ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2019, том 89, № 9, с. 1457-1461

ПИСЬМА

В РЕДАКЦИЮ

УДК 539.17

СИНТЕЗ И ВНУТРИМОЛЕКУЛЯРНАЯ

ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИЯ НЕКОТОРЫХ

ТИОСЕМИКАРБАЗИДОВ ИЗОНИКОТИНОВОЙ

КИСЛОТЫ

Ж. Б. Сатпаева^a, С. Д. Фазылов^a, А. Нухулы^c

^aИнститут органического синтеза и углехимии Республики Казахстан,

ул. Алиханова 1, Караганда, 100008 Казахстан

*e-mail: nurkenov_oral@mail.ru

^bКокшетауский государственный университет имени Ш. Уалиханова, Кокшетау, Казахстан

^cПавлодарский государственный педагогический университет, Павлодар, Казахстан

Поступило в Редакцию 29 марта 2019 г.

После доработки 16 апреля 2019 г.

Принято к печати 19 апреля 2019 г.

Взаимодействие гидразида изоникотиновой кислоты с этил-, аллил- и циннамоилизотиоцианатами при-

водит к образованию соответствующих алкилтиосемикарбазидов и продуктов их внутримолекулярной

гетероциклизации - 1,2,4-триазолов.

Ключевые слова: гидразид изоникотиновой кислоты, тиомочевина, изотиоцианаты, алкилтиосемикар-

базиды, 1,2,4-триазолы

DOI: 10.1134/S0044460X19090208

Известно, что противотуберкулезное действие

1 и 2 в водно-щелочной среде при последующем

гидразида изоникотиновой кислоты и его произво-

подкислении подвергаются внутримолекулярной

дных в значительной мере определяется структу-

гетероциклизации с образованием

1,2,4-триа-

рой фармакофорных фрагментов, входящих в его

зол-5(4Н)-тионов 3 и 4 (схема 1).

состав [1-3]. Несмотря на большое число публи-

Известно, что 1,2,4-триазол-3-тионы можно по-

каций по синтезу различных гидразидных произ-

лучать спеканием гидразида с тиомочевиной [8].

водных, их свойствам и строению [4, 5], данные

Аналогичной реакцией спекания гидразида изони-

соединения в настоящее время представляют ин-

котиновой кислоты с аллилтиомочевиной и тиомо-

терес для дальнейшего изучения и модификации.

чевиной при 170°С в течение 4 ч нами были син-

Учитывая высокую противотуберкулезную и про-

тезированы соединения 4 и 5 (схема 2). Конечные

тивомикробную активность тиосемикарбазид-

продукты реакции были выделены после обработ-

ки реакционной смеси 20%-ным раствором ги-

ных и 1,2,4-триазольных производных гидразида

дроксида натрия c дальнейшим подкислением.

изоникотиновой кислоты [6, 7], перспективным

представлялось изучение его реакций с этил-, ал-

Сравнение свойств соединения 4, синтезиро-

лил- и циннамоилизотиоцианатами в различных

ванного обоими методами, подтвердило его пол-

условиях. Реакции проводили в спиртовой среде,

ную идентичность.

получая соответствующие алкилтиосемикарбази-

Полученные тиосемикарбазиды 1, 2 и 1,2,4-три-

ды 1 и 2 (схема 1). Установлено, что соединения

азол-3-тионы

3-5 после перекристаллизации из

1457

1458

НУРКЕНОВ и др.

Схема 1.

NH₂

(1) NaOH

C=S

R NCS

EtOH

(2) H⁺, H₂O

N N

1, 2

3, 4

R = CH₂CH₃ (1, 3),

CH₂CH=CH₂ (2, 4).

спирта представляют собой белые кристаллические

тра - экзоциклический атом S и эндоциклический

вещества, растворимые в полярных органических

атом N, благодаря чему они могут представлять

растворителях при нагревании. Строение всех син-

интерес как синтоны для получения новых клас-

тезированных соединений 1-5 доказано методами

сов потенциально биоактивных соединений.

ИК, ЯМР ¹Н и ¹³С спектроскопии, а также данными

N-Этил-2-изоникотиноилгидразинкарбот

двумерной спектроскопии ЯМР COSY (¹H-¹H) и

иоамид (1). К раствору 4 г (0.036 моль) гидрази-

HMQC (¹H-¹³C).

да изоникотиновой кислоты в 20 мл этанола при

Аналогичная реакция гетероциклизации была

перемешивании прибавляли по каплям раствор

проведена с N-циннамоил-2-изоникотиноилгид-

2.6 г (0.036 моль) этилизотиоцианата в 5 мл эта-

разинкарботиоамидом 6. Синтез тиосемикарба-

нола. Реакционную смесь перемешивали в течение

зидного производного 6 осуществляли взаимодей-

1 ч при 50°С. Ход реакции контролировали методом

ствием гидразида изоникотиновой кислоты с цин-

ТСХ. После окончания реакции смесь охлаждали.

намоилизотиоцианатом (получен взаимодействием

Осадок отфильтровывали, промывали небольшим

циннамоилхлорида с роданистым калием в среде

количеством холодного этанола и перекристал-

ацетона) в спиртовом растворе при эквимольном

лизовывали из этилацетата. Выход 5.95 г (88%),

соотношении реагирующих веществ. Установлено,

т. пл. 235-236°С (EtOAc). ИК спектр (KBr), ν,

что соединение 6 в водно-щелочной среде при

см^-1: 3198 (NH), 1689 (C=O), 1248 (C=S). Спектр

последующем подкислении также подвергается

ЯМР ¹Н, δ, м. д. (J, Гц): 1.02 т (3Н, Н¹⁴, ³J = 6.9),

внутримолекулярной гетероциклизации с образо-

3.41-3.45 м (2Н, Н¹³), 7.78 д (2Н, Н^3,5, ³J = 6.0),

ванием

7-фенил-3-(пиридин-4-ил)-5Н-1,2,4-триа-

8.72 д (2Н, Н^2,6, ³J = 6.0), 8.16 уш. с (1Н, Н¹³), 9.34

золо[3,4-b]тиазин-5-она 7 (схема 3).

уш. с (1Н, Н⁹), 10.60 уш. с (1Н, Н¹⁰). Спектр ЯМР

Полученные 1,2,4-триазол-5(4Н)-тионы 3-5, 7

¹³С, δ_С, м. д.: 15.00 (С¹⁵), 39.08 (С¹⁴), 122.19 (С^3,5),

имеют в своей структуре два нуклеофильных цен-

140.06 (С⁴), 150.71 (С^2,6), 164.95 (С⁷), 181.63 (С¹¹).

Схема 2.

O NH

NH₂

H₂N

NHR

(1) NaOH

C S

170^oC

(2) H⁺, H₂O

N NH

4, 5

R = CH₂CH=CH₂ (4);

H (5).

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 9 2019

СИНТЕЗ И ВНУТРИМОЛЕКУ

ЛЯРНАЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИЯ

1459

Схема 3.

S O

O N

EtOH

(1) NaOH

(2) H⁺, H₂O

Найдено, %: С 48.25; Н 5.43; N 25.06. С₉Н₁₂N₄ОS.

151.11 (С^2,6) и 167.99 (С¹⁰). Найдено, %: С 52. 59;

Вычислено, %: С 48.20; Н 5.39; N 24.98.

Н 4.94; N 27.21. С₉Н₁₀N₄S. Вычислено, %: С 52.41;

Н 4.89; N 27.16.

N-Аллил-2-изоникотиноилгидразинкарбо-

тиоамид (2) получали аналогично. Выход 84%,

4-Аллил-3-(пирид-4-ил)-1Н-1,2,4-триазол-

т. пл. 220-222°С. ИК спектр (KBr), ν, см^-1: 3201

5(4H)-тион (4). а. Получали аналогично. Выход

(NH), 1681 (C=O), 1220 (C=S). Спектр ЯМР ¹Н, δ,

80%, т. пл. 200-201°С. ИК спектр (KBr), ν, см^-1:

м. д. (J, Гц): 4.07 с (2Н, Н¹⁴), 4.99-5.12 м (2Н, Н¹⁶),

3188(NH), 1604 (С=N), 1301 (C=S). Спектр ЯМР

5.75-5.81 м (1Н, Н¹⁵), 7.78 д (2Н, Н^3,5, ³J = 5.5), 8.36

¹Н, δ, м. д. (J, Гц): 4.75-4.85 м (3Н, Н^13,15), 5.10 д

уш. с (1Н, Н¹³), 8.75 д (2Н, Н^2,6, ³J = 5.5), 9.48 с (1Н,

(1Н, Н¹⁵, ³J = 10.5), 5.78-5.85 м (1Н, Н¹⁴), 7.66 д

Н⁹), 10.64 с (1Н, Н¹⁰). Спектр ЯМР ¹³С, δ_С, м. д.:

(2Н, Н^3,5, ³J = 5.0), 8.72 д (2Н, Н^2,6, ³J = 5.0), 13.48

46.46 (С¹⁴), 115.80 (С¹⁶), 122.21 (С^3,5), 135.43 (С¹⁵),

уш. с (1Н, Н⁹). Спектр ЯМР ¹³С, δ_С, м. д.: 46.52

140.07 (С⁴), 150.70 (С^2,6), 165.00 (С⁷), 182.17 (С¹¹).

(С¹³), 117.81 (С15), 122.68 (С3, 5), 132.21 (С14),

Найдено, %: С 50.88; Н 5.17; N 23.78. С₁₀Н₁₂N₄ОS.

133.93 (С⁴), 149.76 (С⁷), 151.01 (С^2,6), 168.72 (С¹⁰).

Вычислено, %: С 50.83; Н 5.12; N 23.71.

Найдено, %: С 55.10; Н 4.68; N 25.70. С₁₀Н₁₀N₄S.

Вычислено, %: С 55.02; Н 4.62; N 25.67.

4-Этил-3-(пирид-4-ил)-1Н-1,2,4-триазол-

5(4H)-тион (3). Смесь 1 г (0.004 моль) соединения

б. Смесь 2 г (0.015 моль) гидразида изонико-

1 и 20 мл 2%-ного водного раствора гидроксида на-

тиновой кислоты и 6.97 г (0.06 моль) N-аллил-

трия перемешивали при 85°С в течение 2 ч, после

тиомочевины тщательно растирали в ступке, затем

чего охлаждали и нейтрализовали до слабокислой

нагревали до 170°С в сплаве Вуда и выдерживали

среды (рН = 6). Осадок отфильтровывали и суши-

в течение 2 ч. После охлаждения прибавляли 20%-

ли. Выход 0.8 г (96%), т. пл. 225-226°С (вода). ИК

ный раствор гидроксида натрия. Образовавшуюся

спектр (KBr), ν, см^-1: 3194(NH), 1557 (С=N), 1298

суспензию фильтровали, фильтрат подкисляли со-

ляной кислотой до рН = 5. Осадок отделяли филь-

(C=S). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м. д. (J, Гц): 1.14 т (3Н,

трованием через воронку Шотта и сушили. Выход

Н¹⁴, ³J = 6.9), 4.06 к (2Н, Н¹³,³J = 6.9), 7.68 д (2Н,

Н^3,5, ³J = 6.0), 8.75 д (2Н, Н^2,6, ³J = 6.0), уш. с 13.31

1.5 г (45.5%), т. пл. 200-202°С.

(1Н, Н⁹). Спектр ЯМР ¹³С, δ_С, м. д.: 13.96 (С¹⁴),

3-(Пирид-4-ил)-1Н-1,2,4-триазол-5(4H)-тион

39.38 (С¹³), 122.99 (С^3,5), 134.08 (С⁴), 149.51 (С⁷),

(5) получали аналогично соединению 4 по методи-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 9 2019

1460

НУРКЕНОВ и др.

ке б из 2 г (0.015 моль) гидразида изоникотиновой

на спектрометре Nicolet 5700. Элементный анализ

кислоты и 4.57 г (0.06 моль) тиомочевины. Выход

проведен на анализаторе Hewlett-Packard 185B.

2.5 г (93.6%), т. пл. ≥350°С. ИК спектр (KBr), ν,

Температуры плавления определены в стеклянных

см^-1: 3195 (NH), 1610 (С=N), 1272 (C=S). Спектр

капиллярах на приборе Stuart SMP 10. Контроль за

ЯМР ¹Н, δ, м. д. (J, Гц): 7.79 д (2Н, Н^3,5, ³J = 6.1),

протеканием реакций осуществляли с помощью

8.67 д (2Н, Н^2,6, ³J = 6.1), 13.90 уш. с (2Н, Н^9,11).

ТСХ на пластинках Sorbfil (Россия) в системе изо-

Спектр ЯМР ¹³С, δ, м. д.: 119.98 (С^3,5), 133.03 (С⁴),

пропанол-аммиак (25%-ный водный)-вода (7:2:1),

148.85 (С⁷), 151.10 (С^2,6), 168.19 (С¹⁰). Найдено, %:

проявление парами иода.

С 47.24; Н 3.45; N 31.51. С₇Н₆N₄S. Вычислено, %:

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

С 47.18; Н 3.39; N 31.44.

N-(2-Изоникотиноилгидразинкарбоно-

Работа выполнена при финансовой поддержке

тиоил)-3-фенилакриламид

(6). Смесь

1.37 г

Комитета науки Министерства образования и на-

(0.01 моль) гидразида изоникотиновой кислоты и

уки Республики Казахстан (грант № АР05131054).

1.89 г (0.01 моль) циннамоилизотиоцианата пере-

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

мешивали при 70-75°С в течение 2 ч. После ох-

лаждения осадок отфильтровывали и перекристал-

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

лизовывали из изопропанола. Выход 1.3 г (40%),

интересов.

т. пл. 230-231°С. ИК спектр (KBr), ν, см^-1: 3194

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

(NH), 1686 (C=O), 1631 (C=N), 1215 (C=S). Спектр

ЯМР ¹Н, δ, м. д. (J, Гц): 7.02 д (1Н, Н¹⁶, ³J = 15.9),

Mona E.F., Mohammed G.A. // Egypt. J. Chem. 2019.

Vol.

62.

171.

doi

10.21608/

7.42-7.44 м (3Н, Н^20-22), 7.60-7.62 м (2Н, Н^19,23),

EJCHEM.2018.4427.1393

7.75 д (1Н, Н¹⁷, ³J = 15.9), 7.78-7.79 м (2Н, Н^3,5),

Martins F., Santos S., Ventura C., Elvas-Leitao R., San-

8.75-8.76 м (2Н, Н^2,6), 11.42 уш. с (1Н, Н⁹), 11.75

tos L., Vitorino S., Reis M., Miranda V., Correia H.F.,

уш. с (1Н, Н¹³), 12.24 уш. с (1Н, Н¹⁰). Спектр ЯМР

Sousa J.A., Kovalishyn V., Latino D.A.R.S., Ramos J.,

¹³С, δ_С, м. д.: 111.98 (С¹⁶), 122.03 (С^3,5), 128.82

Viveiros M. // Eur. J. Med. Chem. 2014. N 81. P. 119.

(С^19,23), 129.68 (С^20,22), 131.39 (С²¹), 134.54 (С¹⁸),

doi 10.1016/j.ejmech.2014.04.077

139.74 (С⁴), 145.34 (С¹⁷), 150.95 (С^2,6), 163.71 (С⁷),

Machado D., Couto I., Perdigão J., Rodrigues L., Por-

166.10 (С¹⁴), 181.66 (С¹¹). Найдено, %: С 58.93;

tugal I., Baptista P., Veigas B., Amaral L., Viveiros M. //

Н 4.35; N 17.23. С₁₆Н₁₄N₄O₂S. Вычислено, %: С

PLoS ONE. 2012. N 7 (4). Р. e34538. doi 10.1371/jour-

58.88; Н 4.32; N 17.17.

nal.pone.0034538

7-Фенил-3-(пирид-4-ил)-5Н-1,2,4-триазоло-

Farhan M.E., Assy M.G. // Egypt. J. Chem. 2019.

[3,4-b][1,3]тиазин-5-он (7) получали аналогично

Vol.

62.

171.

doi

10.21608/

соединению 3 из 1 г (3 ммоль) соединения 6. Выход

EJCHEM.2018.4427.1393

0.17 г (18%), т. пл. ≥320°С. ИК спектр (KBr), ν,

Nurkenov O.A., Fazylov S.D., Zhivotova T.S., Satpaye-

см^-1: 1641 (C=O), 1554 (C=N). Спектр ЯМР ¹Н, δ,

va Zh.B., Akhmetova S.B., Kurmanbayeva Zh., Karipo-

м. д. (J, Гц): 6.48-7.77 м (6Н, Н^2,18-22), 7.81 д (2Н,

va G.K., Isayeva A.Zh. // News of NАS RK, Ser. Chem.

Techn. 2015. Vol. 1. N 409. P. 9.

Н^11,15, ³J = 5.0), 8.67 д (2Н, Н^2,6, ³J = 5.0), 13.90 уш.

Ali B., Khan K.M., Arshia, Kanwal, Hussain Sh., Hus-

с (2Н, Н^9,11). Спектр ЯМР ¹³С, δ_С, м. д.: 119.26 (С²),

sain Sf., Ashraf M., Riaz M., Wadood A., Perveen S. //

119.88 (С⁸), 120.02 (С^11,15), 128.70 (С^18,22), 128.96

Bioorg. Chem. 2018. N 79. Р. 34. doi 101016/j.bio-

(С^19,21), 129.41 (С20), 133.52 (С17), 133.71 (С10),

org.2018.04.004

134.74 (С⁵), 144.34 (С⁹), 151.12 (С^12,14), 171.68 (С⁷).

Овсепян Т.Р., Дилян С.В., Акопиан, М.Р.,

Найдено, %: С 62.37; Н 3.98; N 18.23. С₁₆Н₁₂N₄OS.

Минасян Н.С., Пароникян Р.Г., Пароникян Р.В.,

Вычислено, %: С 62.32; Н 3.92; N 18.17.

Мелик-Оганджанян Р.Г. // Хим. ж. Арм. 2016. Т. 69.

Спектры ЯМР ¹Н и ¹³С в ДМСО-d₆ записаны на

№ 1-2. С. 121.

спектрометре JNM-ECA Jeol 400 при рабочих ча-

Abdalla S.M., Hegab M.I., Abo Taleb N.A., Hasabelna-

стотах 399.78 и 100.53 МГц соответственно (вну-

by S.M., Goudah A. // Eur. J. Med. Chem. 2010. Vol. 45.

тренний стандарт - ГМДС). ИК спектры записаны

N 4. P. 1267. doi 10.1016/j.ejmech.2009.10.028

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 89 № 9 2019