ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2019, том 89, № 4, с. 534-541

УДК 547.792;547.794.3

СИНТЕЗ НОВЫХ ЗАМЕЩЕННЫХ 1,2,4-ТРИАЗОЛОВ,

1,3,4-ТИАДИАЗОЛОВ И ИХ ВОЗДЕЙСТВИЕ НА УРОВЕНЬ

МЕТИЛИРОВАНИЯ ДНК

А. С. Агаронян^a, И. С. Даниелян^a, Н. С. Минасян^b

^aИнститут тонкой органической химии имени А. Л. Мнджояна Научно-технологического центра органической и

фармацевтической химии Национальной академии наук Республики Армения,

пр. Азатутян 26, Ереван, 0014 Армения

*e-mail: tag.hovsepyan@mail.ru

^bЦентр исследования строения молекул Научно-технологического центра

органической и фармацевтической химии Национальной академии наук, Ереван Армения

Поступило в Редакцию 8 ноября 2018 г.

После доработки 8 ноября 2018 г.

Принято к печати 15 ноября 2018 г.

В продолжение поиска биологически активных соединений среди функционально-замещенных азолов на

основе некоторых производных 1,2,4-триазол-3-тиолов и 1,3,4-тиадиазолов синтезирован ряд новых

соединений с фармакологически активными карбоксамидным, гидрокси- или карбоксиалкильным, а

также с N-ациклонуклеозидным, N-циано- или карбоксиэтильным фрагментами в различных

положениях гетероциклов. Выявлена способность отдельных представителей этого класса соединений

ингибировать метилирование опухолевой ДНК в опытах in vitro. Соединение с наибольшей активностью

выбрано для дальнейшего исследования in vivo.

Ключевые слова: 1,2,4-триазол, 1,3,4-тиадиазол, цианоэтилирование, алкилирование, ациклонуклеозид,

метилирование ДНК

DOI: 10.1134/S0044460X19040061

Внимание исследователей последних лет к

практически лишено токсичности. Разнообразие

производным

1,2,4-триазола и

1,3,4-тиадиазола

биологических свойств производных

1,2,4-три-

связано с тем, что многие из них проявляют

азола и 1,3,4-тиадиазола свидетельствует о свое-

широкий спектр биологической активности [1, 2],

образном влиянии фармакологически активных

нашли применение как лекарственные средства

заместителей в определенных положениях гетеро-

или находятся на пути к внедрению в медицинскую

циклов на биологическую активность. В связи с

практику в качестве противоопухолевых

[3-5],

этим представляется перспективным расширение

антибактериальных [6, 7], противогрибковых [8, 9],

круга этого класса соединений путем разработки

антивирусных [10, 11], противосудорожных [12,

новых вариантов их функционализации и продол-

13] и других средств.

жения изучения фармакологической активности.

По результатам биологических испытаний

Нами получены новые производные

1,2,4-

среди некоторых ранее синтезированных нами

триазол-3-тиола, 1,3,4-тиадиазола с 3-бромфенокси-

соединений с 4-бромфенильнм [14], 4-бром(хлор)-

метиленовым и бензильным заместителями в

феноксиметиленовым

[15],

4-алкоксибензильным

положении 5 гетероциклов и изучены их прев-

[16, 17] заместителями выявлены вещества, обла-

ращения (схема

1).

Ценные биологические

дающие умеренным противоопухолевым, влияю-

свойства

1,2,4-триазол-3-тиолов

[1] послужили

щим на метилирование опухолевой ДНК, мутаген-

основой для введения новых функциональных

ным и антимутагенным действием

[18]. Боль-

групп в кольцо отработанными нами ранее

шинство этих соединений малотоксично или

методами [19]. В качестве алкилирующих агентов

534

СИНТЕЗ НОВЫХ ЗАМЕЩЕННЫХ 1,2,4-ТРИАЗОЛОВ

535

Схема 1.

(1) H₂SO₄

R¹

N NHR²

R¹

(2) CH₂=CHCN

NR²R³

4a, б

KOH, H₂O

N NH

R¹

1a-д

N S

R²

HlgR³, CH₂O

HlgR³

R³

R¹

SR³

R²

2a-ж

3a-в

R¹ = Ph, R² = Ph (1a), C₆H₁₁ (1б); R¹ = 3-BrC₆H₄O, R² = Bn (1в), All (1г), C₆H₁₁ (1д); R¹ = Ph, R² = C₆H₁₁, R³ = CH₂CH₂OH

(2а); R¹ = 3-BrC₂H₄O, R² = Bn, R³= CH₂CH₂OH (2б), CH₂CONH₂ (2в), CH₂COOH (2г), CH(CH₃)COOH (2д); R¹ =

3-BrC₂H₄O, R² = C₆H₁₁, R³= CH₂COOH (2е); R¹ = 3-BrC₂H₄O, R² = All, R³= CH₂CONH₂ (2ж); R¹ = Ph, R² = C₆H₁₁, R³ =

морфолин-4-ил (3а); R¹ = R² = Ph, R³ = CH₂CN (3б), CH₂COOH (3в); R¹ = Ph, R² = H, R³ = COPh (4а); R¹ = Ph, R²=

CH₂CH₂CN, R³ = COPh (4б).

были выбраны галогениды алифатических кислот,

ный сигнал группы NCH₂N в области 5.02 м. д., а в

2-хлорацетамид, а также этиленхлоргидрин.

спектрах соединенй 3б и 3в присутствуют триплет-

ные сигналы группы NCH₂CH₂ в соответствующих

4Н-1,2,4-Tриазол-3-тиолы 1а-д получены внутри-

областях, которые наряду с данными спектров

молекулярной циклизацией 1,4-дизамещенных тио-

ЯМР ¹³С подтверждают структуру соединений 3а-в.

семикарбазидов по методике

[14]. Строение

триазолов 1а-д подтверждено данными ИК и ЯМР

4-Бензоилзамещенный тиосемикарбазид также

¹Н спектроскопии. Синглетные сигналы протонов

легко циклизуется в соответствующий

1,3,4-

группы SCH₂в области 3.80-4.10 м. д. в спектрах

тиадиазол

4а при дегидратации в присутствии

ЯМР ¹Н соединений

2а-ж свидетельствуют о

концентрированной серой кислоты. Исходя из

протекании реакции алкилирования по нуклео-

бинуклеофильной реакционной способности 1,3,4-

фильному центру SН соединений 1a-д.

тиадиазол-2-аминов, полученный N-(5-бензил-1,3,4-

Взаимодействие триазола 1б с морфолином при

тиадиазол-2-ил)бензамид

4а был подвергнут

комнатной температуре по реакции Манниха

цианоэтилированию с целью уточнения, по какому

приводило к N²-аминометильному производному

реакционому центру - эндоциклическому атому N³

3а. А в результате реакций карбокси- или циано-

или аминному атому азота в боковой цепи

этилирования со свежеперегнанными акрило-

присоединяется цианоэтильная группа. При

нитрилом и акриловой кислотой в присутствии

аналогичной реакции с 5-замещенными 1,3,4-тиади-

основного катализатора триэтиламина синтези-

азол-2-тиолами цианоэтилированию подвергается

рованы N²-замещенные 1,2,4-триазолы 3б, в. В

не группа SH, а эндоциклический атом азота N³

спектре ЯМР 1Н соединения 3а в отличие от

[20]. В данном случае анализ спектров ЯМР ¹Н и

спектров S-алкилированных производных

2a-ж

¹³С подтверждает образование N-(5-бензил-1,3,4-

наблюдается относительно слабопольный синглет-

тиадиазол-2-ил)-N-(2-цианоэтил)бензамида 4б.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 4 2019

536

ОВСЕПЯН и др.

Схема 2.

ClCH₂COOC₂H₅

SCH₂COOC₂H₅

5a, б

6a, б

ClCH₂OCH₂CH₂OCOC₆H₅

OC₂H₅

CH₃ONa

S C

S COOH

CH₃OH

OCC₆H₅

7a, б

R = Bn, 4-Br-C₆H₄.

С целью оптимальной функционализации 1,2,4-

Нами исследовано действие функционализи-

триазольного кольца была предпринята попытка

рованных производных 1,2,4-триазолов 2, 3, 7 и

введения в положение 4 1,2,4-триазолов 5a, б 2-

1,3,4-тиадиазолов 4а, б на уровень метилирования

(гидроксиэтокси)метильного фрагмента, который

опухолевой ДНК в условиях in vitro на модели

имеет структурное сходство с карбогидратной

саркомы 180 (С-180) по методу, описанному в

частью строения природных нуклеозидов и входит

работе [25].

в структуру антивирусного лекарственного

Проведенные нами эксперименты показали,

средства ацикловира [21, 22] (схема 2).

что четкое различие между образцами ДНК из

Исходные триазолы 6a, б получали алкили-

опухолевой ткани после воздействия исследуемых

рованием

1,2,4-триазол-3-тиолов

5a, б

[1,

18];

соединений обнаруживается только в отношении

2-(хлорметокси)этилбензоат синтезировали хлор-

содержания 5-метилцитозина (5-МЦ). Наибольшей

метилированием

2-гидроксиэтилбензоата

по

активностью обладают соединения

2е,

2a,

2ж,

методике [22, 23]. Из известных методов синтеза

которые подавляют уровень метилирования

ациклонуклеозидов

[21-23] нами был выбран

опухолевой ДНК на

63.5,

43.2 и

40.5%

наиболее простой и доступный

- сплавление

соответственно (см. таблицу).

Соединения

2в

исходных веществ при 110-120°С. Промежуточные

(32.4%), 2г (35.1%), 3a (35.1%) обладают слабой

бензоаты выделяли хроматографи-рованием на

деметилирующей активностью. Соединения 2б, 2д,

колонке с силикагелем и без дальнейшей

7a вызывают увеличение количества

обработки дебензоилировали при взаимодействии

метилцитозина. Из полученных данных видно, что

с метилатом натрия в абсолютном метаноле [24].

у половины соединений, обладающих ингибиру-

После соответствующей очистки на колонке с

ющей метилирование опухолевой ДНК актив-

силикагелем соединения 7a, б выделяли в виде

ностью (2а, 2е, 3а), в положении 4 гетероцикла

светло-желтых мелкокристаллических соединений.

присутствует циклогексильная группа. Соединения

Строение соединений

7a, б подтверждено

2е выбрано для дальнейшего исследования in vivo.

аналитическими и спектральными данными,

Таким образом, синтезирован новый ряд

свидетельствующими о том, что в реакционной

функционально-замещенных 1,2,4-триазолов и 1,3,4-

среде омылению подвергаются и этоксикарбо-

тиадиазолов. У некоторых из полученных соедине-

нильные группы с образованием соответствующих

ний выявлена ингибирующая метилирование

сульфанилуксусных кислот. В спектрах ЯМР ¹Н

опухолевой ДНК активность, свидетельствующая о

характерны уширенные синглеты протонов группы

перспективности поиска противоопухолевых

ОН в области 4.46-4.47 м. д.

препаратов среди изучаемого класса соединений.

Присутствующие в ИК спектрах соединений

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

7а, б полосы валентных, деформационных

колебаний групп CH₂OCH₂, CH₂OH, C=O, COOH

ИК спектры сняты на спектрометре Nicolet

достаточно характерны для их структуры.

Avatar 330 FT-IR в вазелиновом масле. Спектры

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 4 2019

СИНТЕЗ НОВЫХ ЗАМЕЩЕННЫХ 1,2,4-ТРИАЗОЛОВ

537

Влияние полученных соединений на уровень метилирования опухолевой ДНК

Содержание оснований в ДНК, мол%

Изменение уровня

Соединение

метилирования, %

5-МЦ

Г+Ц+5-МЦ

Источник ДНК, (С-180)-контроль

0.74±0.02

42.66

2а

0.42±0.02

43.34

43.2^а

2б

1.03±0.02

42.08

2в

0.05±0.01

43.72

32.4^а

2г

0.48±0.02

42.06

35.1^а

2д

1.53±0.01

42.00

2е

0.27±0.02

42.48

63.5^а

2ж

0.44±0.02

42.02

40.5а

0.48±0.02

44.72

35.1^а

3б

0.68±0.01

42.02

3в

0.53±0.01

42.78

28.4

0.61±0.02

44.76

17.6

4б

0.72±0.02

42.12

1.05±0.01

43.00

7б

0.61±0.01

42.68

17.6

^а p <

0.05.

ЯМР записаны на приборе Varian Mercury-300VX в

S 8.67. C₁₆H₁₄BrN₃OS. Вычислено, % : N 11.17; S 8.52.

ДMCO-d₆, внутренний стандарт

- ТМС.

4-Аллил-5-(3-бромфеноксиметил)-4Н-1,2,4-

Температуры плавления определены на столике

триазол-3-тиол (1г). Выход 89%, т. пл. 108-109°С.

Boеtius 72/2064. Ход реакций и индивидуальность

ИК спектр, ν, см^-1: 3311, 3209, 3051, 2678, 1630,

соединений контролировали с помощью ТСХ на

1596, 1549, 1535, 1511, 1477, 1455, 1424, 1413,

пластинах Silica gel 60F₂₅₄ (Германия) в системах

1358, 1334, 1300, 1280, 1239, 1205, 1160, 1072,

растворителей бензол-диоксан, 2:1 (1a-д, 2a-ж,

1029, 939, 879, 866. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д. (J. Гц):

3a-в), бензол-диоксан, 1:1 (4a, б), бензол-этил-

4.71 д. т (2H, NCH₂, J = 5.7, 1.5), 5.11 c (2H, OCH₂),

ацетат, 1:1 (6, 7a, б), проявление УФ облучением.

5.10-5.25 м (2H, =CH₂), 5.85-5.98 м (1H, =CH), 6.98

4,5-Дизамещенные

4Н-1,2,4-триазол-3-тиолы

д. д. д (1H_Ar, J = 8.2, 2.5, 1.0), 7.06 м (2H_Ar), 13.75

1a-д синтезировали по методике [16], константы

уш. с (1H, SH). Найдено, %: N 12.61; S 9.59.

триазолов

1а, б соответствовали литературным

C₁₂H₁₂BrN₃OS. Вычислено, %: N 12.88; S 9.83.

данным [2].

5-(3-Бромфеноксиметил)-4-циклогексил-4Н-

4-Бензил-5-(3-бромфеноксиметил)-4Н-1,2,4-

1,2,4-триазол-3-тиол (1д). Выход 91%, т. пл. 123-

триазол-3-тиол (1в). Выход 88%, т. пл. 159-160°С.

124°С. ИК спектр, ν, см^-1: 3091, 3041, 2749, 1590,

ИК спектр, ν, см^-1: 3062, 2766, 1589, 1577, 1494,

1577, 14959, 1471, 1456, 1424, 1370, 1352, 1342,

1470, 1284, 1226, 1044, 941, 860. Спектр ЯМР ¹Н, δ,

1297, 1279, 1244, 1222, 1031, 854, 771. Спектр ЯМР

м. д., (J, Гц): 4.97 с (2Н, OCH₂), 5.32 c (2H, NCH₂),

¹Н, δ, м. д. (J, Гц): 1.14-1.29 м (1Н), 1.35-1.52 м

6.76 д. д. д (1H_Ar, J = 8.0, 2.5, 1.2), 6.92 д. д (1H_Ar,

(2Н), 1.66-1.74 м (1Н), 1.83-1.94 м (4Н) и 2.09-2.28

J = 2.5, 1.7), 7.07 д. д. д (1H_Ar, J = 7.9, 1.7, 1.2), 7.14

м (2Н, С₆Н₁₁), 4.44-4.58 м (1Н, NСН), 5.15 с (2Н,

д. д (1H_Ar,J = 8.0, 7.9), 7.22-7.29 м (5H_Ar). Спектр

ОСН₂), 6.99 д. д. д (1Н_Ar, J = 8.2, 2.5, 1.1), 7.12 д. д.

ЯМР ¹³C, δ_С, м. д.: 46.0 (NCH₂), 59.9 (OCH₂), 113.1

д (1Н_Ar,J = 7.7, 1.8, 1.1), 7.18-7.24 м (2H_Ar), 13.68 c

(CH), 117.5 (CH), 121.8 (C), 124.1 (CH), 126.9 (2CH),

(1H, SH). Найдено, %: N 11.26; S 8.52. C₁₅H₁₈BrN₃OS.

127.1 (CH),

127.9

(2CH), 130.1 (CH), 135.1 (C),

Вычислено, %: N 11.41; S 8.71.

146.8 (C), 157.6 (C), 168.51 (C). Найдено, %: N 11.29;

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 4 2019

538

ОВСЕПЯН и др.

Алкилирование

4,5-дизамещенных

4Н-1,2,4-

(2д). Выход 91%, т. пл. 145-146°С. ИК спектр, ν, см^-1:

триазол-3-тиолов

1а-д проводили по методике

1721, 1587, 1578, 1464, 1451, 1377, 1360, 1284,

[16].

1225, 1194. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д. (J, Гц): 1.57 д

(3Н, СНСН₃, J = 7.1), 3.90 уш. с (1Н, СООН), 4.20 к

2-[(5-Бензил-4-циклогексил-4Н-1,2,4-триазол-

(1Н, СН, J = 7.1), 5.17 с (2Н, ОСН₂), 5.28 с (2Н,

3-ил)сульфанил]этанол (2а). Выход 88%, т. пл. 94-

NCH₂), 6.85 д. д. д (1Н_Ar, J = 8.2, 2.4, 1.1), 7.00 д. д

95°С. ИК спектр, ν, см^-1: 3164, 1691, 1519, 1494,

(1Н_Ar, J = 2.4, 1.7), 7.04-7.10 м (3Н_Ar), 7.14 д. д

1456, 1440, 1412, 1377, 1367, 1332.6, 1282, 1199,

(1Н_Ar, J = 8.2, 7.8), 7.25-7.33 м (3Н_Ar). Найдено, %:

1073. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д. (J, Гц): 1.05-1.45 м

N 9.12; S 7.01. C₁₉H₁₈BrN₃O₃S. Вычислено, %: N

(5Н), 1.54-1.78 м (3Н) и 1.86-2.02 м (2Н, С₆Н₁₁),

9.37; S 7.15.

3.28 т (2Н, SСН₂, J 6.5), 3.71 к (2H, CH₂OH, J 6.5),

3.82-3.93 м (1Н, NСН), 4.16 с (2Н, CСН₂C), 4.77 т

2-{[5-(3-Бромфеноксиметил)-4-циклогексил-

(1Н, OH), 7.17-7.31 м (5Н_Ar). Найдено, %: N 13.41;

4Н-1,2,4-триазол-3-ил]сульфанил}уксусная кислота

S 10.31. C₁₇H₂₃N₃OS. Вычислено, %: N 13.23; S

(2е). Выход 81%, т. пл. 79-80°С. ИК спектр, ν, см^-1:

10.10.

1723, 1589, 1577, 1465, 1376, 1280, 1221, 1183,

1027. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д. (J, Гц): 1.18-1.48 м

2-{[4-Бензил-5-(3-бромфеноксиметил)-4Н-1,2,4-

(3Н), 1.67-1.77 м (1Н), 1.85-1.97 м (4Н) и 2.00-2.15

триазол-3-ил]сульфанил}этанол

(2б). Выход

м (2Н, С₆Н₁₁), 3.65 уш. с (1Н, СООН), 4.00 с (2Н,

83%, т. пл. 84-85°С. ИК спектр, ν, см^-1: 3311, 1592,

SCH₂), 4.08-4.21 м (1Н, NCH), 5.26 с (2Н, ОСН₂),

1577, 1527, 1466, 1398, 1377, 1282, 1222, 1068,

7.01 д. д. д (1Н_Ar, J = 8.2, 2.4, 1.0), 7.08-7.12 м

1014. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д. (J, Гц): 3.28 т (2Н,

(1Н_Ar), 7.19 д (1Н_Ar, J = 8.2), 7.21-7.23 м (1Н_Ar).

SCH₂, J = 6.4), 3.70 к (2H, CH₂OH, J 6.5), 4.75 т (1Н,

Найдено,

%: N

9.67; S

7.38. C₁₇H₂₀BrN₃O₃S.

ОН, J = 5.7), 4.95 c (2H, OCH₂), 5.21 c (2H, NCH₂),

Вычислено, %: N 9.86; S 7.52.

6.74 д. д. д (1Н_Ar, J = 8.0, 2.5, 1.2), 6.89 д. д (1Н_Ar,

J = 2.5, 1.2), 7.04 д. д. д (1H_Ar, J = 7.9, 1.7, 1.2), 7.12

2-{[4-Аллил-5-(3-бромфеноксиметил)-4Н-1,2,4-

д. д (1H_Ar, J = 8.0, 7.9), 7.19-7.27 м (5H_Ar). Найдено,

триазол-3-ил]сульфанил}ацетамид

(2ж). Выход

%: N 9.48; S 7.31. C₁₈H₁₈BrN₃O₂S. Вычислено, %: N

79%, т. пл. 147-148°С. ИК спектр, ν, см^-1: 3394,

9.99; S 7.63.

3105, 1698, 1637, 1592, 1579, 1533, 1467, 1378,

1282, 1219, 1022, 762. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.

2-{[4-Бензил-5-(3-бромфеноксиметил)-4Н-1,2,4-

(J, Гц): 3.86 с (2Н, СН₂), 4.68 д. т (2Н, NCH₂, J =

триазол-3-ил]сульфанил}ацетамид

(2в). Выход

5.4, 1.6), 5.08 д. к (1Н, =CH₂, J = 17.0, 1.6), 5.23 c

98%, т. пл. 186-188°С. ИК спектр, ν, см^-1: 3388,

(2H, OCH₂), 5.24 д. к (1Н, =CH₂, J = 10.5, 1.6), 5.94

3106, 1698, 1638, 1593, 1578, 1473, 1457, 1440,

д. д. т (1Н, =CH, J = 17.0, 10.5, 1.6), 6.92 уш. с (1Н),

1395, 1378, 1282, 1220, 1025. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.

7.50 уш. с (1Н, NH₂), 7.01 д. д. д (1Н, J = 8.2, 2.5,

(J, Гц): 3.87 с (2Н, SCH₂), 5.18 c (2H, OCH₂), 5.27 c

1.0), 7.09 д. д. д (1Н, С₆Н₄, J = 7.8, 1.8, 1.0) и 7.18 д.

(2H, NCH₂), 6.85 д. д. д (1Н_Ar, J = 8.2, 2.5, 1.0), 6.95

д (1Н_Ar, J = 8.2, 7.8), 7.21 д. д (1Н_Ar, J = 2.5, 1.8).

уш. с (1Н), 7.52 уш. с (1Н, NH₂), 7.00-7.08 м (3Н_Ar),

Найдено,

%: N

14.43; S

8.11. C₁₄H₁₅BrN₄O₂S.

7.10-7.15 м (2Н_Ar), 7.26-7.34 м (3Н_Ar). Найдено, %:

Вычислено, %: N 14.62; S 8.37.

N 12.81; S 7.28. C₁₈H₁₇BrN₄O₂S. Вычислено, %: N

5-Бензил-2-[(морфолин-4-ил)метил]-4-цикло-

12.93; S 7.40.

гексил-2Н-1,2,4-триазол-3-тион

(3а).

0.27 г

2-{[4-Бензил-5(3-бромфеноксиметил)-4Н-1,2,4-

(1 ммоль) триазола

1в растворяли в

8-10 мл

триазол-3-ил]сульфанил}уксусная кислота (2г).

метанола и прибавляли

0.12 г

(1.3 ммоль)

Выход 93%, т. пл. 155-156°С. ИК спектр, ν, см^-1:

морфолина, затем по каплям при встряхивании

1948, 1706.1, 1592, 1579, 1472, 1443, 1400, 1341,

приливали

0.14 г

(1.6 ммоль) формалина и

1282, 1219, 1202, 1190, 1018. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.

оставляли на 8-10 ч при комнатной температуре.

(J, Гц): 3.94 c (2H, SCH₂), 3.01 уш. с (1Н, СООН),

Осадок отфильтровывали, промывали

5-10 мл

5.17 с (2Н, ОСН₂), 5.28 с (2Н, NCH₂), 6.86 д. д. д

воды и перекристаллизовывали из этанола. Выход

(1Н_Ar, J 8.2, 2.5, 1.0), 6.99-7.02 м (2Н_Ar), 7.03-7.07 м

67%, т. пл. 94-96°С. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 1.09-

(1Н_Ar), 7.11-7.15 м (2Н) и 7.25-7.31 м (3НAr).

1.34 м (3Н), 1.40-1.67 м (3Н), 1.71-1.83 м (2Н) и

Найдено,

%: N

9.46; S

7.21. C₁₈H₁₆BrN₃O₃S.

2.08-2.36 уш. с (2Н, С₆Н₁₁), 2.70-2.74 м [4Н, О

Вычислено, %: N 9.67; S 7.38.

(СН₂)₂], 3.56-3.63м [4Н, О(СН₂)₂], 4.14 с (2Н, СН₂),

2-{[4-Бензил-5-(3-бромфеноксиметил)-4Н-1,2,4-

4.25-4.37 м (1Н, NСН), 5.00 м (2Н, NСН₂N), 7.18-

триазол-3-ил]сульфанил}пропановая кислота

7.36 м (5Н_Ar). Спектр ЯМР ¹³С, δ_С, м. д.: 24.2 (СН₂),

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 4 2019

СИНТЕЗ НОВЫХ ЗАМЕЩЕННЫХ 1,2,4-ТРИАЗОЛОВ

539

25.3 (2СН₂), 28.3 (2СН₂), 31.5 (СН₂), 50.2 (2СН₂),

м. д.: 16.1 (СН₂), 35.9 (СН₂), 45.3 (СН₂), 116.4 (СN),

56.9 (NСН₂), 65.8 (2СН₂), 68.0 (NСН), 126.8 (СН),

126.8 (СН), 127.4 (2СН), 128.3 (2СН), 128.4 (2СН),

127.8 (СН), 128.1 (СН), 134.7 (С), 148.6 (С), 167.6

128.9 (2СН), 131.3 (СН), 135.4 (C), 157.9 (C), 165.2

(СS). Найдено, %: N 14.87; S 8.41. C₂₀H₂₈N₄OS.

(C),

172.5 (C). Найдено,

%: N

15.79; S

9.37.

Вычислено, %: N 15.04; S 8.60.

C₁₉H₁₆N₄ОS. Вычислено, %: N 16.08; S 9.20.

3-(5-Бензил-3-тиоксо-4-фенил-2Н-1,2,4-триазол-

Триазолы 5 и 6 синтезировали по известным

2-ил)пропаннитрил (3б). Смесь 0.26 г (1ммоль)

методикам

[2,

18], константы соответствовали

триазола 1а, 1.62 г (30ммоль) свежеперегнанного

литературным.

акрилонитрила, 4 мл воды и 3.0 г (30 ммоль)

Соединения

7а, б. Смесь

1 ммоль мелко-

триэтиламина кипятили 8-10 ч. Раствор упаривали,

измельченного триазола 6а или 6б и 1 ммоль

кристаллический остаток перекристаллизовывали

свежеперегнанного

2-(хлорметокси)этилбензоата

из этанола. Выход 62%, т. пл. 74-75°С. Спектр

нагревали на масляной бане до полного рас-

ЯМР ¹Н, δ, м. д. (J, Гц): 3.08 т (2Н, СН₂СN, J = 6.6),

плавления соединений 6, затем нагревали 1-1.5 ч

3.90 с (2Н, СН₂), 4.47 т (2Н, NСН₂, J = 6.6), 6.88-

при той же температуре (110-120°С). Полученную

6.96 м (2Н_Ar), 7.11-7.21 м (5Н_Ar), 7.41-7.51 м (3Н_Ar).

стекловидную массу растворяли в 3-4 мл бензола и

Спектр ЯМР ¹³С, δ_С, м. д.: 15.7 (СН₂), 31.6 (СН₂),

хроматографировали на колонке с силикагелем.

43.9 (NСН₂), 116.4 (С≡N), 126.4 (СН), 127.8 (2СН),

Продукт реакции элюировали сначала бензолом,

127.9 (2СН), 128.10 (2СН), 128.7 (2СН), 129.0 (СН),

затем смесью бензол-этилацетат, 1:1. Выделенные

133.3 (С), 133.6 (С), 149.6 (С), 167.5 (С). Найдено,

после отгонки растворителей стекловидные

%: N 17.23; S 9.73. C₁₈H₁₆N₄S. Вычислено, %: N

вещества без дальнейшей обработки подвергали

17.48; S 10.00.

дебензоилированию по отработанной ранее

методике [24].

3-(5-Бензил-3-тиоксо-4-фенил-2Н-1,2,4-триазол-

2-ил)пропановая кислота (3в) получена из 0.26 г

2-{5-Бензил-4-[(2-гидроксиэтокси)метил]-4Н-

(1 ммоль) триазола 1а и 0.22 г (3 ммоль) акриловой

1,2,4-триазол-3-ил-сульфанил}уксусная кислота

кислоты по методике получения соединения 3б.

(7а). Выход 53%, т. пл. >260°С. ИК спектр, ν, см^-1:

Выход 82%, т. пл. 157-158°С. Спектр ЯМР ¹Н, δ,

3445, 3155, 1705, 1640, 1564, 1462, 1378, 1275,

м. д. (J, Гц): 2.83 т (2Н, СН₂СО, J = 7.5), 3.86 с (2Н,

1226, 1120, 1061, 931. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 3.45-

СН₂), 4.39 т (2Н, NСН₂, J = 7.5), 6.86-6.92 м (2Н_Ar),

3.58 м (4Н, OCH₂CH₂OH), 3.67 с (1Н) и 3.77 с (1Н,

7.11-7.19 м (5Н_Ar), 7.39-7.48 м (3Н_Ar). Спектр ЯМР

СН₂Ph), 3.90 c (1H) и 4.14 c (1H, CH₂S), 4.63 уш. с

¹³С, δ_С, м. д.: 31.2 (СН₂), 31.8 (СН₂), 44.2 (NСН₂),

(1Н, ОН), 5.38 с (1Н) и 5.39 с (1Н, NCH₂), 7.13-7.29

126.4 (СН), 127.9 (4СН), 128.1 (2СН), 128.7 (2СН),

м (5Н_Ar). Найдено, %: С 51.67; Н 5.18; N 12.71; S

128.9 (СН), 133.6 (С), 133.8 (С), 149.1 (С), 167.1 (С),

9.69. C₁₄H₁₇N₃О₄S. Вычислено, %: С 51.99; Н 5.30;

171.1 (С). Найдено,

%: N

12.21; S

9.78.

N 12.99; S 9.91.

C₁₈H₁₇N₃O₂S. Вычислено, %: N 12.38; S 9.44.

2-{5-(4-Бромфенил)-4-[(2-гидроксиэтокси)-

N-(5-Бензил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензамид (4а)

метил]-4Н-1,2,4-триазол-3-ил-сульфанил}уксусная

синтезировали по методике [20]. Выход 88%, т. пл.

кислота (7б). Выход 67%, т. пл. 131-132°С. ИК

226-227°С. ИК спектр, ν, см^-1: 1662, 1600, 1578,

спектр, ν, см^-1: 3406, 3161, 1727, 1599, 1466, 1398,

1530, 1486, 1463, 1377, 1321, 1302, 1255,

694.

1360, 1199, 1117, 1069, 1011. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д. (J, Гц): 4.32 с (2Н, СН₂),

д.: 3.52-3.57 м (2Н, СН₂), 3.58-3.64 м (2Н, СН₂), 4.0

7.17-7.32 м (2Н_Ar), 7.40-7.55 м (3Н) и 8.07-8.13 м

м (2Н_Ar), 12.51 уш. с (1Н, СООН). Найдено, %: С

(2Н_Ar), 12.59 м (1Н, NH). Найдено, %: N 14.57; S

40.03; Н

3.27; N

10.68; S

16.17. C₁₃H₁₄N₃О₄S.

10.61. C₁₆H₁₃N₃ОS. Вычислено, %: N 14.23; S 10.86.

Вычислено, %: С 40.22; Н 3.64; N 10.82; S 8.26.

N-(5-Бензил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-N-(2-циано-

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

этил)бензамид

(4б) получали аналогично

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

соединению 3б. Выход 93%, т. пл. 109-110°С. ИК

интересов.

спектр, ν, см^-1: 1608, 1572, 1547, 1497, 1483, 1416,

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1389, 1366, 1320, 1298. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д. (J,

Гц): 3.14 т (2Н, СН₂СN, J = 6.5), 4.24 c (2H, CH₂),

1. Kushwaha N., Kushwaha S.K.S., Rai A.K. // Jnt. J.

4.72 т (2H, NCH₂, J = 6.5), 7.24-7.35 м (5Н_Ar), 7.39-

Chem. Tech. Res. 2012. Vol. 4. P. 517.

7.52 м (3Н), 8.19-8.23 м (2Н_Ar). Спектр ЯМР ¹³С, δ_С,

2. Shaker R.M. // Arkivoc. 2006. P. 59.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 4 2019

540

ОВСЕПЯН и др.

3. Gomha S.M., Badry M.G., Abdolla M.M. // J. Heterocycl.

Даниелян И.С., Пароникян Р.В., Минасян Н.С. //

Chem. 2016. Vol. 53. P. 558. doi 10.1002/jhet.2417

ЖОХ. 2017. Т. 87. С. 782; Hakobyan M.R., Hovsepyan

4. He R., Chen U.E., Chen U.H., Ougolkov A.V., Zhang J.S.,

T.R., Nersesyan L.E., Agaronyan A.S., Danielyan I.S.,

Saroy D.N., Billadeai D.D., Kozikowski A.P. // J. Med.

Paronikyan R.V., Minasyan N.S. // Russ. J. Gen. Chem.

Chem. 2010. Vol. 53. P. 6337. doi 10.1021/jm1002414

2017. Vol. 87. P. 973. doi 10.1134/S1070363217050140

5. Hamamc W.S., Gouda M.A., Badr M.H., Zeorob H.H. //

17. Овсепян Т.Р., Диланян С.В., Арсенян Ф.Г., Мурадян Р.Е.,

J. Heterocycl. Chem. 2013. Vol. 50. P. 787. doi

Минасян Н.С., Мелик-Оганджанян Р.Г.

// Хим.-

10.1002/jhet.1569

фарм. ж.

2018. Т.

52. C.

107; Hovsepyan T.R.,

Dilanyan

S.V., Arsenyan F.H., Muradyan R.E.,

6. Kossentini M. // J. Heterocycl. Chem. 2015. Vol. 52.

Minasyan N.S., Melik-Ohanjanyan R.G.

// Pharm.

P. 1769. doi 10.1002/jhet.2264

Chem. J. 2018. Vol. 52. P. 404. doi 10.1007/S11094-

7. Deshmukh R., Karale B., Akolkaz H., KandhavaneP. //

018-1830-5

J. Heterocycl. Chem. 2017. Vol. 54. P. 1355. doi

10.1002/jhet.2714

18. Овсепян Т.Р., Аветисян А.Х., Терджанян С.М.,

Казарян Э.В., Тер-Захарян Ю.З., Пароникян Г.М.,

8. Tan Cheng-Xia, Shi Yan-xia, Weng, Jian-Quan, Liu

Акопян Л.Г. // Арм. хим. ж. 1990. Т. 43. C. 399.

Xing-Hai, Zhao Wei-Guang, Li Bao-Ju. // J. Heterocycl.

Chem. 2014. Vol. 51. P. 90. doi 10.1002/jhet.1656

19. Овсепян Т.Р., Грбоян С.В., Арсенян Ф.Г., Мелик-

Оганджанян Р.Г. // Хим.-фарм. ж. 2011. Т. 45. C. 3;

9. Wang Q.P., Zhang J.Q., Damu Guri L.V., Wan Kun,

Hovsepyan T.R., Grboyan S.V., Arsenyan F.H., Melik-

Zhang H.Z., Zhou Ch.H. // Sci. China Chem. 2012.

Ohanjanyan R.G. // Pharm. Chem. J. 2011. Vol. 45.

Vol. 55. P. 2134. doi 10.1007/s11426-012-4602-1

P. 705. doi 10.1007/S11094-012-0706-3

10. Witkowski J.T., Robins R.K., Sidwell R.W., Simon L.N. //

J. Med. Chem. 1972. Vol. 15. P. 1150. doi 10.1021/

20. Овсепян Т.Р., Акопян М.Р., Минасян Н.С., Мелик-

jm00281a014

Оганджанян Р.Г. // ЖОХ. 2016. Т. 86. С. 1306;

Hovsepyan T.R., Hakobyan M.R., Minasyan N.S., Melik-

11. Mi J.H., Zhou C.H., Baix X. // Chin. J. Antibiot. 2007.

Ohanjanyan R.G. // Russ. J. Gen. Chem. 2016. Vol. 86.

Vol. 32. P.587.

P. 1306. doi 10.1134/S1070363216080119

12. Siddiqui N., Ahsan W. // Eur. J. Med. Chem. 2010.

21. Schaeffer H.J., Beauchamp L., Miranda P., Elion G.B.,

Vol. 45. P. 1536. doi 10.1016/j.ejmech.2009.12.062

Bauer D.J., Collins P. // Nature. 1978. Vol. 272. P. 583.

13. Gupta A., Pandeya S.N., Mishra P., Kashaw S.K., Jatav Y.,

doi 10.1038/272583a0

Stables J.P. // Eur. J. Med. Chem. 2008. Vol. 43. P. 135.

doi 10.1016/j.ejmech.2007.02.004

22. Beauchamp L.M., Dolmach B.L., Schaeffer H.J., Collins P.,

Bauer D.J., Keller P.M., Lyfe J.A. // J. Med. Chem.

14. Овсепян Т.Р., Мелик-Оганджанян Р.Г., Паносян Г.А.,

1985. Vol. 28. P. 982. doi 10.1021/jm00146a002

Арсенян Ф.Г., Гарибджанян Б.Т. // Хим.-фарм. ж.

2009. Т. 43. С. 3; Hovsepyan T.R., Melik-Ohanjanyan R.G.,

23. Robinson B.J. // J. Chem. Soc. 1963. P. 2417. doi

Panosyan G.A., Arsenyan F.H., Garibjanyan B.T. //

10.1039/JR9630002417

Pharm. Chem. J. 2009. Vol. 43. P. 645. doi 10.1007/

24. Мелик-Оганджанян Р.Г., Овсепян Т.Р., Исраелян С.Г.,

s11094-010-0371-3

Гукасян М.С., Караханян Г.С., Паносян Г.А.,

15. Овсепян Т.Р., Арсенян Ф.Г., Нерсесян Л.Э., Агаронян А.С.,

Тамазян Р.А., Айвазян А.Г. // ЖОрХ. 2015. Т. 51.

Даниелян И.С., Пароникян Р.В., Мелик-Оганджа-

С.

377; Melik-Ohanjanyan R.G., Hovsepyan T.R.,

нян Р.Г.

// Хим.-фарм. ж.

2015. Т.

49. C.

23;

Israelyan S.G., Gukasyan M.S., Karakhanyan G.S.,

Hovsepyan T.R., Arsenyan F.H., Nersesyan L.E.,

Panosyan G.A., Tamazyan R.A., Ayvazyan A.G. // Russ.

Aharonyan A.S., Danielyan I.S., Paronikyan R.V., Melik-

J. Org. Chem. 2015. Vol. 51. P. 361. doi 10.1134/

Ohanjanyan R.G. // Pharm. Chem. J. 2015. Vol. 49.

S1070428015030124

P. 231. doi 10.1007/s11094-015-1261-5

25. Vanyushin B.F., Masin A.N., Vasiliev V.R. // Biochim.

16. Акопян М.Р., Овсепян Т.Р., Нерсесян Л.Э., Агаронян А.С.,

Et Biophys. Acta 1973. Vol. 299. P. 397.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 4 2019

СИНТЕЗ НОВЫХ ЗАМЕЩЕННЫХ 1,2,4-ТРИАЗОЛОВ

541

Synthesis of New Substituted 1,2,4-Triazoles

and 1,3,4-Thiadiazoles and Their Effects on DNA Methylation Level

T. R. Hovsepyan^a,*, M. R. Hakobyan^a, R. E. Muradyan^a, L. E. Nersesyan^a,

A. S. Agaronyan^a, I. S. Danielyan^a, and N. S. Minasyan^b

^a A.L. Mndzhoyan Institute of Fine Organic Chemistry of the Scientific and Technological Center of Organic

and Pharmaceutical Chemistry of the National Academy of Sciences of the Republic of Armenia,

pr. Azatutyan 26, Yerevan, 0014 Armenia

*e-mail: tag.hovsepyan@mail.ru

^b Molecular Structure Research Center of the Scientific and Technological Center of Organic

and Pharmaceutical Chemistry of the National Academy of Sciences, Yerevan, Armenia

Received November 8, 2018; revised November 8, 2018; accepted November 15, 2018

Continuing to search for biologically active compounds among functionally substituted azoles, new 1,2,4-triazole-3-

thiols and 1,3,4-thiadiazoles derivatives bearing pharmacologically active carboxamide, hydroxyl or carboxy-

alkyl, as well as N-acyclonucleoside, N-cyano- or carboxyethyl fragments were synthesized. Ability of some

compounds obtained to inhibit the methylation of tumor DNA in vitro was revealed. The compound with the

highest activity was selected for further in vivo studies.

Keywords: 1,2,4-triazole, 1,3,4-thiadiazole, cyanoethylation, alkylation, acyclonucleoside, DNA methylation

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 4 2019