ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2019, том 89, № 10, с. 1541-1549

УДК 547.794.3; 547.792.9; 547.669

ОСОБЕННОСТИ ФОСФОРИЛИРОВАНИЯ

4-ЗАМЕЩЕННЫХ ТИОСЕМИКАРБАЗИДОВ

ХЛОРЭТИНФОСФОНАТАМИ

^aСанкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет),

Московский пр. 26, Санкт-Петербург, 190013 Россия

*e-mail: dog_alla@mail.ru

^bИнститут экспериментальной медицины, Санкт-Петербург, Россия

Поступило в Редакцию 1 июня 2019 г.

После доработки 1 июня 2019 г.

Принято к печати 7 июня 2019 г.

Взаимодействие хлорэтинфосфонатов с 4-замещенными тиосемикарбазидами приводит к преимуще-

ственному образованию диалкиловых эфиров 5-замещенных (1,3,4-тиадиазол-2-ил)метилфосфоновых

кислот с примесью (до 31%) диалкил-(3-амино-2-(алкилимино)-2,3-дигидро-1,3-тиазол-4-ил)фосфонатов

в качестве минорного продукта.

Ключевые слова: фосфорилирование, хлорэтинфосфонат, тиосемикарбазид, 1,3,4-тиадиазолы

DOI: 10.1134/S0044460X19100081

Среди большого разнообразия гетероцикличе-

высокую эффективность по таким видам биологи-

ских структур важное место занимают 1,3,4-тиа-

ческой активности, как противораковая [2, 4], про-

диазол и его производные [1]. В первую очередь

тивотуберкулезная [5-7], антиоксидантная [8-10],

это связано с высокой биологической активно-

противовирусная [11-13] и противосудорожная

стью этих соединений. Примером их лекарствен-

[14-16]. Введение в молекулу фосфорсодержаще-

ных субстанций, используемых в практике, могут

го фрагмента может улучшить ее фармакологиче-

служить сульфаниламидные препараты и ряд це-

ский профиль, расширив спектр проявляемых ви-

фалоспориновых антибиотиков, модифицирован-

дов активности, а также увеличить растворимость

ных 1,3,4-тиадиазольным фрагментом. Высокую

и снизить токсичность.

эффективность проявили производные 1,3,4-ти-

Впервые

1,3,4-тиадиазолы были описаны в

адиазола в качестве гербицидов, таких как тебу-

1882 г. и их синтез к настоящему времени хорошо

тиурон, тиазафлурон, этидимурон, бутиурон, бу-

изучен

[17]. Разработано несколько общих

тидазол, метидатион. Наряду с уже известными

подходов к их синтезу: из гидразидов кислот

препаратами многие функционализированные

[18-21], семикарбазида и его производных [22,

соединения, включающие в свой состав 1,3,4-ти-

23], 1,3,4-оксадиазолов [24, 25] и диацилгидра-

адиазольный фрагмент, проходят в настоящее

зинов [26, 27]. Использование ацетиленовых со-

время лабораторные исследования и показывают

единений для синтеза 1,3,4-тиадиазолов практи-

Схема 1.

R¹

NH NH

MeOH

R²

N N

1541

1542

ЕГОРОВ и др.

Схема 2.

NH NH₂

CH₃CN, K₂CO₃

NH₂

20qC

NH₂

N N

R= Me, Et, i-Pr.

Схема 3.

NHR

K₂CO

NHR²

NR²

(R¹O)₂PCH₂

(R¹O)₂P{CCl +S

CH₃CN

N N

NHNH

(R¹O)2P

NH₂

1ɚ ɢ

2ɚ ɢ

R¹= Me, R²= Me (ɚ); R¹= Me, R²= Et (ɛ); R¹= Me, R²= Ph (ɜ); R¹= Et, R²= Me (ɝ); R¹= Et, R²= Et (ɞ);

R¹= Et, R²= Ph (ɟ); R¹=i-Pr, R²= Me (ɠ); R¹=

= Ph (ɢ).

чески не описано в литературе. Это направление

хлорэтинфосфонатов с тиосемикарбазидом прохо-

представлено только в исследованиях Глотовой

дит при комнатной температуре с образованием

и сотр. на примере реакций активированных

5-фосфорилированных 1,3,4-тиадиазолов, а имен-

ацилацетиленов и

1-замещенных

3-бромпроп-

но диалкиловых эфиров (5-амино-1,3,4-тиадиа-

2-ин-1-онов с замещенными тиогидразидами

зол-2-ил)метилфосфоновой кислоты c хорошим

(схема 1) [28-31].

выходом (схема 2) [34].

Хорошо известно, что хлорэтинфосфонат явля-

В данной работе в реакции с хлорэтинфосфо-

ется мягким фосфорилирующим агентом и легко

натами были введены 4-замещенные тиосеми-

вступает в реакции с различными нуклеофилами

карбазиды. В соответствии с полученными ранее

[32-33]. Недавно нами было показано, что реакция

данными [34], основным направлением реакции

Таблица 1. Условия реакции и выходы соединений 1а-и и 2а-и^а

Соотношение, %

№

R¹

R²

Время реакции, ч

Выход, %^в

i-Pr

^а Реакции проводили при комнатной температуре. ^бПо данным ЯМР ³¹Р и ¹Н. ^в Указан общий выход продуктов.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 10 2019

ОСОБЕННОСТИ ФОСФОРИЛИРОВАНИЯ 4-ЗАМЕЩЕННЫХ ТИОСЕМИКАРБАЗИДОВ

1543

Рис. 1. Общий вид молекулы диизопропил-[5-(фени-

Рис. 2. Общий вид молекулы диизопропил-(3-ами-

ламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]метилфосфоната

1и

но-2-метилимино-2,3-дигидротиазол-4-ил)фосфоната

(CCDC 1951277).

2ж (CCDC 1951278).

явилось преимущественное образование 1,3,4-ти-

акции представлены в табл. 1.

адиазольного цикла, а именно диалкиловых эфи-

Строение полученных соединений доказано на

ров

5-замещенных

(1,3,4-тиадиазол-2-ил)метил-

основании данных спектроскопии ЯМР¹Н, ¹³С,

фосфоновых кислот 1а-и, и минорных фосфона-

³¹Р. Так, химический сдвиг атома фосфора основ-

тов 2а-и (схема 3).

ных продуктов реакции 1а-и находится в области

Оптимальные условия синтеза были подобра-

19.26-24.82 м. д., что характерно для фосфонатов,

ны по результатам мониторинга хода реакции

у которых атом фосфора связан с sp³-гибриди-

методом ЯМР ³¹Р. В обычных условиях при ком-

зованным атомом углерода. В спектрах ЯМР ¹Н

натной температуре полной конверсии удавалось

можно отметить в сильном поле дублет метилено-

достичь за 1-7 ч. Условия и выходы продуктов ре-

вой группы расщепленной от ядра фосфора с ха-

Таблица 2. Характерные параметры спектров ЯМР ¹Н, ¹³С, ³¹Р фосфонатов 1а-и

δ(PCH₂), м. д.

δ_С, м. д. (J_PC, Гц)

№

R¹

R²

δ_P, м. д.

(²J_РН, Гц)

PCH₂C=N

SС=N

1а

24.42

3.40 (²J = 20.8)

27.74 (¹J= 142.5)

147.66 (²J = 9.8)

172.10

1б

24.82

3.38 (²J = 20.8)

27.71 (¹J= 142.8)

147.47 (²J = 9.8)

171.14

1в

24.16

3.55 (²J = 20.8)

27.76 (¹J = 142.6)

148.57 (²J = 9.8)

167.33

1г

21.71

3.38 (²J = 20.8)

28.78 (¹J= 142.4)

148.14 (²J = 9.8)

171.76

1д

21.74

3.40 (²J = 20.7)

28.98 (¹J= 142.4)

147.02 (²J = 9.9)

171.36

1е

21.72

3.53 (²J = 20.8)

28.56 (¹J= 142.3)

149.32 (²J = 9.7)

167.33

1ж

iPr

19.82

3.39 (²J = 20.9)

30.20 (¹J= 143.9)

148.52 (²J = 9.8)

172.25

1з

iPr

19.26

3.45 (²J = 20.7)

30.28 (¹J= 143.8)

148.73 (²J = 9.7)

171.37

1и

iPr

19.41

3.55 (²J = 20.8)

30.23 (¹J= 143.6)

149.57 (²J = 9.5)

167.23

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 10 2019

1544

ЕГОРОВ и др.

Схема 4.

R¹O

NH NH₂

Cl +S

R¹O

NH R

R¹O

NH NH₂

K₂CO₃

R¹O

N NH₂

KCl

KHCO₃

R¹O

NH R²

R¹O P

R²

R¹O P

R²

N N

HN N

R¹O

рактерной константой спин-спинового взаимодей-

Помимо основного продукта было отмечено

ствия ³J_HP= 20.7-20.9 Гц. Наиболее информатив-

образование минорного соединения, которое было

ны спектры ЯМР ¹³С. Так, в сильном поле пред-

идентифицировано как диалкил-[3-амино-2-(алки-

ставлен дублет метиленового атома углерода в ин-

лимино)-2,3-дигидро-1,3-тиазол-4-ил]фосфонат

тервале 27.71-30.28 м. д. (¹J_CP= 142.3-143.9 Гц).

(табл. 1). Для минорного продукта реакции можно

Сигналы атомов углерода 1,3,4-тиадиазольного

было предположить две структуры Г и Д (схема 5).

фрагмента выходят в слабом поле: атом углеро-

По данным спектроскопии ЯМР¹Н, ¹³С, ³¹Р

да С² представлен дублетом в области 147.02-

и гетероядерной корреляционной спектроскопии,

149.57 м. д. (²J_CP = 9.5-9.9 Гц), сигнал углерода

наиболее вероятным представляется образование

С⁵ регистрируется синглетом в самом слабом поле

фосфоната 2 структуры Г. Так, сигналы в спектре

167.23-172.25 м. д. Основные параметры спектро-

ЯМР ³¹Р химический сдвиг атома фосфора лежит

скопии ЯМР ¹Н, ¹³С, ³¹Р представлены в табл. 2.

в области 0-6 м. д., что соответствует данным,

Однозначно строение фосфонатов 1а-и под-

полученным ранее для структур со связью атома

тверждено данными рентгеноструктурного ана-

фосфора с sp²-углеродным атомом С⁴ тиазольного

лиза на примере диизопропил-[5-(фениламино)-

цикла [34]. В спектрах ЯМР ¹Н фосфонатов 2а-и

1,3,4-тиадиазол-2-ил]метилфосфоната 1и (рис. 1).

в области 5-6 м. д. регистрируется дублетный

Образование основного продукта реакции 1а-и

сигнал олефинового протона тиазольного цикла c

можно представить схемой 4, аналогичной опи-

³J_НР = 8.1 Гц, аминогруппа представлена уширен-

санной в работе [34]. Вероятно, на первом этапе

ным сиглетом в области ~4.4 м. д. Интегральные

протекает нуклеофильное замещение атома хлора

интенсивности сигналов согласуются со структу-

в хлорэтинфосфонате атомом серы с образовани-

рой Г. В спектре ЯМР ¹³С все сигналы также со-

ем интермедиата А, который, отщепляя хлористый

ответствуют предложенной структуре. Так, атом

водород под действием K₂CO₃, переходит в интер-

углерода РСН₂ резонирует дублетом при 132 м. д.

медиат Б. Последний через внутримолекулярную

с характерной КССВ ¹J_CP = 219 Гц, углеродный

5-экзо-диг-циклизацию образует интермедиат В,

атом СН= цикла представлен дублетом при 107 м. д.

который ароматизуется посредством 1,3-сдвига

(2JCP = 15.0 Гц). В самом слабом поле резониру-

протона гетероциклического фрагмента NH с об-

ет атом углерода С=N (159 м. д., ³J_CP = 14.0 Гц).

разованием 1,3,4-тиадиазола 1 (схема 4).

Подтверждают предложенную структуру фосфо-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 10 2019

ОСОБЕННОСТИ ФОСФОРИЛИРОВАНИЯ 4-ЗАМЕЩЕННЫХ ТИОСЕМИКАРБАЗИДОВ

1545

Схема 5.

Схема 7.

C⁵

C²

R²

NH₂

CH₃

C⁴

N³

NH₂

R²

R¹O

OR¹

H₃CO

H₃CO O

Схема 6.

в образовании тиазольного цикла участвует NH-

группа гидразинильного фрагмента.

В спектре ¹H-¹⁵N фосфоната 2ж можно от-

метить кросс-пик, соответствующий взаимодей-

C⁵

C²

ствию протона у атома С⁵ тиазольного цикла с

CH₃

C4 N

атомом азота N³, входящим в цикл (схема 7). В то

же время этот атом азота взаимодействует с NH₂-

H₃CO

группой, что возможно только в случае прямого

H₃CO O

взаимодействия.

натов 2а-и и данные спектроскопии ЯМР ¹Н-¹⁵N

Однозначно структура полученных фосфона-

тов 2а-и подтверждена данными рентгенострук-

HMBC и ¹H-¹³C HMBC. Так, в спектре HMBC

турного анализа на примере диизопропил-(3-ами-

¹H-¹³C фосфоната 2ж (схема 6) наблюдаются

но-2-метилимино-2,3-дигидротиазол-4-ил)фосфо-

кросс-пики, соответствующие взаимодействию

протона тиазольного цикла с атомами углерода С²

ната (2ж) (рис. 2).

и С⁴. Наиболее информативным является нали-

Образование минорного продукта

- диал-

чие кросс-пика атомов водорода гидразинильного

кил-[3-амино-2-(алкилимино)-2,3-дигидро-1,3-

фрагмента с атомом углерода С⁴. Данная корреля-

тиазол-4-ил]фосфоната

- можно представить

ция может наблюдаться только в том случае, когда

схемой 8. На первом этапе реализуется атака

Схема 8.

R¹O

NH NH₂

R¹O

NH NH₂

Cl +S

R¹O

NH CH

NH R²

N NH₂

S N

R¹O

NH₂

O N

R¹O

¹O

HN CH₃

R¹O

K₂CO

R¹O

NH₂

CH₃

N CH₃

R¹O

NH₂

R¹O

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 10 2019

1546

ЕГОРОВ и др.

хлорэтинфосфоната по атому серы тиосеми-

т. пл. 95°С (этилацетат). Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д.

карбазида, приводящая к образованию соли А.

(J, Гц): 1.14 т (3H, CH₃CH₂, ³J_HH = 7.2), 3.22 к

Дальнейшее отщепление гидрохлорида может

(2H, CH₃CH₂, ³J_HH = 7.2), 3.38 д (2H, PCH₂, ¹J_PH=

приводить к одному из интермедиатов Е или Ж,

20.8), 3.64 д (6H, CH₃O, ³J_HP = 7.2), 7.07 с (1H, NH).

которые, в свою очередь, могут переходить в со-

Спектр ЯМР ¹³C, δ_С, м. д. (J, Гц): 14.31 (CH₃CH₂N),

ответствующие фосфорилированные тиазолы З

27.71 д (PCH₂, ¹J_PC= 142.8), 41.13 (CH₃CH₂N),

или И. Образование структуры И можно связать и

53.22 д (CH₃O, ²J_PC= 7.0), 147.41 д (SC=N, ²J_PC=

с изомеризацией, описанной для аналогичных ци-

9.9), 171.14 (SC=N). Спектр ЯМР ³¹P: δ_Р 24.82 м. д.

клов в работе [35].

Диметил-[5-(фениламино)-1,3,4-тиадиазол-

В заключение можно отметить, что реакция

2-ил]метилфосфонат (1в). Бесцветные кристал-

хлорэтинфосфонатов с 4-замещенными тиосеми-

лы т. пл. 160-169°С (этилацетат). Спектр ЯМР ¹H,

карбазидами в отличие от аналогичной реакции с

δ, м. д. (J, Гц): 3.55 д (2H, PCH₂, ³J_HP = 20.8), 4.67

уш. c (1H, NH), 3.73 д (6H, CH₃O, ³J_HP = 11.1), 6.99

незамещенным тиосемикарбазидом проходит не-

хемоселективно и приводит к преимущественно-

т (1H, CH^p, ³J_HH = 7.4), 7.27 т (2H, CH^m,₃J_HH = 7.4),

7.46 д (2H, CH^o, ³J_HH = 7.4). Спектр ЯМР ¹³C, δ_C,

му образованию 5-замещенных диалкил-(1,3,4-ти-

м. д. (J, Гц): 27.76 д (PCH₂, ¹J_CP = 142.6), 53.42 д

адиазол-2-ил)метилфосфонатов с примесью

(CH₃O, ²J_CP = 6.7), 118.207 (Ph), 122.96 (Ph), 129.32

(до ~31%) минорного продукта, а именно диал-

(Ph), 140.48 (Ph), 148.57 д (SC=N, ²J_CP = 9.8), 167.33

кил-[3-амино-2-(алкилимино)-2,3-дигидро-1,3-ти-

(SC=N). Спектр ЯМР ³¹P: δ_P 24.16 м. д.

азол-4-ил]фосфонатов.

Диэтил-[5-(метиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ил]метилфосфонат (1г). Cветло-желтая вязкая

жидкость. Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д. (J, Гц): 1.32 т

Cпектры ЯМР ¹Н, ¹³С, ³¹Р (CDCl₃) сняты на

(6Н, CH₃CH₂О, ³J_HH= 7.1), 3.04 с (3H, CH₃N), 3.50

спектрометре Bruker Avance III HD 400 NanoBay

д (2H, PCH₂, ²J_HP= 20.8), 4.04 д. к (4H, OCH₂, ³J_HH=

на рабочих частотах 400.17, 100.63 и 162.01 МГц

7.1, ³J_HP= 8.1), 6.20 уш. c (3H, NH). Спектр ЯМР

соответственно. Данные ренгеноструктурного

¹³C, δ_С, м. д. (J, Гц): 16.25 д (CH₃СH₃, ³J_PC= 6.0),

анализа получены на дифрактометрах Agilent

28.78 д (СН₂Р, ³J_PC= 142.4), 62.94 д (OCH₂, ²J_PC=

Technologies SuperNova и Xcalibur.

5.6), 148.14 д (SC=N, ²J_PC= 9.8), 171.76 (SC=N).

Общая методика синтеза. Смесь 1 ммоль ди-

Спектр ЯМР ³¹P: δ_Р 21.71 м. д.

алкилхлорэтинилфосфоната, 1 ммоль 4-замещен-

Диэтил-[5-(этиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-

ного тиосемикарбазида и 1.2 ммоль карбоната

ил]метилфосфонат (1д). Светло-желтая вязкая

калия в 10 мл абсолютного ацетонитрила переме-

жидкость. Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д. (J, Гц): 1.26 т

шивали при комнатной температуре 1-7 ч. Осадок

(3Н, NHCH₂CH₃, ³J_HH= 7.2), 1.26 т (6Н, ОCH₂CH₃,

отфильтровывали. Фильтрат упаривали в вакууме,

³J_HР= 7.2), 3.31 к (2H, NHCH₂CH₃, ³J_HH= 7.2), 3.45

остаток разделяли колоночной хроматографией на

д (2H, PCH₂, ²J_HP= 20.8), 4.04 д. к (4H, OCH₂, ³J_HH=

силикагеле (элюент - этилацетат).

7.2, 3JHP = 8.1),

6.69 с (1H, NH). Спектр ЯМР

Диметил-[5-(метиламино)-1,3,4-тиадиазол-

¹³C, δ_C, м. д. (J, Гц): 14.50 (CH₃CH₂N), 16.31 д

2-ил]метилфосфонат (1а). Светло-желтая вязкая

(CH₃CH₂O, ³J_CP= 5.9), 28.98 д (PCH₂, ¹J_PC= 142.4),

жидкость. Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д. (J, Гц): 2.88 c

41.63 (CH₃CH₂N), 62.80 д (OCH₂, ²J_PC= 6.6), 148.02

(3H, NHCH₃), 3.40 д (2H, PCH₂, ²J_PH = 20.8), 3.65

д (SC=N,²J_CP= 9.9), 171.36 (SC=N). Спектр ЯМР

д (6H, CH₃O, ³J_PH = 11.1), 7.12 уш. с (1H, NHCH₃).

³¹P: δ_P 21.74 м. д.

Спектр ЯМР ¹³C, δ_С, м. д. (J, Гц): 27.74 д (PCH₂,

Диэтил-[5-(фениламино)-1,3,4-тиадиазол-2-

¹J_PC

= 142.5),

32.37 (NHCH₃), 53.27 д (CH₃O,

ил]метилфосфонат (1е). Светло-желтая вязкая

³J_PC = 6.7), 147.66 д (SC=N, ²J_PC = 9.8), 172.10

жидкость. Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д. (J, Гц): 1.27 т

(SC=N). Спектр ЯМР ³¹P: δ_Р 24.42 м. д.

(6H, CH₃CH₂, ³J_HH = 7.0), 2.83 уш. c (1H, NH), 3.56

Диметил-[5-(этиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-

д (2H, PCH₂, ³J_HP = 20.8), 4.11 д. к (4H, CH₃CH₂O,

ил]метилфосфонат (1б). Бесцветные кристаллы,

³J_HP = 7.2, ³J_HH 7.0), 7.03 т (1H, СН^p, ³J_HH = 7.6),

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 10 2019

ОСОБЕННОСТИ ФОСФОРИЛИРОВАНИЯ 4-ЗАМЕЩЕННЫХ ТИОСЕМИКАРБАЗИДОВ

1547

7.30 т (2H, СН^m, ³J_HH = 7.6), 7.45 д (2H, СН^o, ³J_HH =

кристаллы, т. пл. 139-140°С (петролейный эфир).

7.6). Спектр ЯМР ¹³C, δ_C, м. д. (J, Гц): 16.28 д

Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д. (J, Гц): 1.35 д и 1.41 д [12H,

(CH₃CH₂, ³J_CP = 6.0), 28.56 д (PCH₂ ¹J_CP = 142.3),

(CH₃)₂CH, ³J_HH= 6.2], 3.06 с (3H, NНCH₃), 4.44 с

63.22 д (CH₃CH₂O, ²J_CP = 6.6), 118.07 (Ph), 123.21

(2H, NH₂), 4.87 м [2H, (CH₃)₂CH, ³J_HH= 6.2, ³J_HP=

(Ph),

129.33 (Ph), 140.34 (Ph), 149.32 д (SC=N,

7.5], 6.60 д (1H, CH=C, ²J_HP= 8.1 Гц). Спектр ЯМР

²J_CP = 9.7), 167.33 (SC=N). Спектр ЯМР ³¹P: δ_P

¹³C, δ_C, м. д. (J, Гц): 23.81 д и 24.18 д [(CH₃)₂CHO,

21.72 м. д.

³J_CP= 4.5], 40.54 (CH₃N), 72.27 д [(CH₃)₂CHO,

Диизопропил-[5-(метиламино)-1,3,4-

²J_CP= 5.8], 107.61 д (C=CH, ²J_PC= 15.7), 132.52

тиадиазол-2-ил]метилфосфонат

(1ж).

Бес-

д (PC, ¹J_PC= 219.6), 159.92 д (C=N, ³J_CP = 14.4).

цветные кристаллы, т. пл. 95-96°С (этилацетат).

Спектр ЯМР ³¹P: δ_P 0.37 м. д.

Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д. (J, Гц): 1.23 д и 1.26 д [12H,

Диизопропил-(3-амино-2-этилимино-2,3-

(CH₃)₂CH, ³J_HH = 6.3], 2.96 с (3H, NНCH₃), 3.39

дигидротиазол-4-ил)фосфонат (2з). Бесцветные

д (2H, PCH₂, ¹J_HP= 20.7), 4.64 м [2H, (CH₃)₂CH,

кристаллы, т. пл. 135-136°С (петролейный эфир).

³J_HH= 6.3,³J_HP= 6.3], 6.86 с (1H, NH). Спектр ЯМР

Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д. (J, Гц): 1.26 т (3H, CH₃СН₂,

¹³C, δ_C, м. д. (J, Гц): 23.82 д [(CH₃)₂CH, ³J_CP 4.9],

³J_HH = 7.2), 1.32 д и 1.35 д [12H, (CH₃)₂CHO,

23.94 д [CH₃)₂CH, ³J_CP = 4.0], 30.20 (PCH₂, ¹J_PC=

³J_HР = 6.3], 3.14 к (2H, CH₂CH₃, ³J_HH = 7.2), 4.39 c

143.9), 32.62 (NНCH₃), 71.62 д [(CH₃)₂CH, ²J_PC=

(2H, NH₂), 4.84 м [2H, (CH₃)₂CHO, ³J_HH= 7.2, ³J_HP=

6.8], 148.52 д (SC=N,²J_CP= 9.8), 172.25 (SC=N).

7.5], 6.55 д (1H, SCH=C, ¹J_HP= 8.1). Спектр ЯМР

Спектр ЯМР ³¹P: δ_P 19.82 м. д.

¹³C, δ_C, м. д. (J, Гц): 15.83 (CH₃СН₂N), 23.80 д и

Диизопропил-[5-(этиламино)-1,3,4-тиа-

24.16 д[(CH₃)₂CHO, ³J_CP= 4.5], 49.14 (CH₃СН₂N),

диазол-2-ил]метилфосфонат (1з). Светло-желтая

72.19 д [(CH₃)₂CHO, ²J_PC= 5.8], 107.53 д (CH=C,

вязкая жидкость. Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д. (J, Гц):

²J_CP= 15.5), 132.17 д (PC=, ¹J_PC= 219.9), 157.71 д

1.28 д [12H, (CH₃)₂CHO, ³J_HН = 6.2], 1.29 т (3H,

(C=N, ³J_CP= 14.1). Спектр ЯМР ³¹P: δ_P 0.52 м. д.

CH₃СН₂, ³J_HH = 6.7), 1.31 д [6H, (CH₃)₂CHO, ³J_HН =

6.2], 3.35 к (2H, CH₂CH₃, ³J_HH = 7.2), 3.45 д (2H,

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

РCH₂, ³J_HP= 20.7), 4.39 с (2H, NH₂), 4.69 м [2H,

(CH₃)₂CHO, ³J_HH= 6.2, ³J_HP= 7.6), 6.24 с (1Н, NH).

Работа выполнена при финансовой поддерж-

Спектр ЯМР ¹³C, δ_C, м. д. (J, Гц): 14.60 (CH₃СН₂N),

ке Российского фонда фундаментальных иссле-

23.87 д и 24.99 д [(CH₃)₂CHO, ³J_CP= 4.9], 30.28 д

дований (гранты № 19-03-00365, № 18-33-00430)

(PCН₂, ¹J_PC= 143.8), 41.74 (CH₃СН₂N), 71.64 д

в рамках базовой части государственного за-

[(CH₃)₂CHO, ²J_PC= 6.7), 148.73 д (SC=N,²J_CP=

дания Министерства образования и науки РФ

9.7), 171.37 (SC=N). Спектр ЯМР ³¹P: δ_P 19.26 м. д.

(№ 4.5554.2017/8.9) с использованием оборудова-

Диизопропил-[5-(фениламино)-1,3,4-тиади-

нияИнжиниригового центраСанкт-Петербургского

азол-2-ил]метилфосфонат (1и). Бесцветные кри-

государственного технологического института,

сталлы, т. пл. 149-150°С (петролейный эфир).

ресурсного центра «Рентгенодифракционные ме-

Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д. (J, Гц): 1.33 д и 1.31 д

тоды исследования» Санкт-Петербургского госу-

[12H, (CH₃)₂CH, ³J_HH = 6.2], 3.55 д (2H, PCH₂,

дарственного университета.

³J_HP = 20.8), 4.73 м [2H, (CH₃)₂CHOР,³J_HH = 6.2,

³J_HP = 7.6], 7.07 т (1H, CH^p, ³J_HH = 7.4), 7.36 т

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

(2H, CH^m, ³J_HH = 7.4), 7.45 д (2H, CH^o, ³J_HH = 7.4).

Спектр ЯМР ¹³C, δ_C, м. д. (J, Гц): 23.88 д и 23.99 д

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

[(CH₃)₂CH, ³J_CP = 4.4], 30.23 д (PCH₂, ¹J_CP = 143.6),

интересов.

71.88 д (CHO, ²J_CP = 6.8), 118.28 (Ph), 123.15 (Ph),

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

129.44 (Ph), 140.39 (Ph), 149.57 д (SC=N, ²J_CP =

9.5), 167.23 (SC=N). Спектр ЯМР ³¹P: δ_P 19.41 м. д.

1. Jain A.K., Sharma S., Vaidya A. , Ravichandran V.,

Диизопропил-(3-амино-2-метилимино-2,3-

Agrawal R.K. // Chem. Biol. Drug Des. 2013. Vol. 81.

дигидротиазол-4-ил)фосфонат (2ж). Бесцветные

P. 557. doi 10.1111/cbdd.12125

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 10 2019

1548

ЕГОРОВ и др.

2. Kumar D., Kumar N.M., Chang K.-H., Shah K. // Eur.

17. Hu Y., Li C.-Y., Wang X.-M., Zhu H.-L. // Chem. Rev.

J. Med. Chem. 2010. Vol. 45. P. 4664. doi 10.1016/j.

2014. Vol. 114. N 10. 572. doi 10.1021/cr400131u

ejmech.2010.07.023

18. Young R.W., Wood K.H. // J. Am. Chem. Soc. 1955.

3. Kumar D., Vaddula B.R., Chang K.-H., Shah K. //

Vol. 77. N 2. P. 400. doi 10.1021/ja01607a051

Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011. Vol. 21. P. 2320. doi

19. Garfunkle J., Ezzili C., Rayl T.J., Hochstatter D.G.,

10.1016/j.bmcl.2011.02.083

Hwang I., Boger D.L. // J. Med. Chem. 2008. Vol. 51.

4. Sun J., Yang Y.-S., Li W., Zhang Y.-B., Wang X.-L.,

P. 4392. doi 10.1021/jm800136b

Tang J.-F., Zhu H.-L. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011.

20. Fan Z., Yang Z., Zhang H., Mi N., Wand H., Cai F.,

Vol. 21. P. 6116. doi 10.1016/j.bmcl.2011.08.039

Zuo X., Zheng Q., Song H. // J. Agric. Food Chem. 2010.

5. Foroumadi A., Soltani F., Jabini R., Moshafi M.H.,

Vol. 58. P. 2630. doi 10.1021/jf9029628

Rasnani F.M. // Arch. Pharm. Res. 2004. Vol. 27. N 5.

21. Zhou Z., Liu Y., Chen J., Yao E., Cheng J. // Org. Lett.

P. 502. doi 10.1007/BF02980122

2016. Vol. 18. P. 5268. doi 10.1021/acs.orglett.6b02583

6. Talath S., Gadad A.K. // Eur. J. Med. Chem. 2006.

22. Jacobsen E.J., Mitchell M.A., Hendges S.K., Belonga K.L.,

Vol. 41. P. 918. doi 10.1016/j.ejmech.2006.03.027

Skaletzky L.L., Stelzer L.S., Lindberg T.J., Fritzen E.L.,

7. Quintana C., Klahn A.H., Artigas V., Fuentealba M.,

Schostarez H.J., O’Sullivan T.J., Maggiora L.L., Stu-

Biot C., Halloum I., Kremer L., Arancibia R. // Inorg.

chly C.W., Laborde A.L., Kubicek M.F., Poorman R.A.,

Beck J.M., Miller H.R., Petzold G.L., Scott P.S.,

Chem. Commun. 2015. Vol. 55. P. 48. doi 10.1016/j.

inoche.2015.03.008

Truesdell S.E., Wallace T.L., Wilks J.W., Fisher C.,

Goodman L.V., Kaytes P.S., Ledbetter S.R., Powers E.A.,

8. Kadi A.A., Al-Abdullah E.S., Shehata I.A., Habib E.E.,

Vogeli G., Mott J.E., Trepod C.M., Staples D.J., Bald-

Ibrahim T.M., El-Emam A.A. // Eur. J. Med. Chem. 2010.

win E.T., Finzel B.C. // J. Med. Chem. 1999. Vol. 42.

Vol. 45. P. 5006. doi 10.1016/j.ejmech.2010.08.007

P. 1525. doi 10.1021/jm9803222

9. Maddila S., Gorle S., Sampath Ch., Lavanya P. // J.

23. Chapleo C.B., Myers M., Myers P.L., Saville J.F.,

Saudi Chem. Soc. 2016. Vol. 20. P. 306. doi 10.1016/j.

Smith A.C.B., Stillings M.R., Tulloch I.F., Walter D.S.,

jscs.2012.11.007

Welbourn A.P. // J. Med. Chem. 1986. Vol. 29. P. 2273.

10. Cristina A., Leonte D., Vlase L., Bencze L.C., Imre S.,

doi 10.1021/jm00161a024

Marc G., Apan B., Mogosan C., Zaharia V. // Molecules

24. Padmavathi V., Reddy G.S., Mohan A.V.N., Mahesh K. //

2018. Vol. 23. P. 2425. doi 10.3390/molecules23102425

Arkivoc. 2008. Vol. 2008. N 17. P. 48. doi 10.3998/

11. Chen Z., Xu W., Liu K., Yang S., Fan H., Bhadury P.S.,

ark.5550190.0009.h05

Hu D.-Y., Zhang Y. // Molecules. 2010. Vol. 15. P. 9046.

25. Liesen A.P., de Aquino T.M., Carvalho C.S., Lima V.T.,

doi 10.3390/molecules15129046

de Araújo J.M., de Lima J.G., de Faria A.R.,

12. Gan X., Hu D., Chen Z., Wang Y., Song B. // Bioorg.

de Melo E.J.T., Alves A.J., Alves E.W., Alves A.Q.,

Med. Chem. Lett. 2017. Vol. 27. P. 4298. doi 10.1016/j.

Góes A.J.S. // Eur. J. Med. Chem. 2010. Vol. 45. P. 3685.

bmcl.2017.08.038

doi 10.1016/j.ejmech.2010.05.017

13. Yu L., Gan X., Zhou D., He F., Zeng S., Hu D. //

26. Kaleta Z., Makowski B.T., Soos T., Dembinski R. // Org.

Molecules. 2017. Vol. 22. P. 658. doi 10.3390/

Lett. 2006. Vol. 8. N 8. P. 1625. doi 10.1021/ol060208a

molecules22040658

27. Kadi A.A., El-Brollosy N.R., Al-Deeb O.A., Habib E.E.,

14. Dogan H.N., Duran A., Rollas S., Sener G., Uysal

Ibrahim T.M., El-Emam A.A. // Eur. J. Med. Chem.

M.K., Gulen D.l. // Bioorg. Med. Chem. 2002. Vol. 10.

2007. Vol. 42. P. 235. doi 10.1016/j.ejmech.2006.10.003

P. 2893. doi 10.1016/S0968-0896(02)00143-8

28. Глотова Т.Е., Нахманович А.С., Комарова Т.Н.,

15. Masereel B., Rolin S., Abbate F., Scozzafava A., Supu-

Сигалов М.В. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1988. Т.

ran C.T. // J. Med. Chem. 2002. Vol. 45. P. 312. doi

37. № 11. С. 2376; Glotova T.E., Nakhmanovich A.S.,

10.1021/jm0109199

Komarova T.N., Sigalov M.V. // Bull. Acad. Sci. USSR.

16. Siddiqui N., Ahsan W. // Med. Chem. Res. 2011. Vol. 20.

Div. Chem. Sci. 1988. Vol. 37. N 11. P. 2376. doi

P. 261. doi 10.1007/s00044-010-9313-6

10.1007/BF00959905

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 10 2019

ОСОБЕННОСТИ ФОСФОРИЛИРОВАНИЯ 4-ЗАМЕЩЕННЫХ ТИОСЕМИКАРБАЗИДОВ

1549

29. Глотова Т.Е., Нахманович А.С., Сигалов М.В. // ХГС.

Russ. J. Gen. Chem. 2015. Vol. 85. N 2. P. 351. doi

1989. Т. 25. № 5. С. 680; Glotova T.E., Nakhmano-

10.1134/S1070363215020012

vich A.S., Sigalov M.V. // Chem. Heterocycl. Compd.

33. Егоров Д.М., Питерская Ю.Л., Эрхитуева Е.Б.,

1989. Vol. 25. N 5. P. 568. doi 10.1007/BF00482510

Свинцицкая Н.И., Догадина А.В. // ЖОХ. 2017. Т. 87.

30. Глотова Т.Е., Александрова А.Е., Нахманович А.С.,

Вып. 9. С. 1440; Egorov D.M., Piterskaya Yu.L.,

Виноградова Т.И. // Хим.-фарм. ж. 1990. Т. 24. № 11.

Erkhitueva E. B., Svintsitskaya N.I., Dogadina A.V. //

С. 48; Glotova T.E., Aleksandrova A.E., Nakhmano-

Russ. J. Gen. Chem. 2017. Vol. 87. N 9. P. 1924. doi

vich A.S., Vinogradova T.I. // Pharm. Chem. J. 1990.

10.1134/S1070363217090067

Vol. 24. N 11. P. 830. doi 10.1007/BF00768386

34. Асадуллина А.Э., Егоров Д.М., Питерская Ю.Л.,

31. Глотова Т.Е., Дворко М.Ю., Самойлов В.Г., Уша-

Догадина А.В. // ЖОХ. 2016. Т. 86. Вып. 3. С. 536;

ков И.А. // ЖОрХ. 2008. Т. 44. Вып. 6. С. 875; Gloto-

Asadullina A.E., Egorov D.M., Piterskaya Yu.L.,

va T.E., Dvorko M.Yu., Samoilov V.G., Ushakov I.A. //

Dogadina A.V. // Russ. J. Gen. Chem. 2016. Vol. 86.

Russ. J. Org. Chem. 2008. Vol. 44. N 6. P. 866. doi

N 3. P. 729. doi 10.1134/S1070363216030361

10.1134/S1070428008060158.

35. Pfeiffer W.-D., Junghans D., Saghyan A.S., Langer P. //

32. Догадина А.В., Свинцицкая Н.И. // ЖОХ. 2015. Т. 85.

J. Heterocycl. Chem. 2014. Vol. 51. N 4. P. 1063. doi

Вып. 2. С. 177; Dogadina A.V., Svintsitskaya N.I. //

10.1002/jhet.2007

Some Features of Phosphorylation of 4-Substituted

Thiosemicarbazides with Chloroethynylphosphonates

D. M. Egorov^a, I. S. Chernov^a, M. V. Popchuk^a, V. A. Polukeev^b, and A. V. Dogadinaa, *

^aSt. Petersburg State Institute of Technology (Technical University), Moskovskii pr. 26, St. Petersburg, 190013 Russia

*e-mail: dog_alla@mail.ru

^bInstitute of Experimental Medicine, St. Petersburg, Russia

Received June 1, 2019; revised June 1, 2019; accepted June 7, 2019

The reactions of chloroethylphosphonates with 4-substituted thiosemicarbazides leads to the predominant for-

mation of dialkyl esters of 5-substituted (1,3,4-thiadiazol-2-yl)methylphosphonic acids with an admixture (up

to 31%) of dialkyl [3-amino-2-(alkylimino)-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl)phosphonates as a minor product.

Keywords: phosphorylation, chloroethynylphosphonate, thiosemicarbazide, 1,3,4-thiadiazoles

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 10 2019