ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2019, том 89, № 5, с. 707-711

УДК 547.854.83;547.859.3

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ 3-АЛЛИЛ-6-МЕТИЛ-2-ТИОУРАЦИЛА

С БРОМОМ И ИОДОМ

Южно-Уральский государственный университет (НИУ), пр. Ленина 76, Челябинск, 454080 Россия

*e-mail: kim_dg48@mail.ru

Поступило в Редакцию 29 декабря 2018 г.

После доработки 29 декабря 2018 г.

Принято к печати 24 января 2019 г.

3-Аллил-6-метил-2-тиоурацил реагирует с иодом с образованием иодида 2-иодметил-7-метил-5-оксо-3,5-

дигидро-2H-тиазоло[3,2-a]пиримидиния. Реакция с бромом приводит к образованию смеси бромидов

2-бромметил-7-метил-5-оксо-3,5-дигидро-2H-тиазоло[3,2-a]пиримидиния и

6-бром-2-броммметил-7-

метил-5-оксо-3,5-дигидро-2H-тиазоло[3,2-a]пиримидиния.

Ключевые слова: 2-тиоурацил, тиазоло[3,2-a]пиримидин, галогениды 2-галогенметил-7-метил-5-оксо-

3,5-дигидро-2H-тиазоло[3,2-a]пиримидиния

DOI: 10.1134/S0044460X1905007X

Тиазолопиримидиноны имеют низкую токсич-

6-метил-2-тиоурацила 1 [6]. Следует отметить, что

ность, среди них найдены эффективные противо-

в указанных работах структура соединений

опухолевые, иммуномодулирующие, противо-

исследована лишь методами ИК и ЯМР

воспалительные, психотропные и успокаивающие

спектроскопии, что недостаточно для доказатель-

средства [1-4].

ства положения аллильной группы. Нами 3-аллил-6-

метил-2-тиоурацил

получен по методу,

С целью синтеза новых тиазолопиримидинов

описанному в работе [6], и его структура доказана

мы изучили циклизацию 3-аллил-2-тиоурацила под

методами РСА, ЯМР ¹Н и хромато-масс-спектро-

действием галогенов. Теоретически, в результате

метрии. Последним методом удалось обнаружить в

конденсации 1,3-дикарбонильных соединений с N-

реакционной смеси следы 1-аллил-6-метил-2-тио-

аллилтиомочевиной возможно образование N¹- или

урацила 2 (схема 1).

N³-изомеров или их смеси. В литературе имеются

Кристаллы соединения 1, пригодные для РСА,

противоречивые данные о реакции N-аллил-

получены перекристаллизацией из этанола. Общий

тиомочевины с

1,3-дикарбонильными соедине-

вид молекулы 3-аллил-6-метил-2-тиоурацила 1 в

ниями и их производными. Так, взаимодействие N-

кристалле представлен на рис. 1. В кристаллах

аллилтиомочевины с этиловым эфиром

3,3-ди-

соединения 1 между кислородом одной молекулы

этоксипропионовой кислоты в этаноле в

и аминогруппой другой молекулы образуется

присутствии этилата натрия приводит к образо-

водородная связь (1.94 Å). Наличие протона у

ванию

1-аллил-2-тиоурацила

[5].

С другой

атома N¹ в соединении 1 приводит к объединению

стороны,

при

взаимодействии

N-аллил-

молекул водородными связями не в димеры, как в

тиомочевины с этиловым эфиром 3-адамантил-3-

случае

2-аллилсульфанил-4(3H)-пиримидинонов

оксопропионовой кислоты или этил-5-метил-2-

[7], а в полимерные цепочки (рис. 2).

оксоциклогексанкарбоксилатом в присутствии

этилата натрия образуется N³-аллильное производ-

В масс-спектре соединения

1 имеется пик

ное, а взаимодействие с этилдодеканкарбоксилатом

молекулярного иона с m/z

149, отвечающий

в аналогичных условиях приводит к смеси

элиминированию радикала SH^•. Максимальной

изомеров [5]. Реакция N-аллилтиомочевины с ацето-

интенсивностью обладает пик иона [М - СН₃]⁺. По-

уксусным эфиром в метаноле в присутствии

видимому, это обусловлено тем, что при

метилата натрия протекает с образованием 3-аллил-

элиминировании метильного радикала образуется

707

708

КИМ и др.

Рис. 1. Общий вид молекулы соединения 1 в кристалле

в представлении атомов эллипсоидами тепловых

колебаний с 50%-ной вероятностью.

Рис. 2. Водородные связи в кристалле соединения 1.

устойчивая ароматическая система A (схема

2).

метил-2,3-дигидро-5-оксотиазоло[3,2-a]пиримиди-

Масс-спектр соединения 2 близко совпадает с масс-

нийтрииодид 4. В случае эквимольного соотно-

спектром соединения 1, но отличается интенсив-

шения реагентов выход не достигает 50%. Это

ностью пиков. В частности, пик молекулярного

свидетельствует о том, что галогенциклизация

иона в случае соединения 2 имеет интенсивность

протекает через иодониевый ион 3, противоионом

21% (для соединения

1 интенсивность пика

которого является трииодид-анион (схема

3).

составила 40%). Максимальной интенсивностью в

Образование тригалогенидов на первой стадии

масс-спектре тиоурацила 1 обладает пик с m/z 154,

реакции алкенилсульфидов с галогенами при

который обусловлен элиминированием молекулы

соотношениях 1:1 или 1:2 было доказано ранее в

CO.

работах [14, 15].

При взаимодействии трииодида 4 с иодидом

Тиазолопиримидиниевые системы могут быть

натрия в ацетоне нами выделен иодид 2-иодметил-

синтезированы циклизацией N- и S-аллил-2-

7-метил-2,3-дигидро-5-оксотиазоло[3,2-a]пирими-

тиоурацилов под действием галогенов [6, 8-13].

диния 5. В свою очередь, при взаимодействии

Мы изучили галогенирование тиоурацила

1 с

иодида 5 с иодом в спирте образуется трииодид 4.

целью установления структуры промежуточных

продуктов. Оказалось, что при взаимодействии

Авторы работы

[9] считают, что при

тиоурацила 1 с иодом независимо от соотношения

взаимодействии тиоурацила 1 с бромом образуется

реагентов (1:1 или 1:2) образуется 2-иодметил-7-

продукт присоединения брома по двойной связи

Схема 1.

OEt

MeONa, MeOH

3.5 ч

N S

H₂N S

Схема 2.

−CH₃

-SH

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 5 2019

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ 3-АЛЛИЛ-6-МЕТИЛ-2-ТИОУРАЦИЛА

709

Схема 3.

CH₂

I₃

I₂

NaI, (CH₃)₂CO

I₂, ROH

H₂C

Схема 4.

CH₂

K₂CO₃, ДМФА

Br₂

CHBr

-HBr

CH₂Br

аллильной группы, 3-(2,3-дибромпропил)-6-метил-

оксотиазоло[3,2-a]пиримидиния

9, которые при

2-тиоурацил

который циклизуется под

взаимодействии с ацетоном образуют бромид 2-

действием K₂CO₃ в ДMФА с образованием

бромметил-7-метил-2,3-дигидро-5-оксотиазоло[3,2-

тиазолопиримидинона 7 (схема 4). При двукратном

a]пиримидиния

10 и продукт дальнейшего

избытке брома реакция не останавливается на

электрофильного замещения - 6-бром-2-бромметил-

стадии образования продукта циклизации, а

7-метил-2,3-дигидро-5-оксотиазоло[3,2-a]пирими-

происходит замещение протона пиримидинового

динийбромид 11 в соотношении 3:1 (по данным

кольца на бром [9].

ЯМР ¹Н) (схема 5).

Нами найдено, что при взаимодействии соеди-

На наш взгляд, образование тиазолопурина 7

нения 1 с бромом в уксусной кислоте уже при

происходит через образование трибромида 8. При

эквимольном соотношении реагентов происходит

действии же K₂CO₃ в ДМФА соединение

образование смеси трибромидов 2-бромметил-7-

превращается в тиазолопиримидинон 7. Следует

метил-2,3-дигидро-5-оксотиазоло[3,2-a]пиримиди-

отметить, что в литературе существуют примеры,

ния 8 и 6-бром-2-бромметил-7-метил-2,3-дигидро-5-

где продукты присоединения брома по двойной

Схема 5.

Br₃

Br₂

H₃C

(CH₃)₂CO

H₃C

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 5 2019

710

КИМ и др.

связи аллильной группы не вступают в дальней-

растворителя остаток растворяли в 7 мл ацетона и

шую реакцию внутримолекулярной циклизации

добавляли

130 мг

(0.88 ммоль) NaI. Осадок

[16].

отфильтровывали и сушили. Выход 140 мг (74%),

т. разл. 174-176°С. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 2.14

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

уш. д (3H, CH₃, ⁴J = 0.9 Гц), 3.64-3.71 м (2H, СН₂I),

4.25-4.36 м (3H, NCH₂, SCH), 6.03 уш. к (1H, H⁶,

Спектры ЯМР

¹Н

(500 МГц) записаны на

⁴J = 0.9 Гц), 8.5 уш. с (N⁺H). Спектр ЯМР ¹³С, δ_С,

приборе Bruker Avance-500 в растворе ДМСО-d₆,

м. д.: 11.10 (СН₂I), 22.71 (CH₃), 43.31 (SCH), 53.40

внутренний стандарт - ТМС. Масс-спектр снят на

(NCH₂), 107.32 (C⁶), 159.87 (C⁵), 163.26 (C^8a), 163.40

хромато-масс-спектрометре GCMS-QP2010 Ultra

(C⁷). Найдено,

%: С

22.11; Н

2.23; N

6.38.

Shimadzu (ЭУ,

70 эВ). Элементный анализ

C₈H₁₀I₂N₂OS. Вычислено, %: С 22.01; Н 2.29; N

выполнен на анализаторе Carlo Erba EA

1108.

6.42.

Температуры плавления определены на приборе

Бромирование 3-аллил-6-метил-2-тиоурацила.

ПТП (М). Рентгеноструктурное исследование

К раствору 90 мг (0.49 ммоль) соединения 1 в 5 мл

соединения

1 выполнено на автоматическом

уксусной кислоты добавляли раствор

0.03 мл

четырехкружном дифрактометре D8 QUEST Bruker

(0.49 ммоль) брома в 5 мл уксусной кислоты и

(MoK_α-излучение, λ

0.71073 Å, графитовый

оставили на сутки. После удаления растворителя

монохроматор). Полный набор рентгеноструктурных

остаток обрабатывали ацетоном. Осадок смеси

данных депонирован в Кембриджском банке

монобромидов 2-бромметил-7-метил-2,3-дигидро-5-

структурных данных (CCDC 1006223).

оксотиазоло[3,2-a]пиримидиния

10 и

6-бром-2-

3-Аллил-6-метил-2-тиоурацил (1). К раствору

бромметил-7-метил-2,3-дигидро-5-оксотиазоло[3,2-

350 мг (15 ммоль) металлического натрия в 5 мл

a]пиримидиния 11 фильтровали и сушили.

метанола добавляли 580 мг (5 ммоль) N-аллил-

Бромид

2-бромметил-7-метил-2,3-дигидро-5-

тиомочевины и 0.64 мл (5 ммоль) ацетоуксусного

оксотиазоло[3,2-a]пиримидиния

(10).

Спектр

эфира. Смесь нагревали в течение 3.5 ч, после

ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 2.13 с (3H, CH₃), 3.89 м (2H,

охлаждения добавляли

15 мл воды и нейтра-

СН₂Br), 4.33-4.37 м (3H, NCH₂, SCH), 6.01 с (1Н, Н⁶).

лизовали уксусной кислотой. Белый осадок отфиль-

тровывали и перекристаллизовывали из этанола.

Бромид

6-бром-2-бромметил-7-метил-2,3-ди-

Выход 590 мг (64%), т. пл. 189°С (т. пл. 191°С [6]).

гидро-5-оксотиазоло[3,2-a]пиримидиния

(11).

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 2.32 с (3H, CH₃), 3.92-3.96

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 2.10 д (3H, CH₃, ⁴J =

1.0 Гц), 4.87 д. т (2H, NCH₂, ³J = 5.3, ⁴J = 1.6 Гц),

м (2H, СН₂Br), 4.39-4.42 м (3H, NCH₂, SCH).

5.09 д. к (1H, =CHH, ³J = 17.3, ⁴J = 1.6 Гц), 5.12 д. к

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

(1H, =CHH, ³J = 10.5, ⁴J =1.6 Гц), 5.82 к (1H, H⁵,

⁴J = 1.0 Гц), 5.84 д. д. т (1H, =CH, ³J = 17.3, ³J =

Работа выполнена при финансовой поддержке

10.5, ³J = 5.3 Гц), 12.51 уш. с (1H, NH). Спектр

Правительства РФ (Постановление

№ 211 от

ЯМР ¹³С, δ_С, м. д.: 17.85 (CH₃), 46.89 (C^1'), 102.66

16.03.2013 г., соглашение № 02.A03.21.0011) и

(C⁵), 117.03 (C^3'), 131.36 (C^2'), 151.85 (C⁶), 159.71

Министерства образования и науки в рамках

(C⁴), 176.32 (C²). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 182 (40)

государственного задания (№ 5.9665.2017/8.9).

[M]+·, 167 (100) [M - CH₃]⁺, 149 (3) [M - SH]⁺, 139

(3), 127 (6) [M - C₃H₆- CH₃]⁺, 99 (9), 84 (21), 72

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

(15), 67 (8), 42 (24).

1-Аллил-6-метил-2-тиоурацил (2). Масс-спектр,

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

m/z (I_отн, %): 182 (21) [M]+·, 167 (61) [M - CH₃]⁺, 154

интересов.

(100) [M - CO]+·, 139 (3), 125 (17), 98 (8), 86 (21), 70

(67), 55 (8), 41 (26).

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Иодид 2-иодметил-7-метил-2,3-дигидро-5-оксо-

1. Wippich P., Gutschow M., Leistner S. // Synthesis.

тиазоло[3,2-a]пиримидиния (5). К раствору 80 мг

2000. N 5. P. 714. doi 10.1055/s-2000-6390

(0.44 ммоль) соединения 1 в 5 мл хлороформа

2. Youssef S.K., Ahmed R.A., Abbady M.S., Abdel-Mohsen S.A.,

добавляли раствор 220 мг (0.88 ммоль) иода в 5 мл

Omar A.A. // Chemical Monthly. 2008. P. 553. doi

хлороформа и оставили на сутки. После удаления

10.1007/s00706-007-0817-9

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 5 2019

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ 3-АЛЛИЛ-6-МЕТИЛ-2-ТИОУРАЦИЛА

711

3. Abdel-Razik H.H. // Chem. Pap. 2006. Vol. 60. N 4.

10. Studzinska R., Wroblewski M., Draminski M.

P. 268. doi 10.2478/s11696-006-0046-4

Heterocycles. 2008. Vol. 75. N 8. P. 1953. doi 10.3987/

4. Glennon R.A., Rogers M.E., Bass R.G., Ryan S.B. //

com-08-11365

J. Pharm. Sci. 1978. Vol. 67. N 12. P. 1762. doi

11. Сливка Н.Ю., Геваза Ю.И., Станинец В.И. // ХГС.

10.1002/jps.2600671236

2004. Т. 40. № 5. С. 776; Slivka N.Yu., Gevaza Yu.I.,

Staninets V.I. // Chem. Heterocycl. Compd. 2004. N 5.

5. Draminski M., Turski K., Tateoka Y., Kimura T.,

P. 660. doi 10.1023/b:cohc.0000037323.22839.9f

Watanabe K., Kondo S., Ho I.K., Yamamoto I. // Chem.

12. Фролова Т.В., Ким Д.Г. // Изв. вузов. Сер. хим. и

Pharm. Bull. 1998. Vol. 46. N 9. P. 1370. doi 10.1248/

хим. технол. 2011. Вып. 9. С. 109.

cpb.46.1370

13. Frolova Т.V., Kim D.G., Sharutin V.V., Osheko K.Yu. //

6. Turski K., Draminski M. // Pol. J. Chem. 1992. N 66.

Вестн. ЮУрГУ. Сер. Химия. 2015. Т. 7. № 3. С. 11.

P. 1591.

14. Ким Д.Г., Шмыгарев В.И. // Изв. вузов. Сер. хим. и

7. Ким Д.Г., Шмыгарев В.И. // ХГС. 1995. Т. 31. № 2.

хим. технол. 1997. Вып. 2. С. 18.

С. 211; Kim D.G., Shmygarev V.I. // Chem. Heterocycl.

15. Ким Д.Г., Судолова Н.М., Слепухин П.А. // ХГС.

Compd. 1995. N 2. P. 183. doi 10.1007/bf01169677

2011. Т. 47. № 5. С. 631; Kim D.G., Sudolova N.M.,

8. Studzinska R., Wroblewski M., Karczmarska-Wodzka A.,

Slepuhin P.A. // Chem. Heterocycl. Compd. 2011. N 5.

Kolodziejska R.

// Tetrahedron Lett.

2014. N

55.

P. 760. doi 10.1007/s10593-011-0808-y

P. 1384. doi 10.1016/j.tetlet.2014.01.033

16. Вершинина Е.А., Ким Д.Г., Слепухин П.А. // ХГС.

9. Mizutani M., Sanemitsu Y., Tamaru Y., Yoshida Z. //

2010. Т. 46. № 11. С. 1739; Vershinina E.A., Kim D.G.,

J. Org. Chem. 1985. N 50. P. 764. doi 10.1021/

Slepukhin P.A. // Chem. Heterocycl. Compd.

2010.

jo00206a007

N 11. P. 1415. doi 10.1007/s10593-011-0684-5

Reaction of 3-Allyl-6-methyl-2-thiouracil

with Bromine and Iodine

D. G. Kim*, T. V. Frolova, K. Yu. Petrova, and V. V. Sharutin

South Ural State University, pr. Lenina 76, Chelyabinsk, 454080 Russia

*e-mail: kim_dg48@mail.ru

Received December 27, 2018; revised December 27, 2018; accepted January 24, 2019

3-Allyl-6-methyl-2-thiouracil reacts with iodine to form 2-iodomethyl-7-methyl-5-oxo-3,5-dihydro-2H-thiazolo-

[3,2-a]pyrimidinium iodide. The reaction with bromine leads to the formation of a mixture of 2-bromomethyl-7-

methyl-5-oxo-3,5-dihydro-2H-thiazolo[3,2-a]pyrimidinium and

6-bromo-2-bromomethyl-7-methyl-5-oxo-3,5-

dihydro-2H-thiazolo[3,2-a]pyrimidinium bromides.

Keywords: 2-thiouracil, thiazolo[3,2-a]pyrimidine, 2-halomethyl-7-methyl-5-oxo-3,5-dihydro-2H-thiazolo[3,2-

a]pyrimidinium halides

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 5 2019