ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2019, том 89, № 9, с. 1327-1336

УДК 547.412.22:547.825:547.834.22

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА НОВЫХ ФТОРСОДЕРЖАЩИХ

ПРОИЗВОДНЫХ ТИЕНО[2,3-b]ПИРИДИНА

2019 г. © Д. С. Бурый^a, В. В. Доценкоa, b, *, Н. А. Аксенов^b, И. В. Аксенова^b

^aКубанский государственный университет, ул. Ставропольская 149, Краснодар, 350040 Россия

*e-mail: victor_dotsenko_@mail.ru

^bСеверо-Кавказский федеральный университет, Ставрополь, Россия

Поступило в Редакцию 21 марта 2019 г.

После доработки 21 марта 2019 г.

Принято к печати 27 марта 2019 г.

Цианотиоацетамид реагирует с 1,1,5,5-тетрафторацетилацетоном с образованием 4,6-бис(дифтор-

метил)-2-тиоксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрила, алкилирование которого α-хлорацетамидами

приводит к 3-амино-4,6-бис(дифторметил)тиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксамидам. Строение ключевых

соединений доказано с привлечением методов спектроскопии 2D ЯМР. Проведен анализ биологической

активности и биодоступности полученных соединений in silico.

Ключевые слова: цианотиоацетамид, реакция Гуарески-Торпа, циклизация по Торпу-Циглеру, тие-

но[2,3-b]пиридины, биоактивность in silico, органические фториды

DOI: 10.1134/S0044460X19090038

Одной из наиболее приоритетных задач, нахо-

Описанные в литературе достаточно многочис-

дящихся в постоянном фокусе внимания химиков,

ленные [20-35] примеры получения фторирован-

является поиск реагентов со специфическими осо-

ных производных тиено[2,3-b]пиридина 1 основы-

бенностями поведения. С этой точки зрения, фтор-

ваются на тандемной реакции S-алкилирования/

органические соединения представляются особен-

циклизации по Торпу-Циглеру фторированных

но перспективными объектами вследствие относи-

3-цианопиридин-2(1Н)-тионов

2. Последние, в

тельной синтетической доступности на базе стан-

свою очередь, получают реакцией цианотиоацета-

дартных методов, с одной стороны, и наличием

мида 3 [36] со фторсодержащими 1,3-диэлектро-

специфических свойств, обусловленных наличием

фильными реагентами - непредельными кетона-

атомов фтора - с другой. Замена атома водорода

ми, β-кетоэфирами либо 1,3-дикетонами (схема 1).

на фтор не приводит к существенному искажению

Стоит отметить, что в подавляющем большин-

геометрии системы, но дает существенное измене-

стве случаев исходными реагентами для синте-

ние физико-химических свойств и биологической

за соединений 2 являются наиболее доступные

активности [1-4]. Благодаря комплексу практиче-

соединения с трифторацетильным фрагментом,

ски полезных свойств и специфике химического

и разнообразие вводимых в структуру фториро-

поведения, химия фторпроизводных азагетероци-

ванных фрагментов за редкими исключениями

клов стала предметом пристального внимания (см.

[25, 31] ограничивается только трифторметильной

обзорные работы [5-12]).

группой. Необходимо также указать на широкий

В продолжение наших работ в области химии

спектр биологической активности фторсодер-

функционально замещенных производных тие-

жащих производных тиено[2,3-b]пиридина. Так,

но[2,3-b]пиридина [13-19] мы решили изучить

соединения 4 [22] и 5 [27] (схема 2) обнаружива-

возможность получения новых фторзамещенных

ют активность in vitro против вируса гепатита С.

тиенопиридинов и провести анализ in silico биоло-

Пиридотиенопиримидин 6 обладает противодиа-

гической активности и параметров биодоступно-

бетическими свойствами [24, 37]. Тиенопиридины

сти молекул.

7 [38, 39] и 8 [40] являются мощными ингибито-

1327

1328

БУРЫЙ и др.

Схема 1.

CN^EWGCH2^Hlg,

ɨɫɧɨɜɚɧɢɟ

H₂N S

N S

EWG

NH₂

ɨɫɧɨɜɚɧɢɟ

EWG

N S

EWG - ɷɥɟɤɬɪɨɧɨɚɤɰɟɩɬɨɪɧɵɣ ɡɚɦɟɫɬɢɬɟɥɶ

- ɮɬɨɪɫɨɞɟɪɠɚɳɢɣ ɡɚɦɟɫɬɢɬɟɥɶ

рами IκB киназы-β с перспективой использования

Ранее нами был описан способ получения

для лечения аутоиммунных заболеваний. Согласно

4,6-бис(дифторметил)-2-тиоксо-1,2-дигидропири-

патентным данным, амиды 9 являются ингибито-

дин-3-карбонитрила 11, перспективного предше-

рами цитокина TNF-α с широким спектром дей-

ственника для получения фторсодержащих произ-

ствия [41], а трициклические соединения 10 об-

водных тиенопиридина, из цианотиоацетамида 3

наруживают свойства ингибиторов фосфодиэсте-

и тетрафторацетилацетона по реакции Гуарески-

разы-4 [42]. Актуальность исследований в данном

Торпа [46]. В связи с невысоким выходом соеди-

направлении обусловливается также весьма пер-

нения 11 по представленной в работе [46] проце-

спективным фармакологическим профилем само-

дуре, мы решили усовершенствовать методику

го

3-аминотиено[2,3-b]пиридинового фрагмента

получения пиридина 11 и изучить его трансфор-

[43-45].

мации в производные тиенопиридина. Обработкой

Схема 2.

CF₃

OMe

NH₂

CF₃

NH₂

CF₃

N S

NH OMe

N S

N N

N S

NH₂

H₂N

CF₃

NH₂

H₂N

CF₃

NH₂

F₃C

N NH

CH₃

N S

NH₂

NR₂

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 9 2019

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА НОВЫХ ФТОРСОДЕРЖАЩИХ ПРОИЗВОДНЫХ

1329

Схема 3.

NH₂

ClCH₂C(O)NHR

KOH, ȾɆɎȺ

H₂N S

ɚ, ɛ

R = CONH₂ (a), 2-CH₃C₆H₃NHCO (ɛ).

тиона 11 хлорацетамидами в присутствии избыт-

7.07-7.81 м. д. (²J_HF = 53.6-54.4 Гц). Смещение

ка щелочи были получены ранее не описанные

сигналов протонов групп NH₂ и С⁴СНF₂ в область

3-амино-4,6-бис(дифторметил)тиено[2,3-b]пири-

слабого поля (относительно сигналов водород-

дин-2-карбоксамиды 12a, б (схема 3).

ных аналогов соединений 12 и сигнала С⁶СНF₂-

группы) может быть объяснено наличием водород-

Синтезированные соединения 12а и 12б пред-

ставляют собой порошкообразные вещества желто-

ной связи С⁴СНF₂···H-NH. В спектрах ЯМР ¹³С

го цвета, легко растворимые в ацетоне или EtOAc.

наблюдаются характерные триплеты углеродов С⁴

Строение полученных соединений доказано с при-

(138.9-139.0 м. д.,²J_CF = 22.8-23.5 Гц), С⁶ (151.7-

влечением методов спектроскопии ЯМР ¹Н, ¹³С

152.0 м. д.,²J_CF = 25.7 Гц), СНF₂ (112.1-113.1 м. д.,

(DEPTQ), ¹⁹F, ИК спектроскопии, масс-спектро-

¹J_CF

= 238.4-239.2 Гц) и квинтет (мультиплет)

метрии высокого разрешения, а также методами

атома С⁵ при 112.9-113.2 м. д. В спектрах ЯМР

двумерной спектроскопии ЯМР (¹Н-¹³С HSQC,

¹⁹F обнаруживаются два дублета при -111.7 и

¹Н-¹³С HMBC, ¹Н-¹⁵N HSQC, ¹Н-¹⁵N HMBC)

-115.6 м. д., что хорошо коррелирует с литератур-

на примере

3-амино-4,6-бис(дифторметил)тие-

ными данными для других пиридинов с фрагмен-

но[2,3-b]пиридин-2-карбоксамида 12а (схема 4,

том СНF₂ [25]. В ИК спектрах полученных соеди-

табл.

1). Характерной особенностью спектров

нений обнаруживаются характерные полосы по-

ЯМР ¹Н соединений 12a, б является наличие двух

глощения функциональных групп, а также очень

триплетов дифторметильных групп в области

сильная полоса в области 1043-1034 см^-1 (С-F).

Таблица 1. Основные корреляции в спектрах 2D ЯМР HSQC и HMBC ¹H-¹³C и ¹H-¹⁵N 3-амино-4,6-бис(дифторметил)-

тиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксамида 12a^a

δ, м. д.

δ_Н, м. д.

¹H-¹³C HSQC

¹H-¹³C HMBC

¹H-¹⁵N HSQC

¹H-¹⁵N HMBC

103.3 (С²), 123.7 (С^3а),

6.81 c (2Н, NН₂)

64.6 (NH₂)

144.7 (С³)

112.9* (С⁵),

7.17 т (1Н, С⁶СНF₂)

113.1* (С⁶СНF₂)

151.7 (С⁶)

7.58 уш. с (2Н, CONH₂)

107.7 (CONH₂)

112.9* (С⁵), 123.7 (С^3а),

7.78 т (1Н, С⁴СНF₂)

112.1* (С⁴СНF₂)

138.9 (С⁴)

112.1* (С⁴СНF₂), 113.1*

7.87 с (1Н, С⁵СН)

112.9* (С⁵)

(С⁶СНF₂), 123.7 (С^3а),

301.3 (N_Py)

138.9 (С⁴), 151.7 (С⁶)

^aЗвездочкой обозначены сигналы атомов углерода, находящиеся в противофазе в спектре ЯМР ¹³C DEPTQ (СН).

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 9 2019

1330

БУРЫЙ и др.

Схема 4.

7.78

123.7

6.81

112.1

NH₂

138.9

7.87

144.7

112.9

166.4

7.58

NH₂

113.1

103.3

151.7

159.0

7.17

Известно, что замена атомов водорода на ато-

риям «правила пяти» Липински. Ни одно из фтор-

мы фтора приводит к увеличению липофильности

производных не показало положительных значе-

соединения и существенному изменению взаимо-

ний по критерию сходства с лекарством и высоких

действий протеин-лиганд [4]. Нами был проведен

(>0.5) значений показателя фармакологического

сравнительный анализ in silico биологической ак-

потенциала соединения. В то же время расчеты

тивности и параметров биодоступности молекул

указывают на низкую вероятность токсичности

фторпроизводных 11, 12a, б и их водородных ана-

для соединений 11 и 12a, б. Значение показате-

логов.

ля logS указывает на умеренную растворимость

соединений (табл. 2). При этом соединение 12б

Параметры сLogP

[рассчитанный логарифм

ожидаемо имеет наихудший показатель.

коэффициента распределения между н-октанолом

и водой log(c_octanol/c_water)], растворимости (logS),

Параметр TPSA отражает площадь поверхности

площади топологической полярной поверхности

полярных частей молекулы. Увеличение TPSA свя-

(Topological Polar Surface Area, TPSA), токсиколо-

зано с уменьшением проникающей способности

гических параметров - рисков побочных эффектов

при прохождении через клеточную мембрану или

(мутагенные,

онкогенные,

репродуктивные

гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), и в целом

эффекты), сходства с известными лекарственными

более низкое значение TPSA более благоприятно с

препаратами (drug-likeness), а также общей оценки

позиций сходства с лекарственным средством. Как

фармакологического потенциала соединения (drug

показывает расчет, все соединения соответствуют

score) рассчитаны с использованием программного

критерию TPSA ≤ 140 (табл. 2).

сервиса OSIRIS Property Explorer [47]. Данный

Для прогнозирования биологической актив-

программынй продукт позволяет провести

ности, вероятных мишеней и параметров ADMET

первичный анализ структуры на соответствие

(Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion,

«правилу пяти» К. Липински (сLogP ≤ 5.0, мо-

Toxicity) использовали программные продукты

лекулярная масса (MW) ≤ 500, TPSA ≤ 140, чис-

SwissADME [51], SwissTargetPrediction [52], PASS

ло акцепторов водородных связей ≤ 10, доноров

Online [53] и Molinspiration Property Calculation

≤ 5) [48-50]. Расчетные данные, полученные с

Service [54]. По данным программного пакета

помощью OSIRIS Property Explorer, представлены

PASS Online, для соединений 11 и 12a, б с веро-

в табл. 2.

ятностью >0.8 ожидается противоартритное, ан-

Как можно заметить, для соединений 12a, б

тиаллергенное действие, а также активность в

в сравнении с водородными аналогами прогнози-

отношении аутоиммунных процессов. Для сое-

руется заметно более высокая липофильность,

динений 12a, б дополнительно прогнозируется

тогда как в случае соединения 11 наблюдается

анальгетический эффект. Расчет с использованием

обратная картина. Во всех случаях значение сLogP

пакета Molinspiration Property Calculation Service

не превышает 5.0, что указывает на вероятную

указывает на наиболее вероятную активность ти-

хорошую абсорбцию и проницаемость [48-50].

енопиридинов 12a, б в качестве ингибиторов ки-

Молекулярная масса всех исследуемых соедине-

наз (индекс Molinspiration bioactivity score -0.32 и

ний не превышает 400 Да, что соответствует крите-

-0.26 соответственно).

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 9 2019

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА НОВЫХ ФТОРСОДЕРЖАЩИХ ПРОИЗВОДНЫХ

1331

Таблица 2. Риски токсичности и физико-химические параметры соединений 11, 12a, б и их водородных аналогов

11-Н, 12a-Н, 12б-Н, спрогнозированные с помощью программы OSIRIS Property Explorer

Риск токсичности^a

Физико-химические параметры

Соединение

сLogP

logS

TPSA

drug likeness

drug Score

F F

0.19

-3.63

236

67.91

-7.03

0.438

CH₃

0.65

-2.69

164

67.91

-3.26

0.487

H₃C

11-H

F F

1.64

-4.54

293

110.2

-1.6

0.445

12a

CH₃

NH₂

0.93

-3.77

221

110.2

1.39

0.78

H₃C

NH₂

12a-H

F F

4.04

-6.31

383

96.25

-0.01

0.28

CH₃

NH₂

3.33

-5.54

311

96.25

3.03

0.47

H₃C

CH₃

ɛɇ

^a «+» - высокий риск токсичности, «±» - умеренный риск, «-» - отсутствие токсичности; A - мутагенность, B - канцерогенность,

С - раздражающее действие, D - репродуктивные эффекты.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 9 2019

1332

БУРЫЙ и др.

Таблица 3. Параметры ADMET и биологическая активность для соединений 11, 12а, б, рассчитанные с помощью

программных сервисов SwissADME и SwissTargetPrediction

Индекс

Ингибирование цитохромов Р450

биодоступности

Гастроинтестинальная

Проникновение

Вероятные

№

абсорбция^а

через ГЭБ^а

мишени

0.55

высокая

0.55

12a

высокая

МАРТ

0.55

12б

низкая

МАРТ,

MBNL1,

MBNL2,

MBNL3

^аЗнаком «+» или «-» показано наличие или отсутствие эффекта.

Для оединений

11 и

12а прогнозируется

ре Bruker Avance III HD 400MHz [400.17 (¹Н),

высокая гастроинтеральная абсорбция, только

100.63 (¹³С), 40.55 (¹⁵N), 376.50 (¹⁹F)] в растворе

для соединения 11 - возможность проникновения

ДМСО-d₆. В качестве стандарта использовали ТМС

через гематоэнцефалический барьер (табл.

3).

и остаточные сигналы растворителя (для спектров

По данным расчетов с использованием

¹⁵N - внешний стандарт СH₃NO₂, для спектров

SwissTargetPrediction,

наиболее вероятными

¹⁹F сигналы даны относительно СFCl₃). ИК спек-

мишенями для тиенопиридина 12а являются тау-

тры регистрировали на ИК Фурье-спектрометре

белок (Microtubule-associated protein tau, MAPT),

Bruker Vertex 70 с приставкой НПВО на кристалле

для тиенопиридина 12б - тау-белок MAPT и

алмаза, спектральное разрешение ±4 см^-1. Масс-

семейство белков MBNL (Muscleblind like splicing

спектры высокого разрешения (HRMS) получе-

regulator). Индекс биодоступности составляет

ны на времяпролетном масс-спектрометре Bruker

0.55 для всех соединений, что указывает на

maXis (ионизация распылением в электрическом

соответствие критериям Липински [55].

поле, ESI-TOF), растворитель - MeCN. Контроль

за чистотой полученных соединений осуществля-

Резюмируя вышесказанное, можно отметить,

ли методом ТСХ на пластинах Сорбфил-А, элюент

что предложенный в настоящей работе подход

может быть использован для получения новых

- ацетон-гексан (1:1), проявитель - пары иода, УФ

производных тиено[2,3-b]пиридина, содержащих

детектор.

фрагмент СHF₂. Строение полученных соедине-

Цианотиоацетамид 3 получен пропусканием

ний детально изучено с привлечением комплек-

тока сероводорода через спиртовой раствор ма-

са спектральных методов. Проведенный in silico

лононитрила в пристутствии триэтиламина [56].

анализ параметров биологической активности и

1,1,5,5-Тетрафторацетилацетон был предоставлен

фармакологического потенциала молекул указы-

фирмой НПК «ПиМ Инвест» (http://fluorine1.ru).

вает на существенные отличия фторсодержащих

4,6-Бис(дифторметил)-2-тиоксо-1,2-дигидро-

продуктов от водородных аналогов - в первую

пиридин-3-карбонитрил (11) получен по модифи-

очередь, по растворимости и липофильности, и

цированной процедуре [46]. К раствору 1,1,5,5-те-

позволяет оценивать дальнейшие исследования в

трафторацетилацетона (5.00 г, 29.06 ммоль) в

этой области как перспективные.

13 мл EtOH при интенсивном перемешивании в

токе азота добавляли цианотиоацетамид 3 (2.9 г,

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

29.06 ммоль) и затем по каплям каталитическое

Спектры ЯМР регистрировали на прибо-

количество морфолина (0.3 мл). После раство-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 9 2019

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА НОВЫХ ФТОРСОДЕРЖАЩИХ ПРОИЗВОДНЫХ

1333

рения тиоамида 3 раствор перемешивали 6 ч в

7.91 с (1Н, С⁵СН), 9.67 уш. с (1Н, CONH). Спектр

атмосфере азота и оставляли на 72 ч при 4°С.

ЯМР ¹³С DEPTQ, δ_C, м. д.: 17.9* (Me), 103.2

Кристаллический осадок отфильтровывали, про-

(С²), 112.2* т (С⁴СНF₂,¹J_CF = 238.4 Гц), 113.1* т

мывали эфиром. Из маточного раствора при даль-

(С⁶СНF₂,¹J_CF = 239.2 Гц), 113.2* м (С⁵), 123.6 уш.

нейшем выдерживании получали дополнительное

с (С^3а), 126.1* (СH_Ar), 126.4* (СH_Ar), 127.2* (СH_Ar),

количество продукта реакции. Суммарный выход

130.3* (СH_Ar), 134.4 (C_Ar), 135.9 (C_Ar), 139.0 (С⁴,

4.80 г (70%). Спектральные характеристики иден-

²J_CF = 23.5 Гц), 145.2 (С³), 152.0 (С⁶,²J_CF = 25.7 Гц),

тичны представленным в работе [46].

159.3 (С^7a), 163.4 (С=О). Спектр ЯМР ¹⁹F, δ_F, м. д.:

-115.6 д (С⁶СНF₂,²JHF = 54.5 Гц), -111.7 д

3-Амино-4,6-бис(дифторметил)тиено[2,3-b]-

пиридины (12a, б) (общая методика). Раствор

(С⁴СНF₂,²J_HF = 53.1 Гц). Масс-спектр (HRMS

1.00 г

4,6-бис(дифторметил)-2-тиоксо-1,2-диги-

ESI-TOF), m/z: 406.0598 [M + Na]⁺ (вычислено для

C₁₇H₁₃F₄N₃NaOS: 406.0608).

дропиридин-3-карбонитрила

(4.23 ммоль) в

4 мл ДМФА при перемешивании и нагревании

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

последовательно обрабатывали 10%-ным водным

раствором KОН (2.2 мл, 4.25 ммоль), и затем

Работа выполнена при финансовой поддерж-

4.25 ммоль соответствующего α-хлорацетамида.

ке Министерства образования и науки РФ (проект

Смесь перемешивали 0.5 ч при 70°С, затем добав-

№ 4.5547.2017/8.9, В.В. Доценко, И.В. Аксенова;

ляли еще 2.2 мл 10%-ного KОН, перемешивали

проект № 4.1196.2017/4.6, Н.А. Аксенов), а также

еще 0.5 ч при 70°С и охлаждали. Осадок отфиль-

Российского фонда фундаментальных иссле-

тровывали, промывали EtOH и сушили. Получали

дований (проект 19-43-230007 р_а, Д.С. Бурый).

соединения 12a, б в аналитически чистом виде.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

3-Амино-4,6-бис(дифторметил)тиено[2,3-b]-

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

пиридин-2-карбоксамид (12a). Выход 72%, свет-

ло-желтый порошок. ИК спектр, ν, см^-1: 3427,

интересов.

3392 с, 3346, 3294, 3149 ш (N-H), 1684 с (C=O),

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1043 с (С-F). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 6.81 уш.

1. Fluorine in medicinal chemistry and chemical biology /

с (2Н, NH₂), 7.17 т (1Н, С⁶СНF₂,²J_HF = 54.4 Гц),

Ed. I. Ojima. Chichester: John Wiley & Sons, 2009.

7.58 уш. с (2Н, CONH₂), 7.78 т (1Н, С⁴СНF₂,²J_HF =

624 p.

53.6 Гц), 7.87 с (1Н, С5СН). Спектр ЯМР 13С

2. Bégué J.P., Bonnet-Delpon D. Bioorganic and medic-

DEPTQ, δ_C, м. д.: 103.3 (С²), 112.1* т (С⁴СНF₂,

inal chemistry of fluorine. Hoboken: John Wiley &

¹J_CF = 238.5 Гц), 112.9* квинтет (С⁵,³J_CF = 4.4 Гц),

Sons, 2008. 365 p.

113.1* т (С⁶СНF₂,¹J_CF = 239.2 Гц), 123.7 уш. с (С^3а),

3. Chambers R.D. Fluorine in organic chemistry. Oxford:

138.9 (С⁴,²J_CF = 22.8 Гц), 144.7 (С³), 151.7 (С⁶,²J_CF =

Blackwell Publ. Ltd., 2004. 406 p.

25.7 Гц), 159.0 (С7a), 166.4 (С=О). *Сигналы

4. Böhm H.J., Banner D., Bendels S., Kansy M., Kuhn B.,

в противофазе. Спектр ЯМР

¹⁵N, δ_N, м. д.:

Müller K., Obst-Sander U., Stahl M. // ChemBioChem.

64.6 (NH₂), 107.7 (CONH₂), 301.3 (N_Py). Спектр

2004. Vol. 5. N 5. P. 637. doi 10.1002/cbic.200301023

ЯМР ¹⁹F, δ_F, м. д.: -115.6 д (С⁶СНF₂,²J_HF = 54.5 Гц),

5-Membered Heterocycles and Macrocycles. In: Flu-

-111.7 д (С⁴СНF₂,²J_HF = 53.1 Гц). Масс-спектр

orine in Heterocyclic Chemistry / Ed. V. Nenajdenko.

(HRMS ESI-TOF), m/z: 316.0140 [M + Na]⁺ (вычис-

Cham: Springer, 2014. Vol. 1. 681 p. doi 10.1007/978-

лено для C₁₀H₇F₄N₃NaOS: 316.0138).

3-319-04346-3

3-Амино-N-(2-метилфенил)-4,6-бис(ди-

6-Membered Heterocycles. In: Fluorine in Heterocy-

фторметил)тиено[2,3-b]пиридин-2-карбокса-

clic Chemistry / Ed. V. Nenajdenko. Cham: Springer,

мид (12б). Выход 62%, желтый порошок. ИК

2014. Vol. 2. 760 p. doi 10.1007/978-3-319-04435-4

спектр, ν, см^-1: 3445, 3418, 3331 уш. (N-H), 1657

7. Fluorinated Heterocyclic Compounds: Synthesis,

(C=O), 1034 c (С-F). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д.: 2.22

Chemistry, and Applications / Ed. V.A. Petrov. Hobo-

с (3H, Me), 6.84 уш. с (2Н, NH₂), 7.07-7.34 м (5Н,

ken: John Wiley & Sons, 2009. 515 p.

С⁶СНF₂ +H_Ar), 7.81 т (1Н, С⁴СНF₂,²J_HF = 53.6 Гц),

8. Nenajdenko V.G., Balenkova E.S. // Arkivoc. 2011. Pt (i).

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 9 2019

1334

БУРЫЙ и др.

P. 246. doi 10.3998/ark.5550190.0012.104

22. Wang N.Y., Zuo W.Q., Xu Y., Gao C., Zeng X.X.,

9. Nenajdenko V.G., Sanin A.V., Balenkova, E.S. // Mole-

Zhang L.D., You X.Y., Peng C.T., Shen Y., Yang S.Y.,

cules. 1997. Vol. 2. N 12. P. 186. doi 10.3390/21200186

Wei Y.Q., Yu L.T. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2014.

10. Фурин Г.Г. // ХГС. 2006. № 3. С. 323; Furin G.G. //

Vol. 24. N 6. P. 1581. doi 10.1016/j.bmcl.2014.01.075

Chem. Heterocycl. Compd. 2006. Vol. 42. N 3. P. 285.

23. Ho Y.W., Yao W.H. // Dyes and Pigments. 2006. Vol. 70.

doi 10.1007/s10593-006-0087-1

N 1. P. 60. doi 10.1016/j.dyepig.2005.04.009

11. Фурин Г.Г., Жужгов Э.Л. // ХГС. 2002. № 2.

24. Ma F., Liu J., Zhou T., Lei M., Chen J., Wang X., Zhang Y.,

С. 147; Furin G.G., Zhuzhgov E.L. // Chem. Het-

Shen X., Hu L. // Eur. J. Med. Chem. 2018. Vol. 152.

erocycl. Compd. 2002. Vol. 38. N 2. P. 129. doi

P. 307. doi 10.1016/j.ejmech.2018.04.028

10.1023/A:1015320822860

25. Rodinovskaya L.A., Shestopalov A.M., Gromova A.V.,

12. Elwahy A.H., Shaaban M.R. // Curr. Org. Synth. 2010.

Shestopalov A.A. // J. Comb. Chem. 2008. Vol. 10. N 2.

Vol. 7. N 5. P. 433. doi 10.2174/157017910792246117

P. 313. doi 10.1021/cc7001793

13. Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Кривоколыско Б.С.,

26. Rateb N.M. // J. Sulfur Chem. 2011. Vol. 32. N 6. P. 611.

Фролов К.А. // ЖОХ. 2018. Т. 88. № 4. С. 599; Do-

doi 10.1080/17415993.2011.628994

tsenko V.V., Krivokolysko S.G., Krivokolysko B.S., Fro-

27. Zuo W.Q., Wang N.Y., Zhu Y.X., Liu L., Xiao K.J.,

lov K.A. // Russ. J. Gen. Chem. 2018. Vol. 88. N 4.

Zhang L.D., Gao C., Liu Z.H., You X.Y., Shi Y.J.,

P. 682. doi 10.1134/S1070363218040114

Peng C.T., Ran К., Tang H., Yu L.T. // RSC Adv. 2016.

14. Dotsenko V.V., Krivokolysko S.G., Litvinov V.P. // Men-

Vol. 6. N 46. P. 40277. doi 10.1039/C6RA01179A

deleev Commun. 2003. Vol. 13. N 6. P. 267. doi 10.1070/

28. Дяченко В.Д., Ткачев Р.П., Дяченко А.Д. // ЖОХ. 2009.

MC2003v013n06ABEH001851

Т. 79. № 1. С. 124; Dyachenko V.D., Tkachev R.P., Dy-

15. Dotsenko V.V., Krivokolysko S.G., Litvinov V.P. // Men-

achenko A.D. // Russ. J. Gen. Chem. 2009. Vol. 79. N 1.

deleev Commun. 2004. Vol. 143. N 1. P. 30. doi 10.1070/

P. 121. doi 10.1134/S1070363209010186

MC2004v014n01ABEH001882

29. Никишин К.Г., Кислый В.П., Нестеров В.Н.,

16. Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Чернега А.Н.,

Шестопалов А.М., Стручков Ю.Т., Семенов В.В. //

Литвинов В.П. // Изв. АН. Сер. хим. 2002. № 8.

Изв. АН. Сер. хим. 1998. № 3. С. 482; Nikishin K.G.,

С. 1432; Dotsenko V.V., Krivokolysko S.G., Cher-

Kislyi V.P., Nesterov V.N., Shestopalov A.M., Struch-

nega A.N., Litvinov V.P. // Russ. Chem. Bull. 2002.

kov Y.T., Semenov V.V. // Russ. Chem. Bull. 1998.

Vol. 51. N 8. P. 1556. doi 10.1023/A:1020939712830

Vol. 47. N 3. P. 465. doi 10.1007/BF02495655

17. Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Литвинов В.П.,

30. Никишин К.Г., Нестеров В.Н., Кислый В.П.,

Чернега А.Н. // Изв. АН. Сер. хим. 2002. № 2.

Шестопалов А.М., Стручков Ю.Т., Семенов В.В. //

С. 339; Dotsenko V.V., Krivokolysko S.G., Litvinov V.P.,

Изв. АН. Сер. хим. 1998. № 4. С. 701; Nikishin K.G.,

Chernega A.N. // Russ. Chem. Bull. 2002. Vol. 51. N 2.

Nesterov V.N., Kislyi V.P., Shestopalov A.M., Struch-

P. 362. doi 10.1023/A:1015436500899

kov Y.T., Semenov V.V. // Russ. Chem. Bull. 1998.

18. Доценко В.В., Чигорина Е.А., Кривоколыско С.Г. //

Vol. 47. N 4. P. 698. doi 10.1007/BF02495978

ХГС. 2017. Т. 53. № 5. С. 626; Dotsenko V.V., Chi-

31. Родиновская Л.А., Федоров А.Е., Шестопалов А.М.,

gorina E.A., Krivokolysko S.G. // Chem. Heterocycl.

Беляков П.А., Никишин К.Г. // Изв. АН. Сер. хим.

Compd. 2017. Vol. 53. N 5. P. 626. doi 10.1007/s10593-

2013. № 10. С. 2214; Rodinovskaya L.A., Fedorov A.E.,

017-2103-z

Shestopalov A.M., Belyakov P.A., Nikishin K.G. // Russ.

19. Dotsenko V.V., Krivokolysko S.G., Litvinov V.P. // Mon-

Chem. Bull. 2013. Vol. 62. N 10. P. 2214. doi 10.1007/

atsh. Chem. 2008. Vol. 139. N 3. P. 271. doi 10.1007/

s11172-013-0321-9

s00706-007-0784-1

32. Родиновская Л.А., Шаранин Ю.А., Литвинов В.П.,

20. Kumar G.S., Poornachandra Y., Reddy K.R., Kumar C.G.,

Шестопалов А.М., Промоненков В.К., Золота-

Narsaiah B. // Synth. Commun. 2017. Vol. 47. N 20.

рев Б.М., Мортиков В.Ю. // ЖОрХ. 1985. Т. 21. №

P. 1864. doi 10.1080/00397911.2017.1354379

11. С. 2439; Rodinovskaya L.A., Sharanin Yu.A.., Litvi-

21. Bakhite E.A., Abdel-Rahman A.E., Al-Taifi E.A. // Arab.

nov V.P., Shestopalov A.M., Promonenkov V.K., Zo-

J. Chem. 2014. Vol. 7. N 6. P. 936. doi 10.1016/j.arab-

lotarev B.M., Mortikov V.Yu. // J. Org. Chem. USSR.

jc.2014.05.035

1985. Vol. 21. N 11. P. 2230.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 9 2019

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА НОВЫХ ФТОРСОДЕРЖАЩИХ ПРОИЗВОДНЫХ

1335

33. Artyomov V.A., Rodinovskaya L.A., Shestopalov A.M.,

45. Литвинов В.П., Доценко В.В., Кривоколыско С.Г.

Litvinov V.P. // Tetrahedron. 1996. Vol. 52. N 3. P. 1011.

Химия тиенопиридинов и родственных систем. М.:

doi 10.1016/0040-4020(95)00935-3

Наука, 2006. С. 6.

34. Kislyi V.P., Nikishin K.G., Kruglova E.Y., Shesto-

46. Бурый Д.С., Аксенов Н.А., Доценко В.В. // Фторные

palov A.M., Semenov V.V., Gakh A.A., Buchanan A.C.

заметки. 2018. № 4(119); Buryi D.S., Aksenov N.A.,

// Tetrahedron. 1996. Vol. 52. N 33. P. 10841. doi

Dotsenko V.V. // Fluorine Notes. 2018. N 4(119). doi

10.1016/0040-4020(96)00632-1

10.17677/fn20714807.2018.04.02

35. Shestopalov A.M., Kislyi V.P., Kruglova E.Y., Niki-

47. Sander T. OSIRIS Property Explorer, Idorsia Pharma-

shin K.G., Semenov V.V., Buchanan A.C., Gakh A.A. //

ceuticals Ltd, Switzerland. http://www.organic-chem-

J. Comb. Chem. 2000. Vol. 2. N 1. P. 24. doi 10.1021/

istry.org/prog/peo/

cc990036r

48. Lipinski C.A., Lombardo F., Dominy B.W., Feeney P.J. //

36. Дяченко В.Д., Дяченко И.В., Ненайденко В.Г. // Усп.

Adv. Drug. Delivery Rev. 1997. Vol. 23. N 1-3. P. 4. doi

хим. 2018. Т. 87. № 1. С. 1; Dyachenko V.D., Dyachen-

10.1016/S0169-409X(96)00423-1

ko I.V., Nenajdenko V.G. // Russ. Chem. Rev. 2018.

49. Lipinski C.A. // Drug Discov. Today: Technol-

Vol. 87. N 1. P. 1. doi 10.1070/RCR4760

ogies. 2004. Vol. 1. N 4. P. 337. doi 10.1016/j.

37. Zhou T.T., Ma F., Shi X.F., Xu X., Du T., Guo X.D.,

ddtec.2004.11.007

Wang G.H., Yu L., Rukachaisirikul V., Hu L.H., Chen J.,

50. Lipinski C.A., Lombardo F., Dominy B.W., Feeney P.J. //

Shen X. // J. Mol. Endocrin. 2017. Vol. 59. N 2. P. 151.

Adv. Drug. Delivery Rev. 2012. Vol. 64. Suppl. P. 4. doi

doi 10.1530/JME-17-0121

10.1016/j.addr.2012.09.019

38. Latli B., Eriksson M., Hrapchak M., Busacca C.A.,

51. Daina A., Michielin O., Zoete V. // Sci. Rep. 2017.

Senanayake C.H. // J. Label. Comp. Radiopharm. 2016.

Vol. 7. Article no. 42717. doi 10.1038/srep42717

Vol. 59. N 8. P. 300. doi 10.1002/jlcr.3398

52. Gfeller D., Grosdidier A., Wirth M., Daina A., Michie-

39. Ginn J.D., Sorcek R.J., Turner M.R., Young E.R.R. Pat.

lin O., Zoete V. // Nucl. Acids Res. 2014. Vol. 42. N W1.

US 2007293533 (2007).

P. W32. doi 10.1093/nar/gku293

40. Chen Z., Cirillo P.F., Disalvo D., Liu W., Marshall D.R.,

53. PASS Online, Laboratory for Structure-Function

Wu L., Young E.R.R. Pat. WO 2005056562 (2005).

Based Drug Design, Institute of Biomedical Chemistry

41. Reichelt C., Ludwig A., Leistner S. Pat. EP 1683799

(IBMC), Moscow, Russia. http://www.pharmaexpert.ru/

(2006).

passonline/predict.php

42. Reichelt C., Ludwig A., Schulze A., Daghish M., Leist-

54. Molinspiration Property Calculation Service, Molinspira-

ner S., Kroedel A., Heinicke J. Pat. WO 2006010567

tion Cheminformatics, Slovak Republic, 2002. www.

(2006).

molinspiration.com

43. Литвинов В.П., Доценко В.В., Кривоколыско С.Г. //

55. Martin Y.C. // J. Med. Chem. 2005.Vol. 48. N 9. P. 3164.

Изв. АН. Сер. хим. 2005. № 4. С. 847; Litvinov V.P.,

Dotsenko V.V., Krivokolysko S.G. // Russ. Chem. Bull.

doi 10.1021/jm0492002

2005. Vol. 54. N 4. P. 864. doi 10.1007/s11172-005-

56. Доценко В.В., Кривоколыско С.Г., Половинко В.В.,

0333-1

Литвинов В.П. // ХГС. 2012. № 2. С. 328; Dotsen-

44. Litvinov V.P., Dotsenko V.V., Krivokolysko S.G. // Adv.

ko V.V., Krivokolysko S.G., Polovinko V.V., Litvi-

Heterocycl. Chem. 2007. Vol. 93. P. 117. doi 10.1016/

nov V.P. // Chem. Heterocycl. Compd. 2012. Vol. 48.

S0065-2725(06)93003-7

P. 309. doi 10.1007/s10593-012-0991-5

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 9 2019