ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2019, том 89, № 3, с. 372-376

УДК 542.943.7:541.128.34:541.49:547.854.4

ГИДРОКСИЛИРОВАНИЕ 2,3-ДИМЕТИЛ-5-ГИДРОКСИ-

6-АМИНОПИРИМИДИН-4(3Н)-ОНА МОЛЕКУЛЯРНЫМ

КИСЛОРОДОМ В ПРИСУТСТВИИ ХЛОРИДА МЕДИ(II)

В ВОДНЫХ И НЕВОДНЫХ РАСТВОРАХ

Уфимский институт химии Уфимского федерального исследовательского центра

Российской академии наук, пр. Октября 71, Уфа, 450054 Россия

*e-mail: murinov@anrb.ru

Поступило в Редакцию 27 сентября 2018 г.

После доработки 27 сентября 2018 г.

Принято к печати 2 октября 2018 г.

Каталитическое гидроксилирование

2,3-диметил-5-гидрокси-6-аминопиримидин-4(3Н)-она в водном

растворе в присутствии ионов меди(II) и кислорода протекает с образованием 2,3-диметил-5,5,6-

тригидрокси-6-аминопиримидин-4-(3Н)-она.

Ключевые слова: молекулярный кислород, 2,3-диметил-5-гидрокси-6-аминопиримидин-4(3Н)-он, ионы

меди(II), гидроксилирование

DOI: 10.1134/S0044460X19030065

Реакции окислительного гидроксилирования в

она 1 молекулярным кислородом в присутствии

живой природе протекают с участием ферментов

хлорида меди(II) в водных и неводных растворах

монооксигеназ, имеющих в своем составе ионы

проводили спектрофотометрическим методом по

металлов переменной валентности [1-5]. Важным

уменьшению оптической плотности полосы

вопросом теоретической, бионеорганической и

поглощения соединения

1 при λ

276 нм в

биоорганической химии является активация

интервале температур 10-50°С. Начальные кон-

молекулярного кислорода с участием комплексов

центрации 2,3-диметил-5-гидрокси-6-аминопирими-

металлов переменной валентности с биомоле-

дин-4(3Н)-она и хлорида меди(II) составляли 1×10^-4

кулами в реакциях окислительного гидроксили-

и 1.25×10^-5-8×10^-4 моль/л соответственно.

рования [6-9]. Синтез низкомолекулярных коорди-

национных соединений ионов меди с различными

При смешении растворов

2,3-диметил-5-гид-

лигандами, позволяющих проводить процессы в

рокси-6-аминопиримидин-4(3Н)-она и хлорида

органической химии с эффективностью и селектив-

меди(II) на воздухе происходит уменьшение

ностью, близкими к реакциям в живых системах,

интенсивности полосы поглощения при 276 нм,

актуален.

вероятно, обусловленное окислением по двойной

связи. Кинетические кривые расходования

Ранее нами было показано, что производные

соединения 1 в воде (ε = 1.0×10⁴ л·моль^-1·см^-1) в

урацила с заместителями различной природы, явля-

интервале температур

10-50°С приведены на

ются перспективными лигандами для моделиро-

рис.

1. Повышение температуры увеличивает

вания ферментных систем

[10,

11]. В данной

скорость расходования 2,3-диметил-5-гидрокси-6-

работе изучено гидроксилирование 2,3-диметил-5-

аминопиримидин-4(3Н)-она (табл.

1). Продувка

гидрокси-6-аминопиримидин-4(3Н)-она молекуляр-

реакционной смеси аргоном уменьшает, а

ным кислородом в присутствии хлорида меди(II) в

кислородом - увеличивает скорость расходования

водных и неводных растворах.

2,3-диметил-5-гидрокси-6-аминопиримидин-4(3Н)-

Изучение закономерностей гидроксилирования

она 1 (рис. 2). Расходование пиримидинона

2,3-диметил-5-гидрокси-6-аминопиримидин-4(3Н)-

наблюдается только в присутствии кислорода. В

372

ГИДРОКСИЛИРОВАНИЕ 2,3-ДИМЕТИЛ-5-ГИДРОКСИ-6-АМИНОПИРИМИДИН-4(3Н)-ОНА

373

t, c

Рис. 2. Расходование 2,3-диметил-5-гидрокси-6-амино-

Рис 1. Кинетические кривые расходования 2,3-диметил-

пиримидин-4(3Н)-она 1 в присутствии трилона Б (1),

5-гидрокси-6-аминопиримидин-4(3Н)-она 1 при различ-

при продувке реакционной смеси аргоном

(2),

ных температурах ([1]0 = [CuCl2]0 = 1×10-4 моль/л,

воздухом (3) и кислородом (4) ([1]₀ = [CuCl₂]₀ = 1×

вода). 1 - 10, 2 - 20, 3 - 30, 4 - 40, 5 - 50ºС.

10^-4моль/л, [трилон Б]₀ = 1.2×10^-4моль/л, вода, 20°С).

условиях проведения эксперимента концентрация

2,3-диметил-5-гидрокси-6-аминопиримидин-4(3Н)-

растворенного кислорода в воде близка к

она 1 и равна 2.42, 1.94, 0.33×10^-3 моль/л при 25°С

концентрации соединения

1 и уменьшается с

в ацетонитриле, этаноле, диметилсульфоксиде

3.53×10^-4 до 1.77×10^-4 моль/л в интервале 10-50°С

соответственно [13].

[12].

Продукт реакции гидроксилирования

2,3-

В отсутствие ионов меди(II), а также при

диметил-5-гидрокси-6-аминопиримидин-4(3Н)-она

проведении реакции в присутствии трилона Б,

получали в растворе этанола, содержащем

который образует с ионами Cu(II) прочный

воды. Соотношение начальных концентраций 2,3-

комплекс, 2,3-диметил-5-гидрокси-6-аминопирими-

диметил-5-гидрокси-6-аминопиримидин-4(3Н)-она

дин-4(3Н)-он не расходуется. C повышением

и хлорида меди(II) - 10:1, при этом конверсия

концентрации ионов меди(II) скорость окисления

исходного пиримидинона практически количест-

увеличивается, что, возможно, связано с образо-

ванием комплекса между ионами меди(II) и 2,3-ди-

метил-5-гидрокси-6-аминопиримидин-4(3Н)-оном 1.

Таблица 2. Данные ЯМР ¹Н, ¹³С и ¹⁵N (δ, м. д.) для

соединений 1-3

Растворитель оказывает значительное влияние

на протекание этой реакции. В абсолютированном

Отнесение

этаноле

2,3-диметил-5-гидрокси-6-аминопирими-

дин-4(3Н)-он

1 расходуется с незначительной

С²

150.13

165.97

164.87

скоростью, добавление воды

(~5%) ускоряет

С⁴

156.82

169.10

178.76

процесс (рис.

3). Расходование

2,3-диметил-5-

С⁵

147.92

97.11

81.90

гидрокси-6-аминопиримидин-4(3Н)-она

ацетонитриле и диметилсульфоксиде наблюдается

С⁶

118.54

107.80

168.27

только в присутствии молекулярного кислорода и

СН₃С²

22.06

22.87

15.39

воды.

Концентрация кислорода в этих

растворителях выше, чем начальная концентрация

СН₃N³

30.22

25.50

26.55

СН₃С²

2.30

1.74

2.18

СН₃N³

3.35

2.90

2.98

Таблица 1. Начальные скорости расходования 2,3-ди-

метил-5-гидрокси-6-аминопиримидин-4(3Н)-она ([1]₀ =

NH₂

5.62

6.92

[CuCl₂]₀ = 1×10^-4 моль/л, вода)

N¹

226.00

256.00

t, °C

N³

162.00

125.00

146.00

w₀,

5.4×10^-9

1.8×10^-8

4.3×10^-8

1.1×10^-7

2.6×10^-7

моль·л^-1·с^-1

NH₂

68.00

22.00

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 3 2019

374

МИШИНКИН и др.

фиксация молекулярного кислорода (2). На стадии

(3) в результате переноса электрона от Cu⁺ на

молекулярный кислород образуется супероксид-

анион-радикал. Дальнейшее присоединение моле-

кулы воды приводит к образованию гидроксили-

рованного радикала

2,3-диметил-5-гидрокси-6-

аминопиримидин-4(3Н)-она 1 и HO₂ радикала (4).

Образование триола 2, вероятно, происходит через

стадии

присоединения

гидропероксильного

радикала к гидроксилированному радикалу 2,3-

t, c

диметил-5-гидрокси-6-аминопиримидин-4(3Н)-она

1 и дальнейшей трансформации образовавшегося

Рис. 3. Кинетические кривые расходования 2,3-ди-

метил-5-гидрокси-6-аминопиримидин-4(3Н)-она

1 в

интермедиата. Триол 2 был нами идентифицирован

абсолютированном этаноле (1), воде (2) и 95%-ном

по данным ЯМР реакционной массы. При отгонке

= 1×10^-4 моль/л, 20°С).

этаноле (3) ([1]₀ = [CuCl₂]₀

растворителя последовательно происходит деами-

нирование с образованием 2,3-диметил-5,5-дигид-

роксипиримидин-4,6-диона

3 и дегидратация с

венная, т. е. наблюдается катализируемое ионами

образованием трикетона 4, идентифицированного

меди(II) гидроксилирование соединния 1. Продукт

методом ИК спектроскопии.

реакции окисления

2,3-диметил-5-гидрокси-6-

аминопиримидин-4(3Н)-она

2,3-диметил-5,5,6-

тригидрокси-6-аминопиримидин-4-он

- был

H₃C

идентифицирован по данным спектроскопии ЯМР

¹H и ¹³С (табл. 2).

NH₃

H₃C

Продукт гидроксилирования 2,3-диметил-5-гид-

NH₂

рокси-6-аминопиримидин-4(3Н)-она 1 в растворе

диметилсульфоксида, содержащем

25% воды,

также был идентифицирован методами спектро-

H₃C

скопии ЯМР

¹H и 13С как 2,3-диметил-5,5-ди-

гидроксипиримидин-4,6-дион 3.

H₂O

Процесс гидроксилирования

2,3-диметил-5-

H₃C

гидрокси-6-аминопиримидин-4(3Н)-она

1 может

протекать по следующим стадиям:

Таким образом, установлено, что катализи-

Cu²⁺1

руемое ионами меди(II) гидроксилирование 2,3-

Cu⁺1

(1)

диметил-5-гидрокси-6-аминопиримидин-4(3Н)-она

+O₂

Cu⁺1

O₂Cu+1

(2)

протекает только в присутствии молекулярного

кислорода и воды с образованием 2,3-диметил-



O₂Cu⁺1

O₂Cu2+1+

(3)

5,5,6-тригидрокси-6-аминопиримидин-4-(3Н)-она.



O₂Cu2+1

+H₂O HOO.Cu²⁺1^. (OH)

(4)

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

HOO.Cu²⁺1^. (OH)

Cu²⁺+ 1(OH)(OOH)

(5)

В работе использовали CuCl₂∙2H₂O марки ХЧ,

гидрид кальция и молекулярные сита 3 Å для

+Cu⁺, +H⁺

1(OH)(OOH)

(6)

осушки растворителей. Растворы готовили по

Cu²⁺, HO^.

навеске. В качестве растворителей использовали

На первой стадии в результате окислительно-

ацетонитрил, этанол и ДМСО, а также дистиллиро-

восстановительного процесса осуществляется

ванную деионизированную воду. Этанол осушали

перенос электрона от 2,3-диметил-5-гидрокси-6-

гидридом кальция, ацетонитрил и ДМСО сушили

аминопиримидин-4(3Н)-она 1 на ион меди(II) с

молекулярными ситами 3 Å. Трилон Б готовили из

образованием катион-радикала и Cu⁺. На

фиксанала. Для продувки реакционной смеси

образовавшемся катионе меди(I) происходит

использовали кислород и аргон.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 3 2019

ГИДРОКСИЛИРОВАНИЕ 2,3-ДИМЕТИЛ-5-ГИДРОКСИ-6-АМИНОПИРИМИДИН-4(3Н)-ОНА

375

Электронные спектры поглощения регистри-

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

ровали на UV-Vis спектрофотометре ShimadzuUV-

2600, снабженном термостатируемым кювето-

Работа выполнена в рамках научно-исследо-

держателем, в области

200-900 нм с исполь-

вательских работ Уфимского института химии

зованием кварцевых кювет (l = 1 см). Температуру

РАН (№ госрегистрации АААА-А17-117011910033-

поддерживали постоянной с помощью термостата

1, АААА-А17-117011910035-5) с использованием

LOIPLT-205a. ИК спектры регистрировали на

оборудования Центра коллективного пользования

спектрометре IRPrestige-21 (Shimadzu Corp.) в виде

«Химия» Уфимского института химии Российской

суспензии в вазелиновом масле в диапазоне 4000-

академии наук.

400 см^-1. Спектры ЯМР ¹Н записывали на приборе

Bruker Avance-500 (500.30 МГц) с использованием

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

сигналов остаточных протонов дейтерированного

растворителя (ДМСО-d₆) в качестве стандарта.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

Спектры ЯМР ¹³С записывали на приборе Bruker

интересов.

Avance-500 (125.75 МГц) с использованием тетра-

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

метилсилана в качестве внутреннего стандарта.

Спектры ЯМР

¹⁵N регистрировали на приборе

1. Allen S.E., Walvoord R. R., Padilla-Salinas R.,

Bruker Avance-500 (50.58 МГц) с использованием

Kozlowski M. C. // Chem. Rev. 2013. Vol. 113. P. 6234.

жидкого аммиака в качестве внешнего стандарта

doi 10.1021/cr300527g

2,3-Диметил-5-гидрокси-6-аминопиримидин-

2. Liu J.J., Diaz D.E., Quist D.A., Karlin K.D. // Isr. J.

4(3Н)-он

(1) был получен окислением

1.00 г

Chem. 2017. Vol. 56. N 9-10. P. 1. doi 10.1002/

(7.2 ммоль) 2,3-диметил-6-аминопиримидин-4(3H)-

ijch.201600025

она [14] по методике, описанной в работе [15].

3. Bissaro B., Røhr Е. K., Müller G., Chylenski P.,

Выход 0.75 г (67%), белые кристаллы, т. пл. 265°C

Skaugen M., Forsberg Z., Horn S.J., Vaaje-Kolstad G.,

(разл.). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м. д.: 2.31 с

Eijsink V.G. // Nature Chem. Biol. 2017. Vol.

13.

(3H, CCH₃), 3.36 с (3H, NCH₃), 6.63 с (2H, NH₂),

P. 1123. doi 10.1038/nchembio.2470

7.79 с (1H, OH). Спектр ЯМР ¹³C (ДМСО-d₆), δ_С,

4. Chowdhury B., Maji M., Biswas B. // J. Chem. Sci.2017.

м. д.: 21.88 (CCH₃), 30.04 (NCH₃), 118.40 (COH),

Vol. 129. N 10. P. 1627. doi 10.1007/s12039-017-1379-y

147.74 (CNH₂), 149.94 (N=C), 156.65 (C=O). Спектр

5. Holm R.H., Kennepohl P., Solomon E.I. // Chem. Rev.

ЯМР ¹⁵N (ДМСО-d₆), δ_N, м. д.: 68.8 (NH₂), 162.3

1996. Vol. 96. N 7. P. 2239. doi 10.1021/cr9500390

(NMe), 226.4 (N=C). Найдено, %: C 46.2; H 6.0; N

6. Schönecker B., Zheldakova T., Liu Y., Kötteritzsch M.,

26.8. C₆H₉N₃O₂. Вычислено, %: C 46.5; H 5.9; N 27.1.

Günther W., Görls H. // Angew. Chem. Int. Ed. 2003.

Гидроксилирование 2,3-диметил-5-гидрокси-

Vol. 42. P. 3240. doi 10.1002/anie.200250815

6-аминопиримидин-4(3Н)-она кислородом воздуха

7. Активация кислорода ферментативными систе-

в присутствии CuCl₂. Навеску

2,3-диметил-5-

мами / Под ред. Д.И. Метелицы. М.: Наука, 1982.

гидрокси-6-аминопиримидин-4(3Н)-она

1 массой

256 с.

50 мг растворяли в 300 мл этилового спирта,

8. Активация и каталитические реакции алканов / Под

содержащего

5% воды. К раствору добавляли

ред. А.Е. Шилова. М.: Мир, 1992. 421 с.

5.5 мг хлорида меди(II). Через определенные про-

9. Al-Arab M. M., Hamilton G. A. // J. Am. Chem. Soc.

межутки времени отбирали пробы из реакционной

1986. Vol. 108. N 19. P. 5972. doi 10.1021/ja00279a051

массы и определяли концентрацию 2,3-диметил-5-

10. Муринов Ю.И., Мишинкин В.Ю., Акчурина О.В.,

гидрокси-6-аминопиримидин-4(3Н)-она 1 спектро-

Грабовский С.А., Кабальнова Н.Н. // ЖОХ. 2017.

фотометрически на максимуме полосы погло-

Т. 87. Вып. 8. С. 1252; Murinov Yu.I., Mishinkin V.Yu.,

щения. Реакцию проводили в течение 10 ч при

Akchurina O.V., Grabovskii S.A., Kabal’nova N.N. //

комнатной температуре при постоянном пере-

Russ. J. Gen. Chem. 2017. Vol. 87. N 8. P. 1667. doi

мешивании. Соединения 2 и 3 зафиксированы при

10.1134/S1070363217080047

анализе реакционной смеси методами ЯМР ¹³С и

11. Мишинкин В.Ю., Грабовский С.А., Кабальнова Н.Н.,

¹Н. После окончания реакции растворитель отгоняли.

Муринов Ю.И. // ЖОХ. 2017. Т.87. Вып. 7. С. 1149;

Идентификацию соединения 4 проводили методом

Mishinkin V.Yu., Grabovskii S.А., Kabal’nova N.N.,

ИК спектроскопии. ИК спектр, ν, см^-1: 1668 ср (С=N),

Murinov Yu.I. // Russ. J. Gen. Chem. 2017. Vol. 87.

1639 сл (C=O), 1630 сл (C=O), 1620 сл (C=O).

N 7. P. 1542. doi 10.1134/S1070363217070167

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 3 2019

376

МИШИНКИН и др.

12. Справочник по растворимости

/ Под. ред. В.Б.

14. Coburn R.A., Taylor M.D. // J. Heterocycl. Chem. 1982.

Когана, В.М. Фридмана, В.В. Кафарова. М.; Л.: Изд.

Vol. 19. N 3. P. 567. doi 10.1002/jhet.5570190323

АН СССР, 1961. Т. 1. Кн. 1. 970 с.

15. Mátyus P., Makk N., Tegdes A., Kosáry J., Kasztreiner E.,

Podányi B., Rabloczky G., Kiirthy M. // J. Heterocycl.

13. Franco C., Olmsted III J. // Talanta. 1990. Vol. 37. N 9.

Chem. 1990. Vol. 27. N 2. P. 151. doi 10.1002/

P. 905. doi 10.1016/0039-9140(90)80251-A

jhet.5570270207

CuCl₂-Mediated Hydroxylation

of 2,3-Dimethyl-5-hydroxy-6-aminopyrimidine-4(3H)-one

with Molecular Oxygen in Aqueous

and Non-Aqueous Solutions

V. Yu. Mishinkin, S. A. Grabovsky, N. N. Kabalnova, and Yu. I. Murinov*

Ufa Institute of Chemistry, Ufa Federal Research Center of the Russian Academy of Sciences,

pr. Oktyabrya 71, Ufa, 450054 Russia

*e-mail: murinov@anrb.ru

Received September 27, 2018; revised September 27, 2018; accepted October 2, 2018

The catalytic hydroxylation of 2,3-dimethyl-5-hydroxy-6-aminopyrimidine-4(3H)-one in an aqueous solution in

the presence of copper(II) ions and oxygen proceeds with the formation of 2,3-dimethyl-5,5,6-trihydroxy-6-

aminopyrimidine-4-(3H) -one.

Keywords: molecular oxygen, 2,3-dimethyl-5-hydroxy-6-aminopyrimidine-4(3H)-one, copper(II) ions, hydroxylation

reaction

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 3 2019