ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2019, том 89, № 4, с. 561-565

УДК 547.857.4;547.859.1;547.859.3

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ 1-АЛЛИЛ(МЕТАЛЛИЛ)ТЕОБРОМИНА

С ГАЛОГЕНАМИ

^aЮжно-Уральский государственный университет (НИУ), пр. Ленина 76, Челябинск, 454080 Россия

*e-mail: osheko_kseniya@mail.ru

^bУральский федеральный университет имени первого Президента России Б. Н. Ельцина, Екатеринбург, Россия

Поступило в Редакцию 6 сентября 2018 г.

После доработки 16 сентября 2018 г.

Принято к печати 17 сентября 2018 г.

Изучены реакции брома и иода с 1-аллилтеобромином и 1-металлилтеобромином. Показано, что в

зависисмости от природы галогена и исходного теобромина реакция может приводить к продуктам

присоединения по двойной связи, оксазолопуринам или комплексным соединениям.

Ключевые слова: теобромин, 1-металлилтеобромин, оксазолопурин, алилтеобромин

DOI: 10.1134/S0044460X190400097

Известно, что производные теобромина обладают

Металлилтеобромин

1б получен впервые

антигипоксической активностью [1]. В то же время

алкилированием теобромина металлилхлоридом в

в литературе отсутствуют данные об оксазоло-

ДМФА в присутствии безводного карбоната калия

пуриниевых системах, которые могут обладать

(схема 2).

высокой биологической активностью.

Взаимодействие аллилтеоброминов

1a, б с

В настоящей работе с целью получения новых

бромом может протекать по различным

конденсированных оксазолопуриниевых систем

направлениям: галогенирование с последующей

нами изучено взаимодействие 1-аллилтеобромина

циклизацией в

[1,3]оксазоло[2,3-i]пуриниевые

1a и 1-металлилтеобромина 1б с бромом и иодом.

системы или присоединение брома к двойной

связи.

Установлено,

что

взаимодействие

Ранее синтез соединения 1a был осуществлен

теобромина 1a с бромом в хлороформе приводит к

алкилированием теобромина аллилбромидом в

образованию

1-(2,3-дибромпропил)теобромина

ДМФА или изопропиловом спирте в присутствии

(схема 3). В спектре ЯМР ¹Н соединения 2 имеются

основания (i-BuONa, NaOH или K₂CO₃)

[2-6].

сигналы протонов CH₂Br в виде двух дублетов

Нами теобромин

1а получен в ДМФА в

дублетов в области

3.95-4.05 м. д., сигналы

присутствии K₂CO₃. Данные спектра ЯМР

¹Н

группы NCH₂ регистрируются при 4.25 и 4.43 м. д.,

соединения 1a и температура плавления близко

протон группы CHBr проявляется при 4.68 м. д.,

совпадают с литературными данными [2].

что близко совпадает с сигналами аналогичных

В масс-спектре аллилтеобромина

1a присут-

протонов в N-(2,3-дибромпропил)изатине [7].

ствует пик молекулярного иона [M]^+• с интенсив-

ностью

82%, а максимальной интенсивностью

Сложнее протекает взаимодействие металлил-

обладает пик с m/z 205, обусловленный отрывом

теобромина 1б с бромом в уксусной кислоте и

метильного радикала (схема 1). На наш взгляд,

дихлорметане. Из реакционного раствора выпадает

высокая интенсивность сигнала свидетельствует об

смесь двух изомеров: бромидов 6-(бромметил)-

образовании устойчивых трициклических систем А

1,4,6-триметил-9-оксо-3a,4,6,7,9,9a-гексагидро-1H-

или Б. Для фрагментации аллилтеобромина 1a

оксазоло[3,2-a]пуриния

3 и

8-(бромметил)-1,4,8-

характерен отрыв аллилизоцианата и дальнейшее

триметил-5-оксо-3a,4,5,7,8,9b-гексагидро-1H-окса-

элиминирование СО (пики с m/z

137 и

109

золо[2,3-i]пуриния

4 в соотношении

1:0.63 в

соответственно).

уксусной кислоте и 1:0.95 в хлороформе (схема 4).

561

562

ПЕТРОВА и др.

Схема 1.

-AllNCO

-CH₃

N N

m/z 137

m/z 220

m/z 205

-CO

-CH₃

N N

m/z 109

m/z 205

Схема 2.

N Br

N N

1б

Спектры ЯМР ¹Н бромидов 3 и 4 очень близки, а

и в случае аддукта 2, в спектре ЯМР ¹Н соединения

сигнал протона Н⁸ смещен в слабое поле

5 протон Н⁸ проявляется в виде синглета в той же

относительно исходного соединения 1б (7.88→8.45-

области, что и в случае исходного соединения 1б.

8.80 м. д.), что обусловлено появлением поло-

При реакции теобромина 1a с иодом образуется

жительного заряда в системе. В случае линейной

комплекс иода с 1-аллилтеобромином 6 (схема 5),

структуры 3 сигнал протона имидазольного кольца

выделенный в виде темного порошкообразного

находится в более слабом поле, чем сигнал того же

вещества и не имеющий определенного состава. В

протона в случае системы 4.

Н комплекса 6 имеются сигналы

спектре ЯМР ¹

В растворе уксусной кислоты после отделения

протонов аллильной группы.

бромидов

3 и

4 нами обнаружен продукт

присоединения брома по двойной связи - 1-(2,3-

Иначе протекает взаимодействие металлилтео-

дибром-2-метилпропил)теобромин 5 (схема 4). Как

бромина 1б с иодом: в результате реакции был

Схема 3.

Br₂

N N

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 4 2019

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ 1-АЛЛИЛ(МЕТАЛЛИЛ)ТЕОБРОМИНА

563

Схема 4.

Br^-

Br₂

1б

N N

Схема 5.

ТМС, растворитель - ДМСО-d₆. Масс-спектр снят

на газовом хромато-масс-спектрометре GCMS-

QP2010 Ultra, Shimadzu (ЭУ, 70 эВ).

I₂

* I₂

1-Аллилтеобромин

(1a) синтезирован по

методике [5]. Выход 80%, белый порошок, т. пл.

N N

147-148°С (т. пл. 142-143°С [2], 143°С [6]). Масс-

спектр, m/z (I_отн, %): 220 (82.5) [M]⁺, 219 (20.0) [M -

H]⁺, 205 (100) [M - СH₃]⁺, 203 (20.0) [M - OH]⁺, 191

выделен порошкообразный трииодид 6-(иодметил)-

(7.5), 175 (5.0), 165 (5.0), 150 (7.4), 138 (15.0), 137

1,4,6-триметил-9-оксо-3a,4,6,7,9,9a-гексагидро-1H-

(6.4)

[M - СH₂=CHCH₂NCO]^•+, 136 (12.5) [M -

оксазоло[3,2-a]пуриния, который при взаимо-

СH₂=CHCH₂NCO

- H]⁺,

109

(37.5)

действии с иодидом натрия в ацетоне переходил в

СH₂=CHCH₂NCO - CO]⁺, 82 (24.5), 70 (13.5), 67

иодид

6-(иодметил)-1,4,6-триметил-9-оксо-

(37.0), 56 (9.9), 55 (24.4), 42 (22.5), 40 (25).

3a,4,6,7,9,9a-гексагидро-1H-оксазоло[3,2-a]пуриния

1-Металлилтеобромин (1б). К раствору 360 мг

7 (схема

7).

В спектре ЯМР

¹Н протон

имидазольного кольца проявляется при 8.75 м. д.,

(2 ммоль) теобромина в 10 мл ДМФА добавляли

276 мг (2 ммоль) безводного карбоната калия,

что свидетельствует об образовании линейной

раствор нагревали на водяной бане в течение

оксазолопуриниевой системы.

30 мин. К полученной смеси добавляли раствор

Таким образом, бром реагирует с

1-аллил-

0.19 мл (2 ммоль) металлилхлорида в 1 мл ДМФА.

теобромином с образованием продукта присое-

Полученную смесь нагревали на водяной бане в

динения по двойной связи, а с

1-металлил-

течение 5 ч. Осадок отфильтровывали, фильтрат

теобромином - смеси оксазолопуринов и 1-(2,3-

упаривали, полученный остаток промывали водой

дибром-2-метилпропил)теобромина.

Взаимо-

и сушили. Выход 384 мг (82%), серый порошок, т.

действие 1-аллилтеобромина с иодом приводит к

пл. 68-72°С. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 1.76 с (3Н,

образованию комплекса, а металлилтеобромина - к

CH₃), 3.39 с (3H, N³CH₃) , 3.94 с (3H, N⁷CH₃), 4.39 с

образованию линейного оксазолопурина.

(2Н, NСН₂), 4.59 c (1H, СH₂), 4.75 с (1Н, СH₂), 7.88

с (1Н, Н⁸). Найдено, %: С 56.42; H 5.99;N 23.90.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

C₁₁H₁₄N₄O₂. Вычислено, %: С 56.40; H 6.02; N

23.92. M 234.25.

Спектры ЯМР

¹Н

(400 МГц) записаны на

приборе Bruker AVANCE II, внутренний стандарт -

1-(2,3-Дибромпропил)теобромин (2). К раствору

0.052 мл (1 ммоль) брома в 5 мл хлороформа

добавляли 0.110 г (0.5 ммоль) 1-аллилтеобромина.

Схема 6.

Через 48 ч упаривали растворитель. Выход 0.137 г

(72%), масло. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 3.41 с (3Н,

N³CH₃), 3.89 с (3H, N⁷CH₃), 3.95 м и 4.02 м (2Н,

I₂

1б

I^-

CH₂Br), 4.44 м и 4.27 м (2Н, NCH₂), 4.69 м (1Н,

CHBr), 8.07 с (1Н, Н⁸). Найдено, %: С 31.57; H 3.17;

N N

N 14.77. C₁₀H₁₂Br₂N₄O₂. Вычислено, %: С 31.60; H

3.18; N 14.74. M 380.04.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 4 2019

564

ПЕТРОВА и др.

Взаимодействие 1-металлилтеобромина с бромом

пуриния (7). К раствору 254 мг (1 ммоль) иода в

в уксусной кислоте. а. К раствору 0.052 мл

5 мл хлороформа (уксусной кислоты) добавляли

(1 ммоль) брома в

5 мл уксусной кислоты

0.5 ммоль

1-металлилтеобромина. Через

48 ч

добавляли

0.118 г

(0.5 ммоль)

1-металлил-

отфильтровывали образовавшийся темно-коричневый

теобромина. Через 48 ч отфильтровали образо-

осадок трииодида 6-(иодметил)-1,4,6-триметил-9-

вавшийся осадок. Фильтрат упаривали, в остатке -

оксо-3a,4,6,7,9,9a-гексагидро-1H-оксазоло[3,2-a]-

маслообразный

1-(2,3-дибром-2-метилпропил)тео-

пуриния, сушили, затем растворяли в ацетоне,

бромин. Осадок обрабатывали ацетоном и отфиль-

добавили NaI и отфильтровывали образовавшийся

тровывали 0.069 г (выход 35%) смеси бромидов

светло-желтый осадок. Выход 0.146 г (60%), т. пл.

6-(бромметил)-1,4,6-триметил-9-оксо-3a,4,6,7,9,9a-

97-98°С. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 1.96 с (3Н,

гексагидро-1H-оксазоло[3,2-a]пуриния и 8-(бром-

N⁶CH₃), 3.65 с (3Н, N⁴CH₃), 3.95 с (3H, N¹CH₃), 3.40

метил)-1,4,8-триметил-5-оксо-3a,4,5,7,8,9b-гекса-

м и 3.76 м (2Н, NCH₂), 4.42 м (2Н, CH₂Br), 8.75 с

гидро-1H-оксазоло[2,3-i]пуриния в соотношении

(1Н, Н²).

1.57:1.

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

б. К раствору 0.052 мл (1 ммоль) брома в 5 мл

дихлорметана добавляли

0.118 г

(0.5 ммоль)

Работа выполнена при финансовой поддержке

1-металлилтеобромина. Через 48 ч отфильтровывали

Правительства РФ (Постановление

№ 211 от

образовавшийся осадок, сушили, затем обраба-

16.03.2013 г., соглашение № 02.A03.21.0011) и

тывали ацетоном и отфильтровывали

0.138 г

Министерства образования и науки РФ в рамках

(выход 70%) смеси бромидов 6-(бромметил)-1,4,6-

государственного задания (№ 4.9665.2017/8.9).

триметил-9-оксо-3a,4,6,7,9,9a-гексагидро-1H-окса-

золо[3,2-a]пуриния и 8-(бромметил)-1,4,8-триметил-

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

5-оксо-3a,4,5,7,8,9b-гексагидро-1H-оксазоло[2,3-i]

пуриния в соотношении 1:0.95.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

Бромид 6-(бромметил)-1,4,6-триметил-9-оксо-

интересов.

3a,4,6,7,9,9a-гексагидро-1H-оксазоло[3,2-a]-

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

пуриния (3). Спектр ЯМР ¹Н), δ, м. д.: 1.91 с (3Н,

N⁶CH₃), 3.62 с (3Н, N⁴CH₃), 3.94 с (3H, N¹CH₃), 4.15

1. Zlatkov A., Peikov P., Rodriguez-Alvarez J., Danchev N.,

м и 4.22 м (2Н, CH₂Br), 4.19 м (2Н, NCH₂), 8.79 с

Nikolova I., Mitkov J. // Eur. J. Med. Chem.

2000.

(1Н, Н²).

Vol. 35. N 10. P. 941. doi 10.1016/s0223-5234(00)

Бромид 8-(бромметил)-1,4,8-триметил-5-оксо-

01172-7

3a,4,5,7,8,9b-гексагидро-1H-оксазоло[2,3-i]-

2. Hung-Kun L., Fen-Tair L. // J. Chin. Chem. Soc. 2012.

пуриния (4). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 1.92 с (3Н,

Vol. 59. N 3. P. 394. doi 10.1002/jccs.201100565

N⁸CH₃), 3.85 с (3Н, N⁴CH₃), 4.02 с (3H, N¹CH₃), 4.38

3. Pat. 94/00674 (1993). USA.

м и 4.45 м (2Н, CH₂Br), 4.41 м (2Н, NCH₂), 8.47 с

4. Madyastha K.M., Sridhar G.R. // J. Chem. Soc. Perkin

(1Н, Н²).

Trans. 1. 1999. N 6. P. 677. doi 10.1039/a900089e

1-(2,3-Дибром-2-метилпропил)теобромин

(5).

5. Lysakowska M., Balzarini J., Piotrowska D.G. // Arch.

Pharm. 2014. Vol. 347. N 5. P. 341. doi 10.1002/

Выход 0.077 г (39%, метод а). Спектр ЯМР ¹Н, δ,

ardp.201300382

м. д.: 1.21 с (3H, CH₃), 3.48 с (3Н, N³CH₃), 3,94 с

(3H, N⁷CH₃), 3.46 с (2Н, CH₂Br), 4.13-4.15 м (2Н,

6. Daly J.W., Padgett W.L., Shamim M.T. // J. Med. Chem.

1986. Vol. 29. N 7. P. 1305. doi 10.1021/jm00157a035

NCH₂), 7.94 с (1Н, Н⁸). Найдено, %: С 33.51; H 3.59;

7. Украинец И.В., Березнякова Н.Л., Горохова О.В.,

N 14.19. C₁₁H₁₄Br₂N₄O₂. Вычислено, %: С 33.53; H

Шишкина С.В. // ХГС. 2009. Т. 45. № 10. С. 1546;

3.58; N 14.22. M 394.06.

Ukrainets I.V., Bereznyakova N.L., Gorokhova O.V.,

Иодид

6-(иодметил)-1,4,6-триметил-9-оксо-

Shishkina S.V. // Chem. Heterocycl. Compd.

2009.

3a,4,6,7,9,9a-гексагидро-1H-оксазоло[3,2-a]-

Vol. 45. N 10. P. 1241. doi 10.1007/s10593-010-0413-5

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 4 2019