ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2019, том 89, № 10, с. 1550-1559

УДК 547.94;548.737

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ

АКТИВНОСТЬ ЦИННАМОИЛСОДЕРЖАЩИХ

ПРОИЗВОДНЫХ АЛКАЛОИДОВ

ЦИТИЗИНА И АНАБАЗИНА

Ж. Б. Сатпаева^a, К. М. Турдыбеков^d, С. А. Талипов^e, Р. Б. Сейдахметова^f

^aИнститут органического синтеза и углехимии Республики Казахстан,

ул. Алиханова 1, Караганда, 100008 Казахстан

*e-mail: nurkenov_oral@mail.ru

^bКарагандинский государственный медицинский университет, Караганда, Казахстан

^cКокшетауский государственный университет имени Ш. Уалиханова, Кокшетау, Казахстан

^dКарагандинский государственный университет имени Е. А. Букетова,

Караганда, Казахстан

^eИнститут биоорганической химии имени А. С. Садыкова Академии наук Республики Узбекистан,

Ташкент, Узбекистан

^fМеждународный научно-производственный холдинг «Фитохимия», Караганда, Казахстан

Поступило в Редакцию 5 апреля 2019 г.

После доработки 5 апреля 2019 г.

Принято к печати 12 апреля 2019 г.

Исследованы реакции алкалоидов цитизина и анабазина с хлорангидридом коричной кислоты и проведен

гидразинолиз образующихся N-циннамоилцитизина и N-циннамоиланабазина. Взаимодействием цин-

намоилизотиоцианата с алкалоидами осуществлен синтез тиомочевинных производных. Изучена анти-

микробная и цитотоксическая активность циннамоилсодержащих производных указанных алкалоидов.

Ключевые слова: цитизин, анабазин, N-циннамоилцитизин, N-циннамоиланабазин, циннамоилхлорид

DOI: 10.1134/S0044460X19100093

Интерес к исследованиям химических превра-

стабильной стенокардии, нарушений сердечного

щений алкалоидов цитизина и анабазина обуслов-

ритма, инфаркта миокарда, гипертензии, сердеч-

лен широким спектром биологической активности

ной недостаточности, инсульта [6, 7]. В литерату-

их производных. К настоящему времени синтези-

ре имеются данные о взаимодействии цитизина с

ровано большое количество производных алкалои-

хлорангидридом коричной кислоты в толуоле, при

дов цитизина и анабазина с различными группами

этом конечный продукт был получен с низким вы-

у атома азота [1-3], в том числе с акрилоильными

ходом (45%) [8]. Сведения о получении аналогич-

группами [4]. В работе [5] показано, что при за-

ного производного анабазина отсутствуют.

мещении атома водорода у атома азота на ациль-

С целью расширения круга реакций N-ацили-

ные группы происходит снижение токсичности и

рования цитизина и анабазина нами исследо-

проявление интересных биологических свойств.

ваны реакции алкалоидов с циннамоилхлори-

Многие циннамоильные производные рекомен-

дованы к применению в качестве перспективных

дом и дальнейшие превращения образующихся

лекарственных средств для лечения и(или) предот-

N-циннамоилцитизина и N-циннамоиланабазина.

вращения артериального и(или) венозного тром-

Ацилирование алкалоидов проводили в бензоле в

боза, острых коронарных синдромов, рестеноза,

присутствии триэтиламина при комнатной темпе-

1550

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ЦИННАМОИЛСОДЕРЖАЩИХ

1551

Схема 1.

N C HC=HC

Cl C HC=HC

12 14

N C HC=HC

15a

O^16a

ратуре. Взаимодействие протекает гладко и при-

Ароматические фенильные и пиридиновые про-

водит к образованию соответствующих произво-

тоны резонируют мультиплетами при 7.30-7.34

дных анабазина 1 и цитизина 2 с выходами 75 и

(5H, Н^{5,18,19,21,22}), 7.56-7.69 (2H, Н4,20) и 8.44-

95% соответственно (схема 1). Синтезированные

8.47 м. д. (2H, Н^2,6).

соединения 1, 2 представляют собой белые кри-

В спектре ЯМР ¹³С соединения 1 сигналы ато-

сталлические вещества, легко растворимые в ор-

мов углерода пиперидинового цикла регистриру-

ганических растворителях.

ются при 19.72 (С¹¹), 26.19 (С¹⁰), 27.61 (С¹²), 48.23

Строение соединений

2 подтвержде-

(С⁹)и 49.84 м. д. (С⁷). Атомы углерода фениль-

но данными ИК, ЯМР ¹Н, ¹³С, COSY (¹H-¹H)

ного и пиридинового фрагментов наблюдаются

и HMQC (¹H-¹³C) спектроскопии, а также дан-

при 124.13 (С⁵), 128.58 (С³), 128.80 (С²⁰), 129.23

ными рентгеноструктурного анализа на примере

(С^19,21), 130.05 (С^18,22), 134.92 (С⁴), 135.68 (С¹⁷),

N-циннамоиланабазина 1. В ИК спектрах соеди-

148.28 (С⁶) и 148.65 м. д. (С²). Сигналы с хими-

нений 1 и 2 полосы поглощения амидного кар-

ческими сдвигами при 118.83 и 142.68 м. д. соот-

бонила проявляются в области 1648 и 1643 см^-1

ветствуют атомам углерода при двойной связи С

соответственно. По данным ЯМР¹Н, для N-цинна-

и С¹⁶ соответственно. В области слабого поля при

моиланабазина 1 и N-циннамоилцитизина 2 можно

166.27 м. д. резонируют атомы углерода С¹³ карбо-

предположить наличие в растворе нескольких ро-

нильной группы.

тамеров по связям N-СО и СО–СН=СН-С₆Н₅. Так

как барьеры этих вращений невелики, они могут

Строение соединения

1 было подтвержде-

приводить как к регистрации в спектрах нескольких

но также методами двумерной спектроскопии

конформеров, так и просто к существенному ушире-

ЯМР ¹H-¹³C HMQC, позволяющей установить

нию линий спектра. В ряде случаев это не позволило

спин-спиновые взаимодействия гетероядерной

выполнить однозначное отнесение сигналов.

природы. Наблюдаемые корреляции в молеку-

Наиболее подробно был исследован спектр

ле представлены на рис. 1. Гетероядерные взаи-

ЯМР ¹Н соединения 1, в котором сигналы пипе-

модействия протонов с атомами углерода через

ридинового цикла регистрируются мультиплетами

одну связь были установлены для следующих

при 1.30-1.42 (1Н, Н11ax), 1.54-1.57 (2H, Н11eq,10ax),

атомов: Н¹¹/С¹¹(1.56, 20.37), Н¹⁰/С¹⁰(1.60, 26.65),

2.36-2.46 (1H, Н12ax) и 3.43-3.46 м. д. (1H, Н9ax) и

Н¹²/С¹²(2.34, 28.02), Н9/С9 (4.24, 42.78), Н7/С7

уширенными синглетами при 1.79 (1H, H10eq), 2.87

(5.90, 50.36), Н5/С5 (7.31, 124.58), Н18,19,20,21,22/

(1H, H12eq), 4.22 (1H, H9eq) и 5.87 м. д. (1H, Н⁷).

С^{18,19,20,21,22}(7.28, 129.33), Н¹⁵/С¹⁵(7.60, 119.22),

Непредельные алифатические протоны Н¹⁵ и Н¹⁶

Н⁴/С⁴(7.55, 135.27), Н¹⁶/С¹⁶(7.56, 143.13) и Н^2,6/

проявляются мультиплетом в области 7.56-7.69 м. д.

С^2,6(8.45, 148.86).

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 10 2019

1552

НУРКЕНОВ и др.

Рис. 2. Общий вид молекулы соединения 1 в кристалле.

Необычная аксиальная ориентация пириди-

нового цикла относительно пиперидинового в

соединении 1 ранее наблюдалась в структуре

Рис. 1. Корреляции в спектре HMQC соединения 1.

анабазино-N-этилтиокарбамида и была обуслов-

лена стерической напряженностью между этил-

аминотиокарбонильной группой и пиридиновым

Для установления пространственного строения

циклом [14]. В структуре соединения 1 также

N-циннамоиланабазина

1 было проведено его

наблюдается достаточно сильное ван-дер-

рентгеноструктурное

исследование.

Общий

ваальсовое взаимодействие (контакт H⁸···H¹⁴

вид молекулы показан на рис. 2. Из полученных

1.88 Å), тогда как сумма ван-дер-ваальсовых

данных следует, что длины связей и валентные

радиусов составляет

2.32 Å

[15]. Тем не

углы в соединении 1 близки к обычным [11]. Как

менее, разворот вокруг связи N⁷-C¹³ в более

видно из рис. 2, пиридиновый цикл в соединении 1

выгодную конформацию не происходит. Это

принимает аксиальную ориентацию относительно

является следствием сопряжения p-орбиталей

пиперидинового. Из данных рентгеноструктурного

двойных связей С¹³=С и С¹³=О¹. Дополнительно

анализа, например, гидроиодита анабазина [12]

наблюдается сопряжение двойной связи C¹³=О¹и

следует, что катион анабазина принимает одно

НЭП атома N⁷ (мезомерный эффект). В результате

конформационное состояние - пиперидиновый

последнего изменяется конфигурация атома N⁷ от

цикл находится в конформации кресло с эквато-

пирамидальной до плоскотригональной (сумма

риальной ориентацией пиридинового цикла. Это

валентных углов равна 359.8°) и конформация

подтверждено и расчетами методом молекулярной

пиперидинового цикла становится значительно

механики. При замещении водорода при атоме

искаженной [ΔС_S9= 3.9° (max) и ΔС_28,9= 4.1°

азота пиперидинового цикла на значительно более

(max)]. Необходимо отметить, что вследствие

объемную метильную группу конформация N⁷-

π-сопряжения и мезомерного эффекта в соединении

метиланабазина не изменяется [13].

1 атомы O¹, C¹³, N⁷, C⁸, C¹², C¹⁴ и C¹⁵ находятся

При этом конформация пиперидинового цикла

практически в одной плоскости (±0.02 Å).

в соединении 1 близка к идеальному креслу [ΔС_S9=

Химические сдвиги циннамоильных фрагмен-

1.1° и ΔС_27,8= 1.1° (max)], в соединении 3 из-

тов, связанных с анабазиновой и цитизиновой

за наличия более объемного заместителя

группировками, в спектрах ЯМР ¹Ни ¹³С схожи.

конформация несколько искажена [ΔСS8 = 2.7°

Незначительное преобладание мезомерного эф-

(max) и ΔС28,9 =

2.8° (max)]. Конфигурация

фекта цитизинового фрагмента приводит к незна-

атома N⁷ в молекуле соединения

чительному смещению в слабопольную область

пирамидальная (сумма валентных углов равна

сигналов циннамоильных фрагментов в соедине-

328.2°.

нии 2 в сравнении с производным 1. Так, олефино-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 10 2019

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ЦИННАМОИЛСОДЕРЖАЩИХ

1553

Схема 2.

N NH

13 15

NH₂ NH₂·H₂O

1, 2

EtOH, tq

N NH

вые протоны циннамоильной группы Н¹⁵ и Н¹⁶ в

Некоторые производные пиразолов проявляют

спектре соединения 2 проявляются при 6.49-6.75

свойства анальгетиков и ингибиторов агрегации

и 7.16-7.64 м. д. соответственно, тогда как анало-

тромбоцитов [16], обладают сильным антибакте-

гичные олефиновые протоны в случае соединения

риальным [17] и анестезирующим [18] действием.

1 резонируют в одной области при 7.56-7.69 м. д.

Продолжая наши исследования по синтезу и

Такая же ситуация наблюдается для отдельно стоя-

изучению биологической активности получен-

щих карбонильных атомов С¹³: в спектре соедине-

ных N-циннамоильных производных 1 и 2, нами

ния 1 они проявляются при 166.27 м. д., а в случае

изучено их взаимодействие с гидразингидратом

соединения 2 - при 165.65 м. д.

(схема 2). Установлено, что взаимодействие произ-

Реакция циклоконденсации гидразинов с

водных 1 и 2 с гидразингидратом в этаноле приво-

α,β-ненасыщенными кетонами является важным

дит к образованию соответствующих пиразольных

синтетическим подходом к получению 1,2-азолов.

производных 3 и 4, образующихся, возможно, в

Схема 3.

N C NH C HC=HC

O₁₇

S=C=N C HC=HC

N C NH C HC=HC

O₁₉

O¹⁶

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 10 2019

1554

НУРКЕНОВ и др.

Таблица 1. Антимикробная активность соединений 1-6^а

Соединение

S. aureus

B. subtilis

E. coli

С. Аlbicans

18±0.2

14±0.2

20±0.1

20±0.2

12 ±0.2

16 ±0.1

14±0.1

17±0.1

13±0.2

18±0.2

20±0.1

14±0.1

13±0.2

11±0.1

13±0.2

12±0.2

Гентамицин

24 ± 0.1

21± 0.1

26± 0.1

Нистатин

21 ± 0.2

^а «-» - зона задержки роста отсутствует. Диаметры зон задержки роста меньше 10 мм и сплошной рост в чашке оценивали как

отсутствие антибактериальной активности, 10-15 мм - слабая активность, 15-20 мм - умеренно выраженная активность, свыше

20 мм - выраженная активность.

результате внутримолекулярной циклоконденсации

гической активностью были проведены первич-

гидразонов.

ные скрининговые испытания соединений 1-6 на

антимикробную и цитотоксическую активность

С целью расширения возможности функциона-

(табл. 1). Цитотоксическая активность соедине-

лизации цитизина и анабазина представлялось ин-

ний изучена в отношении личинок морских рачков

тересным получить новые ацильные производных

Artemia salina (Leach) в условиях культивирова-

взаимодействием с циннамоилизотиоционатом.

ния in vitro, антимикробная активность - в отно-

Циннамоилизотиоцианат был получен взаимодей-

шении грамположительных (Staphylococus aureus,

ствием хлорангидрида коричной кислоты с родани-

Bacillus subtilis) и грамотрицательных (Escherichia

стым калием в ацетоне при нагревании. Полученный

coli) штаммов, а также по отношению к дрожже-

циннамоилизотиоцианат реагировал с анабазином и

вому грибку Candida ablicans методом диффузии

цитизином с образованием соответствующих произ-

в агар. Препараты сравнения - гентамицин для

водных 5 и 6 (схема 3).

бактерий и нистатин для дрожжевого грибка C.

Соединения 5 и 6 представляют собой белые

ablicans. Антимикробную активность соединений

кристаллические вещества с умеренной раствори-

1-6 оценивали по диаметру зон задержки роста

мостью в органических растворителях. Строение и

тест-штаммов. Каждый образец испытывали в

индивидуальность соединений 5 и 6 подтверждены

трех параллельных опытах [19]. Изучение цитоток-

данными ИК, ЯМР ¹Н спектроскопии и тонкослой-

сической активности вышеуказанных образцов оце-

ной хроматографии. В ИК спектрах синтезирован-

нивали в тесте выживаемости личинок морских

ных соединений 5 и 6 имеется полоса поглощения

рачков Artemia salina (Leach) в условиях культиви-

в области 1465 и 1550 см^-1, характерная для C=S

рования in vitro [20, 21] (табл. 2).

группы. Полосы поглощения амидной группы про-

В результате первичного скрининга на ан-

являются в области 1691 и 1689 см^-1. В ИК спек-

тимикробную и цитотоксическую активности

тре соединения 6 присутствует интенсивный сиг-

установлено, что образцы 1 и 3 проявляют уме-

нал амидной группы (N-C=O) цитизина в области

ренно выраженную антимикробную активность

1648 см^-1. В спектрах ЯМР ¹Н соединений 5, 6 на-

в отношении грамположительного тест-штамма

блюдаются характерные сигналы протонов, всех

Staphylococcus aureus, грамотрицательного штам-

фрагментов, входящих в структуру.

ма Escheriсhia coli и дрожжевого грибка Сandida

С целью обнаружения среди новых произво-

albicans. Соединение 2 проявляет умеренно выра-

дных алкалоидов веществ с выраженной биоло-

женную антибактериальную активность в отноше-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 10 2019

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ЦИННАМОИЛСОДЕРЖАЩИХ

1555

Таблица 2. Цитотоксическая активность соединений 1-6

Количество выживших личинок, параллели

Соединение

с, мкг/мл

ЛД₅₀, мкг/мл

1-я

2-я

3-я

62.18

100

59.36

100

ДМСО

930.27

100

нии грамотрицательного штамма Escheriсhia coli.

ДМСО-d₆. Контроль за ходом реакции и чисто-

Соединения 4-6 показывают слабую антимикроб-

той полученных соединений осуществляли мето-

ную активность в отношении представленных

дом тонкослойной хроматографии на пластинках

тест-штаммов. Соединения 1 и 3 проявляют уме-

Silufol UV-254 в системах изопропиловый спирт-

ренную цитотоксическую активность в отношении

аммиак-вода

(7:2:1), этанол-хлороформ

(1:4).

личинок морских рачков Artemia salina (Leach).

Пластинки проявляли парами иода. Продукты ре-

Таким образом, нами впервые получены новые

акции выделяли перекристаллизацией или мето-

N-циннамоильные и пиразольные производные

дом колоночной хроматографии на окиcи алюми-

анабазина и цитизина, исследованы возможности

ния. Все растворители, использованные в работе,

их дальнейшей химической трансформации в но-

были очищены и абсолютизированы по стандарт-

вые потенциально биоактивные вещества.

ным методикам [22].

Рентгеноструктурный анализ. Параметры

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ячейки и интенсивности 2745 отражений (2148 не-

Спектры ЯМР ¹Н и ¹³С снимали на спектро-

зависимых, R_int = 0.0285) измерены на дифракто-

метре JNN-ECA Jeol 400 (399.78 и 100.53 МГц

метре Xcalibur Ruby (Oxford Diffraction) (CuK_α,

соответственно) с использованием растворителя

графитовый монохроматор, ω-сканирование,

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 10 2019

1556

НУРКЕНОВ и др.

5.60°

≤ θ

≤

76.05°) при

293 K. Кристаллы

48.23 (С⁹), 49.84 (С⁷), 118.83 (С¹⁵), 124.13 (С⁵),

соединения 1 моноклинные, C19H20N2O, пара-

128.58 (С³), 128.80 (С²⁰), 129.23 (С^19,23), 130.05

метры элементарной ячейки: a = 8.213(1) Å, b =

(С^18,22), 134.92 (С4), 135.68 (С17), 142.68 (С16),

9.895(1) Å, c = 10.4238(9) Å, β = 106.03(1)^o, V =

148.28 (С⁶), 148.65 (С²), 166.7 (С¹³).

814.3(2) Å³, Z = 2, пространственная группа P2₁,

N-Циннамоилцитизин (2) получали аналогич-

d_выч= 1.192 г/см³, μ = 0.582 мм-1. Обработку

но из 1.14 г (0.006 моль) цитизина, 0.6 г (0.006 моль)

исходного массива измеренных интенсивностей

триэтиламина и 1 г (0.006 моль) циннамоилхлори-

и учет поглощения проводили по программе

да. Выход 1.82 г (95%), белый порошок, т. пл. 132-

CrysAlisPro

[23]. Структура расшифрована

134°С. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д. (J, Гц): 1.86-1.97

прямым методом. Позиции неводородных

м (2Н, Н^8,8), 2.44 уш. с (1Н, Н⁹), 2.90-3.40 м (3Н.

атомов уточнены в анизотропном приближении

Н7,11ax,13ax), 3.63-3.97 м (2Н, Н10ax,10eq), 4.24-4.65 м

полноматричным МНК. Атомы водорода помещали

(2Н, Н11eq,13eq), 6.14 д (2Н, Н^3,5, ³J = 6.1), 6.49-6.75

в геометрически рассчитанные положения и их

м (1Н, Н¹⁵), 7.16-7.64 м (7Н, Н^4,15,18-22). Спектр

позиции уточняли в изотропном приближении с

ЯМР ¹³С, δ_C, м. д.: 25.95 (С⁸), 27.86 (С⁹), 35.13

фиксированными позиционными и тепловыми

(С⁷), 49.05 (С¹⁰), 51.31 (С¹¹), 53.04 (С¹³), 105.29

параметрами (модель наездника). Конфигурацию

(С⁵), 116.40 (С³), 128.85 (С¹⁵), 129.24 (С^18,19,21,22),

молекулы коррелировали с известной абсолютной

129.99 (С²⁰), 135.55 (С4), 139.09 (С16),

141.32

конфигурацией гидрохлорида и гидроиодита

(С¹⁷), 150.47 (С⁶), 162.66 (С²), 165.65 (С¹⁴). Спектр

анабазина [14]. В расчетах использовано

1229

ЯМР ¹H-¹³C HMQC, м. д.: Н⁸/С⁸1.96/26.60, Н⁹/С⁹

отражений независимых отражений с I ≥ 2σ(I),

2.44/28.48, Н⁷/С⁷3.13/35.65, Н10ax/С10ax 3.59/49.56,

число уточняемых параметров 200. Окончательные

Н10ax/С10ax 3.98/49.58, Н5/С5 6.14/105.76, Н3/С3

факторы расходимости: R₁ = 0.0535, wR₂ = 0.1051

6.12/116.82, Н^18,19,21,22/С^18,19,21,227.37/129.52).

[по отражениям с I ≥ 2σ(I)], R₁= 0.1020, wR₂ =

3-[1-(5-Фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол-3-

0.1347 (по всем отражениям), GooF

1.015.

ил)пиперидин-2-ил]пиридин

(3). К раствору

Пики остаточной плотности: Δρ

0.101 и

2.33 г (7.9 ммоль) N-циннамоиланабазина 1 в

–0.100 е/Å³. Структура расшифрована и уточнена

100 мл этанола добавляли по каплям 1.9 мл

по программам SHELXS [24] и SHELXL-2018.3

(39 ммоль) гидразингидрата. Реакционную смесь

[25]. Данные РСА депонированы в Кембриджском

перемешивали 1 ч при 25°С и дополнительно еще

центре кристаллоструктурных данных (CCDC

7 ч при 70-75°С, затем охлаждали и упаривали.

1905735).

Остаток растворяли в СHCl₃(300 мл), промывали

N-Циннамоиланабазин (1). К раствору 3 г

водой (3×60 мл) и сушили MgSO₄. Растворитель

(0.018 моль) анабазина в 150 мл бензола при пере-

упаривали при пониженном давлении, остаток хро-

мешивании добавляли 1.81 г (0.018 моль) триэти-

матографировывали на колонке с окисью алюми-

ламина и раствор 3.0 г (0.018 моль) циннамоилхло-

ния (элюент - бензол, бензол-хлороформ, 100:1).

рида в 50 мл бензола. Реакционную смесь переме-

Выход 2.1 г (87%), желто-зеленое масло. Спектр

шивали 3 ч при комнатной температуре до образо-

ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 1.31-1.52 м (1Н, Н9ax), 1.53-1.61 м

вания осадка. Осадок гидрохлорида триэтиламина

(3Н, Н8ах,10ах,9eq), 1.70-1.88 м (1Н, Н8eq), 2.18-2.40

отфильтровывали, фильтрат упаривали, остаток

м (1Н, Н10eq), 2.76-2.84 м (2Н, Н4ах,7ах), 2.96-2.98 м

хроматографировали на оксиде алюминия (элюент -

(1Н, Н7eq), 3.58-3.65 м (2Н, H4eq,11), 4.58 уш. с (1Н,

бензол, бензол-этилацетат, 100:1). Выход 3.9 г

Н¹), 5.12-5.21 м (1Н, Н⁵), 7.18-7.22 м (3Н, Н^14-

(75%), белые кристаллы, т. пл. 96-98°С. Спектр

¹⁶), 7.25-7.37 м (4Н, Н^13,17,22,23), 8.40-8.50 м (2Н,

ЯМР ¹Н, δ, м. д. (J, Гц): 1.30-1.42 м (1Н, H11ax),

Н^19,21). Спектр ЯМР ¹³С, δ_C, м. д.: 19.43 (С⁹), 25.93

1.54-1.57 (2H, H11eq,10ax), 1.79 уш. c (1Н, Н10eq),

(С⁸), 26.96 (С¹⁰), 42.12 (С¹¹), 42.14 (С⁴), 49.01 (С⁷),

2,36-2.46 м (1Н, Н12ax), 2.87 уш. с (1Н, Н12eq), 3.43-

70.49 (С⁵), 126.29 (С^14-16), 127.58 (С^15,21), 128.61

3.46 м (1Н, Н9ax), 4.22 уш. с (1Н, Н9eq), 5.87 уш. с

(С^13,17,19,23),

134.60 (С^13,17,22,23),

141.20 (С¹⁸),

(1Н, Н⁷), 7.30-7.34 м (5Н, Н^{5,18,19,21,22}), 7.56-7.69 м

141.22 (С¹²), 148.61 (С^19,21). Спектр ЯМР ¹H-¹H

(4Н, Н^4,15,16,20), 8.4-8.47 м (2Н, Н^2,6). Спектр ЯМР

COSY, м. д.: Н4ах/Н⁵ 2.76/5.16 и 5.16/2.75, Н^13,17/

¹³С, δ_C, м. д.: 19.72 (С¹¹), 26.19 (С¹⁰), 27.61 (С¹²),

Н^14,167.34/7.16 и 7.16/7.34, Н^21,23/Н²²8.39/7.34 и

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 10 2019

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ЦИННАМОИЛСОДЕРЖАЩИХ

1557

7.34/8.39. Спектр ЯМР ¹H-¹³C HMQC, м. д.: Н4ах/

128.49 (С^21,25), 129.60 (С^22,24), 130.83 (С²³), 133.35

С⁴2.75/42.19, Н4eq/С⁴3.64/42.19, Н⁵/С⁵5.20/70.38,

(С²⁰), 134.89 (С⁴), 134.93 (С³), 143.27 (С¹⁹), 148.52

Н8ax/С⁸1.53/25.86, Н8eq/С⁸1.73/25.86, Н9ax/С⁹1.37/

(С²), 148.65 (С⁶), 162.64 (С¹⁶), 181.61 (С¹³). Спектр

19.54, Н9eq/С⁹1.61/19.54, Н10eq/С¹⁰2.25/26.85, Н¹¹/

ЯМР ¹H-¹³C HMQC, м. д.: Н10ax/С¹⁰1.00/26.67,

С¹¹3.58/42.12, Н²²/С²²7.34/134.83.

Н11ax/С¹¹ 1.28/19.67, Н11eq/С¹¹ 1.55/19.70, Н10eq/

3-(5-Фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол-3-ил)-

С10 1.55/26.80, Н12ax/С12 1.90/28.20, Н12eq/С12

3,4,5,6-тетрагидро-1H-1,5-метанопиридо[1,2-a]-

2.57/28.11, Н9ax/С⁹3.03/48.86, Н9eq/С⁹3.91/48.87,

[1,5]диазоцин-8(2H)-он (4) получали аналогич-

Н⁷/С⁷

6.74/59.48, Н¹⁸/С¹⁸

6.90/121.09, Н⁵/С⁵

но из 0.33 г (1 ммоль) N-циннамоилцитизина 2 и

7.39/124.50, Н^22-24/С^22-247.40/130.11, Н^21,25/С^21,25

0.50 мл (10 ммоль) гидразингидрата. Выход 0.28 г

7.58/128.91, Н⁴/С⁴7.87/135.37, Н¹⁹/С¹⁹7.68/143.50,

(85.7%), желтые кристаллы, т. пл. 123-125°С.

Н⁶/С⁶8.47/148.93, Н²/С²8.54/148.93.

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 1.87-1.99 м (2Н, Н¹⁸),

N-Цитизино-3-карбонотиоилфенилакрил-

2.25-3.33 м (6Н, Н^4,7,8,16), 3.58-4.63 м (5Н, Н^5,9,17),

амид (6) получали аналогично из1.9 г (0.01 моль)

6.11-6.20 м (2Н, Н^12,14), 6.97-7.64 м (7Н, Н^1,13,20-

цитизина и 2.07 г (0.011 моль) циннамоилизотио-

²⁴). Спектр ЯМР ¹³С, δ_С, м. д.: 25.80 (С¹⁸), 27.52

(С⁸), 33.76 (С16), 34.79 (С4), 48.75 (С9),

49.18

цианата. Выход 2.32 г (61.3%), белые кристаллы,

(С⁷), 51.21 (С¹⁷), 52.82 (С⁵), 105.27 (С¹⁴), 116.31

т. пл. 177-178°С (бензол). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.

(С¹²), 126.32 (С²²), 128.51 (С^21,23), 129.25 (С^20,24),

(J, Гц): 1.84-1.87 м (1Н, Н³), 2.47 уш. с (1Н, Н13ax),

139.30 (С¹³), 141.62 (С19), 150.19 (С15),

162.64

2.65 уш. с (1Н, Н13eq), 3.12 уш. с (1Н, Н¹¹), 3.28

(С³), 170.85 (С11). Спектр ЯМР 1H-13C HMQC,

уш. с (1Н, Н2ax), 3.36-3.38 м (1Н, Н2eq), 3.57-3.61

м. д.: Н¹⁸/С¹⁸1.88/26.44, Н⁸/С⁸2.44/28.40, Н¹⁶/С¹⁶

м (1Н, Н12ax), 3.79-3.88 м (1Н, Н4ax), 3.98-4.01 м

2.52/34.62, Н⁷/С⁷2.74/48.79, Н⁴/С⁴3.10/34.89, Н⁵/

(1Н, Н12eq), 4.22-4.25 м (1Н, Н4eq), 6.08-6.10 м

С⁵4.22/53.55, Н¹⁷/С¹⁷4.43/51.92, Н⁹/С⁹4.53/48.45,

(1Н, Н⁹), 6.18-6.20 м (1Н, Н⁷), 6.68-6.79 м (1Н,

Н¹⁴/С¹⁴ 6.15/105.77, Н¹²/С¹² 6.21/117.00, Н^21,23/

Н²⁰), 7.32-7.53 м (7Н, Н^8,21,23-26), 10.53 уш. с (1Н,

С^21,237.09/129.08, Н²²/С²²7.12/126.67, Н^20,24/С^20,24

Н¹⁷). Спектр ЯМР ¹³С, δ_С, м. д.: 25.31 (С³), 28.90

7.32/129.32, Н¹³/С¹³7.28/139.80.

(С¹³), 35.47 (С11), 48.41 (С4), 55.45 (С2),

58.68

3-Фенил-N-(анабазинокарбонотиоил)акри-

(С¹²), 105.08 (С⁹), 116.95 (С⁷), 120.86 (С²⁰), 128.43

ламид (5). К раствору 1.62 г (0.01 моль) анабазина

(С^23,27), 128.85 (С^24,26), 129.57 (С²⁵), 130.79 (С²²),

в 5 мл ацетона приливали по каплям при интен-

139.36 (С⁸), 142.85 (С²¹), 149.42 (С¹⁰), 161.97 (С⁶),

сивном перемешивании раствор 2.07 г (0.011 моль)

162.70 (С¹⁸), 180.65 (С¹⁴). Спектр ЯМР ¹H-¹³C

циннамоилизотиоцианата в 10 мл ацетона. Смесь

HMQC, м. д.: Н³/С³1.87/25.98, Н13ax/С¹³2.47/29.50,

перемешивали в течение 1 ч при 30°С. Завершение

Н13eq/С13 2.66/29.50, Н11/С11 3.12/36.12, Н2/С2

реакции контролировали методом ТСХ. Смесь ох-

3.36/56.72, Н12ax/С¹²3.53/59.30, Н4ax/С⁴3.84/49.34,

лаждали, мелкодисперсный осадок отфильтровы-

Н12eq/С12 3.98/57.98, Н4eq/С4 4.24/49.34, Н9/С9

вали, промывали небольшим количеством диэти-

6.09/105.49, Н⁷/С⁷6.20/117.26, Н²⁰/С²⁰6.74/121.45,

лового эфира и перекристаллизовывали из 2-про-

Н⁸/С⁸7.26/139.76, Н^23-27/С^23-277.32/129.27, Н²¹/

панола. Выход 2.82 г (80.4%), белый порошок,

С²¹7.52/142.80.

т. пл. 150-151°С. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д. (J, Гц):

0.99-1.00 м (1Н, Н10ax), 1.31-1.34 м (1Н, Н11ax),

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

1.44-1.65 м (2Н, Н10eq,11eq), 1.88-2.00 м (1Н, Н12ах),

Работа выполнена при финансовой поддержке

2.52-2.55 м (1Н, Н12eq), 3.00-3.05 м (1Н, Н9ax),

Комитета науки Министерства образования и на-

3.73-3.87 м (1Н, Н9eq), 6.72 уш. с (1Н, Н⁷), 6.87 д

уки Республики Казахстан (ПЦФ № BR05236438-

(1Н, Н¹⁸, ³J = 16.0), 7.39 уш. с (4Н, Н^5,22-24), 7.58

OT-18).

д (2Н, Н^21,25, ³J = 6.4), 7.65 д (1Н, Н¹⁹, ³J = 15.6),

7.86 уш. с (1Н, Н⁴), 8.47 д (1Н, Н⁶, ³J = 4.1), 8.66

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

уш. с (1Н, Н²), 10.85 уш. с (1Н, Н¹⁵). Спектр ЯМР

¹³С, δ_С, м. д.: 18.99 (С¹¹), 26.02 (С¹⁰), 27.49 (С¹²),

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

48.27 (С⁹), 59.00 (С⁷), 120.80 (С¹⁸), 124.11 (С⁵),

интересов.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 10 2019

1558

НУРКЕНОВ и др.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ska U., Warzajtis B. // J. Mol. Struct. 2007. 840. P. 44.

doi 10.1016/j.molstruc.2006.11.037

1. Тлегенов Р. // Автореф. дис. … докт. хим. наук. Таш-

13. Wojciechowska-Nowak M., Jasiewicz B., Boczon W.,

кент, 2008. 54 с.

Rychlewska U. // J. Mol. Struct. 2011. 997. P. 15. doi

2. Примухамедов З.И., Тилляев К.С. // Узб. хим. ж. 1981.

10.1016/j.molstruc.2011.04.015

№ 1. С. 52.

14. Нуркенов О.А., Сатпаева Ж.Б., Фазылов С.Д., Сей-

3. Примухамедов З.И., Тилляев К.С., Заидова Р.А. // Узб.

лханов Т.М., Турдыбеков К.М., Турдыбеков Д.М, Ах-

хим. ж. 1982. № 3. С. 63.

метова С.Б., Махмутова А.С., Газалиев А.М. // ХПС.

4. Сапрыкина В.А., Виноградова В.И., Амбарцумо-

2016. С. 243; Nurkenov O.A., Satpaeva Zh.B., Fazy-

ва Р.Ф., Ибрагимов Т.Ф., Шахидоятов Х.М. // ХПС.

lov S.D., Seilkhanov T.M., Turdybekov K.M., Turdybe-

2006. № 4. С. 379; Saprikina V.A., Vinogradova V.I.,

kov D.M., Akhmetova S.B., Makhmutova A.S., Gazali-

Ambartsumova R.F., Ibragimov T.F., Shakhidoya-

ev A.M. // Chem. Nat. Compd. 2016. Vol. 52. N. 2.

tov Kh.M. // Chem. Nat. Compd. 2004. N 4. P. 276. doi

P. 276. doi 10.1007/s10600-016-1613-8

10.1007/s10600-006-0182-7

15. Зефиров Ю.В., Зоркий П.М. // ЖСХ. 1974. Т. 15.

5. Абдувахабов А.А., Садыков А.А., Далимов Д.Н., Асла-

№ 1. С. 118.

нов Х.А. Алкалоиды и их производные как инстру-

мент для изучения холинэргической системы. Таш-

16. Takagi K., Tanaka M., Murakami Y., Morita H., Aotsu-

кент: Фан, 1984. 288 с.

ka T. // Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 1986. Vol. 21.

P. 65.

6. Пат. 2440997 (2012). РФ // Б. И. 2012. № 3.

17. Ankhiwala M.D., Naik H.B. // J. Indian Chem. Soc.

7. Сапрыкина В.А., Виноградова В.И., Амбарцумо-

1990. Vol. 67. N 3. P. 258. doi 10.1002/chin.199049179

ва Р.Ф., Ибрагимов Т.Ф., Султанкулова А., Шахидо-

ятов Х.М. // ХПС. 2004. № 6. С. 479; Saprikina V.A.,

18. Kaname T., Masaaki T., Hikari M., Kuniyoshi O.,

Vinogradova V.I., Ambartsumova R.F., Ibragimov T.F.,

Katsuyuki I., Naoki N., Masayuki O. // Eur. J. Med.

Sultankulova A., Shakhidoyatov Kh.M. // Chem. Nat.

Chem. 1987. Vol. 22. P. 239. doi 10.1016/0223-

Compd. 2004. N 6. P. 582. doi 10.1007/s10600-005-

5234(87)90055-9

0042-x

19. Навашин С.М., Фомина И.П. Рациональная анти-

8. Абдуллаев Н.П., Махмудов У.С., Ташходжаев Б., Ген-

биотикотерапия. Справочник. М.: Медицина. 1982.

жемуратова Г., Левкович М.Г., Шахидоятов Х.М. //

496 с.

ХПС. 2009. № 6. С. 702; Abdullaev N.P., Makhmudov

20. Meyer B.N., Ferrigni N.R., Putnam J.E., Jacobsen L.B.,

U.S., Tashkhodzhaev B., Genzhemuratova G., Levkov-

Nicholsand D.E., McLaughlin J.L. // Planta Medica.

ich M.G., Shakhidoyatov Kh.M. // Chem. Nat. Compd.

1982. Vol. 45. P. 31.

2009. N 6. P. 837. doi 10.1007/s10600-010-9495-7

21. McLaughlin J.L. // Methods Plant Boichem. 1991. Vol. 6.

9. Нуркенов О.А., Кулаков И.В., Фазылов С.Д. Син-

P. 1.

тетические трансформации алкалоида цитизина.

Караганда: Гласир, 2012. 210 с.

22. Гордон А., Форд Р. Спутник химика. М.: Мир, 1976.

437 с.

10. Нуркенов О.А., Фазылов С.Д., Кулаков И.В., Муси-

на Л.А. Алкалоид анабазин и его производные.

23. CrysAlisPro, Aligent Technologies, Version 1.171.37.34

Караганда: Гласир, 2010. 224 с.

(release 2014).

11. Allen F.H., Kennard O., Watson D.G., Brammer L.,

24. Sheldrick G.M. // Acta Crystallogr. (A). 2008. Vol. 64.

Orpen A.G., Taylor R. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. II.

Р. 112. doi 10.1107/s0108767307043930

1987. Vol. 2. N. 12. P. 1. doi 10.1039/P298700000S1

25. Sheldrick G.M. // Acta Crystallogr. (C). 2015. Vol. 71.

12. Wojciechowska-Nowak M., Boczon W., Rychlew-

Р. 3. doi 10.1107/S2053229614024218

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 10 2019

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ЦИННАМОИЛСОДЕРЖАЩИХ

1559

Synthesis, Structure, and Biological Activity

of Cinnamoyl-Containing Cytisine

and Anabasine Alkaloids Derivatives

O. A. Nurkenova, *, Zh. S. Nurmaganbetova, b, T. M. Seilkhanov^c, S. D. Fazylov^a,

Zh. B. Satpayeva^a, K. M. Turdybekov^d, S. A. Talipov^e, and R. B. Seydakhmetova^f

^a Institute of Organic Synthesis and Coal Chemistry of the Republic of Kazakhstan,

ul. Alikhanova 1, Karaganda, 100008 Kazakhstan

*e-mail: nurkenov_oral@mail.ru

^bKaraganda State Medical University, Karaganda, Kazakhstan

^c Sh. Ualikhanov Kokshetau State University, Kokshetau, Kazakhstan

^d E. A. Buketov Karaganda State University, Karaganda, Kazakhstan

^eA. S. Sadykov Institute of Bioorganic Chemistry, Academy of Sciences of the Republic of Uzbekistan, Tashkent, Uzbekistan

^fInternational Research and Production Holding “Phytochemistry”, Karaganda, Kazakhstan

Received April 5, 2019; revised April 5, 2019; accepted April 12, 2019

The reactions of the cytisine and anabasine alkaloids with cinnamic acid chloride were studied and the hydra-

zinolysis of the resulting N-cinnamoylcytisine and N-cinnamoylanabazine was carried out. The reaction of

cinnamoyl isothiocyanate with alkaloids afforded the corresponding thiourea derivatives. Antimicrobial and

cytotoxic activity of cinnamoyl-containing derivatives of these alkaloids was evaluated.

Keywords: cytisine, anabasine, N-cinnamoylcytisine, N-cinnamoylanabasine, cinnamoyl chloride

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 10 2019