ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2019, том 89, № 4, с. 542-551

УДК 547.551.525.211.1

СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

5-АРИЛ-N-{4-[(1,3-ТИАЗОЛ-2-ИЛ)CУЛЬФАМОИЛ]ФЕНИЛ}-

1-ФЕНИЛПИРАЗОЛ-3-КАРБОКСАМИДОВ И ИХ СОЛЕЙ

Ю. Н. Карпенко^a, С. В. Чащина^b, М. В. Дмитриев^b, А. Н. Янкин^c

^aПермская государственная фармацевтическая академия, ул. Полевая 2, Пермь, 614990 Россия

*e-mail: geinvl48@mail.ru

^bПермский государственный национальный исследовательский университет, Пермь, Россия

^cСанкт-Петербургский государственный университет, Санкт-Петербург, Россия

Поступило в Редакцию 15 ноября 2018 г.

После доработки 15 ноября 2018 г.

Принято к печати 22 ноября 2018 г.

Реакцией 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-N-{4-[(1,3-тиазол-2-ил)сульфамоил]фенил}бут-2-енамидов с фенил-

гидразином в ледяной уксусной кислоте синтезированы 5-арил-N-{4-[(1,3-тиазол-2-ил)cульфамоил]-

фенил}-1-фенилпиразол-3-карбоксамиды, при обработке которых эквимолярным количеством нитрата

серебра в среде этанол-ДМФА (2:1) получены их серебряные соли. Натриевые соли 5-арил-N-{4-[(1,3-

тиазол-2-ил)cульфамоил]фенил}-1-фенилпиразол-3-карбоксамидов синтезированы в среде метанол-

ДМФА (1:1) с метоксидом натрия. Изучена анальгетическая, противовоспалительная и противо-

микробная активность полученных соединений.

Ключевые слова: пиразол-3-карбоксамиды, серебряные и натриевые соли пиразол-3-карбоксамидов,

анальгетическая активность, противовоспалительная активность, противомикробная активность

DOI: 10.1134/S0044460X19040073

Ранее нами были получены пиразол-3-карбо-

(1,3-тиазол-2-ил)сульфамоильного фрагмента в

ксамиды, содержащие в положении

3 гетеро-

структуру пиразол-3-карбоксамидов предоставляло

циклической системы

4-ацетиламиносульфонил-

возможность получения не только натриевых

фенильный заместитель [1]. Однако реакции соле-

солей, но и серебряных, а соответственно, и

образования по сульфамидной группе вышеуказан-

возможность

усиления

противомикробного

ных пиразол-3-карбоксамидов с ионами серебра,

действия, так как известны соли серебра

натрия и других металлов не были изучены.

сульфаниламидных лекарственных средств, такие

как Аргосульфан (серебряная соль сульфатиазола)

С целью синтеза биологически активных

и Дермазин (серебряная соль сульфадиазина),

производных пиразол-3-карбоксамидов с сульфа-

которые применяются в медицинской практике [2].

мидным фрагментом, а также в продолжение работ

по их химической модификации представляло

В связи с этим нами были синтезированы 5-арил-

интерес получить пиразол-3-карбоксамиды, содер-

N-{4-[(1,3-тиазол-2-ил)cульфамоил]фенил}-1-фенил-

жащие фрагмент

2-(4-аминобензолсульфамидо)-

пиразол-3-карбоксамиды 2а-д и изучено их взаимо-

тиазола, который входит в структуру известного

действие с метоксидом натрия и нитратом серебра.

лекарственного средства сульфатиазола натрия

(норсульфазола

натрия)

[2].

Характерной

Соединения 2а-д образуются при кипячении

особенностью сульфатиазола натрия является его

ранее полученных (2Z)-4-арил-2-гидрокси-4-оксо-N-

растворимость в воде, что может увеличить водо-

{4-[(1,3-тиазол-2-ил)сульфамоил]фенил}бут-2-

растворимость гетероциклов, имеющих фрагмент 2-

енамидов 1а-д [3] с фенилгидразином в течение 2 ч

(4-аминобензолсульфамидо)тиазола. Поэтому введение

в среде ледяной уксусной кислоты (схема 1).

542

СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

543

Схема 1.

NHNH₂

2а-д

1а-д

O O

N-

CH₃ONa

Na⁺

3а-д

O O

N-

Ag⁺

AgNO₃

4а-в, д

R = Cl (а), Н (б), Me (в), OEt (г), ОМе (д).

Соединения

2а-д представляют собой окра-

сигналы ароматических протонов (6.78-8.02 м. д.),

шенные кристаллические вещества, растворимые в

протонов С⁵Н и С⁴Н тиазольного цикла (6.75-6.83

ДМСО, ДМФА, при нагревании

- в ледяной

7.09-7.25 м. д. соответственно, J_5,4

4.50-

уксусной кислоте, диоксане, нерастворимые в

4.65 Гц), протона С⁴Н пиразольного цикла (7.02-

этаноле и воде.

7.18 м. д.), групп CONH (10.30-10.53 м. д.) и

SO₂NH

(12.40-12.78 м. д.). Сигналы протонов

В ИК спектрах соединений 2а-д наблюдаются

других групп наблюдаются в ожидаемых областях.

полосы валентных колебаний аминогрупп (3493-

3242 см^-1), амидной карбонильной группы (1693-

В масс-спектрах соединений 2а-г присутствует

1673 см^-1), SO₂-группы (1320-1310, 1152-1125 см^-1).

пик молекулярного иона, подтверждающий пред-

В спектрах ЯМР ¹Н соединений 2а-д присутствуют

полагаемую структуру.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 4 2019

544

ГЕЙН и др.

5-Арил-N-{4-[(1,3-тиазол-2-ил)cульфамоил]фенил}-

1-фенилпиразол-3-карбоксамиды

2а-д, содер-

жащие

(1,3-тиазол-2-ил)сульфамоильный фраг-

мент, могут находиться в двух таутомерных

формах А и Б (схема 2).

По данным РСА, наиболее вероятно существо-

вание соединений в кристаллическом состоянии в

Общий вид молекулы соединения 2г по данным РСА в

форме Б. Согласно данным ЯМР ¹Н, соединения 2а-д

тепловых эллипсоидах 50%-ной вероятности.

в растворе ДМСО-d₆ существуют преиму-

щественно в форме А.

5-Арил-N-{4-[(1,3-тиазол-2-ил)cульфамоил]фенил}-

Известно, что химическая модификация

1-фенилпиразол-3-карбоксамиды 2а-д в отличие от

соединений путем образования солей с металлами

исходных соединений 1а-д не дают характерного

может привести к получению водорастворимых

красного окрашивания со спиртовым раствором

веществ [4], появлению новых видов активности и

хлорида железа(III), что наряду со спектральными

значительному усилению биологического дей-

данными подтверждает указанную структуру.

ствия, поэтому, несомненно, перспективными

являются ранее неисследованные реакции пиразол-

Для установления пространственного строения

3-карбоксамидов с метоксидом натрия и нитратом

соединений 2а-д медленной кристаллизацией из

серебра.

смеси диоксан-уксусная кислота (1:1) нами был

получен монокристалл соединения 2г и проведен

Установлено, что при добавлении к теплому

его рентгеноструктурный анализ (см. рисунок).

раствору

5-арил-N-{4-[(1,3-тиазол-2-ил)cульфа-

Соединение 2г кристаллизуется в центросиммет-

моил]фенил}-1-фенилпиразол-3-карбоксамидов 2а-д

ричной пространственной группе триклинной

в среде метанол-ДМФА

(1:1) эквимолярного

сингонии. Длины связей и валентные углы

количества 0.2 М. раствора метоксида натрия и

принимают обычные для соответствующих атомов

дальнейшем удалении растворителя образуются

значения. Пиразольный и тиазольный циклы

натриевые соли

5-арил-N-{4-[(1,3-тиазол-2-ил)

плоские в пределах 0.01 и 0.02 Å соответственно.

cульфамоил]фенил}-1-фенилпиразол-3-

Кратные связи в обоих гетероциклах ожидаемо

карбоксамидов 3а-д (схема 1).

делокализованы. В кристалле молекулы связаны в

Соединения

3а-д

представляют

собой

центросимметричные димеры посредством водо-

кристаллические вещества белого или слегка

родных связей N³-H³···N² [-1-x, 2-y, 1-z]; N³-H³

желтоватого цвета, растворимые в ДМФА, ДМСО,

0.93(3), H³···N2 1.94(3), N3···N2 2.865(4) Å, угол

при нагревании - в ледяной уксусной кислоте,

N³H³N²

168(3)°. За счет водородной связи

этаноле и в воде.

N¹-H¹···O⁴ [1+x, y, z] димеры образуют бесконечные

двухрядные цепи, вытянутые вдоль направления a

В ИК спектрах соединений 3а-д наблюдаются

элементарной ячейки; N¹-H¹ 0.81(3), H¹···O⁴ 2.47(3),

полосы валентных колебаний аминогруппы (3476-

N¹···O⁴ 3.065(4) Å, угол N¹H¹O⁴ 131(2)°.

3242 см^-1), амидной карбонильной группы (1693-

Схема 2.

O O

N S

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 4 2019

СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

545

Таблица 1. Анальгетическая активность соединений 2а-в, 3а-д

Время оборонительного

Соединение

р по сравнению с контролем

р по сравнению с эталоном

рефлекса, с

2а

16.36±1.80

<0.05

2б

16.02±2.44

<0.05

>0.05

2в

18.73±4.36

<0.05

3а

14.42±3.11

>0.05

3б

18.41±3.02

<0.05

3в

23.58±10.49

<0.001

<0.05

3г

17.03±1.64

<0.05

3д

16.84±1.58

<0.05

Метамизол натрия (анальгин)

12.60±1.20

<0.05

Контроль

11.30±0.90

1666 см^-1), SO₂-группы (1329-1314, 1150-1128 см^-1).

диметилсульфоксиде, ледяной уксусной кислоте и

В спектрах ЯМР ¹Н соединений 3а-д присутствуют

нерастворимые в воде, этаноле, изопропаноле.

сигналы ароматических протонов (6.88-7.98 м. д.),

В ИК спектрах соединений 4а-в, д наблю-

протонов С⁵Н и С⁴Н тиазольного цикла (6.53-6.75

даются полосы валентных колебаний аминогруппы

и 6.96-7.18 м. д. соответственно, J_5,4 4.0-4.4 Гц),

(3499-3300 см^-1), амидной карбонильной группы

протона С⁴Н пиразольного цикла (6.84-7.19 м. д.),

(1688-1681 см^-1), SO₂-группы (1319-1317, 1141-

протона группы CONH

(10.17-10.74 м. д.).

1140 см^-1). В спектрах ЯМР ¹Н соединений 4а-в, д

Сигналы протонов других групп наблюдаются в

присутствуют сигналы ароматических протонов

ожидаемых областях. Характерной особенностью

(6.88-7.97 м. д.), протонов С⁵Н и С⁴Н тиазольного

спектров ЯМР ¹Н полученных соединений 3а-д

цикла (6.86-6.87 и 7.18-7.19 м. д. соответственно,

является отсутствие сигнала протона группы

J_5,4 3.9 Гц), протона С⁴Н пиразольного цикла (7.04-

SO₂NH в области 12.40-12.78 м. д.

7.14 м. д.), протона группы CONH (10.25-10.29 м. д.).

В масс-спектрах соединений 3а-д присутствует

Сигналы протонов других групп наблюдаются в

пик молекулярного иона, подтверждающий

ожидаемых областях. Характерной особенностью

указанную структуру.

спектров ЯМР ¹Н полученных соединений 4а-в, д,

также как и соединений 3а-д, является отсутствие

Продолжая исследовать реакции солеобразо-

сигнала протона группы SO₂NH в области 12.40-

вания по сульфамидной группе 5-арил-N-{4-[(1,3-

12.78 м. д.

тиазол-2-ил)cульфамоил]фенил}-1-фенилпиразол-3-

карбоксамидов, нами были синтезированы их

Полученные соединения

2а-в,

3а-д были

серебряные соли. Было установлено, что при

исследованы на наличие анальгетической

добавлении к горячему раствору 5-арил-N-{4-[(1,3-

активности. Результаты испытаний представлены в

тиазол-2-ил)cульфамоил]фенил}-1-фенилпиразол-3-

табл.

Исследования показали, что все

карбоксамидов 2а-в, д в среде этанол-ДМФА (2:1)

синтезированные соединения, за исключением

эквимолярного количества нитрата серебра (2%-

производного 3а, при внутрибрюшинном введении

ный раствор в этаноле) образуются серебряные

проявляют анальгетическую активность по тесту

соли

5-арил-N-{4-[(1,3-тиазол-2-ил)cульфамоил]

«горячая пластинка» в дозе 50 мг/кг, достоверно

фенил}-1-фенилпиразол-3-карбоксамидов 4а-в, д

увеличивая время пребывания подопытных

(схема 1).

животных на нагретой поверхности по сравнению

Соединения

4а-в, д представляют собой

с контролем. При этом изученные соединения

окрашенные кристаллические вещества, раство-

оказались более эффективными по сравнению с

римые при нагревании в диметилформамиде,

эталоном

сравнения

метамизолом натрия

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 4 2019

546

ГЕЙН и др.

Таблица 2. Противовоспалительная активность соединений 2а-в, 3а-в

Соединение

Объем стопы до

Объем стопы через

Прирост объема

Торможение

введения флогогена, мл

3 ч, мл

стопы через 3 ч, %

отека через 3 ч, %

2а

1.34±0.03

1.43±0.02

6.8±1.8^a,б,в

89.70

2б

1.58±0.08

1.87±0.12

19.6±8.2^а,б

70.52

2в

1.45±0.09

1.81±0.13

25.8±9.2^а,б

61.20

3а

1.52±0.08

1.77±0.04

17.8±7.1^а,б

73.23

3б

1.45±0.05

2.02±0.08

39.3±2.2^а,б

40.90

3в

1.36±0.04

1.69±0.11

24.5±7.6^а,б

63.16

Нимесулид

1.54±0.06

1.53±0.07

12.1±2.3

81.70

Метамизол натрия (анальгин)

0.94±0.07

1.60±0.08

71.6±9.8

7.72

Контроль

0.77±0.05

1.26±0.08

66.5±10.2

^а p < 0.05 по сравнению с контролем. ^б р <0.05 по сравнению с метамизолом натрия. ^в р <0.05 по сравнению с нимесулидом.

(анальгином). Наиболее выраженная анальгети-

результате проведенных экспериментов установ-

ческая активность обнаружена у соединения 3в.

лено, что все полученные соединения проявляют

выраженную противовоспалительную активность,

Соединения 2а-в, 3а-в были также изучены на

достоверно снижая прирост объема стопы после

наличие противовоспалительной активности.

введения флогогенного агента по сравнению с

Результаты испытаний представлены в табл. 2. В

контролем. Активность всех исследованных

Таблица 3. Противомикробная активность соединений 2а-д, 3а-в, 4а-в, д

МПК, мкг/мл

Соединение

S. aureus

E. coli

C. albicans

ATCC 6538-P

ATCC 25922

АТСС 885-653

2а

500.0

1000.0

2б

>1000.0

1000.0

2в

1000.0

>1000.0

2г

1000.0

2д

1000.0

>1000.0

1000.0

3б

>1000.0

1000.0

3в

500.0

1000.0

4а

7.8

2.0

1.0

4б

15.6

3.9

1.0

4в

31.2

7.8

2.0

4д

15.6

2.0

1.0

Диоксидин (1%-ный раствор)

62.5

31.2

Флуконазол

2.0->64.0^а

^а Данные работы [5].

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 4 2019

СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

547

Таблица 4. Антибактериальная активность соединения 4а

МПК, мкг/мл

Соединение

P. vulgaris

K. pneumoniae

P. aeruginosa

S. abony

S. epidermidis

E. faecalis

B. cereus

№HХ 19/222

№5055 NCTC

АТСС 9027

№103/39

АТСС 14990

ATCC 29212

АТСС 10702

4а

3.9

7.8

15.6

2.0

31.2

15.6

Диоксидин

7.8

15.6

500.0

7.8

500.0

31.2

(1%-ный

раствор)

соединений значительно превосходит действие

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

метамизола натрия и сопоставима с эффектом

нимесулида, за исключением соединения

3б.

Спектры ЯМР ¹H записаны на приборе Bruker

Наиболее эффективно уменьшает развитие

AM-300 (300 МГц), Bruker Avance III HD (400

воспалительного отека соединение 2а, достоверно

МГц) в ДМСО-d₆, внутренний стандарт - ТМС. ИК

(при р

0.05) превышая соответствующие

спектры сняты на ИК Фурье-спектрометре

показатели нимесулида.

IRAffinity-1 Shimadzu (Япония) в KBr. Масс-

спектры высокого разрешения записаны на масс-

Синтезированные соединения 2а-д, 3а-в, 4а-в,

спектрометре Bruker micrОTOF. Элементный

д были исследованы на наличие противогрибковой

анализ проведен на приборе PerkinElmer

2400.

и антибактериальной активности. Скрининг

Температуры плавления определены на приборе

противомикробной активности осуществляли в

Melting Point М-565.

отношении типовых штаммов Staphylococcus

Рентгеноструктурный анализ соединения 2г

aureus ATCC 6538-P, Escherichia coli ATCC 25922,

выполнен на дифрактометре Xcalibur Ruby с ССD-

Candida albicans АТСС

885-653. Результаты

детектором по стандартной методике

[MoK_α-

испытаний представлены в табл. 3. Пиразол-3-

излучение, 295(2) K, ω-сканирование с шагом 1°].

карбоксамиды 2а-д и их натриевые соли 3а-в

Поглощение учтено эмпирически с использо-

обладают низкой противомикробной активностью.

ванием алгоритма SCALE3 ABSPACK

[6].

Введение в структуру пиразол-3-карбоксамидов

Сингония кристалла (C₂₇H₂₃N₅O₄S₂, M = 545.62)

ионов серебра с образованием серебряных солей

триклинная, пространственная группа P-1, a =

4а-в, д приводит к резкому усилению

8.1680(11) Å, b = 10.4424(13) Å, c = 15.6117(19) Å,

биологического действия в отношении изучаемых

α = 84.769(10)°, β = 77.099(11)°, γ = 79.392(11)°, V =

культур. Соединение

4а, проявившее высокую

1274.0(3) Å³, Z = 2, d_выч = 1.422 г/см³, μ = 0.254 мм^-1.

антибактериальную активность, было подвергнуто

Структура расшифрована с помощью программы

углубленному исследованию в отношении других

Superflip [7] и уточнена полноматричным МНК по

типовых штаммов бактерий Государственной

F² в анизотропном приближении для всех

коллекции патогенных микроорганизмов Staphylo-

неводородных атомов с использованием прог-

coccus epidermidis АТСС

14990, Enterococcus

раммы SHELXL [8] с графическим интерфейсом

faecalis ATCC 29212, Кlebsiella pneumoniae №5055

OLEX2 [9]. Атомы водорода групп NH уточнены

NCTC, Proteus vulgaris №HХ 19/222, Pseudomonas

независимо в изотропном приближении. При

aeruginosa АТСС 9027, Salmonella abony №103/39,

уточнении остальных водородных атомов

Bacillus cereus АТСС 10702. Результаты испытаний

использована модель наездника. Окончательные

представлены в табл.

Установлено, что

параметры уточнения: R₁ = 0.0623, wR₂ = 0.1377

соединение

4а обладает высокой антибакте-

[для 3834 отражений с I > 2σ(I)], R₁ = 0.1008, wR₂ =

риальной активностью, превышающей активность

0.1688 (для всех 5893 независимых отражений), S =

эталона сравнения (1%-ный раствор диоксидина), в

1.050. Результаты РСА зарегистрированы в

отношении Proteus vulgaris №HХ 19/222, Кlebsiella

Кембриджском центре кристаллографических

pneumoniae №5055 NCTC, Pseudomonas aeruginosa

данных (CCDC 1856231).

АТСС

9027, Staphylococcus epidermidis АТСС

14990; в отношении остальных изученных

N-{4-[(1,3-Тиазол-2-ил)cульфамоил]фенил}-1-

штаммов данное соединение проявляет среднюю

фенил-5-(4-хлорфенил)пиразол-3-карбоксамид

антибактериальную активность.

(2а). К суспензии 0.01 моля (2Z)-2-гидрокси-4-оксо-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 4 2019

548

ГЕЙН и др.

N-{4-[(1,3-тиазол-2-ил)сульфамоил]фенил}-4-(4-

J = 4.7 Гц), 6.89-8.02 м (13Н, CH_Ar), 10.51 с (1H,

хлорфенил)бут-2-енамида

1а в

30 мл ледяной

CONH), 12.67 уш. с (1H, SO₂NH). Масс-спектр

уксусной кислоты добавляли

0.012

моля

(HRMS-ESI), m/z: 546.1251 [M + Н]⁺, 568.1074 [M +

фенилгидразина. Реакционную смесь кипятили в

Na]⁺. Найдено, %: С 59.27; Н 4.21; N 12.88; S 11.68.

течение 2 ч. Выпавший при охлаждении осадок

C₂₇H₂₃N₅O₄S₂. Вычислено, %: С 59.43; Н 4.25; N

отфильтровывали и перекристаллизовывали из

12.84; S 11.75.

смеси этанол-уксусная кислота (2:1). Выход 3.65 г

5-(4-Метоксифенил)-N-{4-[(1,3-тиазол-2-ил)-

(68%), т. пл. 220-222°С (EtOH-AcOH, 2:1). ИК

cульфамоил]фенил}-1-фенилпиразол-3-карбо-

спектр, ν, см^-1: 3400 (NH), 1682 (CON), 1313, 1148

ксамид (2д). Выход 4.14 г (78%), т. пл. 251-253°С

(SO₂). Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д.: 6.79 д (1H, C⁵H_тиазол,

(EtOH-AcOH, 2:1). ИК спектр, ν, см^-1: 3336 (NH),

J = 4.7 Гц), 7.18 с (1Н, С4Нпиразол), 7.19 д (1H,

1692 (CON), 1312, 1152 (SO₂). Спектр ЯМР ¹H, δ,

C⁴H_тиазол, J = 4.7 Гц), 7.29-7.99 м (13Н, CH_Ar), 10.31

м. д.: 3.70 с (3Н, CH₃О), 6.75 д (1H, C⁵H_тиазол, J =

с (1H, CONH), 12.44 уш. c (1H, SO₂NH). Масс-

4.6 Гц), 7.02 с (1Н, С⁴Н_{пиразол}), 7.09 д (1H, C⁴H_тиазол,

спектр (HRMS-ESI), m/z: 536.0614 [M]⁺,558.0430

J = 4.6 Гц), 6.78-7.95 м (13Н, CH_Ar), 10.35 с (1H,

[M + Na - Н]⁺, 574.0170 [M + K - Н]⁺. Найдено, %:

CONH), 12.40 уш. c (1H, SO₂NH). Найдено, %: С

С 56.13; Н 3.34; N 13.15; S 12.05. C₂₅H₁₈ClN₅O₃S₂.

58.87; Н 4.05; N 13.23; S 12.00. C26H21N5O4S2.

Вычислено, %: С 56.02; Н 3.38; N 13.07; S 11.96.

Вычислено, %: С 58.74; Н 3.98; N 13.17; S 12.06.

Соединения 2б-д получали аналогично.

Натриевая соль N-{4-[(1,3-тиазол-2-ил)cуль-

N-{4-[(1,3-Тиазол-2-ил)cульфамоил]фенил}-

фамоил]фенил}-1-фенил-5-(4-хлорфенил)пира-

1,5-дифенилпиразол-3-карбоксамид (2б). Выход

зол-3-карбоксамида

(3а). К теплому раствору

3.82 г (76%), т. пл. 215-217°С (EtOH-AcOH, 2:1).

0.005 моля N-{4-[(1,3-тиазол-2-ил)cульфамоил]-

ИК спектр, ν, см^-1: 3493, 3274 (NH), 1673 (CON),

фенил}-1-фенил-5-(4-хлорфенил)пиразол-3-карбо-

1320, 1148 (SO₂). Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д.: 6.78 д

ксамида 2а, полученному нагреванием в смеси

(1H, C⁵H_тиазол, J = 4.7 Гц), 7.14 с (1Н, С⁴Н_{пиразол}),

метанол-ДМФА

(1:1), приливали эквимолярное

7.17 д (1H, C⁴H_тиазол, J = 4.7 Гц), 7.27-7.99 м (14Н,

количество

0.2 М. раствора метоксида натрия,

CH_Ar), 10.30 с (1H, CONH), 12.45 уш. c (1H,

раствор упаривали при комнатной температуре

SO₂NH). Масс-спектр (HRMS-ESI), m/z: 502.0989

досуха, остаток перекристаллизовывали из этанола.

[M + Н]⁺, 524.0808 [M + Na]⁺. Найдено, %: С 59.72;

Выход 1.70 г (61%), т. пл. 320-322°С (EtOH). ИК

Н 3.86; N 13.91; S 12.86. C₂₅H₁₉N₅O₃S₂. Вычислено,

спектр, ν, см^-1: 3476 (NH), 1673 (CON), 1319, 1141

%: С 59.86; Н 3.82; N 13.96; S 12.79.

(SO₂). Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д.: 6.55 д (1H, C⁵H_тиазол,

J = 4.0 Гц), 7.02 д (1H, C⁴H_тиазол, J = 4.0 Гц), 7.19 с

5-(4-Метилфенил)-N-{4-[(1,3-тиазол-2-ил)cуль-

(1Н, С⁴Н_{пиразол}), 7.29-7.89 м (13Н, CHAr), 10.26 с

фамоил]фенил}-1-фенилпиразол-3-карбоксамид

(1H, CONH). Масс-спектр (HRMS-ESI), m/z:

(2в). Выход 4.02 г (78%), т. пл. 230-232°С (EtOH-

558.0428 [M]⁺, 580.0243 [M + Na - Н]⁺. Найдено, %:

AcOH, 2:1). ИК спектр, ν, см^-1: 3347, 3242 (NH),

53.66; Н

3.01; N

12.65; S

11.40.

1688 (CON), 1310, 1125 (SO₂). Спектр ЯМР ¹H, δ, м.

C₂₅H₁₇ClN₅NaO₃S₂. Вычислено, %: С 53.81; Н 3.07;

д.: 2.29 с (3Н, CH₃), 6.83 д (1H, C⁵H_тиазол, J = 4.5 Гц),

N 12.55; S 11.49.

7.14 с (1Н, С⁴Н_{пиразол}),

7.25 д (1H, C⁴H_тиазол, J =

4.5 Гц), 7.17-8.02 м (13Н, CHAr), 10.53 с (1H,

Соединения 3б-д получали аналогично.

CONH), 12.78 уш. c (1H, SO₂NH). Масс-спектр

Натриевая соль N-{4-[(1,3-тиазол-2-ил)cуль-

(HRMS-ESI), m/z: 538.0955 [M + Na]⁺. Найдено, %:

фамоил]фенил}-1,5-дифенилпиразол-3-карбо-

С 60.45; Н 4.05; N 13.65; S 12.52. C₂₆H₂₁N₅O₃S₂.

ксамида (3б). Выход 1.70 г (65%), т. пл. 300°С

Вычислено, %: С 60.57; Н 4.11; N 13.58; S 12.44.

(разл.) (EtOH). ИК спектр, ν, см^-1: 3443 (NH), 1666

N-{4-[(1,3-Тиазол-2-ил)cульфамоил]фенил}-1-

(CON), 1317, 1144 (SO₂). Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д.:

фенил-5-(4-этоксифенил)пиразол-3-карбоксамид

6.53 д (1H, C5Hтиазол, J = 4.0 Гц), 7.01 д (1H,

(2г). Выход 4.31 г (79%), т. пл. 240-242°С (EtOH-

C⁴H_тиазол, J = 4.0 Гц), 7.14 с (1Н, С⁴Н_{пиразол}), 7.28-

AcOH, 2:1). ИК спектр, ν, см^-1: 3337 (NH), 1693

7.92 м (14Н, CH_Ar), 10.74 с (1H, CONH). Масс-

(CON), 1314, 1149 (SO₂). Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д.:

спектр (HRMS-ESI), m/z:

546.0632

+ Na]⁺.

1.30 т (3Н, CH3CH2O, J = 6.9 Гц), 4.02 к (2Н,

Найдено, %: С 57.47; Н 3.39; N 13.30; S 12.19.

СН₃СН₂О, J = 6.9 Гц), 6.83 д (1H, C⁵H_тиазол, J =

C₂₅H₁₈N₅NaO₃S₂. Вычислено, %: С 57.35; Н 3.47; N

4.7 Гц), 7.11 c (1Н, С⁴Н_{пиразол}), 7.25 д (1H, C⁴H_тиазол,

13.38; S 12.25.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 4 2019

СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

549

Натриевая соль 5-(4-метилфенил)-N-{4-[(1,3-

1141 (SO₂). Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д.: 6.86 д (1H,

тиазол-2-ил)cульфамоил]фенил}-1-фенилпиразол-

C⁵H_тиазол, J = 3.9 Гц), 7.14 с (1Н, С⁴Н_{пиразол}), 7.19 д

3-карбоксамида (3в). Выход 1.53 г (57%), т. пл.

(1H, C⁴H_тиазол, J = 3.9 Гц), 7.25-7.96 м (13Н, CH_Ar),

298-300°С (EtOH). ИК спектр, ν, см^-1: 3346, 3242

10.29 с (1H, CONH). Найдено, %: С 46.82; Н 2.64; N

(NH), 1687 (CON), 1329, 1128 (SO₂). Спектр ЯМР

10.97; S 9.91. C₂₅H₁₇AgClN₅O₃S₂. Вычислено, %: С

¹H, δ, м. д.: 2.29 с (3Н, CH₃), 6.75 д (1H, C⁵H_тиазол,

46.71; Н 2.67; N 10.89; S 9.98.

J = 4.4 Гц), 7.11 с (1Н, С4Нпиразол), 7.18 д (1H,

Соединения 4б, в, д получали аналогично.

C⁴H_тиазол, J = 4.4 Гц), 7.16-7.98 м (13Н, CH_Ar), 10.33

(1H, CONH). Масс-спектр (HRMS-ESI), m/z:

Серебряная соль N-{4-[(1,3-тиазол-2-ил)cуль-

538.0970 [M + Н]⁺, 560.0793 [M + Na]⁺. Найдено, %:

фамоил]фенил}-1,5-дифенилпиразол-3-карбо-

С 57.99; Н 3.80; N 13.12; S 11.99. C₂₆H₂₀N₅NaO₃S₂.

ксамида (4б). Выход 2.16 г (71%), т. пл. 219-221°С

Вычислено, %: С 58.09; Н 3.75; N 13.03; S 11.93.

(EtOH). ИК спектр, ν, см^-1: 3499, 3312 (NH), 1681

(CON), 1318, 1140 (SO₂). Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д.:

Натриевая соль N-{4-[(1,3-тиазол-2-ил)cуль-

6.87 д (1H, C5Hтиазол, J = 3.9 Гц), 7.11 с (1Н,

фамоил]фенил}-1-фенил-5-(4-этоксифенил)-

С⁴Н_{пиразол}), 7.19 д (1H, C⁴H_тиазол, J = 3.9 Гц), 7.24-

пиразол-3-карбоксамида (3г). Выход 1.62 г (57%),

7.97 м (14Н, CH_Ar), 10.29 с (1H, CONH). Найдено,

т. пл. 250-252°С (EtOH). ИК спектр, ν, см^-1: 3336

%: С

49.42; Н

2.93; N

11.41; S

10.45.

(NH), 1693 (CON), 1314, 1149 (SO₂). Спектр ЯМР

C₂₅H₁₈AgN₅O₃S₂. Вычислено, %: С 49.35; Н 2.98; N

¹H, δ, м. д.: 1.30 т (3Н, CH₃CH₂O, J = 7.0 Гц), 4.02 к

11.51; S 10.54.

(2Н, СН₃СН₂О, J = 7.0 Гц), 6.58 д (1H, C⁵H_тиазол, J =

4.4 Гц), 7.05 д (1H, C⁴H_тиазол, J = 4.4 Гц), 7.06 с (1Н,

Серебряная соль 5-(4-метилфенил)-N-{4-[(1,3-

С⁴Н_{пиразол}),

6.88-7.90 м (13Н, CH_Ar), 10.23 с (1H,

тиазол-2-ил)cульфамоил]фенил}-1-фенилпиразол-

CONH). Масс-спектр (HRMS-ESI), m/z: 568.1081

3-карбоксамида (4в). Выход 2.11 г (68%), т. пл.

[M + Н]⁺, 590.0906 [M + Na]⁺. Найдено, %: С 57.21;

220-222°С (EtOH). ИК спектр, ν, см^-1: 3300 (NH),

3.87; N

12.40; S

11.37. C₂₇H₂₂N₅NaO₄S₂.

1685 (CON), 1317, 1140 (SO₂). Спектр ЯМР ¹H, δ,

Вычислено, %: С 57.13; Н 3.91; N 12.34; S 11.30.

м. д.: 2.29 с (3Н, СН₃) 6.86 д (1H, C⁵H_тиазол, J = 3.9

Гц), 7.07 с (1Н, С⁴Н_{пиразол}), 7.19 д (1H, C⁴H_тиазол, J =

Натриевая соль

5-(4-метоксифенил)-N-{4-

3.9 Гц), 7.14-7.95 м (13Н, CHAr), 10.26 с (1H,

[(1,3-тиазол-2-ил)cульфамоил]фенил}-1-фенил-

CONH). Найдено, %: С 50.05; Н 3.30; N 11.28; S

пиразол-3-карбоксамида

(3д). Выход

1.63 г

10.23. C₂₆H₂₀AgN₅O₃S₂. Вычислено, %: С 50.17; Н

(59%), т. пл. 250-252°С (EtOH). ИК спектр, ν, см^-1:

3.24; N 11.25; S 10.30.

3339 (NH), 1691 (CON), 1315, 1150 (SO₂). Спектр

ЯМР ¹H, δ, м. д.: 3.72 с (3Н, CH₃О), 6.63 д (1H,

Серебряная соль

5-(4-метоксифенил)-N-{4-

C⁵H_тиазол, J = 4.4 Гц), 6.84 с (1Н, С⁴Н_{пиразол}), 6.96 д

[(1,3-тиазол-2-ил)cульфамоил]фенил}-1-фенил-

(1H, C⁴H_тиазол, J = 4.4 Гц), 7.04-7.90 м (13Н, CH_Ar),

пиразол-3-карбоксамида

(4д). Выход

2.04 г

10.17 с (1H, CONH). Масс-спектр (HRMS-ESI), m/z:

(64%), т. пл. 214-216°С (EtOH). ИК спектр, ν, см^-1:

554.0906 [M + Н]⁺, 576.0727 [M + Na]⁺. Найдено, %:

3494, 3372 (NH), 1688 (CON), 1319, 1141 (SO₂).

С 56.55; Н 3.60; N 12.56; S 11.67. C₂₆H₂₀N₅NaO₄S₂.

Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д.: 3.75 с (3Н, CH₃О), 6.86 д

Вычислено, %: С 56.41; Н 3.64; N 12.65; S 11.58.

(1H, C⁵H_тиазол, J = 3.9 Гц), 7.04 с (1Н, С⁴Н_{пиразол}),

7.18 д (1H, C⁴H_тиазол, J = 3.9 Гц), 6.88-7.95 м (13Н,

Серебряная соль N-{4-[(1,3-тиазол-2-ил)cуль-

CH_Ar), 10.25 с (1H, CONH). Найдено, %: С 48.79; Н

фамоил]фенил}-1-фенил-5-(4-хлорфенил)пиразол-

3.21; N 10.88; S 9.93. C₂₆H₂₀AgN₅O₄S₂. Вычислено,

3-карбоксамида

(4а). К горячему раствору

%: С 48.91; Н 3.16; N 10.97; S 10.04.

0.005 моля N-{4-[(1,3-тиазол-2-ил)cульфамоил]-

фенил}-1-фенил-5-(4-хлорфенил)пиразол-3-карбо-

Анальгетическую активность соединений 2а-в,

ксамида 2а в 30-35 мл cмеси этанол-ДМФА (2:1)

3а-д определяли методом термического раздра-

приливали горячий раствор 0.005 моля нитрата

жения

«горячая пластинка» на беспородных

серебра в этаноле (2%-ный раствор). Выпавший

мышах (самках) массой 25-30 г [10]. Для оценки

осадок отфильтровывали, промывали на фильтре

болевой чувствительности использовали прибор

от следов нитрата серебра этанолом и водой,

(анальгезиметр). Исследуемые соединения вводили

сушили, снова промывали этанолом и сушили.

внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг в виде взвеси в

Выход 2.15 г (67%), т. пл. 217-219°С (EtOH). ИК

1%-ном крахмальном растворе за

30 мин до

спектр, ν, см^-1: 3494, 3376 (NH), 1688 (CON), 1319,

помещения животных на нагретую до

53.5°С

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 4 2019

550

ГЕЙН и др.

металлическую пластинку. Показателем изменения

питательной среде составляла 1000.0 мкг/мл. Для

болевой чувствительности служила длительность

определения

антибактериальной

активности

пребывания животных на горячей пластинке с

использовали бульон Хоттингера, для определения

момента помещения на горячую поверхность до

противогрибковой активности - бульон Сабуро.

появления поведенческого ответа (облизывания и

Для приготовления взвеси дрожжевых культур

отдергивания задних лап, прыжков, либо попытки

применяли двухсуточные культуры, выращенные

выпрыгнуть), измеряемая в секундах. Результаты

на агаре Сабуро. Для определения анти-

оценивали по увеличению времени наступления

бактериальной активности использовали типовые

оборонительного рефлекса по сравнению с

суточные культуры, выращенные на питательном

исходными данными. Контрольной группе

агаре. Концентрация микробных клеток в опыте

животных вводили 1%-ный крахмальный раствор.

составила (2-5)×10⁵ КОЕ/мл (для бактерий), (2-5)×

В качестве эталона сравнения использовали

10⁴

КОЕ/мл (для грибов). В качестве

метамизол натрия (анальгин) в дозе

50 мг/кг,

положительного контроля использовали пита-

введенный аналогично исследуемым соединениям.

тельную среду с внесенной исследуемой

Результаты

статистически

обработаны

культурой. В качестве отрицательного контроля

вычислением

критерия

Фишера-Стьюдента.

использовали интактную питательную среду.

Эффект считали достоверным при p < 0.05 [11].

Посевы инкубировали в термостате при

температуре 25±2°С (для грибов), 37±2°С (для

Противовоспалительную активность соеди-

бактерий). Оценку роста бактерий проводили

нений 2а-в, 3а-в изучали на белых нелинейных

визуально через

20-24 ч инкубирования,

крысах обоего пола массой 220-270 г на модели

антимикотическую активность - на 40-48 ч и 70-

острого воспалительного отека, вызванного

72 ч инкубирования. В качестве значения МПК

субплантарным введением 0.1 мл 1%-ного водного

(минимальной

подавляющей концентрации)

раствора каррагенина в заднюю лапу животного

принимали концентрацию соединения в последней

[10].

Объем стопы у крыс измеряли

прозрачной пробирке серии разведения. В качестве

онкометрически до опыта и через

3 ч после

эталона сравнения антибактериальной активности

введения каррагенина. Исследуемые соединения

использовали

диоксидин.

Фунгистатический

вводили внутрижелудочно через атравматичный

эффект исследуемых соединений сравнивали с

металлический зонд в виде взвеси в

1%-ном

действием флуконазола.

крахмальном растворе в дозе 50 мг/кг за 1 ч до

введения флогогенного агента. Эталонами

Работа выполнена с соблюдением всех приме-

сравнения служили метамизол натрия (анальгин) и

нимых международных, национальных и

нимесулид в дозе 50 мг/кг, вводимые аналогично

институциональных руководящих принципов по

изучаемым соединениям. Статистическую обра-

уходу и использованию животных.

ботку проводили по методу Фишера-Стьюдента.

Эффект считали достоверным при p < 0.05 [11].

Исследования проведены с использованием

оборудования Ресурсных центров

«Методы

Противовоспалительный эффект оценивали по

анализа состава вещества» и

«Магнитно-

показателю торможения отека, который выражали

в процентах к показателям контрольной группы.

резонансные

методы

исследования»

Образовательного центра по направлению

Противогрибковую и антибактериальную

«Химия» Научного парка Санкт-Петербургского

активность полученных соединений 2а-д, 3а-в,

государственного университета.

4а-в, д определяли пробирочным методом

двукратных серийных разведений в жидкой

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

питательной среде [10]. Исследуемые соединения

массой 0.05 г растворяли в 5 мл ДМСО, получая

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

основной раствор вещества в концентрации

интересов.

10⁴ мкг/мл. Данный раствор служил основой для

рабочего раствора, имеющего концентрацию 2×

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

10³ мкг/мл, который последовательно разводили

двукратно в жидкой питательной среде в ряду из

1. Гейн В.Л., Бобровская О.В., Селиверстов Г.В.,

пробирок.

Концентрация исследуемых

Слепухин П.А. // ЖОХ. 2016. Т. 86. Вып. 2. С. 272;

соединений в первой пробирке ряда разведений в

Gein V.L., Bobrovskaya O.V., Seliverstov G.V.,

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 4 2019

СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

551

Slepukhin P.A. // Russ. J. Gen. Chem. 2016. Vol. 86.

6. CrysAlisPro, Agilent Technologies, Version

N 2. Р. 300. doi 10.1134/S107036321602016X

1.171.37.33 (release 27-03-2014 CrysAlis171 .NET).

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.:

7. Palatinus L., Chapuis G. // J. Appl. Crystallogr. 2007.

Новая волна, 2012. С. 824.

Vol. 40. Р. 786. doi 10.1107/S0021889807029238.

3. Гейн В.Л., Бобровская О.В., Русских А.А., Петухо-

ва Н.Н. // ЖОХ. 2018. Т. 88. Вып. 2. С. 338;

P. 3. doi 10.1107/S2053229614024218

Gein V.L., Bobrovskaya O.V., Russkikh A.A., Petukho-

9. Dolomanov O.V., Bourhis L.J., Gildea R.J, Ho-

va N.N. // Russ. J. Gen. Chem. 2018. Vol. 88. N 2.

ward J.A.K., Puschmann H. // J. Appl. Crystallogr.

Р. 334. doi 10.1134/S1070363218020238

2009. Vol. 42. P. 339. doi 10.1107/S0021889808042726

4. Бобровская О.В., Гейн В.Л., Селиверстов Г.В.,

Чащина С.В., Дмитриев М.В. // ЖОХ. 2017. Т. 87.

10. Руководство по проведению доклинических

Вып. 12. С. 1957; Bobrovskaya O.V., Gein V.L.,

исследований лекарственных средств / Под ред.

Seliverstov G.V., Chashchina S.V., Dmitriev M.V. //

А.Н. Миронова, Н.Д. Бунятян, А.Н. Васильева,

Russ. J. Gen. Chem. 2017. Vol. 87. N 12. Р. 2776. doi

О.Л. Верстаковой, М.В. Журавлевой, В.К. Лепахина,

10.1134/S1070363217120040

Н.В. Коробова, В.А. Меркулова, С.Н. Орехова,

И.В. Сакаевой, Д.Б. Утешева, А.Н. Яворского. М.:

5. Cordeiro R.A., Teixeira C.E.C., Brilhante R.S.N.,

Гриф и К, 2012. Ч. 1. 944 с.

Castelo-Branco D.S.C.M., Paiva M.A.N., Leite J.J.G.,

Lima D.T., Monteiro A.J., Sidrim J.J.C., Ro-

11. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки

cha M.F.G. // Med. Mycology. 2013. Vol. 51. N 1.

фармакологического эффекта. Ленинград: Медгиз,

P. 53. doi 10.3109/13693786.2012.692489

1963. С. 81.

Synthesis and Biological Activity of 5-Aryl-N-{4-[(1,3-thiazol-2-yl)-

sulfamoyl]phenyl}-1-phenylpyrazole-3-carboxamides

and Their Salts

V. L. Gein^a,*, O. V. Bobrovskaya^a, A. A. Russkikh^a, V. V. Novikova^a, O. N. Gein^a,

Yu. N. Karpenko^a, S. V. Chaschina^b, M. V. Dmitriev^b, and A. N. Yankin^c

^aPerm State Pharmaceutical Academy, ul. Polevaya 2, Perm, 614990 Russia

*e-mail: geinvl48@mail.ru

^bPerm State Natsional Research University, Perm, Russia

^cSt. Petersburg State University, St. Petersburg, Russia

Received November 15, 2018; revised November 15, 2018; accepted November 22, 2018

Reaction of 4-aryl-2-hydroxy-4-oxo-N-{4-[(1,3-thiazol-2-yl)sulfamoyl]phenyl}but-2-enamides with phenylhyd-

razine in glacial acetic acid afforded 5-aryl-N-{4-[(1,3-thiazol-2-yl)sulfamoyl]phenyl}-1-phenylpyrazole-3-

carboxamides, which were converted into silver salts when treated with an equimolar amount of silver nitrate in

ethanol-DMF (2:1). 5-Aryl-N-{4-[(1,3-thiazol-2-yl)sulfamoyl]phenyl}-1-phenylpyrazole-3-carboxamides sodium

salts were synthesized by reacting with sodium methoxide methanol-DMF (1:1). Analgesic, anti-inflammatory

and antimicrobial activity of the compounds obtained was studied.

Keywords: pyrazole-3-carboxamides, silver and sodium salts of pyrazole-3-carboxamides, analgesic activity,

anti-inflammatory activity, antimicrobial activity

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 4 2019