ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2019, том 89, № 4, с. 639-642

ПИСЬМА В

РЕДАКЦИЮ

УДК 547.892

СИНТЕЗ 3-МЕРКАПТОПРОПИОНИЛЬНЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ 1,3,4-БЕНЗОТИАДИАЗЕПИНА КАК

ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ ИНГИБИТОРОВ ВАЗОПЕПТИДАЗ

И. В. Лагода^c, А. В. Якиманскийa,d

^aИнститут высокомолекулярных соединений Российской академии наук,

Большой пр. В. О. 31, Санкт-Петербург, 199004 Россия

*е-mail: ershov305@mail.ru

^bСанкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет),

Санкт-Петербург, Россия

^cГосударственный научно-исследовательский испытательный институт военной медицины

Министерства обороны РФ, Санкт-Петербург, Россия

^dСанкт-Петербургский государственный университет, Санкт-Петербург, Россия

Поступило в Редакцию 10 января 2019 г.

После доработки 10 января 2019 г.

Принято к печати 17 января 2019 г.

На основе гидразида 2-меркаптобензойной кислоты разработан метод синтеза 3-меркаптопропионильных

производных 5-оксо-1,3,4-бензотиадиазепин-4-уксусной кислоты - потенциальных антигипертензивных

веществ, ингибиторов вазопептидаз.

Ключевые слова: гидразид

2-меркаптобензойной кислоты,

1,3,4-бензотиадиазепины, ингибиторы

вазопептидаз

DOI: 10.1134/S0044460X19040218

Ингибиторы вазопептидаз

- антигипертен-

вание семичленного 1,3,4-бензотиадиазепинового

зивные препараты нового поколения, обладающие

цикла. Гидразид 2-меркаптобензойной кислоты 1

селективной ингибирующей активностью в

реагирует с формальдегидом в водном метаноле

отношении ангиотензин-превращающего фермента

при

50°C, приводя с выходом

70% к

1,3,4-

и нейтральной эндопептидазы. Этот класс

бензотиадиазепин-5-ону

результате

препаратов открывает принципиально новую

внутримолекулярного присоединения SH-группы в

возможность лечения артериальной гипертензии,

интермедиате А к связи C=N (схема 1). Циклизация

селективно блокируя накопление в организме

с образованием семичленного 1,3,4-бензотиадиазе-

ангиотензина-II и инактивируя эндогенные пеп-

пинового цикла является общим свойством

тиды, обладающие сосудорасширяющими свой-

продуктов конденсации карбонильных соединений

ствами [1-3].

с гидразидом 2-меркаптобензойной кислоты [8].

Ацилирование соединения 2 хлорангидридом 3-

Целью данной работы, являющейся продол-

(ацетилтио)пропионовой кислоты идет в ацетоне

жением поиска новых синтетически доступных

при 5-10°C в присутствии эквимолярного коли-

антигипертензивных препаратов

[4-7], является

чества пиридина в течение 10 ч с образованием 3-

изучение методов синтеза и строения производных

(3-ацетилтиопропионил)-1,3,4-бензотиадиазепина 3

бензо-1,3,4-тиадиазепина, содержащих 3-меркапто-

с выходом 65%. Последний алкилируется по NH-

пропионильный фрагмент. Ключевой стадией,

группе метилбромацетатом в N,N-диметилацет-

определяющей стратегию синтеза, является образо-

амиде в присутствии эквивалентного количества

639

640

ЕРШОВ и др.

Схема 1.

NHNH₂

N O

iii

AcS

N O

COOMe

COOH

i: HCHO, K₂СО₃, Н₂О, МеОН, 50 °C, 10 мин; ii: AcSCH₂CH₂COCl, Ме₂СО, Py, 5°C, 24 ч; iii: BrCH₂COOMe, NaH, DMA,

50°C, 2 ч; iv: NH₃(водн.), NaОH, 50°C, 10 ч.

NaH, давая с выходом 60% метиловый эфир 5-оксо-

J = 7.8, 5.0 Гц), 7.47-7.60 м (4Н, Ar), 9.44 д (1H,

1,3,4-бензотиадиазепин-4-уксусной кислоты 4. Под

NHCO, J = 5.0 Гц). Спектр ЯМР ¹³C, δ_С, м. д.: 58.50

действием водного аммиака происходит одно-

(С²), 128.42, 129.30, 131.16, 133.38, 140.96 (Ar),

временный гидролиз S-ацетильной и метил-

173.60 (С⁵).

ацетатной групп в продукте 4 с образованием

3-(3-Ацетилтиопропионил)-1,3,4-бензотиадиа-

целевой 3-(3-меркаптопропионил)-5-оксо-1,3,4-бензо-

зепин-5-он

(3). К раствору 3.60 г (20 ммоль)

тиадиазепин-4-уксусной кислоты 5 с выходом 65%

соединения 2 в 30 мл Ме₂СО и 3.5 мл пиридина

(схема 1).

при 5-10°С добавляли 6.64 г (40 ммоль) хлор-

Таким образом, разработан четырехстадийный

ангидрида

3-ацетилтиопропионовой кислоты,

метод синтеза неизвестной ранее 3-(3-меркапто-

смесь выдерживали при 25°С в течение 10 ч.

пропионил)-1,3,4-бензотиадиазепин-4-уксусной

Растворитель удаляли при пониженном давлении,

кислоты - потенциального антигипертензивного

к остатку добавляли 30 мл H₂O и нейтрализовали

препарата, ингибитора вазопептидаз. Следует

0.1 M. HCl. Смесь экстрагировали 75 мл AcOEt и

отметить, что продукт 5 не содержит хиральных

сушили Na₂SO₄. Растворитель удаляли при

центров, что значительно упрощает синтез,

пониженном давлении, выпавшие кристаллы

поскольку не предполагает стадий разделения

отфильтровывали, сушили и перекристаллизовы-

энантиомеров, а синтез основан на коммерчески

вали из ацетонитрила. Выход 4.35 г (70%), т. пл.

доступных исходных соединениях.

156-158°C. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 2.25 с (3H,

CH₃CO), 2.27 м (1Н, СН₂CO), 2.75 м (1Н, СН₂CO),

Гидразид

2-меркаптобензойной кислоты

1 и

2.79 м (2Н, СН₂S), 4.36 д (1Н, Н², J_АХ = 11.2 Гц),

хлорангидрид 3-(ацетилтио)пропионовой кислоты

5.69 д (1Н, Н², J_АХ = 11.2 Гц), 7.50-7.58 м (4Н, Ar),

были получены по известным методикам [9] и [10]

10.56 c (1Н, NHCO). Спектр ЯМР ¹³C, δ_С, м. д.:

соответственно.

S), 51.43 (С²);

23.48 (СН₂), 30.43 (CH₃), 32.94 (СН₂

1,3,4-Бензотиадиазепин-5-он (2). К смеси 4.20 г

128.16, 129.43, 129.57, 132.00, 133.68, 139.13 (Ar),

(25

ммоль) гидразида

2-меркаптобензойной

172.01 (C=O), 172.25 (С⁵), 195.23 (C=O). Найдено,

кислоты 1, 0.10 г K₂СО₃ в 10 мл Н₂О и 5 мл МеОН при

%: C,

50.23, H,

4.61, N,

8.96. C₁₃H₁₄N₂O₃S₂.

50°C добавляли 2.2 мл 40%-ного раствора форма-

Вычислено, %: C 50.30, H 4.55, N 9.03.

лина. Выпавшие после охлаждения кристаллы

отфильтровывали, сушили и перекристаллизо-

Метиловый эфир 3-(3-ацетилтиопропионил)-

вывали из ацетонитрила. Выход 2.92 г (65%), т. пл.

1,3,4-бензотиадиазепин-5-он-4-уксусной кислоты

201-203°C (т. пл. 204-206°C [9]). Спектр ЯМР¹Н,

(4). Смесь 3.10 г (10 ммоль) соединения 3, 0.32 г

δ, м. д.: 4.29 д (2Н, Н², J = 7.8 Гц), 5.69 д. т (1Н, NH,

(13 ммоль) гидрида натрия и 2.00 г (12 ммоль)

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 4 2019

СИНТЕЗ 3-МЕРКАПТОПРОПИОНИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

641

метилбромацетата в 30 мл N,N-диметилацетамида

снимали на спектрометре Bruker AV-400 при

выдерживали при 50°С в течение 10 ч. После

рабочих частотах 400 и 100 MГц в растворе ДМСО-

удаления части растворителя при пониженном

d₆. Чистоту полученных соединений контроли-

давлении к смеси добавляли

50 мл H₂O, и

ровали методом ТСХ на пластинках Silufol UV-254

органический слой экстрагировали этилацетатом.

в системе бензол-Me₂CO, 4:1.

Растворитель удаляли при пониженном давлении,

остаток хроматографировали на колонке (элюент -

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

гексан-Ме₂СО, 5:1). Выход 2.29 г (60%), масло.

Спектр ЯМР¹Н, δ, м. д.: 2.25 c (3H, CH₃CO), 2.30 м

Авторы статьи заявляют об отсутствии

(1Н, СН₂CO), 2.69 м (1Н, СН₂CO), 2.80 м (1Н,

конфликта интересов.

СН₂S), 2.91 м (1Н, СН₂S), 3.73 c (3H, CH₃O), 4.51 д

(1Н, CH₂, J_АB = 17.0 Гц), 4.65 д (1Н, Н², J_АХ =

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

11.5 Гц), 4.73 д (1Н, CH₂, J_АB = 17.0 Гц), 5.71 д (1Н,

1. Trippodo N.C., Robl J.A., Asaad M.M., Fox M., Pan-

Н², J_АХ = 11.5 Гц), 7.50-7.55 м (4Н, Ar). Спектр

chal B.C., Schaeffer T.R. // Am. J. Hyp. 1998. Vol. 11.

ЯМР ¹³C, δ_С, м. д.: 23.40 (СН₂), 30.43 (CH₃), 32.27

N 3. P. 363. doi 10.1016/S0895-7061(97)00404-4

(СН₂S),

49.87 (CH₂),

50.27 (С²), 52.24 (CH3O),

2. Hubner R.A., Kubota E., Casley D.J., Johnston C.I.,

128.23, 129.37, 129.69, 132.29, 133.69, 138.59 (Ar),

Burrell L.M. // J. Hyp. 2001. Vol. 19. N 5. P. 941. doi

168.32 (С=O), 170.91 (C=O), 172.00 (С5),

195.21

10.1097/ 00004872-200105000-00015

(C=O). Найдено,

%: C 50.19; H

4.80; N

7.27.

3. Sagnella G.A. // J. Ren. Ang. Aldost. Syst. 2002. Vol. 3.

C₁₆H₁₈N₂O₅S₂. Вычислено, %: C 50.25; H 4.74; N

N 2. P. 90. doi 10.3317/jraas.2002.023

7.32.

4. Ершов А.Ю., Наследов Д.Г., Лагода И.В., Шаманин В.В. //

3-(3-Меркаптопропионил)-1,3,4-бензотиадиа-

ХГС. 2014. № 7. C. 1119; Ershov A.Yu., Nasledov D.G.,

зепин-5-он-4-уксусная кислота

(5). Суспензию

Lagoda I.V., Shamanin V.V.

// Chem. Heterocycl.

3.95 г (10 ммоль) соединения 4 и 0.40 г NaОH в

Compd. 2014. Vol. 50. N 7. P. 1032. doi 10.1007/

40 мл 25%-ного водного аммиака выдерживали при

s10593-014-1560-x

50°С в течение 10 ч. После нейтрализации 0.1 М.

5. Ершов А.Ю., Наследов Д.Г., Парилова Е.В., Ла-

раствором HCl продукт экстрагировали

года И.В., Шаманин В.В. // ЖОрХ. 2014. Т. 50.

Вып.

8. С.

1181; Ershov A.Yu., Nasledov D.G.,

этилацетатом, сушили Na₂SO₄, растворитель

Parilova E.V., Lagoda I.V., Shamanin V.V. // Russ. J.

удаляли при пониженном давлении, остаток

Org. Chem. 2014. Vol. 50. N 8. P. 1164. doi 10.1134/

отфильтровывали и перекристаллизовывали из

S107042801 408016

ацетонитрила. Выход 2.12 г (65%), т. пл. 114-116°C.

6. Ершов А.Ю., Сусарова Т.В., Черница Б.В., Шаманин В.В.

Спектр ЯМР¹Н, δ, м. д.: 2.09 м (1Н, СН₂CO), 2.24

Пат. 2455287 (2012). РФ.

т (1Н, SН, J = 7.5 Гц), 2.37 м (1Н, СН₂CO), 2.52 м

7. Ершов А.Ю., Наследов Д.В., Насонова К.В.,

(1H, СН₂S), 2.91 м (1H, СН₂S), 4.41 д (1Н, CH₂,

Шаманин В.В., Пат. 2526619 (2014). РФ.

J_АB = 17.5 Гц), 4.62 д (1Н, Н², J_АB = 17.5 Гц), 4.68 д

8. Ершов А.Ю., Лагода И.В., Мокеев М.В., Якимович С.И.,

(1Н, CH₂, J_АХ = 11.5 Гц), 5.70 д (1Н, Н², J_АХ = 11.5

Зерова И.В., Пакальнис В.В., Шаманин В.В. // ХГС.

Гц),

7.48-7.59 м

(4H, Ar),

12.95 уш. с

(1H,

2008. № 3. C. 460; Ershov A.Yu., Lagoda I.V., Mo-

COOH). Спектр ЯМР ¹³С, δ_С, м. д.: 25.80 (СН₂SH),

keev M.V., Yakimovich S.I., Zerova I.V., Pakalnis V.V.,

32.52 (СН₂), 49.92 (CH₂), 50.63 (С²), 128.44, 129.35,

Shamanin V.V. // Chem. Heterocycl. Compd.

2008.

129.74, 132.26, 133.70, 138.91 (Ar), 169.38 (С=O),

Vol. 44. N 3. P. 356. doi 10. 1007/s10593-008-0052-2

170.92 (C=O), 172.30 (С⁵). Найдено, %: C 47.78; H

9. Katz L., Karger L.S., Schroeder W., Cohen M.S. //

4.27; N 8.63. C₁₃H₁₄N₂O₄S₂. Вычислено, %: C 47.84;

J. Org. Chem. 1953. Vol. 18. N 10. P. 1380. doi

H 4.32; N 8.58.

10.1021/jo500 16a019

Элементный анализ проводили на анализаторе

10. Daeniker H.U., Druey J. // Helv. Chim. Acta. 1957.

CHN Hewlett Packard 185B. Спектры ЯМР ¹Н и ¹³С

Vol. 40. N 7. P. 2148. doi 10.1002/hlca.19570400714

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 4 2019

642

ЕРШОВ и др.

Synthesis of 3-Mercaptopropionyl Derivatives

of 1,3,4-Benzothiadiazepine as Potential Vasopeptidase Inhibitors

A. Yu. Ershova,b, *, A. A. Martynenkov^a, D. G. Nasledov^a,

I. V. Lagoda^c, and A. V. Yakimanskiia,d

^a Institute of Macromolecular Compounds of the Russian Academy of Sciences,

Bol’shoi Prospect V. O. 31, St. Petersburg, 199004 Russia

*e-mail: ershov305@mail.ru

^bSt. Petersburg State Institute of Technology (Technical University), St. Petersburg, Russia

^cState Research Testing Institute of Military Medicine, Ministry of Defense of the Russian Federation, St. Petersburg, Russia

^dSt. Petersburg State University, St. Petersburg, Russia

Received January 10, 2019; revised January 10, 2019; accepted January 17, 2019

On the basis of 2-mercaptobenzoic acid hydrazide, a method was developed for the synthesis of 3-mercapto-

propionyl derivatives of 5-oxo-1,3,4-benzothiadiazepine-4-acetic acid - potential antihypertensive agents, vaso-

peptidase inhibitors.

Keywords: hydrazide 2-mercaptobenzoic acid, 1,3,4-benzothiadiazepines, vasopeptidase inhibitors

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 4 2019