria V.B., Shah V.H. //

P. 1526.

Bioorg. Med. Chem. Lett. 2014. Vol. 24. N 6. P. 1493.

30. http://www.alanwood.net/pesticides/class_pesticides.

doi 10.1016/j.bmcl.2014.02.012

html.

Synthesis and Biological Activity

of New 2-{[6-Methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-

4-yl]oxy}acetohydrazide Derivatives

V. A. Pivazyan^a, E. A. Ghazaryan^a, Zh. A. Azaryan^b, and A. P. Yengoyana, b, *

^a Pesticides Synthesis and Plant Protection Research Center, National Agrarian University of Armenia,

ul. Teryana 74, Yerevan, 0009 Armenia

*e-mail: ayengoyan@mail.ru

^bDepartment of General and Pharmaceutical Chemistry, Russian-Armenian University, Yerevan, Armenia

Received April 15, 2019; revised April 15, 2019; accepted April 22, 2019

The reaction of 6-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-4(3H)-one with chloroacetic acid ester and the subse-

quent hydrazinolysis afforded 2-{[6-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]oxy}acetohydrazide. Based on

the latter a number of new derivatives was synthesized, including compounds with a combination of pyrim-

idine and 1,2,4-triazole ring, as well as 1,3,4-oxadiazole and furan rings in the molecule. In preliminary bio-

logical screening, the synthesized compounds exhibited a pronounced stimulating action on plant growth. The

activity of substances was 41-91% compared to heteroauxin.

Keywords: 2-{[6-methyl-2-(pyrrolidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)oxy]acetohydrazide, 5-{[(pyrimidin-4-yl)oxy]-

methyl}-4H-1,2,4-triazole-3-thiol, 5-{[(pyrimidin-4-yl)oxy]methyl}-1,3,4-oxadiazole-2(3H)-thione, plant

growth stimulants

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 10 2019