ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2019, том 89, № 2, с. 309-318

УДК 547.455.522

СИНТЕЗ ГЛИКОНАНОЧАСТИЦ ЗОЛОТА

НА ОСНОВЕ ТИОЛСОДЕРЖАЩИХ АЦИЛГИДРАЗОНОВ

D-ГЕКСОЗ И ИХ МОДИФИКАЦИЯ ТИОЛИРОВАННОЙ

ПОЛИ(2-ДЕЗОКСИ-2-МЕТАКРИЛОИЛАМИНО-

D-ГЛЮКОЗОЙ)

В. А. Байгильдин^d, Б. М. Шабсельс^a, А. А. Мартыненков^a, А. В. Якиманскийa,d

^aИнститут высокомолекулярных соединений Российской академии наук,

Большой пр. В. О. 31, Санкт-Петербург, 199004 Россия

*е-mail: ershov305@mail.ru

^bСанкт-Петербургский государственный технологический институт

(технический университет), Санкт-Петербург, Россия

^cГосударственный научно-исследовательский испытательный институт военной медицины

Министерства обороны РФ, Санкт-Петербург, Россия

^dСанкт-Петербургский государственный университет, Санкт-Петербург, Россия

Поступило в Редакцию 9 августа 2018 г.

После доработки 9 августа 2018 г.

Принято к печати 13 августа 2018 г.

На основе меркаптоацетил-, 3-меркаптопропионил- и 2-меркаптобензоилгидразонов природных гексоз

(D-глюкоза, D-галактоза и D-манноза) и тиолированной поли(2-дезокси-2-метакрилоиламино-D-глюкозы)

разработан метод синтеза гликонаночастиц золота co средним размером частиц 15-30 нм и низким

значением индекса полидисперсности.

Ключевые слова: тиолсодержащие ацилгидразоны D-глюкозы и D-галактозы и D-маннозы, кольчато-

кольчатая таутомерия, поли(2-дезокси-2-метакрилоиламино-D-глюкоза, гликонаночастицы золота

DOI: 10.1134/S0044460X19020215

В последнее время интенсивно развивается ряд

солей благородных металлов (чаще всего, серебра

направлений, связанных с получением и исследо-

и золота) в присутствии восстанавливающих

ванием металлических гликонаночастиц в биоло-

агентов различной природы

[1-16]. При этом

гических и биомедицинских целях [1-17]. Благодаря

синтез исходных тиолсодержащих сахаров

своему уникальному химическому строению, имити-

многостадийный процесс, требующий, наряду с

рующему естественную клеточную поверхность,

введением самой тиолсодержащей функции,

повышенному сродству к природным гликопроте-

предварительной защиты гидроксильных групп

иновым молекулам, а также необычным опти-

углеводного фрагмента молекулы [17].

ческим свойствам, данные объекты находят

Ранее нами был предложен одностадийный

применение в качестве иммунохимических маркеров

метод синтеза тиолсодержащих углеводов, основан-

и биосенсоров [2-4], активно используются для

ный на прямом взаимодействии природных дисаха-

диагностики и лечения ряда онкологических

ридов c гидразидами тиолсодержащих кислот:

заболеваний [5-12], обладают бактерицидными и

меркаптоацетилгидразином, 3-меркаптопропионил-

противовирусными свойствами [13].

гидразином и

2-меркаптобензоилгидразином, а

Основной путь синтеза гликонаночастиц связан

также были получены гликонаночастицs Аg и Au

с взаимодействием тиолсодержащих углеводов и

на их основе [18-21]. Данный метод не предпо-

309

310

ЕРШОВ и др.

Схема 1.

N O

OH N

HO²

O 1 N

1aв

H O

HO 2

O 1 N

OH N

2aв

H O

HO 2

OH N

O 1 N

3a, б

D-глюкоза (а), D-галактоза (б), D-манноза (в).

лагает предварительной защиты гидроксильных

тозы и D-маннозы с тиолсодержащими гидра-

групп исходного углевода, что в значительной

зидами.

степени упрощает синтез тиолсодержащих сахаров

Известно, что SH-ацилгидразоны сахаридов -

и гликонаночастиц благородных металлов на их

сложные в таутомерном плане системы,

основе.

способные к циклизации как в пиранозную форму

Целью данной работы было изучение

А, так и в 1,3,4-тиадиазиновую (1,3,4-тиадиазе-

возможности синтеза гликонаночастиц Аu на

пиновую) формы В, Г и Д, являющиеся

основе взаимодействия коллоидного золота с

результатом внутримолекулярных нуклеофильных

соединениями 1a-в, 2а-в и 3a, б, полученными

присоединений тиольной группы к связи C=N

нами ранее

[22-25] на основе взаимодействия

линейной структуры Б. При этом также

природных моносахаридов D-глюкозы и D-галак-

необходимо учитывать, что каждая из этих форм

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ ТОМ 89 № 2 2019

СИНТЕЗ ГЛИКОНАНОЧАСТИЦ ЗОЛОТА

311

Таблица 1. Таутомерный состав соединений 1a-3б в различных растворителях через 48 ч после растворения

Таутомерный состав, %

Форма в кристаллическом

№

D₂O

ДМФА-d₇

состоянии

В, Г или Д

1б

1в

2б

2в

100

3б

100

способна существовать в виде двух простран-

Переход от продуктов конденсации моносаха-

ственных изомеров (α,β-изомеры формы А, Z',E'-

ридов с гидразидом тиогликолевой кислоты к

конформеры формы Б и R,S-диастереомеры форм

производным на основе гидразида 3-меркапто-

В, Г, и Д (схема 1).

пропионовой кислоты (соединения

2a-в) пред-

полагает вовлечение в таутомерное равновесие

Не вдаваясь в детальное обсуждение

семичленной

1,3,4-тиадиазепиновой формы Г,

установленных нами ранее [22-25] спектральных

являющейся результатом внутримолекулярного

различий между возможными формами, основанных

нуклеофильного присоединения тиольной группы

на использовании метода спектроскопии ЯМР ¹H и

к связи C=N линейной структуры Б. Оказалось, что

¹³С, укажем лишь общие закономерности строения

для соединений

2a-в наблюдается заметное

соединений 1-3 в различных растворителях (табл. 1).

смещение кольчато-линейно-кольчатого таутомер-

ного равновесия между формами А, Б и Г в

В кристаллическом состоянии соединение 1а -

сторону пиранозной формы А; в этой форме

продукт конденсации D-глюкозы с гидразидом

соединения 2a-в существует в кристаллическом

тиогликолевой кислоты

- имеет циклическое

состоянии и она является превалирующей в

пиранозное строение А, тогда как производные D-

растворах всех применяемых растворителей (табл. 1).

галактозы

(1б) и D-маннозы

(1в) находятся в

кристаллическом состоянии в шестичленной 1,3,4-

2-Меркаптобензоилгидразоны D-глюкозы и D-

тиадиазиновой форме В. На это указывает

галактозы (соединения

3a, б) имеют в

различие в положении сигналов аномерного атома

кристаллическом состоянии циклическое

1,3,4-

С¹ в спектрах ЯМР ¹³С, снятых в твердой фазе:

бензотиадиазепиновое строение Д. Эта же форма

89.98 (О,С,N-окружение) и 76.45 м. д. (S,С,N-

является единственной для соединений 3а и 3б в

окружение).

растворах апротонных полярных растворителей

(ДМCO-d₆, ДМФА-d₇). В растворах в D₂O

В растворах соединений 1a-в в D2O реали-

соединения

3а и

3б претерпевают частичный

зуются варианты кольчато-кольчатых таутомерных

переход (15-25%) в пиранозную форму А, при

равновесий между пиранозной (А) и

1,3,4-

этом в обоих случаях реализуется вариант кольчато-

тиадиазиновой (В) формами, при этом положение

линейно-кольчатого таутомерного равновесия

равновесия определяется природой исходного

между формами А, Б и Д с явным преобладанием

моносахарида и варьируется в широких пределах -

последней.

от 70:30 до 10:90% форм А и В для соединений 1а

и 1в соответственно. Использование апротонных

Поскольку для всех исследованных продуктов

полярных растворителей (ДМCO-d₆, ДМФА-d₇)

конденсации гексоз с тиолсодержащими гидра-

приводит к частичной стабилизации линейного

зидами форма Б не являлась превалирующей и ее

таутомера Б (табл. 1).

доля в растворах не превышала 50%, термин «SH-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ ТОМ 89 № 2 2019

312

ЕРШОВ и др.

Схема 2.

OHOH

H NN

(R)

H (R)

(R)

OH H O

HAuCl₄

1aв, 2ав, 3а, б

N N

(R) S

S (R)

Na citrate

(R)

O (R)

(R)

N H

O OH

4aв, 5ав, 6а, б

D-глюкоза (а), D-галактоза (б), D-манноза (в); R=CH₂ (4a-в), CH₂CH₂ (5a-в), C₆H₄ (6a, б).

ацилгидразон» для подобных систем носит услов-

4в этот процесс занимает несколько суток, что

ный характер.

может быть связано с бóльшей стабильностью

шестичленной тиадиазиновой формы В этих

Синтез гликонаночастиц Au 4a-в, 5a-в и 6a, б

соединений по сравнению со стабильностью

осуществляли выдерживанием при комнатной

семичленных циклов Г и Д соединений 5a-в и 6a, б

температуре смеси водных растворов коллоидного

соответственно.

золота, полученного цитратным способом по

методу Туркевича [26] и соединений 1a-в, 2а-в и

Очевидно, что взаимодействие соединений 1-3

3а, б соответственно (схема 2). В течение всего

с коллоидным золотом осуществляется через

процесса образования гликонаночастиц Au 4a-6б

пиранозную форму А, поскольку серосодержащие

проводили визуальный контроль за ходом реакции,

1,3,4-тиадиазиновый В и 1,3,4-тиадиазепиновые Г

а также осуществляли анализ размера форми-

и Д циклы, в структуре которых не содержится

рующихся гликонаночастиц золота методом динами-

тиольной функции, не способны к такому

ческого светорассеяния (ДСР) и просвечивающей

взаимодействию. Возможность участия линейной

электронной микроскопии (ПЭМ).

гидразонной формы Б во взаимодействии с

коллоидным золотом также следует исключить из

Образование гликонаночастиц золота начи-

рассмотрения, поскольку содержание этой формы в

нается через несколько часов после смешивания

растворах в D₂O для соединений 1-3 не превышает

растворов исходных соединений 1-3 с коллоидным

5% (табл. 1).

золотом, о чем можно судить визуально по

переходу окраски раствора от темно-красной в

Характерной особенностью гликонаночастиц

фиолетовую и завершается для

3-меркапто-

4-6 является наличие в их электронных

пропионил- и 2-меркаптобензоилгидразонов гексоз

спектрах

полосы плазмонного резонанса,

5a-в и 6a, б, а также меркаптоацетилгидразона D-

максимум которой приходится на диапазон 525-

глюкозы 4а, уже через сутки. В случае меркапто-

530 нм (рис. 1а). Судя по данным ДСР и ПЭМ,

ацетилгидразонов D-галактозы и D-маннозы 4б и

средний диаметр полученных наночастиц

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ ТОМ 89 № 2 2019

СИНТЕЗ ГЛИКОНАНОЧАСТИЦ ЗОЛОТА

313

(а)

(б)

λ, нм

Рис. 1. (а) Электронные спектры гликонаночастиц Au на основе меркаптоацетилгидразона D-глюкозы 4a (1), 3-меркапто-

пропионилгидразона D-глюкозы

(2),

2-меркаптобензоилгидразона D-глюкозы

(3). (б) Электронные спектры

полимерсодержащих гликонаночастиц Au на основе меркаптоацетилгидразона D-глюкозы 10a (1), 3-меркаптопропионил-

гидразона D-глюкозы 10б (2), 2-меркаптобензоилгидразона D-глюкозы 10в (3).

составляет

18-22 нм и имеет узкий индекс

использовании в качестве стабилизатора натриевой

полидисперсности (табл. 2, рис. 2).

соли N-лаурилсаркозина, которую добавляли в

реакционную смесь при синтезе гликонаночастиц

Агрегативная устойчивость гликонаночастиц

Au 5а-в в молярном соотношении 1:1 от массы

4-6 в значительной степени определяется

исходного тиолсодержащего углевода. Следует

строением исходного тиолсодержащего гидразида.

заметить, что полученные после добавления Na-N-

Так, гликонаночастицы Au

4a-в и

6a, б,

лаурилсаркозина коллоидные растворы глико-

полученные на основе продуктов конденсации

наночастиц Au 5a-в оказались устойчивыми при

гексоз с гидразидами тиогликолевой и 2-меркапто-

выдерживании в течение

3-4 недель, что

бензойной кислот оказались устойчивыми при

контролировалось

нами

оптическими

хранении в течение 3-4 недель и увеличение их

спектральными методами анализа.

диаметра, согласно данным ДСР, не превышало 5%.

Второй метод стабилизации основан на взаимо-

С другой стороны, гликонаночастицы Au 5a-в,

действии гликонаночастиц Au с тиолированной

полученные на основе продуктов конденсации D-

поли(2-дезокси-2-метакрилоиламино-D-глюкозой) 9,

глюкозы, D-галактозы и D-маннозы с гидразидом

3-меркаптопропионовой кислоты, претерпевают

заметную агрегацию уже через

2-3 сут после

Таблица 2. Данные о размерах, полидисперсности и

приготовления. Визуально это можно наблюдать

световому поглощению водных растворов гликонаночастиц

по переходу окраски раствора от фиолетовой до

Au 4a-6б через 72 ч после приготовления

бледно-голубой, а затем до полного обесцвечи-

вания раствора. Агрегация вышеуказанных глико-

Средний

Индекс поли-

Длина

№

диаметр, нм

дисперсности

волны, нм

наночастиц Au подтверждается также данными

ДСР и электронной спектроскопии по заметному

4а

0.60

528

смещению полосы плазмонного резонанса в

длинноволновую область. Аналогичная склонность

4б

0.22

525

к агрегации наблюдалась нами ранее [18] при

4в

0.22

527

изучении свойств гликонаночастиц Au, получен-

ных на основе продуктов конденсации D-лактозы и

5а

0.53

530

D-мальтозы с гидразидом 3-меркаптопропионовой

5б

0.43

525

кислоты.

5в

0.35

525

Для предотвращения агрегации полученных

0.60

524

гликонаночастиц Au 5а-в нами рассмотрены два

подхода. Первый из них базируется на

6б

0.25

527

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ ТОМ 89 № 2 2019

314

ЕРШОВ и др.

Схема 3.

COOH

CH₂

HOOC

H₂C

SCSPh

Схема 4.

OHOH

HO N

(R)

4a, 5a, 6а

HOOC

H₂C

cyc-HeNH₂

(R)

N H

N OH

10aв

D-глюкоза (а-в), R=CH₂ (a), R=CH₂CH₂ (б), R=C₆H₄ (в).

полученной из

2-дезокси-2-метакрилоиламино-D-

приводит к образованию поли(2-дезокси-2-

глюкозы

8 в условиях RAFT-полимеризации

метакрилоиламино-D-глюкозы)

содержащей

(Reversible Addition-Fragmentation Chain-Transfer)

терминальную дитиобензоильную группировку.

с использованием 4-дитиобензоил-4-циановалери-

Согласно данным гель-проникающей хромато-

ановой кислоты 7 в качестве агента обратимой

графии, полимер 9 имел молекулярную массу M_n =

передачи цепи. Данная реакция рассмотрена нами

6100 и молекулярно-массовое распределение 1.05.

на примере гликонаночастиц Au 4а, 5а и 6а -

В спектре ЯМР ¹³С соединения 9, снятого в

производных меркаптоацетил-, 3-меркаптопропионил-

твердой фазе, наряду с сигналами основной цепи

2-меркаптобензоилгидразонов D-глюкозы

при 18.01 (CH₃) и 45.95 (CH₂) м. д., присутствуют

соответственно (схемы 3 и 4).

два сигнала аномерного атома С¹ при 91.25 и

96.32 м. д., указывающие на наличие конфигура-

Радикальная полимеризация 2-дезокси-2-мета-

ционной α,β-изомерии пиранозного цикла в

крилоиламино-D-глюкозы 8 проходит в ДМФА при

примерном соотношении форм 6:1.

70°С в присутствии

4-дитиобензоил-4-циано-

валериановой кислоты

7, взятой в молярном

В литературе имеется ряд примеров снятия

соотношении 1:20 от массы исходного мономера, и

терминальной тиоацильной группировки углевод-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ ТОМ 89 № 2 2019

СИНТЕЗ ГЛИКОНАНОЧАСТИЦ ЗОЛОТА

315

Диаметр частиц, нм

Рис. 3. Распределение по размерам полимерсодержащих

Рис. 2. Распределение по размерам гликонаночастиц

гликонаночастиц Au 10a на основе меркаптоацетил-

Au на основе меркаптоацетилгидразона D-глюкозы 4a.

гидразона D-глюкозы.

содержащих полимеров [27-35]. Это достигается

альдоз могут быть использованы синтетические

действием агентов различной природы: боргидрида

полисахариды, содержащие в своем составе

натрия [30, 31], первичных аминов [32], гидразина

функциональную тиольную группу. В этом случае

и его производных [33]. Образующиеся в ходе

углеводсодержащая макромолекула, входящая в

удаления тиоацильной группы тиолсодержащие

состав наночастицы, может выполнять функции

полимеры могут представлять интерес в после-

вектора молекулярного узнавания, направляя

дующей реакции алкеновой гидротиолизации с

иммобилизированные ею гликонаночастицы в

целью получения материалов как технического, так

определённый орган или ткань живого организма.

и биомедицинского профиля [35-37].

Кроме того, представляется также актуальным

Нами показано, что удаление тиобензоильной

изучение радиопротекторных свойств исходных

группы полимера 9 проходит количественно после

меркаптоацетил-, 3-меркаптопропионил- и 2-мер-

выдерживания его водного раствора с эквива-

каптобензоилгидразонов D-гексоз. Накопленные к

лентным количеством циклогексиламина в течение

настоящему моменту данные

[38] свидетель-

нескольких часов при 25°С. Полученный раствор

ствуют, что соединения, в структуре которых

тиолированной

поли(2-дезокси-2-метакрилоил-

содержатся дисульфидные или тиольные группы,

амино-D-глюкозы) затем добавляли в реакционную

обладают высокой профилактической радио-

смесь при синтезе гликонаночастиц Au 4а, 5а и 6а

защитной активностью. Такие вещества могут

в молярном соотношении 1:10 от массы исходного

применяться при лучевой терапии онкологических

тиолсодержащего моносахарида. Судя по данным

больных, а также для защиты клеток, не вовлечен-

ДСР и ПЭМ, диаметр полученных полимер-

ных в опухолевый рост от цитотоксического

содержащих гликонаночастиц 10а-в составляет 18-

действия

химиотерапевтических препаратов.

31 нм и имеет средний индекс полидисперсности

Между тем, широкое практическое применение

(табл. 3, рис. 3). При этом растворы соединений

10а-в оказались устойчивыми при выдерживании в

Таблица 3. Данные о размерах, полидисперсности и

течение 3-4 недель, и наблюдаемое увеличение их

световому поглощению водных растворов полимер-

диаметра, вызванное частичной агрегацией, не

содержащих гликонаночастиц Au 10a-в через 72 ч после

превышало 5%.

приготовления

Таким образом, предложен простой метод

Средний

Индекс поли-

Длина

№

синтеза гликонаночастиц Au на основе тиол-

диаметр, нм

дисперсности

волны, нм

содержащих ацилгидразонов D-глюкозы, D-

галактозы и D-маннозы. Показана принципи-

10а

0.57

527

альная возможность синтеза Au гликонаночастиц

10б

0.41

528

смешанно-лигандного типа, где наряду с

10в

0.67

531

исходными тиолсодержащими ацилгидразонами

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ ТОМ 89 № 2 2019

316

ЕРШОВ и др.

серосодержащих препаратов ограничено их плохой

охлаждали до 25°С и использовали в синтезе глико-

переносимостью. Одним из способов снижения

наночастиц Au

4-6. Судя по данным ДРС и

токсичности и, тем самым, улучшения перено-

электронной спектроскопии, полученный раствор

симости серосодержащих радиопротекторов,

содержал основную фракцию коллоидного золота с

может являться включение в их состав фрагментов

диаметром частиц 12.0±0.50 нм и имел максимум

природных моно-, ди- и полисахаридов. Это будет

поглощения при длине волны 524 нм.

являться предметом наших дальнейших исследований.

Синтез гликонаночастиц золота

4а-6б. К

раствору 10 мл 0.0001 М. раствора коллоидного

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

золота по каплям при перемешивании добавляли

Элементный анализ проводили на анализаторе

раствор 0.0002-0.003 моля соединения 1a-в, 2а-в

Hewlett-Packard

185B. Спектры ЯМР

¹Н и 13С

или 3а, б в 1 мл Н₂О (в случае соединений 5a-в с

снимали на спектрометре Bruker AV-400 при

добавлением

0.02 г Na-N-лаурилсаркозина) и

рабочих частотах 400 и 100 МГц соответственно.

выдерживали полученную смесь при

25°С в

Спектры ЯМР ¹³С в твердой фазе снимали на

течение 48-72 ч. Контроль за протеканием реакции

спектрометре Bruker AМ-500 при рабочей частоте

осуществляли визуально по изменению окраски

125 МГц по стандартной методике с исполь-

раствора от темно-красной до фиолетовой, а также

зованием передачи поляризации и вращением под

с использованием методов ДРС, ПЭМ и электрон-

магическим углом с частотой

4.5

кГц.

ной спектроскопии.

Электронные спектры поглощения гликонано-

Синтез и физико-химические параметры 2-дез-

частиц золота регистрировали на спектро-

окси-2-метакрилоиламино-D-глюкозы 8 приведены

фотометре СФ-2000 в диапазоне длин волн 300-

в работе [34].

750 нм в кварцевой кювете толщиной

1 см.

Диаметр и индекс полидисперсности полученных

Синтез поли(2-дезокси-2-метакрилоиламино-

гликонаночастиц золота определяли методом

D-глюкозы) 9. К раствору 1.05 г (4.25 ммоль)

динамического светорассеяния на анализаторе

соединения 8 в 4.5 мл ДМФА добавляли 0.59 г

Malvern Zetasizer Nano-ZS с длиной волны

(0.21 ммоль) 4-дитиобензоил-4-циановалериановой

лазерного излучения 633 нм. Для определения

кислоты и

0.009 г

(0.053 ммоль) динитрила

морфологии гликонаночастиц золота исполь-

азобисизомасляной кислоты и выдерживали смесь

зовался метод просвечивающей электронной

при 70°С в течение 16 ч. Полимер 9 выделяли

микроскопии на микроскопе Jeol JEM 100 S.

осаждением в 150 мл Et₂O и последующей сушкой

в вакууме. Очистку от низкомолекулярных

Определение молекулярных масс и моле-

примесей осуществляли методом диализа против

кулярно-массового распределения поли(2-дезокси-

воды с использованием мембран Orange Scientific с

2-метакрилоил-D-глюкозы)

осуществляли

размером пор

1000 Да и последующей

методом гель-проникающей

хроматографии на

лиофилизацией. Выход 0.66 г (63%), Mn

6100.

жидкостном хроматографе Agilent-1260 Infinity,

Спектр ЯМР ¹Н (D₂O), δ, м. д.: 1.04-1.26 м (3Н,

оснащенным рефрактометрическим, светорассе-

CH₃), 3.49 м (2Н, Н³ + Н⁵), 3.84-3.91 м (4H, Н² + Н⁴ +

ивающим и вискозиметрическим детекторами в

Н⁶), 5.1-5.3 м (1Н, Нα1 + Нβ1). Спектр ЯМР 13С

комбинации с двумя колонками Agilent PLgel

(твердая фаза), δ_С, м. д.: 18.01 (CH₃), 45.95 (CH₂),

MIXED-C (7.5×300 мм). Анализ проводили при 50°С,

55.65 (C²), 62.28 (C⁶), 72.06 (C⁴ + C⁵), 75.66 (C³),

в качестве подвижной фазы использовали ДМФА с

91.25 (C_α1), 96.32 (C_β1), 178.98 (C=O).

0.1 М. LiBr со скоростью потока элюента 1 мл/мин.

Синтез полимерсодержащих гликонаночастиц

Синтез и физико-химические параметры тиол-

золота 10a-в. К раствору 0.015 г соединения 9 в

содержащих ацилгидразонов гексоз 1-3 приведены

2 мл Н₂О добавляли 1.0 мл 0.001 М. раствора

в работах [22-25].

циклогексиламина. Выдерживали полученную

Получение раствора коллоидного золота. К

смесь при при 25°С в течение 3 ч, затем добавляли

200 мл 0.01 М. раствора HAuCl₄ при 70°C при

0.003 моля соединения 1а, 2а или 3а. К получен-

перемешивании добавляли горячий раствор 0.10 г

ному раствору по каплям при перемешивании

трехводного цитрата натрия в 10 мл Н₂О. Смесь

добавляли 10 мл 0.0001 М. раствора коллоидного

перемешивали в течение 20 мин при 75-80°С до

золота и выдерживали смесь при 25°С в течение 48-

образования темно-вишневого окрашивания, затем

72 ч. Контроль за протеканием реакции осущест-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ ТОМ 89 № 2 2019

СИНТЕЗ ГЛИКОНАНОЧАСТИЦ ЗОЛОТА

317

вляли с использованием методов ДРС, ПЭМ и

2016. Vol. 23. P. 365. doi 10.1038/cgt.2016.42

электронной спектроскопии.

13. Veerapandian M., Lim S.K., Nam H.M., Kuppannan G.,

Yun K.S. // Analyt. Bioanalyt. Chem. 2010. Vol. 398.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

P. 867. doi 10.1007/s00216-010-3964-5

14. Perfezou M., Turner A., Merkoci A. // Chem. Soc. Rev.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

2012. Vol. 41. P. 2606. doi 10.1039/C1CS15134G

интересов.

15. Love J.C., Estroff L.A., Kriebel J.K., Nuzzo R.G.,

Whitesides G.M. // Chem. Rev. 2005. Vol. 105. P. 1103.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

doi 10.1021/cr0300789

16. Pourceau G., del Valle-Carrandi L., Di Gianvincenzo P.,

1. Carbohydrate nanotechnology / Ed. K.J. Stine. New

Michelena O., Penades S. // RSC Adv. 2014. Vol. 4.

Jersey: John Wiley & Sons,

2016.

470 p. doi

P. 59284. doi 10. 1039/C4RA11741G

10.1002/9781118860212.ch3

17. Wang C. // Adv. Mater. Res. 2013. Vol. 643. P. 153. doi

2. Glycochemical synthesis: strategies and applications /

10.4028/www.scientific.net/AMR.643.153

Eds S.-C. Hung, M.M.L. Zulueta. Hoboken: John Wiley

18. Васильева М.Ю., Ершов А.Ю., Байгильдин В.А.,

& Sons, Inc.,

2016.

576 p. doi

10.1002/

Шабсельс Б. М., Лагода И.В., Якиманский А.В. //

9781119006435.ch16

ЖОХ. 2018. Т. 88. Вып. 6. С. 1027; Vasileva M.Yu.,

3. Engineered carbohydrate-based materials for biomedical

Ershov A.Yu., Baygildin V.A., Shabsels B.M., Lagoda I.V.,

applications: polymers, surfaces, dendrimers, nano-

Yakimansky A.V. // Russ. J. Gen. Chem. 2018. Vol. 88.

particles, and Hydrogels / Ed. R. Narain. New Jersey:

N 6. P. 1205. doi 10.1134/S1070363218060257

John Wiley & Sons,

2011.

424 p. doi

19. Ершов А.Ю., Васильева М.Ю., Лагода И.В.,

10.1002/9780470944349.ch6

Якиманский А.В. // ЖОХ. 2018. Т. 88. Вып.

4. Carbohydrate / Eds M. Caliskan, I.H. Kavakli, G.C. Oz.

С. 1020; Ershov A.Yu., Vasileva M.Yu., Lagoda I.V.,

Istanbul: InTech Publisher,

2017.

164p. doi

Yakimansky A.V. // Russ. J. Gen. Chem. 2018. Vol. 88.

10.5772/66194

N 6. P. 1199. doi 10.1134/S1070363218060245

5. Nanobiomaterials in cancer therapy: applications of

20. Ершов А.Ю., Васильева М.Ю., Лагода И.В.,

nanobiomaterials

/ Ed. A. Grumezescu. Oxford:

Байгильдин В.А., Наследов Д.Г., Кулешова Л.Ю.,

Elsevier Science Publishing Co Inc., 2016. 588 p. doi

Якиманский А.В. // ЖОХ. 2018. Т. 88. Вып. 1. С. 108;

10.1016 /B978-0-323-42863-7.00002-5

Ershov A.Yu., Vasileva M.Yu., Lagoda I.V., Baygil-

din V.A., Nasledov D.G., Kuleshova L.Yu., Yakiman-

6. Marin M.J., Schofield C.L., Field R.A., Russell D.A. //

sky A.V. // Russ. J. Gen. Chem. 2018. Vol. 88. N 1.

Analyst.

2015. Vol.

140. P.

59. doi

10.1039/

P. 103. doi 10.1134/S1070363218010164

C4AN01466A

21. Васильева М.Ю., Ершов А.Ю., Байгильдин В.А.,

7. de la Fuente J.M., Penades S. // Biochim. Biophys.

Лагода И.В., Кулешова Л.Ю., Штро А.А., Зарубаев В.В.,

Acta. 2006. Vol. 1760. N 4. P. 636. doi 10.1016/

Якиманский А.В. // ЖОХ. 2018. Т. 88. Вып. 1. С. 115;

j.bbagen.2005.12.001

Vasileva M.Yu., Ershov A.Yu., Baygildin V.A., Lagoda I.V.,

8. Barrientos A.G., de la Fuente J.M., Rojas T.C.,

Kuleshova L.Yu., Shtro A.A., Zarubaev V.V., Yakiman-

Fernandez A., Penades S. // Chem. Eur. J. 2003. Vol. 9.

sky A.V. // Russ. J. Gen. Chem. 2018. Vol. 88. N 1.

N 9. P. 1909. doi 10.1002/CHEM.200204544

P. 109. doi 10.1134/S1070363218010176

9. Vetro M., Safari D., Fallarini S., Salsabila K., Lahmann M.,

22. Ершов А.Ю., Лагода И.В., Якимович С.И., Зерова И.В.,

Penades S., Lay L., Marradi M., Compostella F. //

Пакальнис В.В., Мокеев М.В., Шаманин В.В.

Nanomedicine. 2017. Vol. 12. N 1. P. 13. doi 10.2217/

ЖОрХ. 2009. Т. 45. Вып. 5. С. 754; Ershov A.Yu.,

nnm-2016-0306

Lagoda I.V., Yakimovich S.I., Zerova I.V., Pakal’nis V.V.,

10. Bogart L. K., Pourroy G., Murphy C. J., Puntes V.,

Mokeev M.V., Shamanin V.V. // Russ. J. Org. Chem.

Pellegrino T., Rosenblum D., Peer D., Lévy R. // ACS

2009. Vol.

45. N

5. P.

740. doi

10.1002/chin.

Nano. 2014. Vol. 8. N 4. P. 3107. doi 10.1021/

201008197

nn500962q

23. Ершов А.Ю., Лагода И.В., Якимович С.И., Зерова И.В.,

11. Федотчева Т.А., Оленин А.Ю., Старостин К.М.,

Пакальнис В.В., Шаманин В.В. // ЖОрХ. 2009. Т. 45.

Лисичкин Г.В., Банин В.В., Шимановский Н.Л. //

Вып.

10. С.

1503; Ershov A.Yu., Lagoda I.V.,

Хим.-фарм. ж. 2015. Т. 49. № 4. С. 11; Fedotche-

Yakimovich S.I., Zerova I.V. Pakal’nis V.V., Sha-

va T.A., Olenin A.Yu., Starostin K.M., Lisichkin G.V.,

manin V.V. // Russ. J. Org. Chem. 2009. Vol. 45. N 10.

Banin V.V., Shimanovskii N.L. // Pharm. Chem. J. 2015.

P. 1488. doi 10.1134/S107042800910011X

Vol. 49. N 4. P. 220. doi 10.1007/s11094-015-1260-6

24. Алексеев В.В., Ершов А.Ю., Черница Б.В., Доро-

12. Jazayeri M.H., Amani H., Pourfatollah A.A., Avan A.,

шенко В.А., Лагода И.В., Якимович С.И., Зерова И.В.,

Ferns G.A., Pazoki-Toroudi H. // Cancer Gene Therapy.

Пакальнис В.В., Шаманин В.В. // ЖОрХ. 2010. Т. 46.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ ТОМ 89 № 2 2019

318

ЕРШОВ и др.

Вып. 6. С. 865; Alekseyev V.V., Ershov A.Yu., Chernitsa B.V.,

Langmuir. 2007. Vol. 23. N 9. P. 5056. doi 10.1021/

Doroshenko V.A., Yakimovich S.I., Lagoda I.V.,

la070089n

Pakal’nis V.V., Zerova I.V., Shamanin V.V. // Russ. J.

31. Spain S. G., Albertin L., Cameron N. R. // Chem.

Org. Chem. 2010. Vol. 46. N 6. P. 860. doi 10.1134/

Commun. 2006. P. 4198. doi 10.1039/b608383h

S1070428010060138

32. Shan J., Tenhu H. // Chem. Commun. 2007. P. 4580. doi

25. Ershov A.Yu., Lagoda I.V., Yakimovich S.I., Kulesho-

10.1039/b707740h

va L.Yu., Vasileva M.Yu., Korovina I.S., Shamanin V.V. //

33. Luan B., Friedrich T., Zhai J., Streltsov V.A., Lindsey B.W.,

Open Ass. Lib. J. 2016. Vol. 3. e2646. doi 10.4236/

Kaslin J., de Jonge M.D., Zhu J., Hughes T.C., Hao X. //

oalib.1102646

RSC Adv. 2016. N 6. P. 23550. doi 10.1039/c6ra02801b

26. Turkevich J. // Gold Bull. 1985. Vol. 18. P. 125. doi

34. Lu W., Ma W., Lu J., Li X., Zhao Y., Chen G. //

10.1007/BF03214694

Macromol. Rapid Commun. 2014. Vol. 35. P. 827. doi

27. Toyoshima M., Oura T., Fukuda T., Matsumoto E.,

10.1002/marc.201300905

Miura Y. // Polym. J. 2010. Vol. 42. P. 172. doi

35. Willcock H., O’Reilly R. K. // Polym. Chem. 2010. N 1.

10.1038/pj.2009.321

P. 149. doi 10.1039/b9py00340a

28. Li X., Bao M., Weng Y., Yang K., Zhang W., Chen G. //

J. Mater. Chem. (B). 2014. Vol. 2. P. 5569. doi 10.1039/

36. Lowe A.B. // Polym. Chem. 2010. N 1. P. 17. doi

c4tb00852a

10.1039/b9py 00216b

29. Parry A.L., Clemson N.A., Ellis J., Bernhard S.S.R.,

37. Hoyle С.E., Bowman C.N. // Angew. Chem. Int. Ed.,

Davis B.G. // J. Am. Chem. Soc. 2013. Vol. 135. N 25.

2010. Vol. 49. P. 1540. doi 10.1002/anie.200903924

P. 9362. doi 10.1021/ja4046857

38. Johnke R.M., Sattler J.A., Allison R.R. // Future Oncol.

30. Housni A., Cai H., Liu S., Suzie H., Pun S.H., Narain R. //

2014. Vol. 10. N 15. P. 2345. doi 10.2217/FON.14.175

Synthesis of Gold Glyconanoparticles Based on Thiol-Containing

Acylhydrazones of D-Hexoses and Their Modification

with Thyolated Poly(2-deoxy-2-methacryloylamino-D-glucose)

A. Yu. Ershova,b*, M. Yu. Vasilyeva^a, M. L. Levit^a, I. V. Lagoda^c, V. A. Baygildin^d,

B. M. Shabsels^a, A. A. Martynenkov^a, and A. V. Yakimanskya,d

^a Institute of Macromolecular Compounds of the Russian Academy of Sciences,

Bol’shoy pr. V. O. 31, St. Petersburg, 199004 Russia

*e-mail: ershov305@mail.ru

^bSt. Petersburg State Institute of Technology (Technical University), St. Petersburg, Russia

^cState Research Testing Institute of Military Medicine, Ministry of Defense of the Russian Federation, St. Petersburg, Russia

^dSt. Petersburg State University, St. Petersburg, Russia

Received August 9, 2018; revised August 9, 2018; accepted August 13, 2018

A method for the synthesis of gold glyconanoparticles with an average particle size of 15-30 nm and a low

polydispersity index value was developed on the basis of mercaptoacetyl-, 3-mercaptopropionyl- and 2-

mercaptobenzoylhydrazones of natural hexoses (D-glucose, D-galactose and D-mannose) and thiolated poly(2-

deoxy-2-methacryloylamino-D-glucose).

Keywords: thiol-containing acylhydrazones of D-glucose, D-galactose and D-mannose, ring-ring tautomerism,

poly(2-deoxy-2-methacryloylamino-D-glucose), gold glyconanoparticles

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ ТОМ 89 № 2 2019