ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2019, том 89, № 7, с. 987-994

УДК 547.594.3;547.779.1

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ 2-АЦЕТИЛ-5-ГИДРОКСИ-5-МЕТИЛ-

3-ФЕНИЛЦИКЛОГЕКСАНОНА И АЛКИЛ-

4-ГИДРОКСИ-4-МЕТИЛ-2-ОКСО-

6-ФЕНИЛЦИКЛОГЕКСАНКАРБОКСИЛАТОВ

С НУКЛЕОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ

^aПермская государственная фармацевтическая академия Министерства здравоохранения

Российской Федерации, ул. Полевая 2, Пермь, 614990 Россия

*e-mail: geinvl48@mail.ru

^bСанкт-Петербургский государственный университет, Санкт-Петербург, Россия

Поступило в Редакцию 4 февраля 2019 г.

После доработки 4 февраля 2019 г.

Принято к печати 10 февраля 2019 г.

На основе реакций

2-ацетил-5-гидрокси-5-метилциклогексанона и алкил-4-гидрокси-4-метил-2-

оксоциклогексанкарбоксилатов с такими нуклеофильными реагентами, как алифатические и

ароматические амины, диамины, гидроксиламин, гидразин, фенилгидразин, гидразон бензофенона были

получены новые енамины, бис(енамины), бензизоксазолы, тетрагидроиндазолы и гидразоны

бензофенона. Структура всех полученных соединений доказана с помощью ИК и ЯМР ¹Н спектроскопии.

Ключевые слова: 2-ацетилциклогексанон, алкил 2-оксоциклогексанкарбоксилаты, енамины, индазолы,

бензизоксазолы, гидразоны

DOI: 10.1134/S0044460X19070011

Циклогексаноны и их производные являются

Ранее нами были получены 2-ацетил-5-гидрокси-

важным структурным объектом для синтеза новых

5-метил-3-фенилциклогексанон

1а и алкил-4-

гетероциклических соединений, обладающих

гидрокси-4-метил-2-оксо-6-фенилциклогексанкар-

антимикробной [1-4], анальгетической [5], анти-

боксилаты

1б-з реакцией бензальацетона с

фаговой

[6], антиаритмической

[7], гипоглике-

ацетилацетоном и эфирами ацетоуксусной кислоты

мической

[8], противораковой

[9], противо-

соответственно в присутствии гидроксида калия в

судорожной [10], противовоспалительной [11] и

этаноле при комнатной температуре и изучено их

психоседативной активностью [5, 10]. Известно,

антимикробное действие по отношению к

что продукты взаимодействия соединений, содер-

штаммам St. aureus и E. coli [19]. В настоящей

жащих в своей структуре фрагмент цикло-

работе представлен синтез новых соединений 2-9

гексанона, с нуклеофильными реагентами являются

на основе реакций циклогексанонов 1а-з с N-

хорошими диуретиками

[12],

ингибиторами

нуклеофильными реагентами.

ферментов, таких как холинэстераза [13], и могут

использоваться в качестве антипротозойных [14],

Взаимодействие с мононуклеофильными реаген-

антитрипаносомальных

[15] и антигельмитных

тами представлено на примере реакций 2-ацетил-

фармацевтических препаратов [16]. Кроме того,

циклогексанона

1а и алкил-2-оксоциклогексан-

существуют положительные результаты исследо-

карбоксилатов 1б, г, д с алкил- и ариламинами.

ваний данных соединений в качестве лигандов-

Показано, что при кипячении эквимолярных

агонистов Н1-рецепторов организма, что имеет

количеств реагентов в этиловом спирте, в

фармакотерапевтический потенциал в лечении нейро-

некоторых случаях с добавлением каталитического

дегенеративных и нейропсихиатрических расстройств,

количества

уксусной кислоты, проходило

а также различных видов аллергии [17, 18].

аминирование карбонильной группы алицикла, что

987

988

ГЕЙН и др.

Схема 1.

R¹

H₂N OH

NH₂

EtOH, t°

NH O

AcOH,

EtOH, t°

KOH

EtOH

R¹

R³

H₂N

R³

EtOH, t°

O O

NH O

NH₂

R¹

7а, б

R¹

EtOH, t°

1а-з

H₂N NH₂

EtOH, t°

R²

7в

NH O

N O

NH₂

R¹

(CH₂)_n

EtOH, t°

AcOH,

EtOH, t°

8а-в

4а-з

AcOH

O R¹

O HN

(CH

2)n

O HN

R¹

5а, б

5в

R¹=Me (1а, 6); R¹=OMe (1б, 2, 3, 9); R¹=Me, R2=OMe (1а, 4а); R1=OMe, R2=OMe (1б, 4б); R1=OMe, R2=F (1б, 4в);

R¹=OMe, R²=Н (1б, 4г); R¹=OMe, R²=Cl (1б, 4д); R¹=O-iPr, R²=Me (1г, 4е); R¹=O-iBu, R²=Me (1д, 4ж); R¹=O-iBu, R²=Me

(1д, 4з); R¹=O-iPr, n = 2 (1г, 5а); R¹=O-iPr, n = 3 (1г, 5б); R¹=O-iBu, n = 2 (1д, 5в); R¹=OEt, R³=Ph (1в, 7а); R¹=OEt, R³=Н

(1в, 7б); R¹=OBn (1е, 8а); R¹=O-iPr (1г, 8б); R¹=OEt (1в, 8в).

приводило к образованию соответствующих

диамин и 1,3-пропандиамин, в этиловом спирте

енаминов 2-4 (схема 1).

при нагревании в течение

2-4 ч протекала

региоселективно с участием обеих аминогрупп

Реакция между алкил-4-гидрокси-4-метил-2-

диамина и карбонильной группы алицикла двух

оксо-6-фенилциклогексан-1-карбоксилатами 1г, д и

молекул циклогексанона с образованием новых

алифатическими диаминами, такими как этилен-

производных бис(енаминов) 5а-в (схема 1).

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 7 2019

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ 2-АЦЕТИЛ-5-ГИДРОКСИ-5-МЕТИЛ-3-ФЕНИЛЦИКЛОГЕКСАНОНА

989

Полученные соединения

2-5 представляют

Бензизоксазол 6 и тетрагидроиндазолы

7а-в

собой желтые кристаллические вещества, раство-

представляют собой бесцветные кристаллические

римые в ацетоне, ДМСО, ДМФА, при нагревании -

вещества, растворимые в ДМФА и ДМСО, трудно

в этиловом, изопропиловом, н-бутиловом спиртах

растворимые в этиловом и н-бутиловом спиртах,

и ацетонитриле, нерастворимые в воде.

ацетонитриле, диоксане и нерастворимые в воде.

В ИК спектрах енаминов 3, 4а-з и бис(енаминов)

В ИК спектрах соединений

7а-в имеются

5а-в имеются интенсивные полосы поглощения NH-

интенсивные полосы поглощения OH-группы (3312-

группы (3296-3266 см^-1) и сложноэфирной группы

3400 см^-1) и сопряженной C=N связи (1600-1640 см^-1).

(1696-1740 см^-1). В спектрах соединений 4а-з

Полосы, обусловленные валентными колебаниями

присутствует полоса поглощения связи С=С (1596-

карбонильных групп, характерные для исходных

1564 см^-1). В спектрах ЯМР ¹Н соединений 2-5

циклогексанонов, в спектрах соединений 6, 7а-в

присутствуют синглетные сигналы протонов

отсутствуют. В спектре соединении 7в наблюдается

метильной группы при атоме С⁵ цикла (1.21-1.78

полоса, обусловленная колебаниями вторичной NH-

группы (3312 см^-1). В спектрах ЯМР ¹Н соединений

м. д.), мультиплеты ароматических протонов (6.98-

7.40 м. д.) и дублеты протонов при атоме С⁶ (1.82-

6, 7а-в присутствуют синглетные сигналы метиль-

2.88 м. д.) с константами спин-спинового взаимо-

ных групп при атоме С⁶ (1.21-1.32 м. д.), триплет

действия в пределах

15.8-17.0 Гц. Отсутствие

(2.46--2.62 м. д., J = 14.3-16.8 Гц) и дублет

сигнала протона при атоме С2 в спектре соединения

дублетов протонов метиленовой группы при атоме

1а (С1 для соединений 1б, г, д), а также наличие

С5 (2.56-2.74 м. д., J 14.3-16.5, 1.4-1.6 Гц) и

сигнала протона NH-группы

(9.07-13.07 м. д.)

дублеты при атоме С⁷ (1.40-1.62 и 1.62-1.96 м. д.) в

подтверждает образование енаминов. В масс-

виде АВ-системы с КССВ в пределах 11.6-13.4 Гц,

спектре соединения 4ж присутствует пик молеку-

а также мультиплетные сигналы ароматических

лярного иона с m/z

375, а также пики

протонов (7.13-7.68 м.д.). В спектрах соединений 6

фрагментарных ионов с m/z 360 [М - CH₃]⁺, 318

7в наблюдаются дополнительные синглеты

[М - CH₂CH(CH₃)₂]⁺, 298 [М - C₆H₅]⁺ и 274 [M -

протонов метильных групп при атоме С³ (1.72 и

COOCH₂CH(CH₃)₂]⁺, подтверждающих предпола-

1.48 м. д.). В случае тетрагидроиндазола

7б

гаемую структуру.

обнаружен уширенный синглет двух протонов ОН-

и NH-групп (10.20 м. д).

Образование енаминной формы соединений 2-5

Соединения 7а, б дают качественную реакцию

объясняется существованием внутримолекулярной

со спиртовым раствором хлорида железа(III), что

водородной связи между атомом водорода

наряду с литературными данными для близких по

аминогруппы и атомом кислорода сложноэфирной

структуре соединений, строение которых подтвер-

карбонильной группы. Дегидратация соединений

ждено с помощью данных РСА [20] и результатами

2-5 с участием протона при атоме С³ обусловлена

ИК, ЯМР ¹Н спектроскопии, свидетельствует о

наличием каталитического количества уксусной

енолизации карбонильной группы при С³ гетеро-

кислоты в реакционной среде.

цикла.

С целью получения новых бициклических

Взаимодействие алкил-4-гидрокси-4-метил-2-

производных, содержащих в своей структуре

оксо-6-фенилциклогексан-1-карбоксилатов 1в, г, е

биологически активные фрагменты изоксазола и

с гидразоном бензофенона привело к образованию

пиразола, нами были проведены реакции цикло-

соответствующих гидразонов

8а-в (схема

1).

гексанонов 1а, в с гидроксиламином, фенилгидра-

Структура соединений 8а-в была подтверждена

зином и гидразингидратом в этиловом спирте при

данными ИК, ЯМР ¹Н спектроскопии и масс-

нагревании. При взаимодействии указанных

спектрометрии.

реагентов наблюдалось нуклеофильное замещение

атома кислорода карбонильной группы цикла с

Таким образом, реакция 2-ацетил-5-гидрокси-5-

последующей гетероциклизацией и образованием

метилциклогексанона и алкил-4-гидрокси-4-метил-

новых

4,5,6,7-тетрагидробензо[c]изоксазола

6 и

2-оксоциклогексанкарбоксилатов с алкил- и арил-

4,5,6,7-тетрагидро-2H-индазолов 7а-в с выходами

аминами приводит к образованию соответству-

41 и 61-93% соответственно (схема 1). Выход

ющих енаминов и бис(енаминов). Взаимодействие

соединения 6 ниже в сравнении с производными

функционализированных циклогексанонов с такими

7а-в из-за меньшей нуклеофильности реагента.

бинуклеофильными реагентами, как гидроксил-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 7 2019

990

ГЕЙН и др.

амин и гидразин, сопровождается циклизацией с

15.8 Гц), 1.98 д (1Н, C⁶H_AH_B, J = 15.9 Гц), 2.26 д (1Н,

образованием новых производных бензизоксазола

C⁴H_AH_B, J = 12.8 Гц), 2.72 д (1Н, C⁴H_AH_B, J = 12.8 Гц),

и 4,5,6,7,-тетерагидро-2H-индазола. В случае взаимо-

3.38 с (3Н, OMe), 3.71 м (1Н, C1H), 4.35 д (2Н,

действия циклогексанонов с гидразоном бензо-

NHCH₂C₆H₅, J = 6.5 Гц), 7.01-7.25 м (10Н, 2Ph), 9.15 т

фенона образуются к соответствующие гидразоны.

(1H, NH, J = 6.3 Гц). Найдено, %: С 75.01; Н 7.14; N

4.10. C₂₂H₂₅NO₃. Вычислено, %: С 75.19; Н 7.17; N 3.99.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Общая методика синтеза соединений 4а-з. К

раствору 0.005 моль 4-гидрокси-4-метил-6-фенил-

ИК спектры сняты на приборе Specord М-80 в

циклогексанона

1а в

5 мл этилового спирта

вазелиновом масле. Спектры ЯМР ¹Н записаны на

добавляли

0.005 моль соответствующего арил-

приборе Bruker AM-300 с рабочей частотой

амина и

0.1 мл ледяной уксусной кислоты.

300 МГц в ДМСО-d_6, внутренний стандарт

Полученную смесь кипятили в течение 3-4 ч, затем

тетраметилсилан. Масс-спектры сняты на приборе

охлаждали. Осадок отфильтровывали, сушили и

Finnigan MAT INCOS-50 (энергия ионизирующего

перекристаллизовывали из этанола.

излучения - 70 эВ). Элементный анализ выполнен

на приборе PerkinElmer 2400. Температуры плавле-

5-Метил-1-{3-[(4-метоксифенил)амино]-1,6-ди-

ния определены на приборе Melting Point M-565.

гидро-(1,1'-бифенил)-2-ил}этанон

(4а). Выход

60%, т. пл. 120-122°С. ИК спектр, ν, см^-1: 3223

2-Ацетил-5-гидрокси-5-метил-3-фенилцикло-

(NH), 1660 (C=O), 1592 (С=С). Спектр ЯМР ¹Н, δ,

гексанон 1а и алкил-4-гидрокси-4-метил-2-оксо-6-

м. д.: 1.69 с (3Н, Me), 1.88 с (3Н, COMe), 2.33 д (1Н,

фенилциклогексанкарбоксилаты 1б-з получали по

C⁶H_AH_B, J = 16.8 Гц), 2.93 д (1Н, C⁶H_AH_B, J = 16.5 Гц),

известной методике [19].

3.77 с (3Н, OMe), 4.08 м (1Н, C¹H), 5.99 с (1Н, С⁴Н), 6.98-

7.21 м (9Н, Ph, С₆Н₄), 13.07 с (1H, NH). Найдено, %: С

Метил-5-гидрокси-3-[(2-гидроксиэтил)амино]-

79.06; Н 7.00; N 4.02. C₂₂H₂₃NO₂. Вычислено, %: С

5-метил-1,4,5,6-тетрагидро-(1,1'-бифенил)-2-кар-

79.25; Н 6.95; N 4.20.

боксилат

(2). К раствору

0.01 моль метил-4-

гидрокси-4-метил-2-оксо-6-фенилциклогексан-1-

Метил-5-метил-3-[(4-метоксифенил)амино]-

карбоксилата

1б в

19.6 мл этанола добавляли

1,6-дигидро-(1,1'-бифенил)-2-карбоксилат

(4б).

0.02 моль этаноламина и 0.4 мл ледяной уксусной

Выход 57%, т. пл. 132-134°С. ИК спектр, ν, см^-1:

кислоты. Полученную смесь кипятили в течение

3240 (NH), 1664 (C=O), 1592 (С=С). Спектр ЯМР

6 ч. Осадок отфильтровывали, сушили и пере-

¹Н, δ, м. д.: 1.67 с (3Н, Me), 2.27 д (1Н, C⁶H_AH_B, J =

кристаллизовывали из этанола. Выход 51%, т. пл.

15.9 Гц), 2.83 д (1Н, C⁶H_AH_B, J = 16.1 Гц), 3.51 с

143-145°С. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 1.76 с (3Н, Me),

(3Н, OMe), 3.76 с (3Н, OMe), 4.07 м (1Н, C¹H), 5.90

2.22 д. д (1Н, C⁶H_AH_B, J = 16.9, 1.4 Гц), 2.71 д. д (1Н,

с (1Н, С⁴Н), 6.96-7.23 м (9Н, Ph, С₆Н₄), 10.52 с (1H,

C⁶H_AH_B, J = 16.5, 8.1 Гц), 3.33 м (2Н, NHCH₂CH₂OH),

NH). Найдено,

%: С

75.48; Н

6.67; N

4.19.

3.44 с (3Н, OMe), 3.53 м (2Н, NHCH₂CH₂OH), 3.98 м

C₂₂H₂₃NO₃. Вычислено, %: С 75.62; Н 6.63; N 4.01.

(1Н, C¹H), 4.76 т (1Н, NHCH₂CH₂OH, J = 5.5 Гц), 6.20 с

Метил-5-метил-3-[(4-фторфенил)амино]-1,6-

(1Н, C⁴H),

7.05-7.17 м

(5Н, Ph),

9.13 т

(1Н,

дигидро-(1,1'-бифенил)-2-карбоксилат

(4в).

NHCH₂CH₂OH, J = 5.8 Гц). Найдено, %: С 71.23; Н

Выход 44%, т. пл. 127-128°С. ИК спектр, ν, см^-1:

7.41; N 4.68. C₁₇H₂₁NO₃. Вычислено, %: С 71.06; Н

3260 (NH), 1670 (C=O), 1580 (С=С). Спектр ЯМР

7.37; N 4.87.

¹Н, δ, м. д.: 1.70 с (3Н, Me), 2.32 д (1Н, C⁶H_AH_B, J =

16.7 Гц), 2.78 д (1Н, C⁶H_AH_B, J = 16.7 Гц), 3.49 с

Метил-3-(бензиламино)-5-гидрокси-5-метил-

(3Н, OMe), 4.06 м (1Н, C¹H), 5.86 с (1Н, С⁴Н), 6.98-

1,4,5,6-тетрагидро-(1,1'-бифенил)-2-карбоксилат

7.16 м (9Н, Ph, С₆Н₄), 10.44 с (1H, NH). Найдено,

(3). К раствору

0.01 моль метил-4-гидрокси-4-

%: С 74.98; Н 5.92; N 4.29. C₂₁H₂₀FNO₂. Вычислено,

метил-2-оксо-6-фенилциклогексан-1-карбоксилата

%: С 74.76; Н 5.97; N 4.15.

1б в 10 мл этанола добавляли 0.01 моль бензил-

амина. Полученную смесь кипятили 10 мин, затем

Метил-5-метил-3-(фениламино)-1,6-дигидро-

охлаждали. Осадок отфильтровывали, сушили и

(1,1'-бифенил)-2-карбоксилат (4г). Выход 29%,

перекристаллизовывали из этанола. Выход 24%,

т. пл. 96-97°С. ИК спектр, ν, см^-1: 3240 (NH), 1668

т. пл. 115-117°С. ИК спектр, ν, см-1: 3472 (OH),

(C=O), 1572 (С=С). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 1.69 с

3272 (NH), 1740 (C=O), 1592 (Ar). Спектр ЯМР ¹Н,

(3Н, Me), 2.29 д (1Н, C⁶H_AH_B, J = 15.9 Гц), 2.86 д

δ, м. д.: 1.21 с (3Н, Me), 1.82 д (1Н, C6HAHB, J =

(1Н, C⁶H_AH_B, J = 16.1 Гц), 3.52 с (3Н, OMe), 4.07 м

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 7 2019

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ 2-АЦЕТИЛ-5-ГИДРОКСИ-5-МЕТИЛ-3-ФЕНИЛЦИКЛОГЕКСАНОНА

991

(1Н, C¹H), 6.01 с (1Н, С⁴Н), 7.12-7.38 м (10Н, 2Ph),

Найдено, %: С 79.71; Н 7.02; N 3.90. C₂₄H₂₆FNO₂.

10.55 с (1H, NH). Найдено, %: С 78.74; Н 6.55; N 4.57.

Вычислено, %: С 75.96; Н 6.91; N 3.69.

C₂₁H₂₁NO₂. Вычислено, %: С 78.97; Н 6.63; N 4.39.

Общая методика синтеза соединений 5а, б. К

Метил-5-метил-3-[(4-хлорфенил)амино]-1,6-

раствору 0.01 моль алкил-4-гидрокси-4-метил-2-

дигидро-(1,1'-бифенил)-2-карбоксилат (4д). Выход

оксо-6-фенилциклогексан-1-карбоксилата в 9.5 мл

37%, т. пл. 120-121°С. ИК спектр, ν, см^-1: 3296

этанола добавляли 0.01 моль диамина и 0.5 мл

(NH), 1660 (C=O), 1584 (С=С). Спектр ЯМР ¹Н, δ,

ледяной уксусной кислоты. Полученную смесь

м. д.: 1.70 с (3Н, Me), 2.30 д (1Н, C6HAHB, J =

кипятили в течение 2-4 ч. Растворитель упаривали.

15.9 Гц), 2.86 д (1Н, C⁶H_AH_B, J = 16.0 Гц), 3.53 с (3Н,

Осадок отфильтровывали, промывали водой,

OMe), 4.07 м (1Н, C¹H), 5.99 с (1Н, С⁴Н), 7.14-7.40 м

сушили и перекристаллизовывали из этанола.

(9Н, Ph, С₆Н₄), 10.55 с (1H, NH). Найдено, %: С 71.54;

Диизопропил-3,3''-[этан-1,2-диилбис(азандиил)]-

Н 5.63; N 4.19. C₂₁H₂₀ClNO₂. Вычислено, %: С

бис[5-метил-1,6-дигидро-(1,1'-бифенил)-2-кар-

71.28; Н 5.70; N 3.96.

боксилат] (5а). Выход 26%, т. пл. 154-155°С. ИК

Изопропил-5-метил-3-(п-толиламино)-1,6-ди-

спектр, ν, см^-1: 3300 (NH), 1750 (C=O). Спектр

гидро-(1,1'-бифенил)-2-карбоксилат (4е). Выход

ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 0.87 д (6Н, ОСНMe₂, J = 6.0 Гц),

61%, т. пл. 83-84°С. ИК спектр, ν, см^-1: 3240 (NH),

1.14 д (6Н, ОСНMe₂, J = 6.0 Гц), 1.78 с (6Н, 2Me),

1660 (C=O), 1564 (С=С). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.:

2.22 д (2Н, 2C⁶H_AH_B, J = 16.1 Гц), 2.68 д (2Н,

0.89 д (3Н, СНMe₂, J = 6.0 Гц), 1.17 д (3Н, ОСНMe₂,

2C⁶H_AH_B, J = 16.2 Гц), 3.47 м (4Н, 2СН₂NH), 3.94 м

J = 6.0 Гц), 1.72 с (3Н, Me), 2.28 д (1Н, C⁶H_AH_B, J =

(2Н, 2C1H), 4.78 м (2Н, 2ОСНMe2), 6.21 с (2Н,

16.2 Гц), 2.29 с (3Н, 4-Me-С6Н4), 2.85 д (1Н,

2С⁴Н), 7.12-7.24 м (10Н, 2Ph), 9.09 с (2H, 2NH).

C⁶H_AH_B, J = 17.0 Гц), 4.04-4.06 м (1Н, C¹H), 4.82 м

Найдено, %: С 76.26; Н 7.75; N 5.19. C₃₆H₄₄N₂O₄.

(1Н, ОСНMe₂), 5.97 с (1Н, С⁴Н), 6.99-7.22 м (9Н,

Вычислено, %: С 76.02; Н 7.80; N 4.93.

Ph, С₆Н₄), 10.59 с (1H, NH). Найдено, %: С 79.69; Н

Диизопропил-3,3''-[пропан-1,2-диилбис(азанди-

7.55; N 3.52. C₂₄H₂₇NO₂. Вычислено, %: С 79.74; Н

ил)]бис[5-метил-1,6-дигидро-(1,1'-бифенил)-2-

7.53; N 3.87.

карбоксилат] (5б). Выход 34%, т. пл. 103-104°С.

Изобутил-5-метил-3-(п-толиламино)-1,6-ди-

ИК спектр, ν, см^-1: 3256 (NH), 1736 (C=O). Спектр

гидро-(1,1'-бифенил)-2-карбоксилат (4ж). Выход

ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 0.86 д (6Н, 2ОСНMe₂, J = 6.0 Гц),

59%, т. пл. 87-89°С. ИК спектр, ν, см^-1: 3296 (NH),

1.13 д (6Н, 2ОСНMe₂, J = 6.0 Гц), 1.77 с (6Н, 2Me),

1696 (C=O), 1567 (С=С). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.:

1.82 м [2Н, СН₂(СН₂NH)₂], 2.25 д (2Н, 2C⁶H_AH_B, J =

0.69 д (3Н, ОСН₂СНMe₂, J = 6.0 Гц), 0.71 д (3Н,

17.1 Гц), 2.70 д (2Н, 2C⁶H_AH_B, J = 16.7 Гц), 3.40 м

ОСН₂СНMe₂, J

6.0 Гц),

1.67-1.68 м

(3Н,

[4Н, СН₂(СН₂NH)₂], 3.95-3.96 м (2Н, 2C¹H), 4.77-

ОСН₂СНMe₂), 1.69 с (3Н, Me), 2.26 д (1Н, C⁶H_AH_B,

4.78 м (2Н, 2ОСНMe₂), 6.20 с (2Н, 2С⁴Н), 7.11-7.23

J = 16.1 Гц), 2.30 с (3Н, 4-Me-С₆Н₄), 2.87 д (1Н,

м (10Н, 2Ph), 9.07 с (2H, 2NH). Найдено, %: С

C⁶H_AH_B, J

16.8 Гц),

3.67-3.68 м

(1Н,

76.54; Н 7.83; N 5.14. C₃₇H₄₆N₂O₄. Вычислено, %: С

ОСН₂СНMe₂), 3.77-3.78 м (1Н, ОСН₂СНMe₂), 4.11

76.26; Н 7.96; N 4.81.

м (1Н, C¹H), 5.99 с (1Н, С⁴Н), 6.01-7.17 м (9Н, Ph,

Диизобутил-3,3''-[этан-1,2-диилбис(азандиил)]-

С₆Н₄), 10.59 с (1H, NH). Масс-спектр, m/z (I_отн, %):

бис[5-метил-1,6-дигидро-(1,1'-бифенил)-2-кар-

375 (56) [M]⁺. Найдено, %: С 79.73; Н 7.72; N 3.89.

боксилат] (5в). К раствору 0.01 моль изобутил-4-

C₂₅H₂₉NO₂. Вычислено, %: С 79.96; Н 7.78; N 3.73.

гидрокси-4-метил-2-оксо-6-фенилциклогексан-1-

карбоксилата

1д в

20 мл этанола добавляли

Изобутил-5-метил-3-[(4-фторфенил)амино]-

0.01 моль этилендиамина. Полученную смесь

1,6-дигидро-(1,1'-бифенил)-2-карбоксилат

(4з).

кипятили в течение 3 ч. Растворитель упаривали.

Выход 66%, т. пл. 80-82°С. ИК спектр, ν, см^-1: 3240

Осадок отфильтровывали, промывали водой, затем

(NH), 1664 (C=O), 1580 (С=С). Спектр ЯМР ¹Н, δ,

спиртом, сушили и перекристаллизовывали из

м. д.: 0.68 д (3Н, ОСН₂СНMe₂, J =6.0 Гц), 0.70 д

этанола. Выход 11%, т. пл. 171-172°С. ИК спектр,

(3Н, ОСН₂СНMe₂, J = 6.0 Гц), 1.67-1.68 м (3Н,

ν, см^-1: 3408 (ОH), 3266 (NH), 1720 (C=O). Спектр

ОСН₂СНMe₂), 1.69 с (3Н, Me), 2.26 д (1Н, C⁶H_AH_B,

ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 0.47 д (6Н, ОСН₂СНMe₂, J =

J = 16.3 Гц), 2.88 д (1Н, C⁶H_AH_B, J = 16.6 Гц), 3.68-

7.5 Гц), 0.57 д (6Н, ОСН₂СНMe₂, J = 7.5 Гц), 1.16 с

3.69 м

(1Н, ОСН₂СНMe₂),

3.78-3.79 м

(1Н,

(6Н, 2Me), 1.32 м (6Н, 2ОСН₂СНMe₂), 1.65 д (2Н,

ОСН₂СНMe₂), 4.09 м (1Н, C¹H), 5.94 с (1Н, С⁴Н),

2C⁴H_AH_B, J = 13.2 Гц), 1.87 д (2Н, 2C⁴H_AH_B, J =

7.16-7.21 м (9Н, Ph, С6Н4), 10.56 с (1H, NH).

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 7 2019

992

ГЕЙН и др.

13.2 Гц), 2.22 д (2Н, 2C⁶H_AH_B, J = 16.5 Гц), 2.45 д

J = 16.5, 1.4 Гц), 3.82 к (1Н, C⁴H, J = 16.1 Гц), 4.45 с (1Н,

(2Н,

2C⁶H_AH_B, J

16.5 Гц),

3.38 м

(4Н,

ОН), 7.13-7.23 м (5Н, Ph), 10.20 уш. с (2Н, NH, OH).

2ОСН₂СНMe₂), 3.41 м (4Н, 2СН₂NH), 3.86 м (2Н,

Найдено, %: С 68.60; Н 6.66; N 11.73. C₁₄H₁₆N₂O₂.

2C¹H), 4.78 м (2Н, 2ОСНMe₂), 4.32 с (1Н, ОН), 7.02-

Вычислено, %: С 68.83; Н 6.60; N 11.47.

7.11 м (10Н, 2Ph), 9.18 с (2H, 2NH). Найдено, %: С

3,6-Диметил-4-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-2H-

71.47; Н 8.25; N 4.17. C₃₈H₅₂N₂O₄. Вычислено, %: С

индазол-6-ол (7в) получали аналогично. Выход

71.12; Н 8.28; N 4.43.

93%, т. пл. 226-228°С. ИК спектр, ν, см^-1: 3400

3,6-Диметил-4-фенил-4,5,6,7-тетрагидробензо-

(ОH), 3312 (NH), 1600 (C=N). Спектр ЯМР ¹Н, δ,

[c]изоксазол-6-ол

(6).

К раствору

0.1 моль

м. д.: 1.24 с (3Н, Me), 1.48 с (3Н, Me), 1.62 д (1Н,

солянокислого гидроксиламина в 30 мл этанола

C⁷H_AH_B, J = 11.6 Гц), 1.85 д (1Н, C⁷H_AH_B, J = 12.0 Гц),

добавляли

0.1 моль гидроксида калия. Осадок

2.57 м (2Н, C⁵H₂), 3.87 к (1Н, C⁴H, J = 16.0 Гц), 4.37 с

отфильтровывали. К фильтрату добавляли 0.05 моль

(1Н, ОН), 7.14-7.26 м (5Н, Ph), 11.76 с (1Н, NH).

2-ацетил-5-гидрокси-5-метил-3-фенилциклогекса-

Найдено, %: С 74.61; Н 7.56; N 11.77. C₁₅H₁₈N₂O.

нона 1а. Полученную смесь кипятили в течение 2 ч.

Вычислено, %: С 74.35; Н 7.49; N 11.56.

Растворитель упаривали. Осадок отфильтровывали и

Общая методика синтеза соединений 8а-в.

перекристаллизовывали из этанола. Выход 41%, т.

Смесь 0.005 моль соответствующего циклокетола,

пл. 134-136°С. ИК спектр, ν, см^-1: 3376 (ОH), 1640

0.005 моль гидразона бензофенона и 10 мл этанола

(C=N). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 1.32 с (3Н, Me), 1.62

кипятили

2-3 ч. После удаления растворителя

д (1Н, C⁷H_AH_B, J = 13.2 Гц), 1.72 с (3Н, Me), 1.94 д (1Н,

осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали

C⁷H_AH_B, J = 13.4 Гц), 2.62 т (1Н, C⁵H_AH_B, J = 16.5 Гц),

из этанола.

2.74 д. д (1Н, C⁵H_AH_B, J = 16.5, 1.6 Гц), 3.98 м (1Н, C⁴H),

4.67 с (1Н, ОН), 7.22-7.31 м (5Н, Ph). Найдено, %: С

Бензил-2-[(дифенилметилен)гидразоно]-4-гид-

74.34; Н 7.01; N 5.93. C₁₅H₁₇NO₂. Вычислено, %: С

рокси-4-метил-6-фенилциклогексанкарбоксилат

74.05; Н 7.04; N 5.76.

(8а). Выход 87%, т. пл. 195-196°С. ИК спектр, ν, см^-1:

3440 (ОH), 1728 (С=О), 1624 (C=N). Спектр ЯМР

6-Метил-2,4-дифенил-4,5,6,7-тетрагидро-2H-

¹Н, δ, м. д.: 1.23 с (3Н, Me), 1.76 т (1Н, C⁵H_AH_B, J =

индазол-3,6-диол (7а). К раствору 0.01 моль этил-

12.5 Гц), 1.89 д (1Н, C⁵H_AH_B, J = 13.0 Гц), 2.15 д (1Н,

4-гидрокси-4-метил-2-оксо-6-фенилциклогексан-1-

C³H_AH_B, J = 14.2 Гц), 3.34 д (1Н, C³H_AH_B, J = 14.2 Гц),

карбоксилата

1в в

20 мл этанола добавляли

3.60-3.61 м (1Н, C⁶H), 3.75 д (1Н, C¹H, J = 12.1 Гц), 4.48

0.01 моль фенилгидразина. Смесь кипятили в

с (2Н, СН₂Ph), 4.78 с (1Н, ОН), 7.18-7.57 м (20Н, 4Ph).

течение 6 ч. После удаления растворителя осадок

Найдено, %: С 78.71; Н 6.29; N 5.73. C₃₄H₃₂N₂O₃.

декантировали, обрабатывали ацетоном и

Вычислено, %: С 79.04; Н 6.24; N 5.42.

перекристаллизовывали из этанола. Выход 74%, т. пл.

217-219°С. ИК спектр, ν, см^-1: 3312 (ОH), 3200

Изобутил-2-[(дифенилметилен)гидразоно]-4-

(ОH), 1680 (C=N). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 1.26 с

гидрокси-4-метил-6-фенилциклогексанкарбокси-

(3Н, Me), 1.47 д (1Н, C⁷H_AH_B, J = 12.2 Гц), 1.96 д (1Н,

лат (8б). Выход 88%, т. пл. 165-166°С. ИК спектр,

C⁷H_AH_B, J = 13.2 Гц), 2.46 т (1Н, C⁵H_AH_B, J = 14.3 Гц),

ν, см^-1: 3424 (ОH), 1728 (С=О), 1624 (C=N). Спектр

2.63 д. д (1Н, C⁵H_AH_B, J = 14.3, 1.6 Гц), 3.76 к (1Н, C⁴H,

ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 0.50 д (3Н, ОCH₂CHMe₂, J =

J = 14.1 Гц), 4.67 с (1Н, ОН), 7.15-7.68 м (10Н, 2Ph),

6.0 Гц), 0.51 д (3Н, ОCH₂CHMe₂, J = 6.0 Гц), 1.23 с

10.68 с (OH). Найдено, %: С 74.61; Н 6.31; N 8.96.

(3Н, Me), 1.32 м (1Н, ОCH2CHMe2), 1.75 т (1Н,

C₂₀H₂₀N₂O₂. Вычислено, %: С 74.98; Н 6.29; N 8.74.

C⁵H_AH_B, J = 12.3 Гц), 1.85 д (1Н, C⁵H_AH_B, J = 13.0 Гц),

2.14 д (1Н, C3HAHB, J = 14.2 Гц), 3.16 м (2Н,

6-Метил-4-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-2H-индазол-

ОCH₂CHMe₂), 3.32 д (1Н, C³H_AH_B, J = 14.2 Гц), 3.56-

3,6-диол

(7б). Смесь

0.005 моль

4-гидрокси-4-

3.57 м (1Н, C⁶H), 3.67 д (1Н, C¹H, J = 12.1 Гц), 4.68 с

метил-6-фенилциклогексанона, 10 мл этанола и

(1Н, ОН), 7.16-7.56 м (15Н, 3Ph). Найдено, %: С

0.005 моль гидразингидрата кипятили в течение

77.26; Н 7.17; N 5.61. C₃₁H₃₄N₂O₃. Вычислено, %: С

30 мин. Осадок отфильтровывали и промывали

77.15; Н 7.10; N 5.80.

этанолом. Выход

61%, т. пл.

261--263°С. ИК

спектр, ν, см^-1: 3360 (ОH), 3280 (NH), 1600 (C=N).

Этил-2-[(дифенилметилен)гидразоно]-4-гид-

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 1.21 с (3Н, Me), 1.40 д (1Н,

рокси-4-метил-6-фенилциклогексанкарбоксилат

C⁷H_AH_B, J = 13.2 Гц), 1.89 д (1Н, C⁷H_AH_B, J = 13.2 Гц),

(8в). Выход 63%, т. пл. 178-179°С. ИК спектр, ν,

2.47 т (1Н, C⁵H_AH_B, J = 16.8 Гц), 2.56 д. д (1Н, C⁵H_AH_B,

см^-1: 3496 (ОH), 1728 (С=О), 1624 (C=N). Спектр

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 7 2019

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ 2-АЦЕТИЛ-5-ГИДРОКСИ-5-МЕТИЛ-3-ФЕНИЛЦИКЛОГЕКСАНОНА

993

ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 0.66 т (3Н, ОCH₂Me₂, J = 7.5 Гц),

Plotnikov O.P. // Pharm. Chem. J. 2001. Vol. 35. N 9.

1.23 с (3Н, Me), 1.32 м (1Н, ОCH₂CHMe₂), 1.73 т (1Н,

P. 488. doi 10.1023/A:1014090608261

C⁵H_AH_B, J = 13.0 Гц), 1.87 д (1Н, C⁵H_AH_B, J = 12.8 Гц),

7. Пучина Г.Р. Автореф. дис. … канд. хим. наук. Уфа,

2.13 д (1Н, C³H_AH_B, J = 14.1 Гц), 3.31 д (1Н, C³H_AH_B, J =

2007. 24 с.

14.1 Гц), 3.43 к (2Н, ОCH₂Me₂, J = 7.5 Гц), 3.55-3.56 м

8. Зорина А.А. Автореф. дис. … канд. фарм. наук.

(1Н, C⁶H), 3.61 д (1Н, C¹H, J = 12.1 Гц), 4.67 с (1Н, ОН),

Пермь, 2006. 17 с.

7.17-7.56 м (15Н, 3Ph). Найдено, %: С 76.92; Н 6.73;

9. Sharma A., Chakravarti B., Gupt M. P., Siddiqui J.A.,

Konwar R., Tripathi R.P. // Bioorg. Med. Chem. 2010.

N 6.38. C₂₉H₃₀N₂O₃. Вычислено, %: С 76.63; Н 6.65;

Vol. 18. N 13. P. 4711. doi 10.1016/j.bmc.2010.05.015

N 6.16.

10. Said M.M., Ahmed A.A.E., El-Alfy A.T. // Arch. Pharm.

Исследования проведены с использованием

Res. 2004. Vol. 27. P. 1194. doi 10.1007/BF02975880

оборудования Ресурсного образовательного центра

11. Прусакова А.С., Гейн В.Л., Носова Н.В., Сыропя-

по направлению «Химия» Научного парка Санкт-

тов Б.Я., Ковалева М.Ю. Маркова Л.Н. Пат. 2428410

Петербургского государственного университета.

(2011). РФ. Бюл. № 25.

12. Cooling M.J., Sim M.F. // Br. J. Pharmacol.

1977.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Vol.

60. N

569. doi

10.1111/j.1476-

5381.1977.tb07536.x

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

13. Colovic M.B., Krstic D.Z., Lazarevic-Pasti T.D.,

интересов.

Bondzic A.M., Vasic V.M. // Curr. Neuropharmacol.

2013. Vol.

11. N

315. doi

10.2174/

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1570159X11311030006

14. Seebacher W., Kaiser M., Brun R., Saf R.,

1. Rajveer Ch., Stephenrathinaraj B., Sudharshini S.,

Weis R. // Monatsh. Chem. 2007. Vol. 138. P. 709. doi

Kumaraswamy D., Shreshtha B., Choudhury P.K. // Res.

10.1007/s00706-007-0670-x

J. Pharm. Biol. Chem. Sci. 2010. Vol. 1. N 3. P. 99.

15. Weis R., Berger H., Kaiser M., Brun R., Saf R.,

2. Vyas D.H., Tala S.D., Akbari J.D., Dhaduk M.F.,

Seebacher W. // Arch. Pharm. Res. 2008. Vol. 3. N 6.

Joshi H.S. // Indian J. Chem. (B). 2009. Vol. 48. N 10.

P. 688. doi 10.1007/s12272-001-1214-5

P. 1405.

16. Niwas S., Kumar S., Bhaduri A.P. // Indian J. Chem.

3. Гейн В.Л., Зорина А.А., Носова Н.В., Воронина Э.В.,

1985. Vol. 24. N 7. P. 747.

Вахрин М.И., Кривенько А.П. // Хим.-фарм. ж. 2007.

17. Bucholtz E.C., Brown R. L., Tropsha A., Booth R.G.,

Т. 41. № 6. С. 31; Gein V.L., Zorina A.A., Nosova N.V.,

Wyrick S.D. // J. Med. Chem. 1999. Vol. 42. N 16.

Voronina E.V., Vahrin M.I., Kriven’ko A.P. // Pharm.

P. 3041. doi 10.1021/jm980428x

Chem. J. 2007. Vol. 41. N 6. P. 319. doi 10.1007/

18. Ghoneim O.M., Legere J.A., Golbraikh A., Tropsha A.,

s11094-007-0072-8

Booth R.G. // Bioorg. Med. Chem. 2006. Vol. 14. N 19.

4. Гейн В.Л., Прусакова А.С., Носова Н.В., Вахрин М.И.,

P. 6640. doi 10.1016/j.bmc.2006.05.077

Воронина Э.В., Кривенько А.П. // Хим.-фарм. ж.

19. Гейн В.Л., Вагапов А.В., Носова Н.В., Воронина Э.В.,

2010. Т. 44. № 8. С. 25; Gein V.L., Prusakova A.S.,

Вахрин М.И., Кривенко А.П. // Хим.-фарм. ж. 2010.

Nosova N.V., Vahrin M.I., Voronina E.V., Kriven’ko A.P. //

Т. 44. № 5. С. 13; Gein V.L., Vagapov A.V., Noso-

Pharm. Chem. J. 2010. Vol. 44. N 8. P. 427. doi

va N.V., Voronina E.V., Vahrin M.I., Krivenko A.P. //

10.1007/s11094-010-0483-9

Pharm. Chem. J. 2010. Vol. 44. N 5. P. 245. doi

5. Ghodse A.H., Galea S.

// Side Effects of Drugs

10.1007/s11094-010-0440-7

Annual. 2011. Vol. 33. P. 205. doi 10.1016/B978-0-444-

20. Усова Е.Б., Лысенко Л.И., Крапивин Г.Д., Завод-

53741-6.00008-8

ник В.Е., Кульневич В.Г. // ХГС. 1997. № 11. С. 1459;

6. Сорокин В.В., Кривенько А.П., Виноградова Н.А.,

Usova E.B., Lysenko L.I., Krapivin G.D., Zavodnik V.E.,

Плотников О.П. // Хим.-фарм. ж. 2001. Т. 35. № 9.

Kul’nevich V.G. // Chem. Heterocycl. Compd. 1997.

С. 24; Sorokin V.V., Kriven’ko A.P., Vinogradova N.A.,

Vol. 33. N 11. P. 1259. doi 10.1007/BF02320324

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 7 2019