ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2019, том 89, № 12, с. 1961-1964

ПИСЬМА

В РЕДАКЦИЮ

УДК 547.1;547.233;547.235;547.794

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ХЛОРЭТИНФОСФОНАТОВ

С 2-АМИНОХИНОЛИНОМ И 1-АМИНОИЗОХИНОЛИНОМ

^aСанкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет),

Московский пр. 26, Санкт-Петербург, 190013 Россия

*e-mail: dog_alla@mail.ru

^bСанкт-Петербургский государственный университет, Санкт-Петербург, Россия

Поступило в Редакцию 14 июля 2019 г.

После доработки 14 июля 2019 г.

Принято к печати 18 июля 2019 г.

Реакция хлорэтинфосфонатов с 2-аминохинолином и 1-аминоизохинолином протекает хемо- и регио-

селективно, приводя к образованию оригинальных конденсированных трициклических соединений с

фармакофорными группами, а именно диалкиловых эфиров (имидазо[1,2-а]хинолин-2-ил)- и (имидазо-

[2,1-а]изохинолин-2-ил)фосфоновых кислот с высоким выходом.

Ключевые слова: хлорэтинфосфонат, аминохинолин, аминоизохинолин, фосфорилирование

DOI: 10.1134/S0044460X19120229

Недавно нами было установлено, что форми-

В данной работе представлены результаты ис-

рование фармакофорной конденсированной ими-

следования реакции хлорэтинфосфонатов с 2-ами-

дазо[1,2-a]пиридиновой системы можно легко

нохинолином и 1-аминоизохинолином, которые

позволили получить аналогичные фосфонилиро-

осуществить через взаимодействие 2-аминопири-

ванные конденсированные трехъядерные циклы

динов с хлорэтинфосфонатами [1]. Аналогичная

(схема 1).

реакция с 2-гидразинилпиридинами также прохо-

Реакцию проводили в условиях, аналогичных

дит с образованием фосфонилированного бици-

описанным в работе [1], при энергичном переме-

клического цикла - диалкиловых эфиров [([1,2,4]-

шивании эквимолярной смеси исходных реагентов

триазоло[4,3-a]пиридин-3-ил)метил]фосфоновой

и небольшого избытка прокаленного карбоната

кислоты [2].

калия в безводном ацетонитриле при температуре

Представляется интересным осуществить по-

40-50°С. Полученные с выходом 88-95% фосфо-

добным образом формирование имидазо[1,2-а]-

наты 2а-в, 3а-в очищали перекристаллизацией

хинолинового и имидазо[2,1-а]изохинолинового

или колоночной хроматографией.

скелетов, биологическая активность которых хо-

Строение соединений доказывали спектроско-

рошо известна. Так, соединения, содержащие ими-

пией ЯМР на ядрах ¹Н, ¹³С, ³¹Р с применением

дазо[1,2-а]хинолиновый каркас, проявляют высо-

методов корреляционной гетероядерной спектро-

кую биологическую активность, например про-

скопии (HMQC ¹Н-¹³С) и масс-спектрометрии вы-

тивораковую и антибактериальную [3]. Многие

сокого разрешения (HRMS-ESI).

природные алкалоиды содержат в своей структуре

Особенностью спектров ЯМР полученных фос-

имидазо[1,2-а]хинолиновый и имидазо[2,1-а]изо-

фонатов 2а-в, 3а-в является отсутствие константы

хинолиновый фрагменты [4].

спин-спинового взаимодействия протона имидазо-

1961

1962

КРЫЛОВ и др.

Схема 1.

N NH₂

P OR

ɚ-ɜ

NH₂

N OR

P OR

ɚ-ɜ

R = Me (ɚ), Et (ɛ), i-Pr (ɜ).

льного цикла с ядром фосфора. Отнесение этого

кил(имидазо[2,1-a]изохинолин-2-ил)фосфонатов,

сигнала подтверждается данными ЯМР ¹³С: угле-

хемо- и региоселективной реакцией хлорэтинфос-

роды СН=СР-фрагмента резонируют дублетными

фоната с 2-аминохинолином и 1-аминоизохиноли-

сигналами в слабом поле с характерными констан-

ном.

тами спин-спинового взаимодействия с ядром фос-

Методика синтеза фосфонатов 2а-в, 3а-в. К

фора ¹J_CP = 242.7 Гц и ²J_CP = 38.2 Гц. Все параме-

раствору 1 ммоль 2-аминохинолина или 1-амино-

тры протонных спектров (имидазохинолин-2-ил)-

изохинолина в 5 мл безводного ацетонитрила до-

фосфонатов 2а-в и (имидазоизохинолин-2-ил)-

бавляли

1.1 ммоль свежепрокаленного K₂CO₃

фосфонатов 3а-в имеют почти одинаковые значе-

1 ммоль хлорэтинфосфоната 1а-в. Реакционную

ния. Отличия прослеживаются только в спектрах

смесь интенсивно перемешивали при 40-50°C до

ЯМР ¹³С в химических сдвигах ядра С⁶. Значения

полного исчезновения сигнала исходного хлорэ-

химического сдвига ядер С⁶ (P)-имидазо[1,2-a]-

тинфосфоната на спектре ЯМР ³¹Р (2-3 ч). По

хинолинов 2а-в находятся при 115 м. д., а те же

окончании реакции отфильтровывали осадок не-

ядра С⁶ (P)-имидазо[2,1-a]изохинолинов 3а-в ре-

органических солей, полученный раствор упари-

зонируют в области 123 м. д. В спектрах ЯМР ¹Н

вали в вакууме. Остаток очищали колоночной хро-

фосфонатов 2б и 3б неэквивалентные протоны

матографией на силикагеле (элюент - этилацетат)

OCH₂-групп представлены мультиплетными сиг-

или перекристаллизацией из гептана.

налами в области 4.1-4.3 м. д.

Диметил(имидазо[1,2-a]хинолин-2-ил)фос-

Химический сдвиг фосфора фосфонатов 2а-в,

фонат (2а). Выход 88%, бесцветное вязкое масло.

3а-в находится в области 9-14 м. д., что соответ-

Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃), δ, м. д. (J, Гц): 3.87 д (6H,

ствует наличию ядра фосфора фосфонатной груп-

2ОCH₃, ³J_HH = 11.3), 7.50 д. т (1H, H⁴, ³J_HH = 8.0,

пы у углерода sp²-гибридизации. Определенные

⁴J_HH < 1.0), 7.56 д (1H, H¹, ³J_AB = 9.6), 7.57 д (1H,

молекулярные массы соединений 2а-в, 3а-в соот-

H², ³J_AB = 9.6), 7.66 д. т (1H, H⁵, ³J_HH = 8.0, ⁴J_HH =

ветствуют рассчитанным значениям.

1.2), 7.81 д. д (1H, H³, ³J_HH = 8.0, ⁴J_HH = 1.2), 7.93

Таким образом, установлена возможность

д. д (1H, H⁶, ³J_HH = 8.0, ⁴J_HH < 1.0), 8.67 с (HC=CP).

формирования новых фосфонилированных кон-

Спектр ЯМР ¹³C (CDCl₃), δ_С, м. д. (J, Гц): 53.24

денсированных циклов, а именно диалкил(ими-

д (OCH₃, ²J_CP = 5.6), 115.36 (C⁶), 117.30 (C¹),

дазо[1,2-a]хинолин-2-ил)фосфонатов или диал-

120.36 д (HC=CP, ²J_CP = 38.2), 123.50 (C⁷), 125.84

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 12 2019

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ХЛОРЭТИНФОСФОНАТОВ С 2-АМИНОХИНОЛИНОМ

1963

(C⁴), 128.26 (C²), 129.29 (C³), 129.49 (C⁵), 132.07

11.3), 7.07 д (1H, H², ³J_HH = 7.3), 7.55-7.62 м (2H,

д (=CP, ¹J_CP = 242.7), 132.39 (C⁸), 145.70 д (C=N,

H⁵, H⁴, ³J_НН = 7.3, ⁴J_HH = 1.6), 7.67 д. д (1H, H³,

³J_CP = 23.5). Спектр ЯМР ³¹P (CDCl₃): δ_Р 13.77 м. д.

³J_НН = 7.3, ⁴J_HH = 1.6), 7.91 д. д (1H, H¹, ³J_HH = 7.3),

Масс-спектр (HRMS-ESI), m/z: 277.0665 [M + H]⁺

8.15 с (HC=CP), 8.69 д. д (1H, H⁶, ³J_НН = 7.3, ⁴J_HH =

(вычислено для C₁₂H₁₃N₂O₃P: 277.0677 [M + H]⁺).

1.6). Спектр ЯМР ¹³C (CDCl₃), δ_С, м. д. (J, Гц):

Диэтил(имидазо[1,2-a]хинолин-2-ил)фосфо-

53.20 д (OCH₃, ²J_CP = 5.7), 114.79 (C²), 122.90 (C¹),

нат (2б). Выход 91%, светло-желтое вязкое мас-

123.35 д (HC=CP, ²J_CP = 37.9), 123.66 (C⁷), 123.96

(C⁶), 127.03 (C³), 128.53 (C⁴), 129.17 (C⁵), 129.75

ло. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃), δ, м. д. (J, Гц): 1.36

(C⁸), 131.03 д (=CP, ¹J_CP = 243.9), 145.15 д (C=N,

т (6H, 2CH₃, ³J_HH = 7.1), 4.15-4.32 м (4H, 2OCH₂,

³J_HH = 7.1, ³J_HP = 10.1), 7.48 д. т (1H, H⁴, ³J_HH =

³J_CP = 23.7). Спектр ЯМР ³¹P (CDCl₃): δ_Р 14.10 м. д.

7.6, ⁴J_HH = 0.6), 7.53 д (1H, H¹, ³J_AB = 10.1), 7.56 д

Масс-спектр (HRMS-ESI), m/z: 277.0668 [M + H]⁺

(1H, H², ³J_AB = 10.1), 7.62 д. т (1H, H⁵, ³J_HH = 8.4,

(вычислено для C₁₃H₁₃N₂O₃P: 277.0670 [M + H]⁺).

⁴J_HH = 1.0), 7.78 д. д (1H, H³, ³J_HH = 7.6, ⁴J_HH =

Диэтил(имидазо[2,1-a]изохинолин-2-ил)фос-

0.6), 7.90 д.д (1H, H⁶, ³J_HH = 8.4, ⁴J_HH = 1.0), 8.65

фонат (3б). Выход 95%, светло-желтые кристаллы,

с (HC=CP). Спектр ЯМР ¹³C (CDCl₃), δ_С, м. д.

т. пл. 114-116°С (гептан). Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃),

(J, Гц): 16.37 д (CH₃, ³J_CP = 6.4), 62.74 д (OCH₂,

δ, м. д. (J, Гц): 1.37 т (6H, 2CH₃, ³J_HH = 7.1), 4.16-

²J_CP

= 5.5), 115.33 (C6), 117.36 (C1), 120.00 д

4.33 м (4H, 2OCH₂, ³J_HH = 7.1, ³J_HP = 10.1), 7.07 д

(HC=CP, ²J_CP = 36.8), 123.47 (C⁷), 125.71 (C⁴),

(1H, H², ³J_HH = 7.3), 7.56-7.63 м (2H, H⁴, H⁵, ³J_HH =

128.03 (C²), 129.23 (C³), 129.40 (C⁵), 132.40 (C⁸),

7.2, ⁴J_HH = 1.6), 7.67 д. д (1H, H³, ³J_HH = 7.2, ⁴J_HH =

133.36 д (=CP, ¹J_CP = 240.9), 145.58 д (C=N, ³J_CP =

1.6), 7.89 д (1H, H¹, ³J_HH = 7.3), 8.13 (HC=CP), 8.70

23.5). Спектр ЯМР ³¹P (CDCl₃): δ_Р 11.04 м. д.

д. д (1H, H⁶, ³J_НН = 7.2, ⁴J_HH = 1.6). Спектр ЯМР

Масс-спектр (HRMS-ESI), m/z: 305.0975 [M + H]⁺

¹³C (CDCl₃), δ_С, м. д. (J, Гц): 16.38 д (CH₃, ³J_CP =

(вычислено для C₁₅H₁₇N₂O₃P: 305.0978 [M + H]⁺).

6.5), 62.68 д (OCH₂, ²J_CP = 5.5), 114.65 (C²), 122.88

Диизопропил(имидазо[1,2-a]хинолин-2-ил)-

д (HC=CP, ²J_CP = 37.5), 122.90 (C¹), 123.80 (C⁷),

фосфонат (2в). Выход 90%, светло-желтые кри-

123.99 (C⁶), 126.99 (C³), 128.49 (C⁴), 129.06 (C⁵),

сталлы, т. пл. 105-107°С (гептан). ИК спектр,

129.72 (C⁸), 132.40 д (=CP, ¹J_CP = 242.6), 145.01 д

ν, см^-1: 562, 590, 752, 759, 995, 1014, 1101, 1139,

(C=N, ³J_CP = 23.7). Спектр ЯМР ³¹P (CDCl₃): δ_Р

1176, 1239, 1248, 1267, 1385, 2975, 3104. Спектр

11.54 м. д. Масс-спектр (HRMS-ESI), m/z: 305.0971

ЯМР ¹H (CDCl₃), δ, м. д. (J, Гц): 1.33 д, 1.43 д (12H,

[M + H]⁺ (вычислено для C₁₅H₁₇N₂O₃P: 305.0974

4CH₃, ³J_HH = 6.2), 4.79 д. септ. (2H, 2OCH, ³J_HH =

[M + H]⁺).

6.2, ³J_HP = 8.0), 7.46 д. т (1H, H⁴, ³J_HH = 7.2, ⁴J_HH =

Диизопропил(имидазо[2,1-a]изохинолин-

0.6), 7.51 д (1H, H¹, ³J_AB = 9.6), 7.55 д (1H, H²,

2-ил)фосфонат (3в). Выход 93%, белые кристаллы,

³J_AB = 9.6), 7.62 д. т (1H, H⁵, ³J_HH = 7.2, ⁴J_HH = 1.2),

т. пл. 125-127°С (гептан). ИК спектр, ν, см^-1: 569,

7.76 д. д (1H, H³, ³J_HH = 7.2, ⁴J_HH = 1.2), 7.88 д. д

746, 777, 985, 1030, 1113, 1235, 1260, 1375, 1457,

(1H, H⁶, ³J_HH = 7.2, ⁴J_HH = 0.6), 8.59 с (HC=CP).

1526, 1640, 2979, 3130. Спектр ЯМР ¹H (CDCl₃),

Спектр ЯМР ¹³C (CDCl₃), δ_С, м. д. (J, Гц): 23.88 д

δ, м. д. (J, Гц): 1.32 д, 1.40 д (12H, 4CH₃, ³J_HH =

(CH₃, ³J_CP = 4.6), 24.07 д (CH₃, ³J_CP = 4.2), 71.32 д

6.2), 4.84 д. септ. (2H, 2OCH, ³J_HH = 6.2, ³J_HP =

(OCH, ²J_CP = 5.5), 115.25 (C⁶), 117.52 (C¹), 119.54

8.1), 7.07 д (1H, H², ³J_HH = 7.3), 7.59 д. т (1H, H⁵,

д (HC=CP, ²J_CP = 37.8), 123.47 (C⁷), 125.56 (C⁴),

³J_HH = 7.3, ⁴J_HH = 1.6), 7.62 д. т (1H, H⁴, ³J_HH = 7.3,

127.73 (C²), 129.18 (C³), 129.28 (C⁵), 132.44 (C⁸),

⁴J_HH = 1.4), 7.69 д. д (1H, H³, ³J_HH = 7.3, ⁴J_HH =

134.87 д (=CP, ¹J_CP = 241.2), 145.45 д (C=N, ³J_CP =

1.6), 7.89 д (1H, H¹, ³J_HH = 7.3), 8.09 с (HC=CP),

23.6). Спектр ЯМР ³¹P (CDCl₃): δ_Р 8.94 м. д. Масс-

8.72 д. д (1H, H⁶, ³J_HH = 7.3, ⁴J_HH = 1.4). Спектр

спектр (HRMS-ESI), m/z: 333.1353 [M + H]⁺ (вы-

ЯМР ¹³C (CDCl₃), δ_С, м. д. (J, Гц): 23.88 д (CH₃,

числено для C₁₇H₂₁N₂O₃P: 333.1363 [M + H]⁺).

³J_CP = 4.8), 24.13 д (CH₃, ³J_CP = 4.8), 71.31 д (OCH,

Диметил(имидазо[2,1-a]изохинолин-2-ил)-

²J_CP = 5.1), 114.44 (C²), 122.34 д (HC=CP, ²J_CP =

фосфонат (3а). Выход 91%, светло-желтые кри-

37.3), 122.94 (C¹), 124.01 (C⁷), 124.05 (C⁶), 126.95

сталлы, т. пл. 73-75°С (гептан). Спектр ЯМР ¹H

(C³), 128.42 (C⁴), 128.91 (C⁵), 129.69 (C⁸), 132.40

(CDCl₃), δ, м. д. (J, Гц): 3.87 д (6H, 2ОCH₃, ³J_HH =

д (=CP, ¹J_CP = 242.5), 144.82 д (C=N, ³J_CP = 23.9).

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 12 2019

1964

КРЫЛОВ и др.

Спектр ЯМР ³¹P (CDCl₃): δ_Р 9.47 м. д. Масс-спектр

поддержке Российского фонда фундаментальных

(HRMS-ESI), m/z: 355.1168 [M + Na]⁺ (вычислено

исследований (грант № 19-03-00365).

для C₁₇H₂₁N₂O₃P: 355.1182 [M + Na]⁺).

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Спектры ЯМР ¹Н, ¹³С, ³¹Р сняты на спектроме-

тре Bruker Avance III HD 400 NanoBay на рабочих

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

частотах 400.17, 100.63 и 162.01 МГц соответ-

интересов.

ственно в растворе CDCl₃. Для отнесения сигна-

лов в спектрах ЯМР ¹H, ¹³C использовали методы

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

двумерной гетероядерной спектроскопии ЯМР

HMQC. ИК спектры записаны на спектрометре

1. Krylov A.S., Kaskevich K.I., Erkhitueva E.B.,

ИК-Фурье IRAffinity-1, Shimadzu. Масс-спектры

Svintsitskaya N.I., Dogadina A.V. // Tetrаhedron

высокого разрешения (ионизация электрораспы-

Lett. 2018. Vol. 59. N 49. P. 4326. doi 10.1016/j.

лением) получали на приборе Bruker microTOF.

tetlet.2018.10.052

2. Krylov A.S., Petrosian A.A., Piterskaya Yu.L.,

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

Svintsitskaya N.I, Dogadina A.V. // Beilstein J. Org.

Chem. 2019. N 15. P. 1563. doi 10.3762/bjoc.15.159

Работа выполнена в рамках базовой части госу-

3. Dumitrascu F., Georges F., Georgescu G., Caira M.R. //

дарственного задания Министерства образования

Adv. Heterocycl. Chem. 2019. Vol. 129. P. 155. doi

и науки РФ (№ 4.5554.2017/8.9) с использовани-

10.1016/bs.aihch.2019.01.004

ем оборудования Инжиниригового центра Санкт-

4. Diaz G., Miranda I., Diaz M. Quinolines, Isoquinolines,

Петербургского государственного технологиче-

Angustureine, and Congeneric Alkaloids Occurrence,

ского института и Центра коллективного пользо-

Chemistry, and Biological Activity. In: Phytochemicals.

вания «Методы анализа состава вещества» Санкт-

Isolation, Characterisation and Role in Human Health /

Петербургского госуниверситета, при финансовой

Ed. V. Rao. IntechOpen, 2015. doi 10.5772/59819

Reactions of Chloroethynylphosphonates with 2-Aminoquinoline

and 1-Aminoisoquinoline

A. S. Krylov^a, A. S. Denisova^a, E. B. Erkhitueva^b, and A. V. Dogadinaa, *

^aSt. Petersburg State Institute of Technology (Technical University), Moskovskii pr. 26, St. Petersburg, 190013 Russia

*e-mail: dog_alla@mail.ru

^bSt. Petersburg State University, St. Petersburg, Russia

Received July 14, 2019; revised July 14, 2019; accepted July 18, 2019

The reactions of chloroethynylphosphonates with 2-aminoquinoline and 1-aminoisoquinoline proceeded chemo-

and regioselectively to form the original fused tricyclic compounds with pharmacophore groups, namely dialkyl

(imidazo[1,2-a]quinolin-2-yl)- and (imidazo[2,1-a]isoquinolin-2-yl)phosphonates in high yield.

Keywords: chloroethynylphosphonate, aminoquinoline, aminoisoquinoline, phosphorylation

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 12 2019