ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2019, том 89, № 12, с. 1854-1858

УДК 547.856.1

СИНТЕЗ СТАБИЛЬНЫХ σ-АДДУКТОВ ПРИ

АРИЛИРОВАНИИ ХИНАЗОЛИНА

Уральский федеральный университет имени первого Президента России Б. Н. Ельцина, пр. Мира 19,

Екатеринбург, 620002 Россия

*e-mail: azural@yandex.ru

Поступило в Редакцию 21 мая 2019 г.

После доработки 21 мая 2019 г.

Принято к печати 25 мая 2019 г.

Взаимодействие хиназолина с 1,3,5-триметоксибензолом, метилзамещенными о-фенилендиаминами и

1-(4-метоксибензилиден)-2-фенилгидразином при нагревании в присутствии кислоты приводит к обра-

зованию стабильных С-С-связанных σ-аддуктов.

Ключевые слова: хиназолин, С-нуклеофилы, С-С-связывание

DOI: 10.1134/S0044460X19120084

Хиназолиновое ядро образует гетероцикличе-

в хиназолине чаще всего применяется предвари-

ский каркас ряда природных соединений и синте-

тельная активация азинов - получение четвер-

тических лекарственных препаратов (например,

тичных (например, всего N-алкильных) солей.

вазицина, фебрифунгина, эводимина, ругекарпи-

Сообщалось о присоединении С-нуклеофилов к

на) [1]. Производные хиназолина проявляют про-

3-метилхиназолинийиодиду с образованием 4-за-

тивовоспалительную [2], противоопухолевую [3],

мещенных 3,4-дигидрохиназолинов [12]. Менее

противомалярийную [4, 5], противосудорожную

распространены примеры активации азинов с ис-

[6, 7], антигипертензивную [8, 9], антигиперглике-

пользованием кислотного катализа. Существуют

мическую [10] и другие виды активности.

лишь единичные примеры использования данного

метода для получения производных хиназолина.

В связи с широкими возможностями приме-

Незамещенный хиназолин реагирует с индолом,

нения производных хиназолина активно разраба-

тываются методы их синтеза [11]. Эффективный

3-метил-1-фенилпиразол-5-оном, 1,3-диметилбар-

битуровой кислотой и пирогаллолом в присут-

синтез производных хиназолина с целью поиска

ствии кислоты с образованием 4-σ-аддуктов [13].

новых лекарственных соединений предполагает

возможность широко варьировать заместители в

Способность азинов и их катионов присоеди-

структуре базовой молекулы, что позволяет из-

нять нуклеофилы (проявление электроноакцеп-

менять физико-химические свойства (гидрофиль-

торных свойств) можно оценить, моделируя ста-

ность, липофильность и др.), а также повышать

дию нуклеофильного присоединения посредством

активность и биологическую доступность соеди-

электрохимического восстановления [14].

нений.

Для получения качественных характеристик,

При разработке удобных и доступных ме-

отражающих способность азиниевых катионов к

тодов синтеза производных хиназолина наи-

взаимодействию с нуклеофилами, нами изучено

более перспективны атом-экономные реак-

электрохимическое восстановление хиназолина и

ции присоединения нуклеофилов и замещения

его солянокислой соли методом циклической воль-

водорода, соответствующие принципам

«зеле-

тамперометрии в режиме линейной развертки по-

ной» химии. Для успешного замещения водорода

тенциала. Первый потенциал восстановления хи-

1854

СИНТЕЗ СТАБИЛЬНЫХ σ-АДДУКТОВ

1855

Схема 1.

OMe

N N

MeO

OMe

TFA, t-BuOH TFA, t-BuOH

4 ɱ, 120^oC

5 ɱ, 120^oC

MeO

OMe

CF₃COO

OMe

назолина-основания регистрируется при -1.74 В,

нуклеофильная атака происходит нуклеофильным

что свидетельствует о его низких электроноак-

атомом C ароматического ядра. К перспективным

цепторных свойствах [14]. При добавлении к рас-

С-нуклеофилам относятся о-фенилендиамины,

твору хиназолина HCl появляется низковольтный

в которых отрицательный заряд сосредоточен в

пик восстановления фрагмента С=NН⁺ молекулы

пара-положении к аминогруппам. Они могут быть

cоли при потенциале -0.55 В, что указывает на

использованы для аннелирования N-гетероциклов

существенное увеличение электроноакцепторных

(триазолов, пиразинов, имидазолов).

свойств соединения и ведет к облегчению реакций

Хиназолин 1 при нагревании с 1,3,5-триме-

с нуклеофилами в данных условиях.

токсибензолом 2 в присутствии трифторуксусной

Активация азинов с помощью кислотного ка-

кислоты (TFA) превращается в соответствующий

тализа - более простой способ, в большей мере

4-σ-аддукт 3 (схема 1).

отвечающий принципам «зеленой» химии, чем

Молекулярная масса cоединения 3, определен-

предварительное получение и использование чет-

ная масс-спектрометрическим методом, соответ-

вертичных алкильных солей.

ствует расчетной. Характеристичными сигнала-

В качестве нуклеофилов для взаимодействия

ми для соединения 3 в спектре ЯМР ¹Н являются

с хиназолином перспективным представляет-

синглеты протонов фрагмента СН(sp³) в области

ся использование ароматических и гетероаро-

6.42 м. д., в спектре ЯМР ¹³С - сигнал sp³-гибри-

матических соединений, имеющих активные

дизованного углерода в области 55.39 м. д.

С-нуклеофильные центры. Заместители в этих

При нагревании хиназолина 1 с фенилгидразо-

нуклеофилах, вызывающие локализацию отрица-

ном 4 получено соединение 5, включающее при-

тельного заряда в ароматическом ядре, в дальней-

шем сами могут использоваться для включения

соединенный к хиназолину остаток нуклеофила

новых функциональных групп или циклизации

4 (схема 1). В спектре ЯМР ¹Н соединения 5 на-

фрагментов молекулы. К таким нуклеофилам отно-

ряду с парами попарно эквивалентных протонов

сятся, например, фенилгидразины, которые можно

фенильных фрагментов наблюдается характерный

использовать для получения широкого ряда гидра-

для аддукта синглет протона sp³-группы СН при

зонов. Фрагмент NH-N=CН в составе молекулы

6.02 м. д., а в спектре ЯМР ¹³С - сигнал sp³-гибри-

гидразона блокирует нуклеофильный центр N, и

дизованного углерода в области 54.47 м. д.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 12 2019

1856

AЗЕВ и др.

Схема 2.

R¹

4 ɱ, 110

^oC

H₂O

R²

R¹

NH₂

R²

NH₂

CF₃

7a, ɛ

6a, ɛ

R1 = Me, R2 = H (ɚ); R1 = H, R2 = Me (ɛ).

Необычные превращения обнаружены нами

рой стадии при участии трифторуксусной кислоты

при взаимодействии хиназолина

1 с метил-

происходит образование имидазольного кольца в

замещенными о-фенилендиаминами 6a, б в при-

молекуле (схема 2).

сутствии TFA. В результате реакций были получе-

Реакции замещенных о-фенилендиаминов с

ны 4-(бензимидазол-6-ил)производные хиназоли-

трифторуксусной кислотой, в ходе которых проис-

на 7a, б с трифторметильной группой в положении

ходит образование 2-трифторметилпроизводных

2 бензоимидазольного цикла (схема 2).

имидазола, широко используются для синтеза био-

В спектрах ЯМР ¹Н соединений 7a, б наблюда-

логически активных соединений [15].

ются синглетные сигналы протонов sp³-групп СН

Таким образом, в условиях кислотного катализа

хиназолинового фрагмента в области 5.8-6.1 м. д.,

синтезированы стабильные С-С связанные σ-ад-

а в спектре ЯМР ¹³С - сигнал sp³-гибридизованно-

дукты хиназолина с нуклеофилами - триметокси-

го углерода в области 54-57 м. д. Сигналы атомов

бензолом и 1-(4-метоксибензилиден)-2-фенилги-

фтора трифторметильной группы наблюдаются

дразином. Многокомпонентная реакция хиназо-

при -(62.0-63.0) м. д.

лина с метилзамещенными о-фенилендиаминами

и трифторуксусной кислотой - перспективный и

Метильная группа в положениях 3 и 4 соеди-

удобный метод получения стабильных трифтор-

нений 6a, б не оказывает влияния на регионаправ-

метилпроизводных 1-(бензимидазол-6-ил)-3,4-ди-

ленность реакции хиназолина 1: в обоих случаях

гидрохиназолина.

присоединение проходит по положению 5 соеди-

нений 6a, б.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Можно предположить, что обнаруженное пре-

Коммерчески доступные реагенты (Sigma

вращение - многокомпонентная реакция, в кото-

Aldrich, Merck) использовали без дополнитель-

рой протекает последовательное взаимодействие

ной очистки. Протекание реакции контролирова-

компонентов. На первой стадии метилзамещен-

ли с помощью ТСХ на пластинах с силикагелем

ный о-фенилендиамин присоединяется к хиназо-

(Merck). Спектры ЯМР ¹H и ¹³С записаны для рас-

лину, а на второй - происходит циклизация ами-

творов соединений в ДМСО-d₆ на спектрометре

ногрупп полученных аддуктов с трифторуксус-

Bruker AVANCE-400, рабочие частоты: 400 (¹H),

ной кислотой, которая приводит к образованию

100 МГц (¹³С). Внутренние стандарты: тетраме-

4-[4(5)-метил-2-(трифторметил)-1H-бензими-

тилсилан (¹H), CFCl₃(¹⁹F). Масс-спектры элек-

дазол-6-ил]-3,4-дигидрохиназолинов

7a, б. По-

тронного удара (МС-ЭУ) получены на приборе

видимому, на первой стадии хиназолин образует

GCMS-QP2010 Ultra Shimadzu (70 эВ, температу-

с трифторуксусной кислотой соль, и реакция ну-

ра источника - 200°C, температура интерфейса -

клеофильного присоединения диамина 6а или 6б

150°C). Для элементного анализа использова-

по положению 4 молекулы 1 активируется. На вто-

ли CHNS/O анализатор PerkinElmer 2400 Series

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 12 2019

СИНТЕЗ СТАБИЛЬНЫХ σ-АДДУКТОВ

1857

II. Циклические вольтамперометрические изме-

CH(sp³)], 6.95-7.00 м (4H, СН), 7.06 д (2Н, CH_Ar,

рения выполняли с использованием потенцио-

²J_НН = 8.4 Гц), 7.16-7.24 м (4H, CH_Ar), 7.31-7.34 м

стата/гальваностата μAutolab Type III (Metrohm,

(1Н, СН_Ar), 7.57-7.59 д (2Н, CH_Ar, ²J_НН = 8.8 Гц),

Швейцария) на стандартной трехэлектродной

7.84 с (1Н, NH), 8.48 с (1Н, СН), 10.31 с (1Н, NH).

ячейке. Рабочий электрод - стеклоуглеродный

Спектр ЯМР ¹³С, δ_С, м. д.: 54.47, 55.17, 111.92,

диск, впрессованный во фторопласт (диаметр

114,17, 116.83, 122.38, 127.087, 127.04, 128.09,

2.5 мм, Metrohm, Швейцария); вспомогательный

128.23, 128.45, 128.91, 129.64, 132.60, 137.47,

электрод - стержень из стеклоуглерода (Metrohm,

145.81, 147.99, 159.45. Масс-спектр, m/z (Iотн,

Швейцария). Для сравнения использовали хлорид-

%): 356 (100) [M]⁺, 226 (17), 222 (47), 131 (74).

Найдено, %: С 74.00; Н 5.70; N 15.42. C₂₂H₂₀N₄O.

серебряный электрод (Metrohm, Швейцария). В ка-

Вычислено, %: С 74.14; Н 5.66; N 15.72.

честве сопутствующего реагента (фона) применя-

ли тетрабутиламмонийтетрафторборат марки ОСЧ

Общая методика синтеза соединений 7а, б.

(Panreac, Испания).

Смесь 0.5 ммоль хиназолина 1, 0.5 ммоль соот-

ветствующего диамина 6a, б и 2.0 мл трифторук-

4-(2,4,6-Триметоксифенил)-1,4-дигидрохина-

сусной кислоты нагревали 4 ч в запаянной ампу-

золин-3-ийтрифторацетат

(3). Смесь

0.065 г

ле при 110°С. Растворитель отгоняли в вакууме.

(0.5 ммоль) хиназолина 1, 0.085 г (0.5 ммоль)

Остаток растворяли в 4-5 мл этанола и подщела-

2,4,6-триметоксибензола 2, 2.0 мл бутан-1-ола и

чивали 10%-ным водным аммиаком до рН = 7-8.

0.5 мл трифторуксусной кислоты нагревали при

Наблюдалось образование смолистого осадка.

115-120°С в течение 4 ч. Растворитель отгоняли

Раствор декантировали, осадок растирали с водой

в вакууме. Твердый остаток промывали 2-3 мл

до кристаллического состояния, отфильтровывали

этанола и сушили. Выход 3 0.090 г (43%), т. пл.

и сушили.

181-182°C. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 3.29 с (6Н,

4-[5-Mетил-2-(трифторметил)-1Н-бензими-

ОCH₃), 3.80 с (3Н, ОСН₃), 6.30 с (2Н, СН_Ar), 6.42

дазол-6-ил]-3,4-дигидрохиназолин

(7a). Выход

с [1Н,СН(sp³)], 6.79 д (1Н, СН_Ar, ²J_НН = 7.6 Гц),

0.055 г (33%), т. пл. 256-257°C. Спектр ЯМР ¹Н, δ,

7.05-7.11 м (2Н, СН_Ar), 7.23 т (1Н, СН_Ar, ³J_НН =

м. д.: 2.55 с (3Н, CH₃), 6.02 с [1H, CH(sp³)], 6.63 д

7.6 Гц), 8.36 с (1Н, СН_Het), 10.50 уш. с (1Н, NH).

(1H, CH_Ar, ²J_НН = 7.2 Гц), 6.87-6.93 м (3Н, СН_Ar),

Спектр ЯМР ¹³С, δ_C, м. д.: 45.24, 55.39, 56.00,

7.14 т (1Н, СН_Ar, ³J_НН = 7.2 Гц), 7.27 с (2Н, СН_Ar),

111.23,

115.92,

122.40,

126.47,

126.59,

128.27,

7.52 с (1Н, СН_Het). Спектр ЯМР ¹³С, δ_С, м. д.: 19.62,

130.67, 148.19, 161.59. Спектр ЯМР ¹⁹F, δ_F, м. д.:

54.76, 117.88, 118.48, 120.56, 122.91, 126.82, 128.21,

-73.56 (3F, CF₃). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 296

131.87, 138.82, 139.83, 140.40, 145.78. Спектр ЯМР

(20), 298 (100) [M]⁺, 297 (88), 283 (21), 281 (19),

¹⁹F, δ_F, м. д.: -62.60 с (3F, CF₃). Масс-спектр, m/z

168 (20), 139 (22), 131 (60). Найдено, %: С 55.38; Н

(I_отн, %): 330 (35) [M]⁺, 131 (100). Найдено, %: С

4.47; N 6.85. C₁₇H₁₈N₂O_{3 ∙}C₂O₂F₃. Вычислено, %:

61.60; Н 3.97; N 16.78. C₁₇H₁₃F₃N₄. Вычислено, %:

С 55.47; Н 4.38; N 6.81.

С 61.82; Н 3.97; N 16.96.

4-{4-[2-(4-Mетоксибензилиден)гидразинил]-

4-[4-Mетил-2-(трифторметил)-1Н-бензими-

фенил}-3,4-дигидрохиназолин (5). Смесь 0.065 г

дазол-6-ил]-3,4-дигидрохиназолин

(7б). Выход

(0.5 ммоль) хиназолина 1, 0.113 г (0.5 ммоль) ги-

0.050 г. (31%), т. пл. 258-259°C. Спектр ЯМР ¹Н, δ,

дразона 4, 2.0 мл бутан-1-ола и 0.5 мл трифторук-

м. д.: 2.52 с (3Н, СН₃), 5.85 с [1Н, СН(sp³)], 6.84 д

сусной кислоты нагревали при 115-120°С в тече-

(1Н, CH_Ar, ²J_НН = 8.0 Гц), 6.90-6.93 м (2H, СН_Ar),

ние 5 ч. Растворитель отгоняли в вакууме. Остаток

7.10-7.15 м (2Н, СН_Ar), 7.39 с (1Н, СН_Ar), 7.47 с

растворяли в 5-6 мл этанола, нейтрализовали

(1Н, СН_Ar). Спектр ЯМР ¹³С, δ_С, м. д.: 16.74, 56.30,

водным аммиаком до рН = 7-8. К полученному

120.56, 123.06, 123.87, 124.03, 124.12, 127.27,

раствору по каплям добавляли воду до помутне-

127.77, 138.16, 140.370, 141.92, 146.46. Спектр

ния. Полученный раствор оставляли до образова-

ЯМР ¹⁹F, δ_F, м. д.: -62.45 (3F, CF₃). Масс-спектр,

ния осадка, который отфильтровывали и сушили.

m/z (I_отн, %): 330(27) [M]⁺, 131 (100). Найдено, %:

Выход 0.043 г (25%), т. пл. 201-202°C. Спектр

С 61.91; Н 3.85; N 17.06. C₁₇H₁₃F₃N₄. Вычислено,

ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 3.78 с (3Н, OCH₃), 6.02 c [1H,

%: С 61.82; Н 3.97; N 16.96.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 12 2019

1858

AЗЕВ и др.

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

7. Jatav V., Mishra P., Kashaw S., Stables J. // Eur. J.

Med. Chem. 2008. Vol. 43. P. 1945. doi 10.1016/j.

Работа выполнена при финансовой поддержке

ejmech.2007.12.003

Российского фонда фундаментальных исследова-

8. Al-Shamary D., Al-Alshaikh M., Kheder N., Mabkhot Y.,

ний (грант № 18-33-00727 мол_а).

Badshah S. // Chem. Cent. J. 2017. Vol. 11. P. 1. doi

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

10.1186/s13065-017-0272-6

9. Al-Alshaikh M., Al-Shammary D., El-Baih F. // Res.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

J. Chem. Environ. 2013. Vol. 17. P. 48. doi 10.1007/

интересов.

s11164-018-3612-9

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

10. Ram V., Farhanullah B., Srivastava-Tripathi A. //

Bioorg. Med. Chem. 2003. Vol. 11. P. 2439. doi 10.1016/

1. Aniszewski T. Alkaloids. Helsinki: Elsevier Science,

S0968-0896(03)00142-1

2015. 496 p.

11. Khan I., Zaib S., Batool S., Abbas N., Ashraf Z., Iqbal J.,

2. Alafeefy A., Kadi A., El-Azab A., Abdel-Hamid S.,

Saee A. // Bioorg. Med. Chem. 2016. Vol. 24. P. 2361.

Daba M. // Arch. Pharm. 2008. Vol. 34. P. 377. doi

doi 10.1016/j.bmc.2016.03.031

10.1107/S1600536813016127

12. Пиличева Т.Л., Чупахин О.Н., Постовский И.Я. //

3. Al-Obaid A., Abdel-Hamide S., El-Kashef H., Abdel-

ХГС. 1975. № 4. С. 561; Pilicheva T.L., Chupakhin

Aziz A., El-Azab A., Al-Khamees H., El-Subbagh H. //

O.N., Postovsky I.Ya. // Chem. Heterocycl. Compd. 1975.

Eur. J. Med. Chem. 2009. Vol. 44. P. 2379. doi

10.1016/j.ejmech.2008.09.015

Vol. 11. P. 496. doi 10.1007/BF00502444

4. Werbel L., Degnan M. // J. Med. Chem. 1987. Vol. 30.

13. Azev Yu.A., Shorshnev S.V., Golomozin B.V. // Tetra-

P. 2151. doi 10.1021/jm00394a038

hedron Lett. 2009. Vol. 50. P. 2899. doi 10.1016/j.

tetlet.2009.03.199

5. Kabri Y., Azas N., Dumetre A. // Eur. J. Med. Chem.

2010. Vol. 45. P. 616. doi 10.1016/j.ejmech.2009.11.005

14. Матерн А. И. Дис. …докт. хим. наук. Екатеринбург,

2007. 275 с.

6. Kashaw S., Jatav V., Mishra P., Jain N., Stable J. // Eur.

J. Med. Chem. 2009. Vol. 44. P. 4335. doi 10.1016/j.

15. Rene O., Souverneva A., Magnuson S., Fauber B.P. //

ejmech.2009.05.008

Tetrahedron Lett. 2013. Vol. 54. P. 201.

Synthesis of Stable σ-Adducts by Arylation of Quinazoline

Yu. A. Azev*, O. S. Koptyaeva, E. A. Seliverstova, A. V. Ivoilova, and T. A. Pospelova

Ural Federal University, pr. Mira 19, Yekaterinburg, 620002 Russia

*e-mail: azural@yandex.ru

Received May 21, 2019; revised May 21, 2019; accepted May 25, 2019.

The reactions of quinazoline with 1,3,5-trimethoxybenzene, methyl substituted o-phenylenediamines, and

1-(4-methoxybenzylidene)-2-phenylhydrazine in the presence of an acid leads to the formation of stable C-C-

linked σ-adducts.

Keywords: quinazoline, C-nucleophiles, C-C-binding

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 12 2019