ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2019, том 89, № 7, с. 1026-1032

УДК 547.722.6

СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

N-АРИЛ(АЛКИЛ)-2-[2-(9Н-ФЛУОРЕН-

9-ИЛИДЕН)ГИДРАЗОНО]-5,5-ДИМЕТИЛ-

4-ОКСОГЕКСАНАМИДОВ

М. В. Дмитриев^b, Р. Р. Махмудовb, c, В. В. Новикова^a

^aПермская государственная фармацевтическая академия Министерства здравоохранения

Российской Федерации, ул. Екатерининская 101, Пермь, 614990Россия

*e-mail: syutkina.alyona@yandex.ru

^bПермский государственный национальный исследовательский университет, Пермь, Россия

^cФедеральный научный центр медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения,

Пермь, Россия

Поступило в Редакцию 27 февраля 2019 г.

После доработки 27 февраля 2019 г.

Принято к печати 5 марта 2019 г.

Дециклизацией 3-(9Н-флуорен-9-илиден)гидразоно-5-трет-бутилфуран-2(3Н)-она под действием первичных

аминов получен ряд новых

2-[(9Н-флуорен-9-илиден)гидразоно]-5,5-диметил-4-оксогексанамидов.

Исследована антиноцицептивная и противомикробная активность синтезированных соединений.

Ключевые слова: 3-(9Н-флуорен-9-илиден)гидразоно-5-трет-бутилфуран-2(3Н)-он, N-арил(алкил)-2-

[(9Н-флуорен-9-илиден)гидразоно]-5,5-диметил-4-оксогексанамиды, антиноцицептивная активность,

противомикробная активность, противогрибковая активность

DOI: 10.1134/S0044460X19070060

Ранее было показано, что 3-имино(гидразоно)-

спектроскопии. Так, в ИК спектре соединения

3Н-фуран-2-оны широко используются для получе-

присутствуют полосы поглощения валентных

ния различных ациклических и гетероциклических

колебаний лактонного карбонила фуранового цикла

соединений, обладающих широким спектром

(1796 см^-1), а также связей С=С и С=N (1596 см^-1).

фармакологического действия [1-5]. Сведения о

В спектре ЯМР

¹Н наблюдаются синглетные

химических превращениях гидразонов 2,3-фуран-

сигналы девяти протонов трет-бутильного

дионов, имеющих в положении 5 цикла алкильный

заместителя при 1.27 м. д. и винильного протона

заместитель, ограничиваются лишь двумя при-

С⁴Н фуранового цикла при 6.17 м. д., а также

мерами [5].

мультиплет ароматических протонов при 7.70 м. д.

Нами осуществлен синтез

3-(9Н-флуорен-9-

Дециклизация 3-(9Н-флуорен-9-илиден)гидразоно-

илиден)гидразоно-5-трет-бутилфуран-2(3Н)-она и

5-трет-бутилфуран-2(3Н)-она

2 под действием

изучена его реакционная способность по

первичных аминов приводит к образованию 2-[(9Н-

отношению к NН-нуклеофилам. Исходный 3-(9Н-

флуорен-9-илиден)гидразоно]-5,5-диметил-4-оксо-

флуорен-9-илиден)гидразоно-5-трет-бутилфуран-

гексанамидов 3а-с (схема 1), что не противоречит

2(3Н)-он 2 был получен по известной методике

литературным данным [9-11].

[6-8] внутримолекулярной циклизацией

5,5-

диметил-4-оксо-2-[2-(9Н-флуорен-9-илиден)гидра-

Полученные гидразоноамиды

3а-с представ-

зино]гекс-2-еновой кислоты 1 в среде уксусного

ляют собой желтые или оранжевые кристал-

ангидрида (схема

1).

Строение полученного

лические вещества. В ИК спектрах гидразоно-

соединения подтверждено данными ИК и ЯМР

амидов 3а-с присутствуют полосы поглощения NH-

1026

СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

1027

Схема 1.

t-Bu

COOH

t-Bu

O N

N N

Ac₂O

R-NH₂

-2AcOH

t-Bu

O O

t-Bu

COOH

t-Bu

O NH

3а-с

R = t-Bu (3а), C₆H₅CH₂ (3б), C₆H₅(CH₂)₂ (3в), Ph (3г), 4-MeC₆H₄ (3д), 4-MeOC₆H₄ (3е), 2-FC₆H₄ (3ж), 3-FC₆H₄ (3з), 4-

FC₆H₄ (3и), 2-ClC₆H₄ (3к), 4-ClC₆H₄ (3л), 2-BrC₆H₄ (3м), 4-BrC₆H₄ (3н), 2-IC₆H₄ (3о), 4-IC₆H₄ (3п), 2,4-(Br)₂C₆H₃ (3р), 2-

OH-3-iPr-6-MeC₆H₃ (3с).

группы амидного фрагмента в области

3297-

полученных данных видно, что обезболивающий

3397 см^-1, карбонильной группы в области 1666-

эффект всех изученных соединений превышает

1770 см^-1, а также полоса поглощения в области

эффект препарата сравнения - метамизола натрия.

1573-1687 см^-1, характерная для валентных

Наиболее активные соединения - 3г, 3л, 3н и 3р -

колебаний связей C=C и C=N. В спектрах ЯМР ¹Н

соединений

3в-р наблюдается картина, харак-

терная для резонанса протонов исключительно

гидразонной формы А, которая характеризуется

наличием синглета двух протонов метиленовой

группы при 3.98-4.20 м. д. и синглета протона NH-

группы при 8.56-9.90 м. д. В спектре ЯМР ¹Н

соединений 3а, б, с, помимо сигналов протонов

метиленовой группы формы А при 3.90-4.19 м. д.,

появляется сигнал метинового протона в области

5.60-6.66 м. д. енгидразинной формы Б.

Структура соединения 3к также подтверждена

данными рентгеноструктурного анализа (см.

рисунок).

Некоторые из полученных соединений исследо-

вали на антиноцицептивную, противомикробную и

противогрибковую активность (cм. таблицу). Из

Общий вид молекулы соединения 3к в кристалле

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 7 2019

1028

СЮТКИНА и др.

Антиноцицептивная активность соединений 3а, 3в-д, 3ж-с^а

Время оборонительного

Соединение

c, мг/кг

рефлекса на пике

Соединение

c, мг/кг

рефлекса на пике

действия, с

3а

24.00±2.28

3м

21.80±0.66

3в

19.80±2.13

3н

30.80±1.93

3г

27.80±2.24

3о

23.20±1.83

3д

20.80±0.37

3п

23.20±1.36

3ж

22.60±2.04

3р

27.00±1.26

3з

21.40±1.21

3с

24.40±0.93

3и

25.20±1.59

Метамизол натрия

93 (ЕД₅₀)

16.33±3.02

3к

20.40±1.33

Диклофенак натрия

26.20±0.96

3л

26.40±3.76

Контроль

10.30±0.60

^a Достоверность различий по сравнению с контролем p < 0.05.

сопоставимы или превышают эффект референ-

туры плавления (разложения) определяли на

тного диклофенака натрия. Выявлено, что введение

приборе ПТП-2. Данные элементного анализа

фенильного заместителя в амидный фрагмент

соответствуют расчетным.

увеличивает активность основной структуры (3г),

Рентгеноструктурный анализ соединения 3к

при этом наличие электроноакцептора в пара-

выполнен на дифрактометре Xcalibur Ruby с ССD-

положении фениламида наиболее перспективно

детектором по стандартной методике (ω-скани-

(3и, 3л, 3н). Приведенные данные указывают на

рование, шаг сканирования - 1°) при 295(2) K с

целесообразность дальнейшего исследования

использованием излучения MoK_α (λ = 0.71073 Å) и

биологической активности енгидразинопроизводных

графитового монохроматора. Поглощение учтено

пивалоилпировиноградной кислоты и их амидов с

эмпирически с использованием алгоритма SCALE3

целью поиска веществ, обладающих анальгетической

ABSPACK [12]. Сингония кристалла (C₂₇H₂₄ClN₃O₂,

активностью.

M = 457.94) моноклинная, пространственная группа

P2₁, a = 5.647(2) Å, b = 18.607(6) Å, c = 11.099(4) Å,

Все исследуемые соединения обладают низкой

β = 93.57(3)°, V = 1164.1(7) Å³, Z = 2, d_выч = 1.306 г/см³,

бактериостатической активностью и противо-

μ = 0.194 мм^-1.Структура расшифрована с помощью

грибковой активностью или неактивны вовсе, в

программы SHELXS

[13] и уточнена полно-

связи с чем дальнейшее изучение противо-

матричным МНК по F² в анизотропном приб-

микробной активности в ряду 2-[(9Н-флуорен-9-

лижении для всех неводородных атомов с

илиден)гидразоно]-5,5-диметил-4-оксогексанамидов

использованием программы SHELXL

[14] с

является нецелесообразным.

графическим интерфейсом OLEX2

[15]. Атомы

водорода помещены в геометрически рассчи-

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

танные положения и включены в уточнение в

модели наездника. Окончательные параметры

Контроль за ходом реакций и чистотой синте-

уточнения: R₁ = 0.0565, wR₂ = 0.1314 [для 2602

зированных соединений осуществляли методом

отражений с I > 2σ(I)], R₁ = 0.0867, wR₂ = 0.1606

ТСХ на пластинках Silufol в системе диэтиловый

(для всех 3981 независимого отражения), S = 1.031.

эфир-бензол-ацетон,

10:9:1, проявление парами

Результаты РСА зарегистрированы в Кембрид-

иода. ИК спектры записывали в вазелиновом масле

жском центре кристаллографических данных

на Фурье-спектрометре ФСМ-1202. Спектры ЯМР

(CCDC 1896729).

¹Н и ЯМР ¹³С снимали на приборе Bruker Avance

III HD в CDCl₃ и ДМСО-d₆ при рабочих частотах

Исходная 5,5-диметил-4-оксо-2-[2-(9Н-флуорен-

400

(¹H) и 100 МГц (13С). Элементный анализ

9-илиден)-гидразино]гекс-2-еновая

кислота

проводили на приборе Leco CHNS-932. Темпера-

получена по известной методике [16].

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 7 2019

СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

1029

3-[(9Н-Флуорен-9-илиден)гидразоно]-5-трет-

(CDCl₃), δ, м. д.: 1.04 с (9Н, t-Bu), 2.92 т (2Н,

бутилфуран-2(3Н)-он (2). Смесь

5,5-диметил-4-

NHСН₂СН₂), 3.55 к (2Н, NHСН₂СН₂), 3.98 с (2Н,

оксо-2-[2-(9Н-флуорен-9-илиден)гидразино]гекс-2-

СН₂), 7.53 м (13Н_Ar), 8.56 т (1Н, CONH). Найдено,

еновой кислоты 1 (3.48 г, 0.01 моль) и уксусного

%: C 77.15; H 6.49; N 9.34. C₂₉H₂₉N₃O₂. Вычислено,

ангидрида

(5 мл) нагревали до кипения с

%: C 77.14; H 6.47; N 9.31. M 451.57.

последующим охлаждением до

0°С. Осадок

2-[(9Н-Флуорен-9-илиден)гидразоно]-5,5-ди-

отфильтровывали, промывали

на фильтре

метил-4-оксо-N-фенилгексанамид

(3г). Выход

абсолютным эфиром и перекристаллизовывали из

0.35 г (83%), оранжевые кристаллы, т. пл. 141-143°С

абсолютного толуола. Выход 2.64 г (84%), красные

(пропан-2-ол). ИК спектр, ν, см^-1: 3358 (NH), 1674

кристаллы, т. пл. 110-112°С (толуол). ИК спектр, ν,

(С=О), 1628, 1598 (С=С, С=N). Спектр ЯМР ¹Н

см^-1: 1796 (С=О), 1596 (С=С, С=N). Спектр ЯМР ¹Н

(CDCl₃), δ, м. д.: 1.15 с (9Н, t-Bu), 4.10 с (2Н, СН₂),

(CDCl₃), δ, м. д.: 1.27 с (9Н, t-Bu), 6.17 с (1Н, СН),

7.51 м (13Н_Ar), 9.19 с (1Н, CONH). Найдено, %: C

7.7 м (8Н_Ar). Найдено, %: C 76.34; H 5.52; N 8.50.

76.60; H 5.98; N 9.90. C₂₇H₂₅N₃O₂. Вычислено, %: C

C₂₁H₁₈N₂O₂. Вычислено, %: C 76.36; H 5.49; N 8.48.

76.57; H 5.95; N 9.92. M 423.52.

M 330.39.

2-[(9Н-Флуорен-9-илиден)гидразоно]-5,5-ди-

Общая методика синтеза 2-[(9Н-флуорен-9-

метил-4-оксо-N-(4-метилфенил)гексанамид (3д).

илиден)гидразоно]-5,5-диметил-4-оксогексанамидов

Выход 0.33 г (76%), оранжевые кристаллы, т. пл.

3а-с. К смеси 3-(9Н-флуорен-9-илиден)гидразоно-

142-144°С (пропан-2-ол). ИК спектр, ν, см^-1: 3358

5-трет-бутилфуран-2(3Н)-она 2 (0.33 г, 0.001 моль)

(NH), 1705 (С=О), 1669, 1623 (С=С, С=N). Спектр

и соответствующего амина (0.001 моль) добавляли

ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м. д.: 1.19 с (9Н, t-Bu), 2.38 с

30 мл абсолютного толуола. Реакционную смесь

(3Н, Me), 4.15 с (2Н, СН₂), 7.54 м (12Н_Ar), 9.11 с

кипятили в течение 10-20 мин, затем охлаждали.

(1Н, CONH). Найдено, %: C 76.88; H 6.25; N 9.58.

После удаления растворителя осадок перекристал-

C₂₈H₂₇N₃O₂. Вычислено, %: C 76.86; H 6.22; N 9.60.

лизовывали.

M 437.54.

2-[(9Н-Флуорен-9-илиден)гидразоно]-5,5-ди-

метил-4-оксо-N-трет-бутилгексанамид (3а). Выход

метил-4-оксо-N-(4-метоксифенил)гексанамид

0.27 г (66%), бледно-желтые кристаллы, т. пл. 139-

(3е). Выход 0.40 г (89%), оранжевые кристаллы,

141°С (этанол). ИК спектр, ν, см^-1: 3373(NH), 1670

т. пл. 158-160°С (этанол). ИК спектр, ν, см^-1: 3356

(С=О), 1615, 1575 (С=С, С=N). Спектр ЯМР ¹Н

(NH), 1702 (С=О), 1669, 1620 (С=С, С=N). Спектр

(CDCl₃), δ, м. д.: 1.16 с (9Н, t-Bu), 1.29 с (9Н, t-Bu),

ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м. д.: 1.18 с (9Н, t-Bu), 3.85 с

1.55 с (9Н, t-BuNH), 1.57 с (9Н, t-BuNH), 4.02 с (2Н,

(3Н, MeO), 4.14 с (2Н, СН₂), 7.48 м (12Н_Ar), 9.11 с

СН₂), 6.50 с (1Н, СН), 7.50 м (8Н_Ar), 8.30 с (1Н,

(1Н, CONH). Найдено, %: C 74.20; H 6.01; N 9.30.

CONH), 13.77 с (1Н, NH). Найдено, %: C 74.45; H

C₂₈H₂₇N₃O₃. Вычислено, %: C 74.15; H 6.00; N 9.27.

7.20; N 10.43. C₂₅H₂₉N₃O₂. Вычислено, %: C 74.41;

M 453.54

H 7.24; N 10.41. M 403.53.

2-[(9Н-Флуорен-9-илиден)гидразоно]-5,5-ди-

метил-4-оксо-N-бензилгексанамид

(3б). Выход

метил-4-оксо-N-(2-фторфенил)гексанамид

(3ж).

Выход 0.37 г (84%), оранжевые кристаллы, т. пл.

0.30 г (68%), оранжевые кристаллы, т. пл. 137-139°С

(этанол). ИК спектр, ν, см^-1: 3397 (NH), 1666 (С=О),

146-148°С (этанол). ИК спектр, ν, см^-1: 3377 (NH),

1689 (CO), 1619, 1605 (С=С, С=N). Спектр ЯМР ¹Н

1616, 1589 (С=С, С=N). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-

(CDCl₃), δ, м. д.: 1.22 с (9Н, t-Bu), 4.20 с (2Н, СН₂),

d₆), δ, м. д.: 1.06 с (9Н, t-Bu), 1.21 с (9Н, t-Bu), 2.87

д (2Н, NHСН₂), 3.90 с (2Н, СН₂), 5.60 с (1Н, СН),

7.55 м (12Н_Ar), 9.55 с (1Н, NH). Спектр ЯМР ¹³С, δ_C,

м. д.: 25.97, 44.29, 114.27, 114.46, 119.46, 119.69,

7.46 м (13Н_Ar), 8.40 с (1Н, CONH). Найдено, %: C

120.84, 122.40, 122.49, 124.04, 125.62, 127.64, 127.92,

76.90; H 6.25; N 9.61. C₂₈H₂₇N₃O₂. Вычислено, %: C

76.86; H 6.22; N 9.60. M 437.54.

129.42, 131.09, 131.62, 135.61, 141.07, 142.25, 151.11,

153.91, 156.95, 160.30, 208.69. Найдено, %: C 73.49;

2-[(9Н-Флуорен-9-илиден)гидразоно]-5,5-ди-

H 5.51; N 9.55. C₂₇H₂₄FN₃O₂. Вычислено, %: C 73.45;

метил-4-оксо-N-фенетилгексанамид (3в). Выход

H 5.48; N 9.52. M 441.51.

0.20 г (45%), оранжевые кристаллы, т. пл. 131-133°С

(этанол). ИК спектр, ν, см^-1: 3384 (NH),

1710

2-[(9Н-Флуорен-9-илиден)гидразоно]-5,5-ди-

(С=О), 1654, 1608 (С=С, С=N). Спектр ЯМР ¹Н

метил-4-оксо-N-(3-фторфенил)гексанамид

(3з).

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 7 2019

1030

СЮТКИНА и др.

Выход 0.35 г (79%), оранжевые кристаллы, т. пл.

Найдено, %: C 64.57; H 4.81; N 8.39. C₂₇H₂₄BrN₃O₂.

122-123°С (этанол). ИК спектр, ν, см^-1: 3315 (NH),

Вычислено, %: C 64.55; H 4.82; N 8.36. M 502.41.

1683 (CO),

1599 (С=С, С=N). Спектр ЯМР 1Н

2-[(9Н-Флуорен-9-илиден)гидразоно]-5,5-ди-

(CDCl₃), δ, м. д.: 1.20 с (9Н, t-Bu), 4.13 с (2Н, СН₂),

метил-4-оксо-N-(4-бромфенил)гексанамид

(3н).

7.55 м (12Н_Ar), 9.26 с (1Н, NH). Спектр ЯМР ¹³С, δ_C,

Выход 0.42 г (83%), оранжевые кристаллы, т. пл.

м. д.: 25.93, 34.59, 44.27, 110.56, 110.77, 114.48,

134-136°С (этанол). ИК спектр, ν, см^-1: 3317 (NH),

119.49, 119.80, 122.43, 127.72, 127.82, 128.99, 129.58,

1669 (С=О), 1623, 1588 (С=С, С=N). Спектр ЯМР

129.67, 130.52, 131.06, 131.65, 135.49, 138.35, 140.89,

¹Н (CDCl₃), δ, м. д.: 1.15 с (9Н, t-Bu), 4.09 с (2Н,

142.25, 155.72, 160.24, 208.64. Найдено, %: C 73.47;

СН₂), 7.55 м (12Н_Ar), 9.19 с (1Н, CONH). Найдено,

H 5.49; N 9.50. C₂₇H₂₄FN₃O₂. Вычислено, %: C 73.45;

%: C

64.53; H

4.81; N

8.32. C₂₇H₂₄BrN₃O₂.

H 5.48; N 9.52. M 441.51.

Вычислено, %: C 64.55; H 4.82; N 8.36. M 502.41

2-[(9Н-Флуорен-9-илиден)гидразоно]-5,5-ди-

метил-4-оксо-N-(4-фторфенил)гексанамид

(3и).

метил-4-оксо-N-(2-иодфенил)гексанамид

(3о).

Выход 0.40 г (90%), оранжевые кристаллы, т. пл.

Выход 0.48 г (87%), оранжевые кристаллы, т. пл.

150-152°С (толуол-гексан). ИК спектр, ν, см^-1:

140-142°С (этанол). ИК спектр, ν, см^-1: 3337 (NH),

3324 (NH), 1701 (CO), 1670, 1609 (С=С, С=N).

1704, 1674 (С=О), 1608, 1573 (С=С, С=N). Спектр

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м. д.: 1.19 с (9Н, t-Bu),

ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м. д.: 1.19 с (9Н, t-Bu), 4.16 с

4.13 с (2Н, СН₂), 7.53 м (12Н_Ar), 9.18 с (1Н, NH).

(2Н, СН₂), 7.69 м (12НAr), 9.70 с (1Н, CONH).

Спектр ЯМР ¹³С, δ_C, м. д.: 25.93, 34.65, 44.26,

Найдено, %: C 59.02; H 4.40; N 7.64. C₂₇H₂₄IN₃O₂.

115.10,

115.32,

119.49,

119.78,

120.87,

120.95,

Вычислено, %: C 59.03; H 4.40; N 7.65. M 549.41.

122.40,

122.48,

127.11,

127.78,

129.00,

131.02,

2-[(9Н-Флуорен-9-илиден)гидразоно]-5,5-ди-

131.60,

133.00,

135.51,

140.88,

142.24,

152.99,

метил-4-оксо-N-(4-иодфенил)гексанамид

(3п).

155.65, 157.75, 160.18, 208.69. Найдено, %: C 73.48;

Выход 0.44 г (80%), оранжевые кристаллы, т. пл.

H 5.50; N 9.54. C₂₇H₂₄FN₃O₂. Вычислено, %: C

184.5-185.5°С (этанол). ИК спектр, ν, см^-1: 3297

73.45; H 5.48; N 9.52. M 441.51.

(NH), 1709, 1684 (С=О), 1598 (С=С, С=N). Спектр

2-[(9Н-Флуорен-9-илиден)гидразоно]-5,5-ди-

ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м. д.: 1.16 с (9Н, t-Bu), 4.15 с

метил-4-оксо-N-(2-хлорфенил)гексанамид

(3к).

(2Н, СН₂), 7.77 м (12НAr), 9.70 с (1Н, CONH).

Выход 0.41 г (90%), оранжевые кристаллы, т. пл.

Найдено, %: C 59.01; H 4.39; N 7.65. C₂₇H₂₄IN₃O₂.

138-139°С (этанол). ИК спектр, ν, см^-1: 3355 (NH),

Вычислено, %: C 59.03; H 4.40; N 7.65. M 549.41.

1683 (С=О), 1596 (С=С, С=N). Спектр ЯМР ¹Н

2-[(9Н-Флуорен-9-илиден)гидразоно]-5,5-ди-

(CDCl₃), δ, м. д.: 1.18 с (9Н, t-Bu), 4.18 с (2Н, СН₂),

метил-4-оксо-N-(2,4-дибромфенил)гексанамид (3р).

7.82 м (12Н_Ar), 9.90 с (1Н, CONH). Найдено, %: C

Выход 0.50 г (86%), оранжевые кристаллы, т. пл.

70.82; H 5.31; N 9.20. C₂₇H₂₄ClN₃O₂. Вычислено, %:

158-160°С (толуол-гексан). ИК спектр, ν, см^-1:

C 70.81; H 5.28; N 9.18. M 457.96.

3328 (NH), 1711 (CO), 1687, 1605 (С=С, С=N).

2-[(9Н-Флуорен-9-илиден)гидразоно]-5,5-ди-

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м. д.: 1.19 с (9Н, t-Bu),

метил-4-оксо-N-(4-хлорфенил)гексанамид

(3л).

4.20 с (2H, СН₂), 7.67 м (11Н_Ar), 9.87 с (1Н, NH).

Выход 0.39 г (85%), оранжевые кристаллы, т. пл.

Спектр ЯМР ¹³С, δ_C, м. д.: 25.95, 34.60, 44.31,

137-138°С (этанол). ИК спектр, ν, см^-1: 3352 (NH),

113.63,

116.22,

119.50,

119.71,

121.65,

122.48,

1669 (С=О), 1628, 1593 (С=С, С=N). Спектр ЯМР

127.68,

130.86,

131.14,

131.71,

134.09,

135.58,

¹Н (CDCl₃), δ, м. д.: 1.15 с (9Н, t-Bu), 4.09 с (2Н,

141.04,

142.26,

153.68,

156.76,

160.35,

208.67.

СН₂), 7.56 м (12Н_Ar), 9.20 с (1Н, CONH). Найдено,

Найдено, %: C 55.80; H 3.97; N 7.25. C₂₇H₂₃Br₂N₃O₂.

%: C 70.84; H 5.29; N 9.22. C₂₇H₂₄ClN₃O₂. Вычис-

Вычислено, %: C 55.79; H 3.99; N 7.23. M 581.31.

лено, %: C 70.81; H 5.28; N 9.18. M 457.96.

2-[(9Н-Флуорен-9-илиден)гидразоно]-5,5-ди-

метил-4-оксо-N-(2-гидрокси-3-изопропил-6-метил-

метил-4-оксо-N-(2-бромфенил)гексанамид

(3м).

фенил)гексанамид

(3с). Выход

0.25 г

(50%),

Выход 0.26 г (51%), оранжевые кристаллы, т. пл.

оранжевые кристаллы, т. пл. 206-208°С (этанол).

137.5-139.5°С (этанол). ИК спектр, ν, см^-1: 3352

ИК спектр, ν, см^-1: 3368 (NH), 1698 (CO), 1673,

(NH), 1719, 1674 (С=О), 1603, 1573 (С=С, С=N).

1625 (С=С, С=N). Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м. д.:

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м. д.: 1.17 с (9Н, t-Bu),

1.19 с (9Н, t-Bu), 1.34 с (9Н, t-Bu), 1.32 д [6Н,

4.18 с (2Н, СН₂), 7.78 м (12Н_Ar), 9.89 с (1Н, CONH).

(CH₃)₂CH], 2.31 c (3Н, CH₃), 3.21 м [1Н, (CH₃)₂CH],

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 7 2019

СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

1031

4.19 с (2Н, СН₂), 6.66 с (1Н, СН), 7.58 м (14Н_Ar,

1000 мкг/мл, оценивали как обладающие низкой

ОН), 9.01 с (1Н, CONH), 13.80 с (1Н, NH). Найдено,

бактериостатической

активностью,

15.6-

%: C 75.13; H 6.70; N 8.50. C₃₁H₃₃N₃O₃. Вычислено,

62.5 мкг/мл - средней, 7.8 мкг/мл и менее -

%: C 75.13; H 6.71; N 8.48. M 495.62.

высокой бактериостатической активностью. Анти-

бактериальный эффект соединений сравнивали с

Исследование антиноцицептивной активности

действием диоксидина

(1%-ный раствор, ОАО

проводили в научно-исследовательской лабора-

«Новосибхимфарм»). Фунгистатический эффект

тории биологически активных веществ Пермского

исследуемых соединений сравнивали с действием

государственного национального исследовательского

флуконазола [20].

университета. Антиноцицептивная активность

была определена на беспородных белых мышах

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

обоего пола массой

18-22 г по методике

термического раздражения «горячая пластинка» [17].

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

Исследуемые соединения вводили внутри-

интересов.

брюшинно в виде взвеси в 2%-ном крахмальном

растворе в дозе 50 мг/кг за 30 мин до помещения

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

животных на нагретую до 53.5°С металлическую

пластинку [18]. Исследования проводили через 30,

1. Шипиловских С.А., Рубцов А.Е., Махмудов Р.Р.,

60, 90 и 120 мин после введения соединения. В

Залесов В.В. Пат. 2389724 (2008). РФ // Б.И. 2010.

качестве препаратов сравнения использовали

№ 14.

метамизол натрия (ООО «Фармхимкомплект») в

2. Шипиловских С.А., Махмудов Р.Р., Лупач Д.Ю.,

дозе 93 мг/кг (ЕД₅₀), ибупрофен (ГК «ЭнСиФарм»)

Павлов П.Т., Бабушкина Е.В., Рубцов А.Е. // Хим.-

в дозе 50 мг/кг, диклофенак натрия (AlfaAesar®) в

фарм. ж. 2013. Т. 47. № 7. С. 26; Shipilovskikh S.A.,

дозе 10 мг/кг. Статистическую обработку экспери-

Lupach D.Y., Pavlov P.T., Babushkina E.V., Rubtsov A.E.,

ментального материала проводили с исполь-

Makhmudov R.R. // Pharm. Chem. J. 2013. Vol. 47. N 7.

P. 366. doi 10.1007/s11094-013-0960-z

зованием критериев достоверности Стьюдента.

Эффект считали достоверным при р < 0.05 [19].

3. Быков Р.А., Трапезникова Н.Н., Баландина С.Ю.,

Комарова О.А., Махмудов Р.Р., Пулина Н.А., Со-

Для определения противомикробной активности

бин Ф.В., Рубцов А.Е. // Хим.-фарм. ж. 2018. Т. 52.

использовали метод двукратных серийных

№ 5. С. 33; Bykov R.A., Balandina S.Y., Komarova O.A.,

разведений в жидкой питательной среде по

Makhmudov R.R., Sobin F.V., Rubtsov A.E.,

отношению к штаммам S. aureus АТСС 6538-Р, E.

Trapeznikova N.N., Pulina N.A. // Pharm. Chem. J.

сoli АТСС 25922 и С. albicans ATCC 885-653 [18].

2018. V. 52. N 5. P. 415. doi 10.1007/s11094-018-1833-2

Для приготовления основного раствора исследу-

4. Пулина Н.А., Кожухарь В.Ю., Кузнецов А.С., Руб-

емое соединение в количестве 0.05 г растворяли в

цов А.Е., Старкова А.В. // Изв. АН. Сер. хим. 2017.

5 мл диметилсульфоксида, получая концентрацию

№ 8. С. 1497; Pulina N.A., Kozhukhar V.Y., Kuzne-

tsov A.S., Starkova A.V., Rubtsov A.E. // Russ. Chem.

раствора

10⁴ мкг/мл. Далее готовили рабочий

Bull. 2017. Vol. 66. N 8. P. 1497. doi 10.1007/s11172-

раствор

вещества: в стерильную пробирку

017-1914-5

помещали 4 мл питательной среды, добавляли 1 мл

5. Игидов Н.М., Махмудов Р.Р., Федоровцева А.Н. Пат.

основного раствора исследуемого соединения,

234072 (2007). РФ // Б. И. 2009. №3.

получая концентрацию 2 000 мкг/мл. После чего

6. Комарова О.А., Игидов Н.М., Рубцов А.Е., Зале-

готовили ряд серийных разведений соединений с

сов В.В., Макаров А.С., Токсарова Ю.С. // ЖОрХ.

двукратно уменьшающейся концентрацией (от

2010. Т. 46. Вып. 2. С. 242; Komarova O.A, Rubtsov A.E.,

1000 до 0.06 мкг/мл). В качестве отрицательного

Zalesov V.V., Igidov N.M., Makarov A.S., Toksarova Y.S. //

контроля использовали интактную питательную

Russ. J. Org. Chem. 2010. Vol. 46. N 2. P. 236. doi

среду, в качестве положительного контроля - среду

10.1134/S1070428010020156

с внесенной культурой без исследуемого

7. Тюнева А.В., Игидов Н.М., Корягина Н.Н., Боро-

соединения. Учет результатов проводили через 18-

дин А.Ю., Захматов А.В., Макаров А.С., Токсаро-

24 ч термостатирования при

35-37°С. Мини-

ва Ю.С., Рубцов А.Е. // ЖОрХ. 2011. Т. 47. Вып. 2.

мальную подавляющую концентрацию (МПК)

С. 266; Tyuneva A.V., Koryagina N.N., Rubtsov A.E.,

устанавливали по отсутствию визуальных

Igidov N.M., Borodin A.Y., Zakhmatov A.V., Makarov A.S.,

признаков роста микробов на питательной среде.

Toksarova Y.C. // Russ. J. Org. Chem. 2011. Vol. 47.

Вещества, имеющие МПК в диапазоне

125-

N 2. P. 258. doi 10.1134/S1070428011020163

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 7 2019

1032

СЮТКИНА и др.

8. Пулина Н.А., Кузнецов А.С., Рубцов А.Е. // ЖОрХ.

P. 3. doi 10.1107/S2053229614024218

2015. Т. 51. Вып. 7. С. 986; Pulina N.A., Kuzne-

15. Dolomanov O.V., Bourhis L.J., Gildea R.J, Ho-

tsov A.S., Rubtsov A.E. // Russ. J. Org. Chem. 2015.

ward J.A.K., Puschmann H.J. // Appl. Cryst.

2009.

Vol. 51. N 7. P. 967. doi 10.1134/S1070428015070131

Vol. 42. P. 339. doi 10.1107/S0021889808042726

9. Шипиловских С.А., Рубцов А.Е. // ЖОрХ. 2014. Т. 50.

16. Комарова О.А., Игидов Н.М., Корягина Н.Н.,

Вып. 2. С. 305; Shipilovskikh S.A., Rubtsov A.E. //

Макаров А.С., Токсарова Ю.С., Рубцов А.Е.

Russ. J. Org. Chem. 2014. Vol. 50. N 2. P. 298. doi

ЖОрХ. 2011. Т. 47. Вып. 1. С. 110; Komarova O.A.,

10.1134/S1070428014020286

Koryagina N.N., Rubtsov A.E., Igidov N.M., Makarov A.S.,

10. Шипиловских С.А., Рубцов А.Е. // Изв. АН. Сер. хим.

Toksarova Yu.S. // Russ. J. Org. Chem. 2011. Vol. 47.

2014. № 9. С. 2205; Shipilovskikh S.A., Rubtsov A.E. //

N 1. P. 109. doi 10.1134/S1070428011010131

Russ. Chem. Bull. 2014. Vol. 63. N 9. P. 2205. doi

17. Eddy N.B., Leimbach D.J. // J. Pharmacol. Exp. Ther.

10.1007/s11172-014-0722-4

1953. Vol. 107. N 3. P 385.

11. Кузнецов А.С., Пулина Н.А., Рубцов А.Е. // Тезисы

18. Миронов А.Н. Руководство по проведению

докл. Междунар. конгр. KOST-2015. Москва, 2015.

доклинических

исследований

лекарственных

С. 456.

веществ. М.: Гриф и К, 2012. Ч. 1. С. 509.

12. CrysAlisPro.

Agilent

Technologies.

Version

19. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки

1.171.37.33 (release 27-03-2014 CrysAlis171 .NET).

фармакологического эффекта. Ленинград: Медгиз,

13. Sheldrick G.M. // Acta Cryst. (A). 2008. Vol. 64. N 1.

1963. 146 с.

P. 112. doi 10.1107/S0108767307043930

20. Новикова В.В., Русских А.А. // Разработка и регис-

14. Sheldrick G.M. // Acta Cryst. (С). 2015. Vol. 71. N 1.

трация лекарственных средств. 2018. №2 (23). С. 32.

Synthesis and Biological Activity of N-Aryl(alkyl)-

2-[2-(9H-fluoren-9-ylidene)hydrazone]-5,5-dimethyl-4-

oxohexanoic Acids Amides

A. I. Siutkinaa, *, N. M. Igidov^a, M. V. Dmitriev^b, R. R. Makhmudovb, c, and V. V. Novikova^a

^aPerm State Pharmaceutical Academy of the Ministry of Health of the Russian Federation,

ul. Ekaterininskaya 101, Perm, 614990Russia

*e-mail: syutkina.alyona@yandex.ru

^bPerm State National Research University, Perm, Russia

^cFederal Research Center for Medical and Preventive Health Risk Management Technologies, Perm, Russia

Received February 27, 2019; revised February 27, 2019; accepted March 5, 2019

A series of new 2-[(9H-fluoren-9-ylidene)hydrazono]-5,5-dimethyl-4-oxohexanoic acids amides were obtained

by ring-opening of 3-(9H-fluoren-9-ylidene)hydrazono-5-tert-butylfuran-2(3H)-one under the action of primary

amines. Antinociceptive and antimicrobial activity of the synthesized compounds was studied.

Keywords:

3-(9H-fluoren-9-ylidene)hydrazono-5-tert-butylfuran-2(3H)-one, N-aryl(alkyl)-2-[(9H-fluoren-9-

ylidene)hydrazono]-5,5-dimethyl-4-oxohexanoic acids amides, antinociceptive activity, antimicrobial activity,

antifungal activity

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 7 2019