ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2019, том 89, № 10, с. 1520-1530

УДК 547.461.3:547.834.22

СИНТЕЗ И РЕАКЦИИ ЦИКЛИЗАЦИИ

N-(ТИЕНО[2,3-b]ПИРИДИН-3-ИЛ)ЦИАНОАЦЕТАМИДОВ

^a Институт химических реактивов и особо чистых химических веществ

Национального исследовательского центра «Курчатовский институт», Москва, Россия

^bКубанский государственный университет, ул. Ставропольская 149, Краснодар, 350040 Россия

*e-mail: victor_dotsenko_@mail.ru

^cСеверо-Кавказский федеральный университет, Ставрополь, Россия

Поступило в Редакцию 21 марта 2019 г.

После доработки 21 марта 2019 г.

Принято к печати 15 апреля 2019 г.

Эфиры 3-аминотиено[2,3-b]пиридин-2-карбоновых кислот легко реагируют с 3,5-диметил-1-(циано-

ацетил)пиразолом с образованием ранее не описанных N-(тиено[2,3-b]пиридин-3-ил)цианоа-

цетамидов. Взаимодействие последних с арилметиленмалононитрилами протекает неселективно,

и приводит, как правило, к смеси различных продуктов гетероциклизации. Циклизацией этилово-

го эфира 4,6-диметил-3-[(цианоацетил)амино]тиено[2,3-b]пиридин-2-карбоновой кислоты получен

2,4-дигидрокси-7,9-диметилтиено[2,3-b:4,5-b']дипиридин-3-карбонитрил. Устойчивость таутомерных

форм последнего изучена с привлечением квантово-химических методов в рамках теории функци-

оналов плотности. Проведен анализ биологической активности полученных соединений in silico.

Ключевые слова: цианоацетилирование, цианоацетилпиразол, тиено[2,3-b]пиридины, циклизация

Дикмана, тиено[2,3-b:4,5-b']дипиридины

DOI: 10.1134/S0044460X19100068

Функциональные производные цианоуксусной

туре не были представлены данные о его реакциях

кислоты являются одними из наиболее популярных

с 3-аминотиено[2,3-b]пиридинами.

строительных блоков для тонкого органического

3-Аминотиено[2,3-b]пиридины являются по-

синтеза (обзорные работы см. [1-6]). В литературе

пулярным классом соединений с широчайшим

описано множество способов введения цианоаце-

спектром биологической активности, содержащим

тильного фрагмента в молекулу. Наиболее эффек-

привилегированный тиенопиридиновый фраг-

тивным является прямое цианоацетилирование

мент [13-15]. Химия 3-аминотиено[2,3-b]пириди-

субстратов с применением эффективных ацили-

нов рассмотрена в ряде обзорных работ [16-20].

рующих агентов - таких, как цианоацетилхлорид,

Продолжая цикл исследований в области функци-

NCCH₂CO₂H/DMAP (диметиламинопиридин)/

онализации производных тиенопиридина [21-28],

DCC (дициклогексилкарбодимид), NCCH₂CO₂H/

мы сфокусировали свое внимание на пробле-

Ас₂О [4], 3,5-диметил-1-(цианоацетил)пиразол 1

ме возможности получения ранее не описанных

[7]. Последний реагент исключительно удобен в

N-цианоацетильных производных 3-аминотиено-

работе, препаративно доступен и представляется

[2,3-b]пиридина с использованием азолида 1 как

более предпочтительной альтернативой большин-

цианоацетилирующего агента.

ству цианоацетилирующих агентов в реакциях с

Установлено, что соединения 2a, б гладко реа-

N-нуклеофилами и разнообразных процессах гете-

гируют с небольшим избытком 3,5-диметил-1-(ци-

роциклизации [8-12]. Азолид 1 взаимодействует с

аноацетил)пиразола 1 в кипящем толуоле, образуя

широким кругом аминов, включая гетероцикличе-

с хорошими выходами ранее не описанные заме-

ские [7], однако до настоящего времени в литера-

щенные цианоацетамиды 3a, б (схема 1).

1520

1522

ЧИГОРИНА и др.

Таблица 1. Условия реакции и выходы продуктов взаимодействия соединения 3а с арилметиленмалононитрилами 4

Выход, %

Реагенты

Условия

3а + 4а

Морфолин, EtOH, Δ

~36

~22

3а + 4а

KOH, ДМФА, Δ

~45

Следы

~45

Следы

3а + 4б

KOH, ДМФА, Δ

Следы

~19

3а + 4в

KОН, EtOH, Δ

антраниловой кислоты 6 возможна более глубокая

тробензилиден)малононитрилом

4в. Строение

конденсация с образованием полициклических ан-

и состав полученных соединений подтверждено

самблей 7 (схема 2).

данными ЯМР и ИК спектроскопии, ВЭЖХ-МС,

элементного анализа, а также встречным синтезом

Циклизации соединений 3 с участием арил-

дипиридотиофена 10 через промотируемую изо-

метиленмалононитрилов 4 были исследованы на

пропилатом натрия внутримолекулярную цикли-

примере соединения 3а. Установлено, что вне за-

зацию цианоацетамида 3а.

висимости от используемого катализатора (мор-

Соединение 10 может существовать в виде

фолин или KОН) взаимодействие соединения 3а

нескольких таутомерных форм 10А-Г (схема 4).

с непредельными нитрилами 4a, б протекает не-

Поскольку данные ЯМР и ИК спектроскопии не

однозначно и в основном неселективно с обра-

позволяют сделать однозначный выбор в пользу

зованием трудноразделимых смесей соединений

той или иной структуры, относительная устойчи-

8-12 в различных соотношениях (схема 3, табл. 1).

вость таутомерных форм была исследована при по-

Компоненты смесей были идентифицированы

мощи квантово-химических методов. Все расчеты

по данным ВЭЖХ-МС и ЯМР ¹Н. Образование

были проведены с использованием программного

соединения

10 является результатом конкури-

комплекса GAMESS, для расчетов в рамках тео-

рующей реакции внутримолекулярной циклиза-

рии функционалов плотности был выбран гибрид-

ции по Дикману тиенопиридинового субстрата.

ный функционал B3LYP с обменным функциона-

Дипиридотиофен 10 является также единствен-

лом Беке [35] и корреляционным функционалом

ным выделенным продуктом реакции 3а с (4-ни-

Ли-Янга-Парра [36] в валентно-расщепленном

базисном наборе 6-31G(d,p). Для визуализации

полученных геометрических структур использова-

ли программу Molekel. Расчет энергии основного

состояния производился с предварительной опти-

мизацией геометрии в аналогичном базисе. Учет

неспецифической сольватации таутомеров в среде

ДМСО осуществлялся при помощи модели прово-

дящего поляризованного континуума CPCM [37].

Результаты расчета энергии таутомеров приве-

дены на рисунке. Как можно заметить, в вакууме

наибольшей устойчивостью обладает таутомер

10Б, а энергия таутомера 10A превышает данный

Таутомер

показатель на 25.8 кДж/моль. Следует отметить,

Энергии таутомеров 10A-Г, рассчитанные без учета

что расчет энергии таутомеров в среде ДМСО с

влияния растворителя (2) и с учетом неспецифической

сольватации в среде ДМСО

(1), относительно

использованием модели поляризованного конти-

минимального значения - энергии таутомера 10А в

нуума приводит к иным результатам. Наиболее

среде ДМСО.

устойчивым становится таутомер 10А, хотя разни-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 10 2019

СИНТЕЗ И РЕАКЦИИ ЦИКЛИЗАЦИИ

1523

Схема 3.

NC Ar

Me HN

Me N

ɚ-ɜ

NH₂

CO₂Et

N S

ɚ-ɜ

i-PrONa

i-PrOH

NH₂

Me N S

CO₂Et

ɚ-ɜ

Me N S

ɚ-ɜ

Ar = 4-MeOC₆H₄ (ɚ), Ph (ɛ), 4-NO₂C₆H₄ (ɜ).

ца в энергии с таутомером 10Б составляет всего

Соединения 3а, 3б и 10 были подвергнуты ана-

5.2 кДж/моль. Проведенные исследования позво-

лизу in silico на сходство с лекарственными пре-

ляют предположить, что в кристаллическом со-

паратами (drug-likeness), для них спрогнозирова-

стоянии соединение 10 существует в таутомерной

ны параметры ADMET (Absorption, Distribution,

форме 10Б, в то время как при растворении дан-

Metabolism, Excretion, Toxicity) и предполагаемая

ного вещества в ДМСО возможен таутомерный

биологическая активность. Для прогнозирования

переход в структуру 10А, которая сольватируеся

активности, вероятных мишеней и параметров

более эффективно. Cтруктура 10В, по расчетным

ADMET использовали открытые программные про-

данным, сольватируется ДМСО наиболее эффек-

дукты OSIRIS Property Explorer [38], SwissADME

тивно, но ее энергия все же оказывается достаточ-

[39], SwissTargetPrediction [40], PASS Online [41]

но высокой (разница с таутомером 10А составля-

и Molinspiration Property Calculation Service [42].

ет 20.2 кДж/моль). Структура 10Г как в вакууме,

OSIRIS Property Explorer можно использовать для

так и в среде ДМСО имеет существенно большую

оценки меры липофильности соединения (сLogP),

энергию, вследствие чего представляется малове-

растворимости (logS), площади топологической

роятной. В дальнейшем мы планируем более де-

полярной поверхности (Topological Polar Surface

тально исследовать таутомерные превращения по-

Area, TPSA), токсикологических параметров - ри-

добных дипиридотиофенов.

сков побочных эффектов (мутагенные, онкоген-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 10 2019

1524

ЧИГОРИНА и др.

Схема 4.

N S

ные, репродуктивные эффекты), критерий сходства

шает 350 Да, что соответствует критериям «пра-

с лекарством (drug-likeness), а также общей оценки

вила пяти» Липински. Однако ни одно из соедине-

фармакологического потенциала соединения (drug

ний не показало положительных значений по кри-

score) [38]. Данный программный продукт позво-

терию сходства с лекарством и высоких значений

ляет провести первичный анализ структуры на со-

(> 0.5) показателя фармакологического потенциа-

ответствие «правилу пяти» К. Липински [сLogP ≤

ла соединения. В то же время, расчеты указывают

5.0, молекулярная масса (MW) ≤ 500, TPSA ≤ 140,

на низкую вероятность токсичности для соедине-

число акцепторов водородных связей ≤ 10, доно-

ний 3а, б и 10.

ров ≤ 5] [43-45]. Расчетные данные, полученные с

Значение показателя logS указывает на отно-

помощью OSIRIS Property Explorer, представлены

сительно невысокую прогнозируемую раство-

в табл. 2.

римость соединений. Стоит отметить, что 80%

Как можно заметить, для соединений 3а, б и

лекарственных препаратов на рынке имеют рас-

10 значения сLogP преимущественно не превы-

четное значение logS не менее -4 [38]. По данным

шает 3.0 (табл. 2), что указывает на вероятную

программного пакета PASS Online, соединение 10

хорошую абсорбцию и проницаемость [43-45].

с вероятностью 0.711 является ингибитором инсу-

Молекулярная масса всех соединений не превы-

линазы. Расчет с использованием Molinspiration

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 10 2019

СИНТЕЗ И РЕАКЦИИ ЦИКЛИЗАЦИИ

1525

Таблица 2. Риски токсичности и физико-химические параметры соединений 3а, 3б и 10, спрогнозированные с

помощью программы OSIRIS Property Explorer

Риск токсичности^а

Физико-химические параметры

№

сLogP

logS

TPSA

drug likeness

drug Score

2.24

-4.81

317.0

120.3

-7.53

0.36

3б

2.71

-5.21

343.0

120.3

-12.79

0.322

2.11

-4.64

271.0

118.2

-5.36

0.376

^аЗнак «-» указывает на прогнозируемое отсутствие токсичности.

Таблица 3. Параметры ADMET и биологическая активность соединений 3а, 3б и 10, рассчитанные с помощью

программ SwissADME и SwissTargetPrediction

Ингибирование цитохромов Р450

Вероятные

Индекс

№

мишени

биодоступности

CYP1A2

CYP2C19

CYP2C9

CYP2D6

CYP3A4

МАРТ,

0.55

Высокая

TDP2

МАРТ,

0.55

MBNL1,

3б

Высокая

MBNL2,

MBNL3

MBNL1,

0.55

Высокая

MBNL2,

MBNL3

^аЗнаком «+» или «-» показано наличие или отсутствие эффекта.

Property Calculation Service указывает на возмож-

(ГЭБ), а также ингибирование ряда белков семей-

ную активность соединений 3а, 3б и 10 как инги-

ства цитохромов Р450 (CYP, Cytochrome P450)

биторов киназ (индекс Molinspiration bioactivity

(табл. 3). По данным расчетов с использованием

score -0.34, -0.29 и 0.14 соответственно; чем выше

SwissTargetPrediction, наиболее вероятными ми-

значение индекса, тем выше вероятность активности).

шенями для соединения 3а являются тау-белок

Для всех соединений прогнозируется высокая

(Microtubule-associated protein tau, MAPT) и белок

гастроинтеральная абсорбция и отсутствие про-

TDP1 (Tyrosyl-DNA phosphodiesterase 1), для сое-

никновения через гематоэнцефалический барьер

динения 3б - тау-белок MAPT и семейство белков

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 10 2019

1526

ЧИГОРИНА и др.

MBNL (Muscleblind like splicing regulator), для со-

Эфиры 3-[(цианоацетил)амино]тиено[2,3-b]-

единения 10 - белки MBNL. Индекс биодоступно-

пиридин-2-карбоновой кислоты (3a, б). К рас-

сти составляет 0.55 для всех соединений, что ука-

твору

3,5-диметил-1-(цианоацетил)пиразола

зывает на соответствие критериям Липински [46].

(3.00 г, 18.4 ммоль) в 10 мл абсолютного толуола

по каплям добавляли горячий раствор тиенопи-

Резюмируя вышесказанное, можно отметить,

ридина 2a, б (15 ммоль) в 25-30 мл абсолютного

что N-(тиено[2,3-b]пиридин-3-ил)цианоацетамиды

толуола. Полученный раствор кипятили 5 ч (кон-

могут быть синтезированы прямым цианоацетили-

троль по ТСХ), при этом через ~20 мин начинает-

рованием эфиров

3-аминотиено[2,3-b]пиридин-

ся осаждение продукта. Смесь охлаждали, белый

2-карбоновых кислот с помощью 3,5-диметил-

осадок отфильтровывали, промывали толуолом,

1-(цианоацетил)пиразола.

Однако,

вопреки

затем этанолом и сушили.

литературным данным для структурных аналогов,

взаимодействие полученных цианоацетамидов

Этиловый эфир

4,6-диметил-3-[(цианоаце-

с арилметиленмалононитрилами носит неселек-

тил)амино]тиено[2,3-b]пиридин-2-карбоновой

тивный характер, и, очевидно, определяется

кислоты (3a). Бесцветные кристаллы, плохо рас-

условиями и строением непредельных нитрилов.

творимые в ацетоне, нерастворимые в кипящем

В настоящее время ведется работа по оптимизации

EtOH. Выход 71%. Для аналитических целей про-

условий реакции и разработке селективных

дукт был перекристаллизован из смеси EtOH-

методов получения полициклических структур

AcOH (1:3). ИК спектр, ν, см^-1: 3240 ш (N-H),

на основе N-(тиено[2,3-b]пиридин-3-ил)циано-

2250 сл (C≡N), 1715 с, 1670 с (2 С=О). Спектр ЯМР

ацетамидов. Анализ биологической активности

¹Н, δ, м. д.: 1.31 т (3Н, OCH₂СН₃,³J = 6.9 Гц), 2.55

синтезированных соединений in silico указывает

с (3Н, СН₃), 2.58 с (3Н, СН₃), 3.96 с (2Н, СН₂CN),

4.31 к (2Н, OCH₂СН₃,³J = 6.9 Гц), 7.19 с (1Н, H⁵),

на соответствие критериям биодоступности при

пероральном введении и вероятную биологи-

10.35 с (1Н, C(O)NH). Найдено, %: C 56.73; H 4.85;

ческую активность широкого спектра.

N 13.21. C₁₅H₁₅N₃О₃S. Вычислено, %: C 56.77; H

4.76; N 13.24.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Метиловый эфир 3-[(цианоацетил)амино]-

Спектры ЯМР регистрировали на приборе

5,6,7,8-тетрагидротиено[2,3-b]хинолин-2-карбо-

Bruker DPX-400 (400.4 MГц) в растворе ДМСО-d₆,

новой кислоты (3б). Бесцветные кристаллы, вы-

в качестве стандарта использовали остаточные

ход 70%. ИК спектр, ν, см^-1: 3250 ш (N-H), 2250 сл

сигналы растворителя и ТМС. ИК спектры ре-

(C≡N), 1710 с, 1665 с (2 С=О). Спектр ЯМР ¹Н, δ,

гистрировали на приборе Thermo Nicolet Magna

м. д.: 1.70-1.82 м (2Н, CH₂), 1.85-1.90 м (2Н, CH₂),

750 IR FT-IR Spectrometer и на спектрофотоме-

2.85-2.87 м (2Н, CH₂), 2.94-2.97 м (2Н, CH₂), 3.76

тре ИКС-29 (ЛОМО) (для соединений 3, 10) в

с (3Н, CO₂CН₃), 4.01 с (2Н, СН₂CN), 8.26 с (1Н,

таблетках KBr. ВЭЖХ-МС анализ проведен на

H⁴), 10.40 с (1Н, C(O)NH). Найдено, %: C 58.30;

жидкостном хроматографе Shimadzu LC-10AD

H 4.65; N 12.71. C₁₆H₁₅N₃О₃S. Вычислено, %: C

с детекторами Shimadzu SP D-10A UV-Vis (254

58.34; H 4.59; N 12.76.

нм) и Sedex 75 ELSD, совмещенном с PE SCIEX

Взаимодействие соединения 3а с (4-метокси-

API 150EX масс-спектрометром, метод ионизации

бензилиден)малононитрилом 4а в присутствии

ES-API в режиме регистрации положительных

морфолина. К смеси 427 мг (1.345 ммоль) циано-

ионов. Элементный анализ проведен на приборе

ацетамида 3а и 287 мг (1.56 ммоль) динитри-

Carlo Erba 1106 Elemental Analyzer. Контроль за

ла 4а в 15 мл EtOH добавлялли избыток (1.0 мл,

чистотой полученных соединений осуществляли

0.011 моль) морфолина. Реакционную массу кипя-

методом ТСХ на пластинах Silufol UV254, элюент

тили при перемешивании, при этом амид 3а по-

ацетон-гексан 1:1, проявитель - пары иода, УФ де-

степенно растворялся, и через ~30 мин начина-

тектор.

лось осаждение продукта. Суспензию кипятили

Исходный

3,5-диметил-1-(цианоацетил)пира-

2 ч, затем охлаждали. Осадок отфильтровывали,

зол 1 был синтезирован из цианоацетгидразида и

промывали EtOH и сушили. Получили 370 мг

ацетилацетона известным способом [47].

зелено-коричневого мелкокристаллического со-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 10 2019

СИНТЕЗ И РЕАКЦИИ ЦИКЛИЗАЦИИ

1527

единения, плохо растворимого в этаноле и аце-

пиридин-2-карбоновой кислоты 8а и 2,4-диги-

тоне. По данным ЯМР ¹Н и ВЭЖХ-МС, про-

дрокси-7,9-диметилтиено[2,3-b:4,5-b']дипири-

дукт представляет собой смесь этилового эфира

дин-3-карбонитрила 10 в мольном соотношении

3-[6-амино-4-(4-метоксифенил)-2-оксо-3,5-дици-

~1:1. Выход ~45% (8а), ~45% (10). По данным

анопиридин-1(2H)-ил]-4,6-диметилтиено[2,3-b]-

ВЭЖХ-МС, продукт также содержит следовые

пиридин-2-карбоновой кислоты 8а, 3-(4-меток-

количества

(<5%)

3-(4-метоксифенил)-9,11-ди-

сифенил)-9,11-диметил-1,6-диоксо-5,6-диги-

метил-1,6-диоксо-5,6-дигидро-1H-пиридо[1,2-a]-

дро-1H-пиридо[1,2-a]пиридо[3',2':4,5]тиено[2,3-

пиридо[3',2':4,5]тиено[2,3-e]пиримидин-2,4-ди-

e]пиримидин-2,4-дикарбонитрила

9а и

2,4-ди-

карбонитрила

9а, а также этилового эфира

гидрокси-7,9-диметилтиено[2,3-b:4,5-b']дипири-

3-[6-амино-4-(4-метоксифенил)-2-оксо-3,5-дици-

дин-3-карбонитрила 10 в мольном соотношении

ано-3,4-дигидропиридин-1(2H)-ил]-4,6-диметил-

~100:24:61. Выход ~36% (8а), ~9% (9а), ~22%

тиено[2,3-b]пиридин-2-карбоновой кислоты 11а.

(10). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: идентифицирован-

ИК спектр, ν, см^-1: 3509 ш, 3273 ш, 3150 ш (N-H,

ные сигналы соединения 8а, 1.28 т (3Н, OCH₂СН₃,

О-Н), 2227 с, 2212 с (C≡N), 1723 с, 1672 с (С=О).

³J = 7.0 Гц), 2.32 с (3Н, СН₃), 2.62 с (3Н, СН₃), 3.88

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: идентифицированные

с (3Н, MeO), 4.31 к (2Н, OCH₂СН₃,³J = 7.0 Гц), 7.12

сигналы соединения 8а, 1.23 т (3Н, OCH₂СН₃,³J =

д (2Н, Н³, Н⁵, Ar,³J = 8.3 Гц), 7.24 с (1Н, H⁵), 7.54 д

7.0 Гц), 2.30 с (3Н, СН₃), 2.61 с (3Н, СН₃), 3.86 с

(2Н, Н², Н⁶, Ar,³J = 8.3 Гц), 8.36 уш. с (2Н, NH₂); 9а,

(3Н, MeO), 4.30 к (2Н, OCH₂СН₃,³J = 7.0 Гц), 7.14

2.61 с (3Н, СН₃), 2.97 с (3Н, СН₃), 3.87 с (3Н, MeO),

д (2Н, Н³, Н⁵, Ar,³J = 8.3 Гц), 7.30 с (1Н, H⁵), 7.57

7.26 с (1Н, H⁵), 8.02 д (2Н, Н², Н⁶, Ar,³J = 8.8 Гц);

д (2Н, Н², Н⁶, Ar,³J = 8.3 Гц), 8.47 уш. с (2Н, NH₂);

10, 2.59 с (3Н, СН₃), 2.91 с (3Н, СН₃), 6.28*¹ уш. с

10, 2.56 с (3Н, СН₃), 2.88 с (3Н, СН₃), 7.22 с (1Н,

(1Н, ОН), 7.19 с (1Н, H⁵), 11.44* уш. с (ОН или NH).

H⁵). Масс-спектр, m/z: 273.1 [M(10) + Н]⁺, 453.8

Масс-спектр, m/z: 272.5 [M(10) + Н]⁺, 389.3 [M(9а) -

[M(9а) + H]⁺, 472.0 [M(9а) + NH₄]⁺, 500.3 [M(8a) +

MeOC₆H₄+ MeCN + H]⁺, 472.0 [M(9а) + NH₄]⁺,

Н]⁺, 502.0 [M(11a) + Н]⁺, 543.0 [2M(10) + Н]⁺, 813.8

500.5 [M(8a) + Н]⁺, 543.3 [2M(10) + Н]⁺, 999.3

[3M(10) + Н]⁺, 999.0 [2M(8a) + Н]⁺, 1001.0 [2M(11a) +

[2M(8a) + Н]⁺.

Н]⁺,1084.9 [4M(10) + Н]⁺.

Взаимодействие соединения 3а с (4-метокси-

Взаимодействие соединения

3а с бензил-

бензилиден)малононитрилом 4а в присутствии

иденмалононитрилом 4б в присутствии KOH. К

KOH. К суспензии 291 мг (0.92 ммоль) циано-

суспензии 251 мг (0.79 ммоль) цианоацетамида 3а

ацетамида 3а и 169 мг (0.92 ммоль) динитрила

и 197 мг (1.28 ммоль) динитрила 4б в 10 мл EtOH

4а в 2.5 мл ДМФА добавляли избыток (110 мг,

добавляли избыток (110 мг, 1.96 ммоль) порошко-

1.96 ммоль) порошкообразного KОН. Реакцион-

образного KОН. Реакционную массу доводили до

ную массу доводили до кипения, полученный

кипения, полученный желтый раствор нагревали

красно-оранжевый раствор нагревали при пере-

при перемешивании 25 мин. При этом происходи-

мешивании 3-4 мин. При этом происходило осаж-

ло осаждение продукта. Смесь охлаждали, после-

дение продукта реакции. Смесь охлаждали, по-

довательно обрабатывали 1 мл АсОН, затем 1 мл

следовательно обрабатывали сначала 1 мл АсОН,

10%-ной HCl. Осадок отфильтровывали, промы-

затем 1 мл 10%-ной HCl. Осадок отфильтровы-

вали этанолом и сушили. Получили 89 мг желто-

вали, промывали этанолом и сушили. Получили

оранжевого порошкообразного соединения, плохо

320 мг желто-оранжевого порошкообразного ве-

растворимого в EtOH и ацетоне. По данным ЯМР

щества, плохо растворимого в EtOH, ДМСО и

¹Н и ВЭЖХ-МС, продукт представляет собой смесь

ацетоне. По данным ЯМР ¹Н и ВЭЖХ-МС, про-

2,4-дигидрокси-7,9-диметилтиено[2,3-b:4,5-b']ди-

дукт представляет собой смесь этилового эфира

пиридин-3-карбонитрила 10, 9,11-диметил-1,6-ди-

3-[6-амино-4-(4-метоксифенил)-2-оксо-3,5-дици-

оксо-3-фенил-5,6-дигидро-1H-пиридо[1,2-a]-

анопиридин-1(2H)-ил]-4,6-диметилтиено[2,3-b]-

пиридо[3',2':4,5]тиено[2,3-e]пиримидин-2,4-ди-

карбонитрила 9б и 9,11-диметил-1,6-диоксо-3-фе-

нил-2,3,5,6-тетрагидро-1H-пиридо[1,2-a]пири-

¹ (*) Интегральная интенсивность занижена, вероятно, вслед-

до[3',2':4,5]тиено[2,3-e]пиримидин-2,4-дикарбо-

ствие дейтерообмена.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 10 2019

1528

ЧИГОРИНА и др.

нитрила 12б в мольном соотношении ~2.5:2:9.

перемешивании 3 ч, при этом реакционная масса

Выход ~5% (10), ~4% (9б), ~19% (12б). По дан-

густела вследствие образования гелеобразной на-

ным ЯМР ¹Н (триплет при 1.22 м.д., ³J = 7.0 Гц),

триевой соли. Смесь охлаждали, последователь-

продукт содержит примесь (~3-4 мол%) эфира 8б

но обрабатывали 1 мл АсОН и 1 мл 10%-ной HCl.

и(или) 11б. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: идентифи-

Светло-желтый осадок отфильтровывали, про-

цированные сигналы соединения 9б, 2.61 с (3Н,

мывали этанолом и сушили. Выход 233 мг (83%).

СН₃), 2.96 с (3Н, СН₃), 7.24 с (1Н, H⁵), 7.65-7.66 м

Спектральные характеристики идентичны тако-

(3Н, Ph), 7.99-8.01 м (2Н, Ph); 10, 2.58 с (3Н, СН₃),

вым для образца, полученного по способу а.

2.92 с (3Н, СН₃), 6.20* уш. с (1Н, ОН), 7.19 с (1Н,

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

H⁵); 12б, 2.58 с (3Н, СН₃), 2.90 с (3Н, СН₃), 3.96 д

(СHCN, 1H,³J = 12.4 Гц), 7.15 с (1Н, H⁵), 7.53-7.59

Работа выполнена при поддержке Министерства

м (5Н, Ph), 10.07* уш. с (1Н, NH). Масс-спектр,

образования и науки Российской Федерации (про-

m/z: 261.6 [M(12б) - 164]⁺,272.5 [M(10) + Н]⁺, 359.8

ект № 4.5547.2017/8.9, В.В. Доценко).

[M(12б) - NCCH=C=O + H]⁺, 398.5 [M(9б) - CO +

H]⁺, 413.8 [M(12б) - 2HCN + MeCN + H]⁺,424.5

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

[M(9б) + H]⁺,426.5 [M(12б) + H]⁺, 543.7 [2M(10) +

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

Н]⁺, 717.5 [2M(12б) - 2NCCH=C=O + H]⁺, 795.5

интересов.

[2M(12б) - 2CO + H]⁺, 814.8 [3M(10) + Н]⁺, 825.8

[2M(12б) - 4HCN + 2MeCN + H]⁺,847.3 [2M(9б) +

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Н]⁺.

1. Дяченко В.Д., Ткачев Р.П., Битюкова О.С. // ЖОрХ.

2,4-Дигидрокси-7,9-диметилтиено[2,3-

2008. Т. 44. № 11. С. 1591; Dyachenko V.D., Tka-

b:4,5-b']дипиридин-3-карбонитрил

(10).

а.

chiov R.P., Bityukova O.S. // Russ. J. Org. Chem. 2008.

Взаимодействие соединения 3а с (4-нитробензи-

Vol. 44. N 11. P. 1565. doi 10.1134/S1070428008110018

лиден)малононитрилом 4в в присутствии KOH.

2. Fadda A.A., Bondock S., Rabie R., Etman H.A. // Turk.

К суспензии 173 мг (0.55 ммоль) цианоацетами-

J. Chem. 2008. Vol. 32. N 3. P. 259.

да 3а и 160 мг (0.80 ммоль) динитрила 4в в 10 мл

3. Bondock S., Tarhoni A.E.G., Fadda A.A. // Arkivoc.

ДМФА добавляли избыток (110 мг, 1.96 ммоль)

2006. Pt 9. P. 113.

порошкообразного KОН. Реакционную массу

4. Fadda A.A., Rabie R. // Res. Chem. Intermed. 2016.

кипятили при перемешивании 1 ч, при этом про-

Vol. 42. N 2. P. 771. doi 10.1007/s11164-015-2055-9

исходило образование осадка. Смесь охлаждали,

5. Shestopalov A.M., Shestopalov A.A., Rodinovskaya L.A. //

последовательно обрабатывали 1 мл АсОН и 1

Synthesis. 2008. Vol. 2008. N 1. P. 1. doi 10.1055/s-

мл 10%-ной HCl. Осадок отфильтровывали, про-

2007-990942

мывали этанолом и сушили. Выход 120 мг (81%),

6. Литвинов В.П. // Усп. хим. 1999. Т. 68. № 9. С. 817;

желтый порошок, плохо растворимый в EtOH и

Litvinov V.P. // Russ. Chem. Rev. 1999. Vol. 68. N 9.

ацетоне. ИК спектр, ν, см^-1: 3500-3150 ш (N-H,

P. 737. doi 10.1070/RC1999v068n09ABEH000533

O-H), 2220 с (C≡N), 1650 с (С=О). Спектр ЯМР

7. Чигорина Е.А., Доценко В.В. // ХГС. 2012. Т. 48.

¹Н, δ, м. д.: 2.59 с (3Н, СН₃), 2.91 с (3Н, СН₃),

№ 8. С. 1216; Chigorina E.A., Dotsenko V.V. // Chem.

6.12* уш. с (1Н, ОН), 7.16 с (1Н, H⁵), 11.58* уш.

Heterocycl. Compd. 2012. Vol. 48. N 8. P. 1133. doi

с (ОН или NH). Масс-спектр, m/z: 272.5 [M(10) +

10.1007/s10593-012-1116-x

Н]⁺, 543.5 [2M(10) + Н]⁺, 815.0 [3M(10) + Н]⁺.

8. Chigorina E. A. // Synlett. 2014. Vol. 25. N 3. P. 453.

Найдено, %: С 57.64; Н 3.48; N 15.33. C₁₃H₉N₃O₂S.

doi 10.1055/s-0033-1340469

Вычислено, %: C 57.55; H 3.34; N 15.49.

9. Edraki N., Firuzi O., Foroumadi A., Miri R., Madadkar-

б. Внутримолекулярная циклизация соединения

Sobhani A., Khoshneviszadeh M., Shafiee A. // Bioorg.

3а. К суспензии 330 мг (1.04 ммоль) цианоацета-

Med. Chem. 2013. Vol. 21. N 8. P. 2396. doi 10.1016/j.

мида 3а в 8 мл абсолютного изопропанола прили-

bmc.2013.01.064

вали горячий раствор изопропилата натрия, при-

10. Hebishy A.M., Abdelhamidb I.A., Elwahyb A.H. //

готовленный из 100 мг (4.35 ммоль) Na и 10 мл

Arkivoc. 2018. part v. P. 109. doi 10.24820/ark.5550190.

абсолютного изопропанола. Смесь кипятили при

p010.498

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 10 2019

СИНТЕЗ И РЕАКЦИИ ЦИКЛИЗАЦИИ

1529

11. Dotsenko V.V., Krivokolysko S.G., Litvinov V.P.

N 8. P. 1556. doi 10.1023/A:1020939712830

// Monatsh. Chem. 2007. Vol. 138. N 6. P. 607. doi

25. Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Литвинов В.П.,

10.1007/s00706-007-0664-8

Чернега А.Н. // Изв. АН. Сер. хим. 2002. № 2.

12. Фролов К.А., Доценко В.В., Кривоколыско С.Г.,

С. 339; Dotsenko V.V., Krivokolysko S.G., Litvinov V.P.,

Литвинов В.П. // ХГС. 2012. № 3. С. 471; Frolov K.A.,

Chernega A.N. // Russ. Chem. Bull. 2002. Vol. 51. N 2.

Dotsenko V.V., Krivokolysko S.G., Litvinov V.P. // Chem.

P. 362. doi 10.1023/A:1015436500899

Heterocycl. Compd. 2012. Vol. 48. N 3. P. 442. doi

26. Доценко В.В., Чигорина Е.А., Кривоколыско С.Г. //

10.1007/s10593-012-1012-4

ХГС. 2017. Т. 53. № 5. С. 626; Dotsenko V.V.,

13. Chackalamannil S., Rotella D., Ward S. Comprehensive

Chigorina E.A., Krivokolysko S.G. // Chem. Heterocycl.

Medicinal Chemistry III. Amsterdam: Elsevier, 2017.

Compd. 2017. Vol. 53. N 5. P. 626. doi 10.1007/s10593-

Vol. 1. P. 124.

017-2103-z

14. Buchstaller H.P., Siebert C.D., Steinmetz R., Frank I.,

27. Dotsenko V.V., Krivokolysko S.G., Litvinov V.P. //

Berger M.L., Gottschlich R., Leibrock J., Krug M.,

Monatsh. Chem. 2008. Vol. 139. N 3. P. 271. doi

Steinhilber D., Noe C.R. // J. Med. Chem. 2006. Vol. 49.

10.1007/s00706-007-0784-1

N 3. P. 864. doi 10.1021/jm0503493

28. Доценко В.В., Свентух Д.В., Кривоколыско С.Г. //

15. Alinaghizadeh F., Zahedifar M., Seifi M., Sheibani H. //

ХГС. 2012. № 9. С. 1498; Dotsenko V.V., Sventukh D.V.,

J. Braz. Chem. Soc. 2016. Vol. 27. N 4. P. 663. doi

Krivokolysko, S.G. // Chem. Heterocycl. Compd. 2012.

10.5935/0103-5053.20150309

Vol. 48. N 9. P. 1397. doi 10.1007/s10593-012-1149-1

16. Bakhite E.A.-G. // Phosphorus, Sulfur, Silicon,

29. Metwally N.H., Abdelrazek F.M. // J. Prakt. Chem.

Relat. Elem. 2003. Vol. 178. P. 929. doi 10.1080/

1998. Vol. 340. N 7. P. 676. doi https://doi.org/10.1002/

10426500390208820

prac.19983400713

17. Литвинов В.П., Доценко В.В., Кривоколыско С.Г. //

30. Дяченко И.В., Дяченко В.Д., Русанов Э.Б. // ЖОрХ.

Изв. АН. Сер. хим. 2005. № 4. С. 847; Litvinov V.P.,

2007. Т. 43. № 1. С. 81; Dyachenko I.V., Dyachen-

Dotsenko V.V., Krivokolysko S.G. // Russ. Chem. Bull.

ko V.D., Rusanov E.B. // Russ. J. Org. Chem. 2007.

2005. Vol. 54. N 4. P. 864. doi 10.1007/s11172-005-

Vol. 43. N 1. P. 83. doi 10.1134/S1070428007010101

0333-1

31. Хрусталева А.Н., Фролов К.А., Доценко В.В., Дми-

18. Litvinov V.P., Dotsenko V.V., Krivokolysko S.G. // Adv.

триенко А.О., Бушмаринов И.С., Кривоколыско С.Г. //

Heterocycl. Chem. 2007. Vol. 93. P. 117. doi 10.1016/

ХГС. 2014. № 1. С. 52; Khrustaleva A.N., Frolov K.A.,

S0065-2725(06)93003-7

Dotsenko V.V., Dmitrienko A.O., Bushmarinov I.S.,

19. Литвинов В.П., Доценко В.В., Кривоколыско С.Г.

Krivokolysko S.G. // Chem. Heterocycl. Compd. 2014.

Химия тиенопиридинов и родственных систем. М.:

Vol. 50. N 1. P. 46. doi 10.1007/s10593-014-1447-x

Наука, 2006. С. 6.

32. Ghozlan S.A., Ramadan M.A., Abdelmoniem A.M.,

20. El-Sayed H. A. // J. Iran. Chem. Soc. 2014. Vol. 11. N 1.

Abdelhamid I.A. // Arkivoc. 2019. Pt 5. P. 30. doi

P. 131. doi 10.1007/s13738-013-0283-8

10.24820/ark.5550190.p010.801

21. Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Кривоколыс-

33. Salem M.A., Helal M.H., Eldebss T.M., Abd-Elaziz T.A.,

ко Б.С., Фролов К.А. // ЖОХ. 2018. Т. 88. № 4.

El-Sherif A.A., Mohamed G.A.M. // J. Iran. Chem. Soc.

С. 599; Dotsenko V.V., Krivokolysko S.G., Krivokolysko

2015. Vol. 12. N 10. P. 1693. doi 10.1007/s13738-015-

B.S., Frolov K.A. // Russ. J. Gen. Chem. 2018. Vol. 88.

0644-6

No. 4. P. 682. doi 10.1134/S1070363218040114

34. Behbehani H., Ibrahim H.M., Makhseed S., Elnag-

22. Dotsenko V.V., Krivokolysko S.G., Litvinov V.P. //

di M.H., Mahmoud H. // Eur. J. Med. Chem. 2012.

Mendeleev Commun. 2003. Vol. 13. N 6. P. 267. doi

Vol. 52. P. 51. doi 10.1016/j.ejmech.2012.03.004

10.1070/MC2003v013n06ABEH001851

35. Becke A.D. // J. Chem. Phys. 1993. Vol. 98. N. 7.

23. Dotsenko V.V., Krivokolysko S.G., Litvinov V.P. //

P. 5648. doi 10.1063/1.464913

Mendeleev Commun. 2004. Vol. 143. N 1. P. 30. doi

36. Lee C., Yang W., Parr R.G. // Phys. Rev (B). 1988.

10.1070/MC2004v014n01ABEH001882

Vol. 37. N 2. P. 785. doi 10.1103/PhysRevB.37.785

24. Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Чернега А.Н.,

37. Tomasi J., Mennucci B., Cammi R. // Chem. Rev. 2005.

Литвинов В.П. // Изв. АН. Сер. хим. 2002. № 8.

Vol. 105, P. 2999. doi 110.1021/cr9904009

С. 1432; Dotsenko V.V., Krivokolysko S.G., Cherne-

ga A.N., Litvinov V.P. // Russ. Chem. Bull. 2002. Vol. 51.

38. Sander T. OSIRIS Property Explorer. Idorsia Pharma-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 10 2019

1530

ЧИГОРИНА и др.

ceuticals Ltd, Switzerland. http://www.organic-

molinspiration.com

chemistry.org/prog/peo/

43. Lipinski C.A., Lombardo F., Dominy B.W., Feeney P.J. //

39. Daina A., Michielin O., Zoete V. // Sci. Rep. 2017. Vol. 7.

Adv. Drug. Delivery Rev. 1997. Vol. 23. N 1-3. P. 4. doi

Art. N 42717. doi 10.1038/srep42717

10.1016/S0169-409X(96)00423-1

40. Gfeller D., Grosdidier A., Wirth M., Daina A., Michielin

44. Lipinski C.A. // Drug Discov. Today: Technologies. 2004.

O., Zoete V. // Nucl. Acids Res. 2014. Vol. 42. N W1. P.

Vol. 1. N 4. P. 337. doi 10.1016/j.ddtec.2004.11.007

W32. doi 10.1093/nar/gku293

45. Lipinski C.A., Lombardo F., Dominy B.W., Feeney P.J. //

41. PASS Online. Laboratory for Structure-Function

Adv. Drug. Delivery Rev. 2012. Vol. 64. Suppl. P. 4. doi

Based Drug Design, Institute of Biomedical Chemistry

10.1016/j.addr.2012.09.019

(IBMC), Moscow, Russia. http://www.pharmaexpert.ru/

46. Martin Y.C. // J. Med. Chem. 2005.Vol. 48. N 9. P. 3164.

passonline/predict.php

doi 10.1021/jm0492002

42. Molinspiration Property Calculation Service. Molinspira-

47. Ried W., Meyer A. // Chem. Ber. 1957. Bd 90. H. 12.

tion Cheminformatics, Slovak Republic, 2002. www.

S. 2841. doi 10.1002/cber.19570901218

Synthesis and Cyclization Reactions

of N-(Thieno[2,3-b]pyridin-3-yl)cyanoacetamides

E. A. Chigorina^a, A. V. Bespalov^b, and V. V. Dotsenkob, c, *

^a Institute of Chemical Reagents and Particularly Pure Chemical Substances, National Research Center

“Kurchatov Institute”, Moscow, Russia

^bKuban State University, ul. Stavropolskaya 149, Krasnodar, 350040 Russia

*e-mail: victor_dotsenko_@mail.ru

^cNorth-Caucasus Federal University, Stavropol, Russia

Received March 21, 2019; revised March 21, 2019; accepted April 15, 2019

3-Aminothieno[2,3-b]pyridine-2-carboxylic acids esters readily react with 3,5-dimethyl-1-(cyanoacetyl)-

pyrazole to form previously unknown N-(thieno[2,3-b]pyridin-3-yl)cyanoacetamides. The reaction of the latter

with arylmethylene malononitriles is non-selective, and usually leads to a mixture of various heterocyclization

products. 2,4-Dihydroxy-7,9-dimethylthieno[2,3-b:4,5-b']dipyridine-3-carbonitrile was synthesized by cy-

clization of ethyl 4,6-dimethyl-3-[(cyanoacetyl)amino]thieno[2,3-b]pyridine-2-carboxylic acid ethyl ester. The

stability of tautomeric forms of 2,4-dihydroxy-7,9-dimethylthieno[2,3-b:4,5-b']dipyridine-3-carbonitrile was

studied using DFT quantum chemical methods. Biological activity of the obtained compounds was evaluated

in silico.

Keywords: cyanoacetylation, cyanoacetylpyrazole, thieno[2,3-b]pyridines, Dieckmann cyclization, thieno-

[2,3-b:4,5-b']dipyridines

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 10 2019