ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2019, том 89, № 7, с. 1079-1084

УДК 547.458.88

ОСОБЕННОСТИ ОБРАЗОВАНИЯ КОМПЛЕКСОВ

ЯБЛОЧНЫЙ ПЕКТИН-ФАРМАКОФОР C КАТИОНАМИ

КОБАЛЬТА(II)

^aБашкирский государственный университет, ул. Мингажева 100, Уфа, 450017 Россия

*e-mail: alinusic93@mail.ru

^bУфимский институт химии Уфимского федерального исследовательского центра

Российской академии наук, Уфа, Россия

Поступило в Редакцию 12 октября 2018 г.

После доработки 20 мая 2019 г.

Принято к печати 20 мая 2019 г.

Спектральными методами изучено комплексообразование в системах, содержащих соли кобальта(II) и

яблочный пектин, модифицированный органическими фармакофорами (никотиновая, салициловая,

5-аминосалициловая, антраниловая кислоты). Определен мольный состав, константы устойчивости

комплексов, области рН их существования и рассчитаны стандартные термодинамические

характеристики (ΔH°, ΔG°, ΔS°) комплексообразования. Установлено, что ионы кобальта(II) образуют

комплексные соединения различной устойчивости с фармакофорсодержащими пектинами, что может

быть связано с неодинаковым сродством ионов металла к донорным группам мономерного звена

полисахаридных матриц.

Ключевые слова: полисахариды, яблочный пектин, фармакофор, ионы кобальта(II), комплексообразование

DOI: 10.1134/S0044460X19070138

Одной из актуальных задач медицины и фармации

же время комплексные соединения металлов,

является поиск новых высокоэффективных лекар-

например кобальта(II), с кислород- и азот-

ственных средств на основе комплексов поли-

содержащими лигандами благодаря уникальному

сахаридов с катионами металлов, которые обла-

сочетанию структурных, магнитных, спектральных

дают устойчивостью при длительном хранении,

и электрохимических свойств рассматриваются в

отсутствием токсичных свойств, избирательностью

качестве объектов для решения ряда фундамен-

действия на клеточном и молекулярном уровнях,

тальных теоретических задач и для практического

способностью взаимодействовать с клеточными

применения, например, получения фармацев-

рецепторами и создавать высокую концентрацию

тических препаратов с антибактериальными

лекарственных веществ в соответствующих органах

свойствами [7, 8].

и тканях [1-3]. В последнее время перспективными

Учитывая актуальность данного направления,

оказались

металлокомплексы

на

основе

целью работы являлось изучение взаимодействия

природного полисахарида - пектина, содержащего

яблочного пектина (НL), модифицированного

в своем составе биологически активные низко-

органическими фармакофорами, с катионами Cо²⁺.

молекулярные органические субстанции [4]. Во

В качестве модифицирующих агентов исполь-

многих случаях комплексообразование фарма-

зовали фармакологически активные органические

кофоров с биоразлагаемыми и биоактивными

кислоты, такие как никотиновая (НL¹), антра-

лигандами (полимерами) в значительной степени

ниловая (НL²), салициловая (НL³) и

5-амино-

повышает их функциональную активность, что

салициловая (НL⁴).

может быть связано с такими факторами, как

перераспределение

электронной

плотности,

Исследование комплексообразования в системе

повышение реакционной способности и формиро-

фармакофорсодержащий пектин-Со(II) проводили

вание новых структурных образований [5, 6]. В то

спектрофотометрическим методом по изменению

1079

1080

САГИТОВА и др.

λ, нм

[П-НК]/[Co^2-]

Рис.

1. Электронные спектры поглощения водных

растворов пектина HL¹ (1) при рН = 6, комплекса HL¹-

Рис. 2. Кривая насыщения смеси HL¹-CoCl₂. [Со²⁺] =

Со²⁺при рН = 2 (2), 4 (3), 6.5 (4) и СоCl₂·6H₂O при рН =

10^-3моль/л, [HL¹] = 10^-3моль/л, l = 1 cм, 25°С, раствори-

6 (5). с = 1.0×10^-5 моль/л, l = 1 cм, 25°С.

тель - вода, λ = 526 нм.

спектров поглощения и величин оптической

оптической плотности и образованием мути. Таким

плотности водных растворов хлорида кобальта(II)

образом, сдвиг полосы поглощения в присутствии

и пектина. На рис. 1 представлены зависимости

катионов кобальта(II) свидетельствует о комплексо-

оптической плотности водных растворов смеси

образовании глюкоуронидов с ионами d-металла:

фармакофорсодержащий пектин-Со(II) при разных

происходит разрушение внутримолекулярных

значениях рН на примере системы пектин-

водородных связей, стабилизирующих спиральные

никотиновая

кислота-Со(II).

Значительные

структуры полиуронидных цепей, и образование

спектральные изменения в растворах наблюдались,

координационных соединений.

начиная с рН > 4.6, и сопровождались сущест-

венным гиперхромным эффектом и батохромным

Мольное соотношение компонентов в комп-

сдвигом полосы поглощения иона кобальта (II) в

лексе фармакофорсодержащий пектин-Со²⁺ = 2:1 и

видимой области и полосы поглощения

константы устойчивости определены методом

фармакофорсодержащего пектина в УФ области

изомолярных серий и мольных отношений (рис. 2,

спектра (табл. 1). Данные изменения в спектрах,

табл. 2). В соответствии с этим, уравнение реакции

согласно работе

[9], могут быть объяснены

Cо²⁺ со структурным звеном фармакофор-

образованием металлосодержащих комплексных

содержащего пектина (НL) можно представить

соединений. Уменьшение значения рН до

7-9

следующим образом:

приводило к гидролизу образующегося металло-

Со²⁺+ 2HL ↔ [CоL₂] + 2H⁺.

комплекса, что сопровождалось уменьшением

Таблица 1. Физико-химические характеристики пектина, модифицированного различными фармакофорами (HL^1-4), и

его комплексов с ионами Со(II)

Фармакофор, комплекс

λ_max, нм

ν, см^-1

[η], дл/г

Немодифицированный пектин-Co(II)

514

3200 (ОН), 1602 (СОО^-), 1144-1018 (С-О, С-С)

0.12

5-Аминосалициловая кислота (HL⁴)

226, 307

3305 (ОН), 1740 (С=О), 1140-1014 (С-О, С-С)

0.83

Комплекс HL⁴-Co(II)

226, 306, 516

3287 (ОН), 1602 (СОО^-), 1144-1017 (С-О, С-С)

0.12

Салициловая кислота (HL³)

234, 301

3287 (ОН), 1744 (С=О), 1139-1017 (С-О, С-С)

0.92

Комплекс HL³-Со(II)

237, 305, 512

3219 (ОН), 1605 (СОО^-), 1146-1005 (С-О, С-С)

0.21

Антраниловая кислота (HL²)

240, 317

3304 (ОН), 1750 (С=О), 1155-1015 (С-О, С-С)

1.15

Комплекс HL²-Со(II)

243, 320, 517

3233 (ОН), 1614 (СОО^-), 1152-1037 (С-О, С-С)

0.10

Никотиновая кислота (HL¹)

212, 265

3351 (ОН), 1718 (С=О), 1140-1070 (С-О, С-С)

0.81

Комплекс HL¹-Со(II)

214, 267, 526

3337 (ОН), 1604 (СОО^-), 1152-1018 (С-О, С-С)

0.65

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 7 2019

ОСОБЕННОСТИ ОБРАЗОВАНИЯ КОМПЛЕКСОВ ЯБЛОЧНЫЙ ПЕКТИН-ФАРМАКОФОР

1081

Таблица 2. Константы устойчивости и термодинамические характеристики металлокомплексов пектина, модифи-

цированного различными фармакофорами, с ионами Со(II)

Фармакофор

Т, K

β_к×10³,л/моль

∆H°, кДж/моль

∆S°, Дж/(моль·K)

∆G°, кДж/моль

Без фармакофора

273

2.0±0.1

-9.1±0.1

26.3±0.1

-17.1±0.1

298

0.5±0.1

333

0.2±0.1

5-Аминосалициловая кислота

273

85.1±0.2

-10.8±0.1

75.0±0.1

-33.4±0.1

298

65.0±0.1

333

40.5±0.1

Салициловая кислота

273

16.0 ±0.2

-22.9±0.2

10.5±0.1

-26.0±0.1

298

26.3±0.1

333

23.0 ±0.1

Антраниловая кислота

273

41.0±0.1

-25.2±0.2

6.7±0.1

-27.8±0.1

298

16.5±0.2

333

9.0±0.2

Никотиновая кислота

273

75.0±0.1

-10.3±0.1

4.6±0.1

-27.2±0.1

298

51.0±0.2

333

31.0±0.2

Согласно полученным данным, устойчивость

Для получения более полной информации о

металлокомплексов на основе фармакофор-

структуре полученных соединений были зарегис-

содержащих пектинов увеличивается в следующем

трированы спектры ЯМР ¹³С для системы НL¹-

порядке: НL4 > НL1 > НL3 > НL2 > немоди-

Cо²⁺. При взаимодействии пектина, модифици-

фицированный пектин. Видно, что введение

рованного салициловой кислотой, и Cо²⁺ в спектре

органической компоненты в полисахаридную

ЯМР¹³С наблюдаются сдвиги сигналов атомов

матрицу повышает устойчивость металло-

углерода ароматического фрагмента поли-

комплексов в 2-7 раз (табл. 2). Следует отметить

сахаридной матрицы в слабое поле на 0.08 (С¹),

значение, которое имеет не только природа

0.09 (С⁴) и 0.03 (С⁶) м. д. соответственно и сдвиг

функции фармакофора, участвующей в комплексо-

сигнала углерода С⁵ на 0.24 м. д. Уменьшение

образовании с металлом, но и взаимное распо-

интенсивности и наиболее сильный сдвиг в слабое

ложение заместителей в ароматическом кольце.

поле на 0.45 м. д. наблюдается у сигнала атома

Азотсодержащие фармакофоры (кроме антранило-

углерода С⁸ карбоксильной группы салициловой

вой кислоты) проявляют более высокую способ-

кислоты.

ность к комплексообразованию по сравнению с

салициловой кислотой. Вероятно, образующаяся в

Влияние природы фармакофора, модифици-

ароматическом кольце аммонийная функция в

рующего пектин, на образование металло-

результате комплексообразования

5-аминосали-

комплексов подтверждается данными ИК спектро-

циловой кислоты с пектином (НL⁴), вследствие ее

скопии (табл.

1). В ИК спектрах металло-

высокой электроотрицательности, увеличивает

комплексов в сравнении с ИК спектрами фармако-

кислотные свойства имеющейся в кольце карбок-

форсодержащих пектинов наблюдается смещение

сильной группы, что, в свою очередь, благо-

полос поглощения, характерных для гидрок-

приятно сказывается на увеличении константы

сильных и эфирных групп полимерной матрицы, в

устойчивости комплекса НL⁴-Cо(II). Понижение

низкочастотную область от 114 до 14 см^-1и от 52

устойчивости комплекса для антраниловой

до

3 см^-1 соответственно. Отсутствует полоса

кислоты связано, по-видимому, со стерическими

поглощения карбонильной группы и появляется

факторами. Как было установлено ранее [10], во

новая полоса в области 1600-1614 см-1, харак-

взаимодействии антраниловой кислоты с пектином

теризующая наличие карбоксианиона. Интересно

участвует аминогруппа, что понижает доступность

отметить корреляцию константы устойчивости

карбоксильной группы для комплексообразования

металлокомплексов с величиной понижения частот

с катионом металла.

валентных колебаний карбонильной группы

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 7 2019

1082

САГИТОВА и др.

Таблица 3. Элементный состав модифицированного пектина HL^1-4 и его комплексов с Со(II)

Найдено, %

Вычислено, %

Фармакофор, комплекс

Со

Никотиновая кислота (HL¹)

44.79

4.80

5.44

42.90

4.20

3.59

Антраниловая кислота (HL²)

46.1

5.21

4.95

44.4

4.70

3.45

Салициловая кислота (HL³)

47.22

4.97

46.15

4.61

5-Аминосалициловая кислота (HL⁴)

45.33

5.02

5.01

44.30

4.92

3.44

Комплекс HL¹-Co(II)

42.95

4.76

3.44

7.77

41.50

3.46

3.72

7.85

Комплекс HL²-Co(II)

44.64

3.32

3.52

7.57

43.13

3.85

3.59

7.49

Комплекс HL³-Co(II)

44.70

3.79

7.73

43.02

3.58

7.55

Комплекс HL⁴-Co(II)

42.50

3.54

2.44

7.12

41.32

3.93

2.67

7.25

Немодифицированный пектин-Co(II)

33.73

4.94

13.01

33.26

3.16

11.68

фармакофорсодержащего пектина при комплексо-

чески нерастворимы в спирте, ацетоне, диэтиловом

образовании с катионом кобальта(II) (табл. 2), что

эфире. Обнаружено, что введение ионов кобаль-

согласуется с предположением о том, что пони-

та(II) в полимерную матрицу приводит к значитель-

жение частоты является качественной мерой

ному снижению характеристической вязкости

относительной силы взаимодействия [9]. Таким

фармакофорсодержащих

металлокомплексов

образом, данные ЯМР¹³С и ИК спектроскопии

(табл. 1). Вероятно, связывание ионов металла

могут свидетельствовать о координационном

фармакофорсодержащими пектинами уменьшает

взаимодействии фармакофорсодержащего пектина

электростатическое отталкивание заряженных

с катионами кобальта(II) не только за счет функции

карбоксильных групп полимерной матрицы и,

СООН, но и посредством ОН-групп полимерной

следовательно, размеры цепи. Такое сильное

матрицы.

изменение вязкости металлокомплексов также

может быть связано с изменением доступности

Значения термодинамических параметров комп-

функциональных групп в макромолекуле, что

лексообразования во всех случаях благоприят-

обусловлено структурными преобразованиями

ствуют протеканию процесса (∆H° < 0, ∆S° > 0,

макроцепей фармакофорсодержащего пектина в

табл. 2). Положительные величины энтропии в

процессе реакции комплексообразования.

процессах образования комплексов кобальта(II) с

фармакофорсодержащим пектином могут быть

Таким образом, получены металлокомплексы

связаны с высвобождением большого количества

фармакофорсодержащих пектинов с катионами

молекул воды из гидратных оболочек исходных

кобальта(II) состава

2:1. Показано, что на

ионов, что существенно перекрывает эффект

константу устойчивости комплексов существенное

уменьшения числа частиц за счет комплексо-

влияние оказывают температура проведения

образования. Величина

∆G°, рассчитанная по

реакции и строение фармакофора. Модификация

уравнению Вант-Гоффа для стандартного

пектина лекарственным соединением увеличивает

состояния реагентов, имеет отрицательное

устойчивость металлокомплексов на 1.5-2 порядка.

значение, что свидетельствует о самопроизвольном

Установлено, что взаимодействие фармакофор-

протекании процесса комплексообразования во

содержащий пектин с катионами кобальта(II),

всем изученном температурном интервале.

характеризуется преимущественно положительными

Синтезированные соединения были выделены

значениями изменения энтропии и отрица-

путем осаждения ацетоном из водного раствора,

тельными значениями энтальпии. На основании

очищены и исследованы спектральным, вискози-

полученных результатов можно заключить, что

метрическим методами и элементным анализом

фармакофорсодержащие

пектины

способны

(табл.

3).

Все полученные комплексные

образовывать

устойчивые

водорастворимые

соединения хорошо растворимы в воде и практи-

металлокомплексы, тем самым представляя

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 7 2019

ОСОБЕННОСТИ ОБРАЗОВАНИЯ КОМПЛЕКСОВ ЯБЛОЧНЫЙ ПЕКТИН-ФАРМАКОФОР

1083

большой интерес для решения проблемы

затем диэтиловым эфиром и сушили при 40-50°С в

получения лекарственных соединений пролонги-

вакууме

[13]. Все синтезированные вещества

рованного действия.

анализировали на содержание кобальта [14], азота,

углерода и водорода на анализаторе марки EUKO

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

EA-3000. Результаты химического анализа пред-

ставлены в табл. 3.

В экспериментах использовали яблочный

пектин Unipectine XPP 240 с молекулярной массой

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

21000 Дa и степенью этерифицирования

66%,

СоCl₂·6H₂O марки ХЧ, никотиновую, салициловую,

Статья подготовлена в рамках выполнения

5-аминосалициловую и антраниловую кислоты

программы ФНИ государственных академий на

марки ЧДА. Синтез и идентификация фармако-

2013-2018 г.г. Гос. задание

№ АААА-А17-

форсодержащих пектинов описаны в работе [10].

117011910026-3.

Исследования выполнены на оборудовании

Центра коллективного пользования

«Химия»

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Уфимского института химии РАН. Спектры ЯМР

¹³C растворов в D₂O записаны на спектрометре

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

Bruker Avance III 500 MHz. ИК спектры сняты на

интересов.

спектрометре Shimadzu в вазелиновом масле в

диапазоне

400-4000 см^-1. УФ спектры водных

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

растворов зарегистрированы на спектрофотометре

1. Сибикина О.В., Иозеп А.А., Москвин А.В. // Хим-

Specord M-40 в области 220-900 нм в кварцевых

фарм. ж. 2009. Т. 43. № 6. С. 35; Sibikina O.V.,

кюветах толщиной 1 см относительно воды. Для

Iozep A.A., Moskvin A.V. // Pharm. Chem. J.

2009.

измерения pH среды использовали pH-метр

Vol. 43. N 6. P. 341. doi 10.1007/s11094-009-0292-1

АНИОН

4100. Характеристическую вязкость

2. Minzanova S.T., Mironov V.F., Vyshtakalyuk A.B.,

водных

растворов

пектина,

фармакофор-

Tsepaeva O.V., Mironova L.G., Mindubaev A.Z.,

содержащих пектинов и их металлокомплексов

Nizameev I.R., Kholin K.V., Milyukov V.A.

измеряли при 25±0.1°С в вискозиметре Уббелоде с

Carbohydrate Polymers. 2015. Vol. 134. P. 524. doi

висячим уровнем [11].

10.1016/j.carbpol.2015.07.034

Состав образующихся комплексов фармакофор-

3. Tomihiro М., Akira N., Kiyoshi E. // Brit. J. Nutr. 2011.

содержащих пектинов с хлоридом кобальта(II)

Vol. 106. Р. 73. doi 10.1017/S0007114510005842

определяли спектрофотометрическими методами

4. Куковинец О.С., Мударисова Р.Х., Сагитова А.Ф.,

изомолярных серий и мольных отношений [12].

Абдуллин М.И. // ЖОХ. 2017. Т. 87. № 4. С. 645;

Kukovinets O.S., Mudarisova R.Kh., Sagitova A.F,

Суммарная концентрация компонентов в изомоляр-

Abdullin M.I. // Russ. J. Gen. Chem. 2017. Vol. 87. N 4.

ной серии составляла 1×10-3 моль/л. В сериях

P. 778. doi 10.1134/S1070363217040181

растворов с постоянной концентрацией хлорида

кобальта(II), равной 1×10^-3 моль/л, концентрацию

5. Demetgul C. // Carbohydrate Polymers. 2012. Vol. 89.

P. 354. doi 10.1016/j.cabpol.2012.03.013

пектина и/или фармакофорсодержащего пектина

изменяли от 0.25×10^-4 до 1×10^-2 моль/л. Ионную

6. Куковинец О.С., Мударисова Р.Х., Плеханова Д.Ф.,

силу поддерживали постоянной, равной 0.1 моль/л

Тарасова А.В., Абдуллин М.И. // ЖПХ. 2014. Т. 87.

№ 10. С. 1474; Kukovinets O.S., Mudarisova R.K.,

(NаСl, ХЧ).

Plekhanova D.F., Tarasova A.V., Abdullin M.I. // Russ.

Общая методика получения кобальтсодержащих

J. Appl. Chem. 2014. Vol. 87. N 8 P. 1524. doi 10.1134/

комплексов. К раствору фармакофорсодержащего

S1070427214100206

пектина объемом

20 мл прибавляли при

7. Hu X.M., Xue L.W., Zhao G.Q., Yang W.C. // Коорд.

перемешивании в течение 1.0-1.5 ч раствор 0.1 М.

хим. 2015. Т. 41. № 3. С. 178; Hu X.M., Xue L.W.,

NaOH в дистиллированной воде в расчете 0.1 г

Zhao G.Q., Yang W.C. // Russ. J. Coord. Chem. 2015.

щелочи на 0.2 г фармакофорсодержащего пектина

Vol. 41. N 3. P. 197. doi 10.7868/S0132344X15030044

при температуре 50-60°С, затем добавляли раствор

8. Dai C.H., Mao F.L. // Коорд. хим. 2014. Т. 40. № 2.

соли CоСl₂·6H₂O с концентрацией 0.01 моль/л.

С. 118; Dai C.H., Mao F.L. // Russ. J. Coord. Chem.

Через 30 мин целевой продукт осаждали ацетоном,

2014. Vol.

40. N

120. doi

10.7868/

центрифугировали, промывали этиловым спиртом,

S0132344X14020029

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 7 2019

1084

САГИТОВА и др.

9. Эндрюс Л., Кифер Р. Молекулярные комплексы в

1978. 328 с.

органической химии. М.: Мир, 1967. 206 с.

12. Булатов М.И., Калинкин И.П. Практическое

10. Куковинец О.С., Мударисова Р.Х., Володина В.П.,

руководство по фотометрическим методам анализа.

Тарасова А.В., Мокина А. З., Абдуллин М. И. // ХПС.

Л.: Химия. 1986. 432 с.

2014. № 1. С. 48; Kukovinets O.S., Mudarisova R.K.,

13. Миронов В.Ф., Карасева А.Н., Цепаева О.В.,

Volodina V.P. Tarasova A.V., Mokina A.Z., Abdullin M.I. //

Выштакалюк А.Б., Минзанова С.Т., Морозов В.И.,

Chem. Nat. Compd. 2014. Vol. 50. N 1. Р. 50. doi

Карлин В.В., Юнусов Э.Р., Миндубаев А.З. // Химия и

10.1007/s10600-014-0864-5

компьютерное моделирование. Казань. 2003. С. 45.

11. Рафиков С.Р., Будтов В.П., Монаков Ю.Б. Введение

14. Коренман И.М. Новые титриметрические методы.

в физико-химию растворов полимеров. М.: Наука,

М.: Химия. 1983. 173 с.

Some Features of Formation of Cobalt(II) Complexes

with Pharmacophore Modified Apple Pectin

A. F. Sagitovaa, *, R. Kh. Mudarisova^a, and O. S. Kukovinets^a

^a Bashkir State University, ul. Mingazheva 100, Ufa, 450017 Russia

*e-mail: alinusic93@mail.ru

^BUfa Institute of Chemistry, Ufa Federal Research Center, Russian Academy of Sciences, Ufa, Russia

Received October 12, 2018; revised May 20, 2019; accepted May 20, 2019

Complexation of cobalt(II) chloride with apple pectin modified with organic pharmacophores (nicotinic,

salicylic, 5-aminosalicylic, anthranilic acids) was studied by spectral methods. The molar composition, stability

constants of the complexes obtained, and the pH range of their existence were determined, as well as the

standard thermodynamic characteristics (ΔH°, ΔG°, ΔS°) of complex formation were calculated. Cobalt(II) ions

form complex compounds of different stability with pharmacophore-containing pectins, which may be due to the

unequal affinity of metal ions to the donor groups of the monomeric unit of the polysaccharide matrices.

Keywords: polysaccharides, apple pectin, pharmacophore, cobalt(II) ions, complexation

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 7 2019