ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2020, том 90, № 1, с. 42-49

УДК 542.91

НОВЫЕ МОДУЛЯТОРЫ NMDA-РЕЦЕПТОРОВ НА

ОСНОВЕ АЛКИН-АЗИДНОЙ КЛИК-РЕАКЦИИ ЭФИРОВ

2-АМИНОТИОФЕН-3-КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ С

N-ПРОПАРГИЛСОДЕРЖАЩИМИ ФАРМАКОФОРАМИ

В. Б. Соколов,

А. Ю. Аксиненко*, Т. В. Горева, Т. А. Епишина,

А. В. Габрельян, В. В. Григорьев

Институт физиологически активных веществ Российской академии наук,

Северный проезд 1, Черноголовка, 142432 Россия

*e-mail: alaks@ipac.ac.ru

Поступило в Редакцию 1 июля 2019 г.

После доработки 1 июля 2019 г.

Принято к печати 4 июля 2019 г.

Изучено медь-катализируемое алкин-азидное 1,3-диполярное циклоприсоединение метиловых эфиров

N-азидоацетил-2-аминотиофен-3-карбоновых кислот к N-пропаргилсодержащим фармакофорам, приво-

дящее к соответствующим конъюгатам с 1,2,3-триазолсодержащим алкиленовым спейсером. Методом

радиолигандного связывания показано сильное модулирующее действие синтезированных соединений

на нейрональные NMDA-рецепторы

Ключевые слова: алкины, азиды, 1,4-замещенные 1,2,3-триазолы, 1,3-диполярное циклоприсоединение,

NMDA-рецепторы, радиолигандное связывание

DOI: 10.31857/S0044460X20010059

Производные

2-аминотетрагидробензотио-

на основе 2-аминотиофен-3-карбоновых кислот

фен-3-карбоновых кислот, которые в последнее

представлены на схеме 1. Ранее нами было пока-

время рассматриваются как потенциальные тера-

зано, что метил-6-трет-бутил-2-амино-4,5,6,7-

певтические средства для лечения ряда психонев-

тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоксилат (TBTC,

рологических заболеваний, проявляют свойства

1) и тиомочевина 2 обладают как блокирующей,

позитивных и негативных аллостерических моду-

так и потенциирующей активностью в отношении

ляторов NMDA-рецепторов. Они продемонстри-

токов кальций-активируемых хлорных каналов [3].

ровали возможность как ингибирования, так и

На примере 2-аминотиофенов 3, имеющих 4-триф-

потенциации активных сайтов NMDA-рецептора

торметилимидазолоновый цикл при аминогруппе,

[1,2]. Известные модуляторы NMDA-рецепторов

продемонстрировано увеличение степени связы-

Схема 1.

F₃C

NH₂

R₁

НОВЫЕ МОДУ

ЛЯТОРЫ NMDA-РЕЦЕПТОРОВ

Схема 2.

NaN

N₃

4a-ɜ

5a-ɜ

6 11

Cu⁺

12a- ɜ

R = H (a), Me (ɛ), t-Bu (ɜ); NX =

(6, 12),

(7, 13),

(8, 14),

(9, 15),

(10, 16),

(11, 17).

вания меченых лигандов как с сайтом связывания

чить большое

разнообразие

1,4-дизамещенных

МК-801, так и с сайтом связывания ифенпродила

1,2,3-триазолов. Для синтеза целевых конъюга-

NMDA-рецептора [4].

тов в качестве азидной компоненты клик-реак-

ции были получены N-азидоацетамиды 2-ами-

Целью настоящего исследования явился син-

тез новых производных 2-аминотетрагидробензо-

нотиофенов 5а-в, которые легко циклизуются с

тиофен-3-карбоновых кислот на основе медь-ка-

N-пропаргилсодержащими фармакофорами, для

тализируемой алкин-азидной

клик-реакции

которых ранее были выявлены нейропротектор-

N-азидоацетамидов метиловых эфиров этих кис-

ные, когнитивно-стимулирующие или пронейро-

лот с N-пропаргилсодержащими фармакофорами

генные свойства [5], а именно карбазолом 6, тетра-

и изучение биологической активности синтези-

гидрокарбазолом 7, тетрагидро-гамма-карболина-

рованных соединений как модуляторов NMDA-

ми 8 и 9, фенотиазином 10 и аминоадамантаном

рецепторов.

11.

Медь-катализируемое алкин-азидное

1,3-ди-

Азидоацетамиды 5a-в получены с выходом

полярное циклоприсоединение, являющееся

62-86% взаимодействием хлорацетамидов 4а-в

одним из стандартов клик-химии - класса бы-

[6, 7] с NaN₃ в растворе ДМФА (схема 2). В при-

стрых, универсальных и селективных реакций,

сутствии каталитических количеств Cu(I) азидо-

характеризующихся высокими выходами и про-

ацетамиды 5a-в взаимодействуют с N-пропаргил-

стым выделением продуктов, - позволяет полу-

содержащими фармакофорами 6-11, практически

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 1 2020

СОКОЛОВ и др.

Таблица 1. Действие соединений 12-14 на связывание [³H]MK-801 и [³H]ифенпродила со своими участками на

NMDA-рецепторах

№

χ, %^a

№

χ, %^a

[³H]MK-801

[³H]ифенпродил

[³H]MK-801

[³H]ифенпродил

12a

172±13.6

193±15.4

15a

140±12.5

18.3±2.4

12б

151±12.6

141±1.1

15б

12в

191±16.8

239±20.5

15в

151±11.4

147±11.4

13a

167±12.7

141±12.2

16a

176±159.8

183±15.2

13б

168±14.9

135±11.7

16б

13в

177±15.5

139±9.9

16в

200±17.5

159±14.3

14a

169±13.9

127±10.6

17a

62.3±5.9

84.9±5.8

14б

136±12.2

27.4±2.6

17б

43.3±4.8

88.3±5.1

14в

174±17.7

134±10.1

17в

27.4±3.4

65.3±5.4

^аБлокада/потенциация при 100 мкМ. по сравнению с контролем. Связывание с контролем принято за 100%.

Таблица 2. Значения IC₅₀ (мкМ.) блокирования соединениями 12б, 13б, 14б, 16в и 17a-в связывания [³H]MK-801 и

[³H]ифенпродила со своими участками на NMDA-рецепторах

IC₅₀,мкМ.

№

[³H]MK-801

[³H]ифенпродил

[³H]MK-801

[³H]ифенпродил

12б

>100

17a

39.8±3.6

6.15±1.1

13б

>100

17б

71.3±1.1

6.35±1.1

14б

>100

17в

68.4±5.7

16.8±1.1

16в

>100

количественно образуя соответствующие 1,4-за-

характерным сигналом СН-протона триазольного

мещенные 1,2,3-триазолы 12-17.

цикла в области 7.12-8.47 м. д.

Реакции протекали при перемешивании эк-

Биологическая активность соединений 12-17

вимолярных количеств азидоацетамидов 5a-в и

изучена методом радиолигандного связывания

соответствующих N-пропаргилсодержащих фар-

[8, 9], который позволяет количественно оценить

макофоров 6-11 в хлористом метилене в присут-

влияние соединений на нейрональные, в частно-

ствии каталитических количеств сульфата меди и

сти, NMDA-рецепторы - один из трех главных

аскорбата натрия в течение 3 ч при 40°С. Выход

типов ионотропных глутаматных рецепторов

соответствующих

1,4-замещенных

1,2,3-триазо-

центральной нервной системы млекопитающих,

лов 12-17 составил 70-92%. Полученные соеди-

играющих ключевую роль в механизмах нейро-

нения представляют собой кристаллические ве-

протекции и нейротоксичности. В табл. 1 и 2 пред-

щества, структура и состав которых установлены

ставлены результаты по исследованию влияния

на основании данных спектроскопии ЯМР ¹Н и

соединений 12-17 на связывание меченых МК-801

элементного анализа. Спектры ЯМР ¹Н 1,2,3-триа-

и ифенпродила c участками связывания NMDA-

золов 12-17 представляют суперпозицию 2-ацета-

рецепторов в опытах in vitro в концентрации 10^-8-

мидотетрагидробензотиофенового и фармакофор-

10^-4 моль/л. Полученные результаты показывают,

ного фрагментов и триазолсодежащего спейсера с

что практически все исследованные соединения

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 1 2020

НОВЫЕ МОДУ

ЛЯТОРЫ NMDA-РЕЦЕПТОРОВ

увеличивают связывание меченых лигандов как с

c (1H, NH). Найдено, %: С 49.11; Н 4.72; N 19.23.

сайтом связывания МК-801, так и с сайтом связы-

C₁₂H₁₄N₄O₃S. Вычислено, %: C 48.97; H 4.79; N

вания ифенпродила.

19.04.

Соединения 17а-в оказали высокое и умерен-

Метил-2-(2-азидоацетамидо)-6-метил-

ное блокирующее действие на сайт связывания

4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбокси-

ифенпродила, при этом триазолы 17а и 17б одно-

лат (5б) получали аналогично. Выход 0.98 г (64%),

временно умеренно или слабо блокировали сайт

т. пл. 105-107°С. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м. д.

связывания МК-801. Менее активно в этом плане

(J, Гц): 1.05 д (3H, CH₃CH, ³J_HH= 6.4), 1.24-1.48 м

соединение 17в. Часть соединений усиливало свя-

(1H, CH₃CH), 1.73-2.00 м (2H, CH₂), 2.14-2.37 м

зывание меченных лигандов - это проявлялось в

(1H, CH₂), 2.51-2.80 м (2H, CH₂), 2.82-3.02 м (1H,

отношении обоих сайтов связывания, хотя и име-

CH₂), 3.89 c (3H, CH₃O), 4.23 c (2H, CH₂N), 11.85

ются количественные различия для каждого из

c (1H, NH). Найдено, %: С 48.42; Н 5.52; N 18.13.

C₁₃H₁₆N₄O₃S. Вычислено, %: C 50.64; H 5.23; N

сайтов и вещества.

18.17.

Таким образом, на основе алкин-азидной

Метил-2-(2-азидоацетамидо)-6-трет-бутил-

клик-реакции представлен достаточно простой и

4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбокси-

эффективный метод объединения в одну молекулу

лат (5в) получали аналогично. Выход 1.33 г (83%),

триазолсодержащим спейсером эфиров 2-амино-

т. пл. 118-120°С. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м. д.

тиофен-3-карбоновых кислот с различными фар-

(J, Гц): 0.94 c [9H, (CH₃)₃C], 1.14-1.58 м (2H, CH +

макофорами. Установлено, что синтезированные

CH₂), 1.91-2.14 м (1H, CH₂), 2.27-2.80 м (3H, CH₂),

соединения обладают всеми свойствами нового

2.91-3.15 м (1H, CH₂), 3.90 c (3H, CH₃O), 4.24 c

класса модуляторов NMDA-рецепторов и могут

(2H, CH₂N), 11.80 c (1H, NH). Найдено, %: С 54.97;

рассматриваются как потенциальные терапевтиче-

Н 6.51; N 16.11 C₁₆H₂₂N₄O₃S. Вычислено, %: C

ские средства для лечения ряда психоневрологиче-

54.84; H 6.33; N 15.99.

ских заболеваний [10, 11].

Метил-2-(2-{4-[(9H-карбазол-9-ил)метил]-

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

1H-1,2,3-триазол-1-ил}ацетамидо)-4,5,6,7-те-

трагидробензо[b]тиофен-3-карбоксилат

(12a).

Спектры ЯМР ¹H и ¹⁹F записывали на спектро-

К раствору 1 ммоль азидоацетамида 5a в 20 мл

метре Bruker DPX 200 относительно тетраметил-

хлористого метилена прибавляли

1 ммоль

силана (внутренний стандарт) и CF₃COOH (внеш-

N-пропаргилкарбазола 6, 0.05 ммоль CuSO₄ в 0.5 мл

ний эталон) соответственно. Температуры плавле-

Н₂О и 0.05 ммоль аскорбата натрия в 0.5 мл Н₂О.

ния определяли в стеклянном капилляре.

Реакционную смесь перемешивали 3 ч при 40°С,

N-Пропаргилкарбазол

[12], N-пропаргил-

затем промывали 10 мл 1%-ного раствора водного

тетрагидрокарбазол

[13], N- пропаргилтетра-

аммиака. Органический слой отделяли и сушили

гидро-γ-карболины 8 и 9 [14], N-пропаргилфено-

Na₂SO₄. Хлористый метилен упаривали, оста-

тиазин 10 [15] и N-пропаргиладамантан 11 [16] по-

ток хроматографировали на силикагеле (60 меш,

лучали по соответствующим методикам.

элюент метанол-хлороформ, 1:10). Выход 0.41 г

Метил-2-(2-азидоацетамидо)-4,5,6,7-тетра-

(83%), т. пл. 232-234°С. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃),

гидробензо[b]тиофен-3-карбоксилат (5а). К рас-

δ, м. д. (J, Гц): 1.60-1.96 м (4H, CH₂), 2.52-2.82 м

твору 5 ммоль тиофена 4a в 20 мл ДМФА прибав-

(4H, CH₂), 3.01 c (3H, CH₃O), 5.17 c (1H, CH₂N),

ляли 12 ммоль азида натрия. Реакционную массу

7.22-7.65 м (6H, C_ArH), 8.20 д (1H, C_ArH, ³J_HH=

перемешивали 30 мин при 50°С, затем выливали

7.6), 10.70 c (1H, NH). Найдено, %: С 64.73; Н 5.27;

в 100 мл воды. Осадок отфильтровывали и пере-

N 14.23. C₂₇H₂₅N₅O₃S. Вычислено, %: C 64.91; H

кристаллизовывали из этанола. Выход 1.1 г (76%),

5.04; N 14.02.

т. пл. 93-95°С. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м. д.

Метил-2-(2-{4-[(9H-карбазол-9-ил)метил]-

(J, Гц): 1.65-1.94 м (4H, CH₂), 2.53-2.88 м (4H,

1H-1,2,3-триазол-1-ил}ацетамидо)-6-метил-

CH₂), 3.89 c (3H, CH₃O), 4.22 c (4H, CH₂N), 11.82

4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбокси-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 1 2020

СОКОЛОВ и др.

лат (12б) получали аналогично. Выход 0.4 г (78%),

2.85 м (6H, CH₂), 2.85-3.03 м (1H, CH₂), 3.86 c (3H,

т. пл. 192-193°С. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м. д.

CH₃O), 5.21 c (2H, CH₂N), 5.42 c (2H, CH₂N), 6.87

(J, Гц): 1.07 д (3H, CH₃CH, ³J_HH= 6.4), 1.24-1.49 м

т. д (1H, C_ArH, ³J_HF = 9.0, ⁴J_HH = 2.4), 7.13 д. д (1H,

(1H, CH₃CH), 1.77-2.00 м (2H, CH₂), 2.13-2.34 м

C_ArH, ³J_HF = 9.5, ⁴J_HH= 2.4), 7.25 д. д (1H, C_ArH,

(1H, CH₂), 2.50-2.77 м (2H, CH₂), 2.83-3.02 м (1H,

³J_HH= 9.0, ⁴J_HF = 4.4), 7.34 c (1H, =CHN), 11.44 c

CH₂), 3.82 c (3H, CH₃O), 5.13 c (2H, CH₂N), 5.72 c

(1H, NH). Спектр ЯМР ¹⁹F (CDCl₃), δ_F, м. д. (J, Гц):

(2H, CH₂N), 7.20-7.60 м (7H, C_ArH + =CHN), 8.11 д

-49.2 т. д (³J_HF = 9.2, ⁴J_HF = 4.4). Найдено, %: С

(2H, C_ArH, ³J_HH= 7.7), 11.37 c (1H, NH). Найдено, %:

62.89; Н 5.46; N 13.17. C₂₈H₃₀FN₅O₃S. Вычислено,

С 65.38; Н 5.13; N 13.56. C₂₈H₂₇N₅O₃S. Вычислено,

%: C 62.79; H 5.65; N 13.07.

%: C 65.48; H 5.30; N 13.64.

Метил-2-[2-(4-{[6-фтор-3,4-дигидро-1H-

Метил-2-(2-{4-[(9H-карбазол-9-ил)метил]-

карбазол-9(2H)-ил]метил}-1H-1,2,3-триазол-1-

1H-1,2,3-триазол-1-ил}ацетамидо)-6-трет-

ил)ацетамидо]-6-трет-бутил-4,5,6,7-тетрагид-

бутил-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-кар-

робензо[b]тиофен-3-карбоксилат (13в) получали

боксилат (12в) получали аналогично. Выход 0.47 г

аналогично. Выход 0.45 г (80%), т. пл. 130-131°С.

(86%), т. пл. 146-148°С. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ,

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м. д. (J, Гц): 0.92 c [9H,

м. д. (J, Гц): 0.88 c [9H, (CH₃)₃C], 1.06-1.52 м (2H,

(CH₃)₃C], 1.12-1.52 м (3H, CH + CH₂), 1.72-2.08 м

CH + CH₂), 1.81-2.08 м (1H, CH₂), 2.19-2.74 м (3H,

(5H, CH₂), 2.23-2.53 м (2H, CH₂), 2.53-2.83 м (4H,

CH₂), 2.79-3.05 м (1H, CH₂), 3.73 c (3H, CH₃O), 5.52

CH₂), 2.87-3.06 м (1H, CH₂), 3.79 c (3H, CH₃O),

c (2H, CH₂N), 5.73 c (2H, CH₂N), 7.21 т (2H, C_ArH,

5.14 c (2H, CH₂N), 5.35 c (2H, CH₂N), 6.80 т. д (1H,

³J_HH= 7.6), 7.46 т (2H, C_ArH, ³J_HH= 7.6), 7.78 д (2H,

C_ArH, ³J_HF = 9.0, ⁴J_HH= 2.4), 7.06 д. д (1H, C_ArH,

C_ArH, ³J_HH= 7.6), 8.08 c (1H, =CHN), 8.15 д (2H,

³J_HF = 9.5, ⁴J_HH= 2.4), 7.19 д. д (1H, C_ArH, ³J_HH=

C_ArH, ³J_HH= 7.6), 11.00 c (1H, NH). Найдено, %: С

9.0, ⁴J_HF = 4.4), 7.29 c (1H, =CHN), 11.32 c (1H,

67.13; Н 6.13; N 12.86. C₃₁H₃₃N₅O₃S. Вычислено,

NH). Спектр ЯМР ¹⁹F (CDCl₃), δ_F, м. д. (J, Гц):

%: C 67.00; H 5.99; N 12.60.

-49.4 т. д (³J_HF = 9.2, ⁴J_HF = 4.4). Найдено, %: С

64.38; Н 6.20; N 12.32. C₃₁H₃₆FN₅O₃S. Вычислено,

Метил-2-[2-(4-{[6-фтор-3,4-дигидро-1H-

%: C 64.45; H 6.28; N 12.12.

карбазол-9(2H)-ил]метил}-1H-1,2,3-триазол-1-

ил)ацетамидо]-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тио-

Метил-2-{2-[4-({2,8-диметил-3,4-дигидро-

фен-3-карбоксилат (13a) получали аналогично.

1H-пиридо[4,3-b]индол-5(2H)-ил}метил)-1H-

Выход 0.41 г (78%), т. пл. 211-212°С. Спектр ЯМР

1,2,3-триазол-1-ил]ацетамидо}-4,5,6,7-тетрагид-

¹Н (CDCl₃), δ, м. д. (J, Гц): 1.70-2.05 м (8H, CH₂),

робензо[b]тиофен-3-карбоксилат (14а) получали

2.58-2.90 м (8H, CH₂), 3.86 c (3H, CH₃O), 5.22 c

аналогично. Выход 0.37 г (69%), т. пл. 206-207°С.

(2H, CH₂N), 5.42 c (2H, CH₂N), 6.87 т. д (1H, C_ArH,

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м. д. (J, Гц): 1.68-1.92

³J_HF = 9.0, ⁴J_HH= 2.4), 7.13 д. д (1H, C_ArH, ³J_HF = 9.5,

м (4H, CH₂), 2.40 c (3H, CH₃C), 2.60 c (3H, CH₃N),

⁴J_HH= 2.4), 7.25 д. д (1H, C_ArH, ³J_HH= 9.0, ⁴J_HF =

2.56-2.83 м (4H, CH₂), 2.91-3.12 м (4H, CH₂), 3.86

4.4), 7.30 c (1H, =CHN), 11.45 c (1H, NH). Спектр

c (3H, CH₃O), 4.22 c (2H, CH₂N), 4.71 c (2H, CH₂N),

ЯМР ¹⁹F (CDCl₃), δ_F, м. д. (J, Гц): -49.2 т. д (³J_HF =

5.18 c (2H, CH₂N), 6.98 д (1H, C_ArH, ³J_HH= 7.7),

9.2, ⁴J_HF = 4.4). Найдено, %: С 62.38; Н 5.27; N

7.13 д (1H, C_ArH, ³J_HH= 7.7), 7.27 c (2H, C_ArH +

13.57. C₂₇H₂₈FN₅O₃S. Вычислено, %: C 62.17; H

=CHN), 11.31 c (1H, NH). Найдено, %: С 63.29;

5.41; N 13.43.

Н 6.34; N 15.67. C₂₈H₃₂N₆O₃S. Вычислено, %: C

63.14; H 6.06; N 15.78.

Метил-2-[2-(4-{[6-фтор-3,4-дигидро-1H-

карбазол-9(2H)-ил]метил}-1H-1,2,3-триазол-

Метил-2-{2-[4-({2,8-диметил-3,4-дигидро-

1-ил)ацетамидо]-6-метил-4,5,6,7-тетрагидро-

1H-пиридо[4,3-b]индол-5(2H)-ил}метил)-

бензо[b]тиофен-3-карбоксилат

(13б) получали

1H-1,2,3-триазол-1-ил]ацетамидо}-6-ме-

аналогично. Выход 0.36 г (68%), т. пл. 113-114°С.

тил-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-кар-

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м. д. (J, Гц): 1.08 д

боксилат (14б) получали аналогично. Выход 0.33 г

(3H, CH₃CH, ³J_HH= 6.4), 1.25-1.50 м (1H, CH₃CH),

(60%), т. пл. 119-120°С. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃),

1.72-2.06 м (6H, CH₂), 2.15-2.36 м (1H, CH₂), 2.53-

δ, м. д. (J, Гц): 1.03 д (3H, CH₃CH, ³J_HH= 6.4), 1.20-

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 1 2020

НОВЫЕ МОДУ

ЛЯТОРЫ NMDA-РЕЦЕПТОРОВ

1.46 м (1H, CH₃CH), 1.64-2.01 м (3H, CH₂), 2.09-

1.47 м (1H, CH₃CH), 1.63-2.00 м (3H, CH₂), 2.09-

2.44 м (2H, CH₂), 2.37 c (3H, CH₃C), 2.56 c (3H,

2.44 м (2H, CH₂), 2.56 c (3H, CH₃N), 2.44-2.77 м

CH₃N), 2.44-2.77 м (2H, CH₂), 2.77-3.10 м (4H,

(2H, CH₂), 2.77-3.10 м (4H, CH₂), 3.83 c (3H, CH₃O),

CH₂), 3.84 c (3H, CH₃O), 4.19 c (2H, CH₂N), 4.69

4.16 c (2H, CH₂N), 4.69 c (2H, CH₂N), 5.18 c (2H,

c (2H, CH₂N), 5.16 c (2H, CH₂N), 6.97 д (1H, C_ArH,

CH₂N), 6.86 т. д (1H, C_ArH, ³J_HF = 9.0, ⁴J_HH= 2.4),

³J_HH= 7.8), 7.11 д (1H, C_ArH, ³J_HH= 7.8), 7.26 c (2H,

7.04-7.18 м (2H, C_ArH), 7.27 c (1H, =CHN), 11.33 c

C_ArH + =CHN), 11.32 c (1H, NH). Найдено, %: С

(1H, NH). Спектр ЯМР ¹⁹F (CDCl₃), δ_F, м. д. (J, Гц):

63.54; Н 6.31; N 15.62. C₂₈H₃₂N₆O₃S. Вычислено,

-48.7 т. д (³J_HF = 9.2, ⁴J_HF = 4.4). Найдено, %: С

%: C 63.71; H 6.27; N 15.37.

61.28; Н 5.43; N 15.37. C₂₈H₃₁FN₆O₃S. Вычислено,

%: C 61.07; H 5.67; N 15.26.

Метил-2-{2-[4-({2,8-диметил-3,4-дигидро-

1H-пиридо[4,3-b]индол-5(2H)-ил}метил)-1H-

Метил-2-{2-[4-({8-фтор-2-метил-3,4-дигидро-

1,2,3-триазол-1-ил]ацетамидо}-6-трет-бу-

1H-пиридо[4,3-b]индол-5(2H)-ил}метил)-1H-

тил-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-кар-

1,2,3-триазол-1-ил]ацетамидо}-6-трет-бу-

боксилат (14в) получали аналогично. Выход 0.33 г

тил-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-кар-

(60%), т. пл. 142-145°С. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃),

боксилат (15в) получали аналогично. Выход 0.46 г

δ, м. д. (J, Гц): 0.96 c [9H, (CH₃)₃C], 1.17-1.58 м

(77%), т. пл. 215-216°С. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃),

(3H, CH + CH₂), 1.94-2.14 м (1H, CH₂), 2.40 c (3H,

δ, м. д. (J, Гц): 0.96 c [9H, (CH₃)₃C), 1.16-1.59 м

CH₃C), 2.29-2.80 м (3H, CH₂), 2.58 c (3H, CH₃N),

(3H, CH + CH₂), 1.94-2.14 м (1H, CH₂), 2.29-2.80

2.86-3.14 м (4H, CH₂), 3.85 c (3H, CH₃O), 4.21 c (2H,

м (3H, CH₂), 2.60 c (3H, CH₃N), 2.86-3.22 м (4H,

CH₂N),4.70 c (2H, CH₂N), 5.18 c (2H, CH₂N), 6.98

CH₂), 3.86 c (3H, CH₃O), 4.20 c (2H, CH₂N), 4.72 c

д (1H, C_ArH, ³J_HH= 7.8), 7.12 д (1H, C_ArH, ³J_HH=

(2H, CH₂N), 5.21 c (2H, CH₂N), 6.88 т. д (1H, C_ArH,

7.8), 7.27 c (2H, C_ArH + =CHN), 11.29 c (1H, NH).

³J_HF = 9.0, ⁴J_HH= 2.4), 7.06-7.23 м (2H, C_ArH),

Найдено, %: С 65.52; Н 6.57; N 14.25. C₃₂H₄₀N₆O₃S.

7.26 c (1H, =CHN), 11.35 c (1H, NH). Спектр ЯМР

Вычислено, %: C 65.28; H 6.85; N 14.27.

¹⁹F (CDCl₃), δ_F, м. д. (J, Гц): -48.9 т. д (³J_HF = 9.2,

⁴J_HF = 4.4). Найдено, %: С 62.62; Н 6.46; N 14.37.

Метил-2-{2-[4-({8-фтор-2-метил-3,4-дигидро-

C₃₁H₃₇FN₆O₃S. Вычислено, %: C 62.82; H 6.29; N

1H-пиридо[4,3-b]индол-5(2H)-ил}метил)-1H-

14.18.

1,2,3-триазол-1-ил]ацетамидо}-4,5,6,7-тетрагид-

робензо[b]тиофен-3-карбоксилат (15а) получали

Метил-2-(2-{4-[(10Н-фенотиазин-10-ил)-

аналогично. Выход 0.32 г (60%), т. пл. 208-209°С.

метил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}ацетами-

Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м. д. (J, Гц): 1.68-1.92

до)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбок-

м (4H, CH₂), 2.60 c (3H, CH₃N), 2.56-2.83 м (4H,

силат (16а) получали аналогично. Выход 0.35 г

CH₂), 2.93-3.16 м (4H, CH₂), 3.86 c (3H, CH₃O),

(66%), т. пл. 113-115°С. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃),

4.20 c (2H, CH₂N), 4.73 c (2H, CH₂N), 5.21 c (2H,

δ, м. д. (J, Гц): 1.60-1.90 м (4H, CH₂), 2.52-2.86 м

CH₂N), 6.90 т. д (1H, C_ArH, ³J_HF = 9.0, ⁴J_HH= 2.4),

(4H, CH₂), 3.83 c (3H, CH₃O), 5.22 c (4H, CH₂N),

7.08-7.21 м (2H, C_ArH), 7.28 c (1H, =CHN), 11.37

6.65-7.18 м (8H, C_ArH), 7.58 c (1H, =CHN), 11.35

c (1H, NH). Спектр ЯМР ¹⁹F (CDCl₃), δ, м. д. (J,

c (1H, NH). Найдено, %: С 61.04; Н 4.51; N 13.42.

Гц): -49.4 т. д (³J_HF = 9.2, ⁴J_HF = 4.4). Спектр ЯМР

C₂₇H₂₅N₅O₃S₂. Вычислено, %: C 61.00; H 4.74; N

¹⁹F (CDCl₃), δ_F, м. д. (J, Гц): -49.2 т. д (³J_HF = 9.2,

13.17.

⁴J_HF = 4.3). Найдено, %: С 60.29; Н 5.34; N 15.69.

Метил-2-(2-{4-[(10Н-фенотиазин-10-ил)ме-

C₂₇H₂₉FN₆O₃S. Вычислено, %: C 60.43; H 5.45; N

тил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}ацетамидо)-6-ме-

15.66.

тил-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-кар-

Метил-2-{2-[4-({8-фтор-2-метил-3,4-

боксилат (16б) получали аналогично. Выход 0.38 г

дигидро-1H-пиридо[4,3-b]индол-5(2H)-ил}ме-

(70%), т. пл. 113-115°С. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃),

тил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]ацетамидо}-6-ме-

δ, м. д. (J, Гц): 1.09 д (3H, CH₃CH, ³J_HH= 6.4),

тил-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-кар-

1.20-1.48 м (1H, CH₃CH), 1.78-2.04 м (2H, CH₂),

боксилат (15б) получали аналогично. Выход 0.34 г

2.14-2.38 м (1H, CH₂), 2.52-2.80 м (2H, CH₂), 2.82-

(62%), т. пл. 175-176°С. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃),

3.02 м (1H, CH₂), 3.89 c (3H, CH₃O), 5.26 c (2H,

δ, м. д. (J, Гц): 1.04 д (3H, CH₃CH, ³J_HH= 6.4), 1.19-

CH₂N), 5.32 c (2H, CH₂N), 6.70-7.23 м (8H, C_ArH),

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 1 2020

СОКОЛОВ и др.

7.57 c (1H, =CHN), 11.42 c (1H, NH). Найдено, %: С

м (4H, CH ), 2.29-2.80 м (4H, NH + CH₂), 2.90-3.14

61.51; Н 5.12; N 12.63. C₂₈H₂₇N₅O₃S₂. Вычислено,

м (1H, CH₂), 3.84 c (3H, CH₃O), 4.01 c (2H, CH₂N),

%: C 61.63; H 4.99; N 12.83.

5.31 c (2H, CH₂N), 7.81 c (1H, =CHN), 11.37 c

Метил-2-(2-{4-[(10Н-фенотиазин-10-ил)

(1H, NH). Найдено, %: С 64.37; Н 6.71; N 12.75.

метил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}ацетамидо)-

C₂₉H₄₁N₅O₃S. Вычислено, %: C 64.53; H 7.66; N

6-трет-бутил-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тио-

12.98.

фен-3-карбоксилат (16в) получали аналогично.

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

Выход 0.48 г (84%), т. пл. 119-120°С. Спектр ЯМР

¹Н (CDCl₃), δ, м. д. (J, Гц): 0.96 c [9H, (CH₃)₃C],

Работа выполнена при финансовой поддержке

1.16-1.58 м (2H, CH + CH₂), 1.94-2.13 м (1H, CH₂),

Российского фонда фундаментальных исследова-

2.29-2.83 м (3H, CH₂), 2.93-3.15 м (1H, CH₂), 3.88

ний (проект № 17-03-00413, синтез соединений 4,

c (3H, CH₃O), 5.26 c (2H, CH₂N), 5.33 c (2H, CH₂N),

5, 12-17) и Министерства образования и науки в

6.72-7.23 м (8H, C_ArH), 7.64 c (1H, =CHN), 11.37

рамках государственного задания (тема № 0090-

c (1H, NH). Найдено, %: С 63.52; Н 5.78; N 11.69.

2019-0001, синтез соединений 6-11).

C₃₁H₃₃N₅O₃S₂. Вычислено, %: C 63.35; H 5.66; N

11.92.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Метил-2-(2-{4-[(адамант-1-иламино)ме-

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

тил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}ацетамидо)-4,5,6,7-

интересов.

тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоксилат (17а)

получали аналогично. Выход 0.41 г (85%), т. пл.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

115-116°С. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃), δ, м. д. (J,

1. Katzman B.M., Perszyk R.E., Yuan H., Tahirovic Y.A.,

Гц): 1.50-1.90 м (16H, CH₂), 2.02-2.16 м (3H, CH),

Sotimehin A.E., Traynelis S.F., Liotta D.C. // Bioorg.

2.50-2.80 м (5H, NH + CH₂), 3.82 c (3H, CH₃O),

Med. Chem. Lett. 2015. Vol. 25. P. 5583. doi 10.1016/j.

3.97 c (2H, CH₂N), 5.36 c (2H, CH₂N), 7.83 c (1H,

bmcl.2015.10.046

=CHN), 11.32 c (1H, NH). Найдено, %: С 62.31;

2. Perszyk R., Katzman B.M., Kusumoto H., Kell S.A.,

Н 6.72; N 14.63. C₂₅H₃₃N₅O₃S. Вычислено, %: C

62.09; H 6.88; N 14.48.

Epplin M.P., Tahirovic Y.A., Moore R.L., Menaldino D.,

Burger P., Liotta D.C., Traynelis S.F. // eLife. 2018.

Метил-2-(2-{4-[(адамант-1-иламино)ме-

Vol. 7. e34711. doi 10.7554/eLife.34711

тил]-1H-1,2,3-триазол-1-ил}ацетамидо)-6-ме-

тил-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-кар-

3. Григорьев В.В., Замойский В.Л., Аксиненко А.Ю., Со-

колов В.Б., Бачурин С.О. // Докл. АН. 2018. Т. 483. № 1.

боксилат (17б) получали аналогично. Выход 0.42 г (

84%), т. пл. 110-111°С. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃),

С. 94; Grigoriev V.V., Zamoyski V.L.,. Aksinenko A.Yu.,

Sokolov V.B., Bachurin S.O. // Doklady Biochem.

δ, м. д. (J, Гц): 1.05 д (3H, CH₃CH, ³J_HH= 6.4),

1.20-1.50 м (1H, CH₃CH), 1.50-2.01 м (14H, CH₂),

Biophys. 2018. Vol. 483. N 1. P. 293. doi 10.1134/

S1607672918060042

2.02-2.14 м (4H, CH + NH), 2.14-2.38 м (1H, CH₂),

2.52-2.82 м (2H, CH₂), 2.83-3.04 м (1H, CH₂), 3.85

4. Соколов В.Б., Аксиненко А.Ю., Драный О.А., Григо-

c (3H, CH₃O), 4.06 c (2H, CH₂N), 5.31 c (2H, CH₂N),

рьев В.В. // Изв. АН. Сер. хим. 2018. № 12. С. 2253;

7.80 c (1H, =CHN), 11.39 c (1H, NH). Найдено, %:

Sokolov V.B., Aksinenko A.Yu., Dranyi O.A., Grigo-

С 62.89; Н 7.22; N 14.23. C₂₆H₃₅N₅O₃S. Вычислено,

riev V.V. // Russ. Chem. Bull. 2018. Vol. 67. N 12.

%: C 62.75; H 7.09; N 14.07.

P. 2253. doi 10.1007/s11172-018-2365-3

Метил-2-(2-{4-[(адамант-1-иламино)метил]-

5. Соколов В.Б., Махаева Г.Ф., Аксиненко А.Ю., Гри-

1H-1,2,3-триазол-1-ил}ацетамидо)-6-трет-бу-

горьев В.В., Шевцова Е.Ф., Бачурин С. О. // Изв.

тил-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-кар-

АН. Сер. хим. 2017. № 10. С. 1821; Sokolov V.B.,

боксилат (17в) получали аналогично. Выход 0.40 г

Makhaeva G.F., Aksinenko A.Yu., Grigoriev V.V.,

(76%), т. пл. 110-111°С. Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃),

Shevtsova E.F., Bachurin S.O. // Russ. Chem. Bull.

δ, м. д. (J, Гц): 0.92 c [9H, (CH₃)₃C], 1.16-1.53 м

2017. Vol. 66. N 10. P. 1821. doi 10.1007/s11172-017-

(2H, CH + CH₂), 1.50-1.88 м (10H, CH₂), 1.94-2.24

1953-y

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 1 2020

НОВЫЕ МОДУ

ЛЯТОРЫ NMDA-РЕЦЕПТОРОВ

6. Lee B.H., Geary T.G., Davis J.P., Bowman J.W. Pat.

12. Kolli S.K., Prasad B., Babu P.V., Ashfaq M.A., Ehte-

WO 2003101979 (2003).

sham N.Z., Raju R.R., Pal M. // Org. Biomol. Chem.

7. Хачатрян Д.С., Осипов В.С., Санду Р.А., Даниленко

2014. Vol. 12. N 12. P. 6080. doi 10.1039/c4ob00686k

В.Н., Колотаев А.В., Жданович О.А., Беккер О.Б.,

13. Walser A., Flynn T., Mason C., Crowley H., Maresca

Матевосян К.Р. Пат. РФ 2629369 (2017).

K., Yaremko B., O’Donnel M. // J. Med. Chem. 1991.

8. Dana C., Benavides J., Schoemaker H., Scatton B. //

Vol. 34. N 3. P. 1209. doi 10.1021/jm00107a048

Neurosci. Lett. 1991. Vol. 125. N 1. P. 45. doi

14. Schiefer I.T., VandeVrede L., Fa’ M., Arancio O.,

10.1016/0304-3940(91)90127-F

Thatcher G.R.J. // J. Med. Chem. 2012. Vol. 55. N 7.

9. Nowak G., Trullas R., Layer R.T., Skolnick P., Paul I.A. //

P. 3076. doi 10.1021/jm201504s

J. Pharmacol. Exp. Ther. 1993. Vol. 265. N 3. P. 1380.

15. Sae-Lim C., Sandman D.J., Foxman B.M.,

10. Yao L., Zhou Q. // Neural Plast. 2017. Vol. 2017. ID.

Sukwattanasinitt M. // J. Macromol. Sci. (A). 2006.

2875904. doi 10.1155/2017/2875904

Vol. 43. N 12. P. 1929. doi 10.1080/10601320600996114

11. Warikoo N., Brunwasser S.J., Benz A., Shu H.J., Paul

16. Соколов В.Б., Аксиненко А.Ю., Епишина Т.А., Го-

S.M., Lewis M., Doherty J., Quirk M., Piccio L.,

рева Т.В. // Изв. АН. Сер. хим. 2018. № 8. С. 1401;

Zorumski C.F., Day G.S., Mennerick S.J. // J. Neurosci.

Sokolov V.B., Aksinenko A.Yu., Epishina T.A., Go-

2018. Vol. 38. N 13. P. 3218. doi 10.1523/

reva T.V. // Russ. Chem. Bull. 2018. Vol. 67. N 8.

JNEUROSCI.3377-17.2018

P. 1401. doi 10.1007/s11172-018-2231-3

New Modulators of NMDA-Receptors Based on Alkyne-Azide

Click-Reaction Between 2-Aminothiophene-3-Carboxylic Acid

Esters and N-Propargyl-Containing Pharmacophores

V. B. Sokolov,

A. Yu. Aksinenko*, T. V. Goreva, T. A. Epishina,

A. V. Gabrel’yan, and V. V. Grigoriev

Institute of Physiologically Active Compounds of the Russian Academy of Sciences,

Severnyi proyezd 1, Chernogolovka, 142432 Russia

*e-mail: alaks@ipac.ac.ru

Received July 1, 2019; revised July 1, 2019; accepted July , 2019

Copper-catalyzed alkyne-azide 1,3-dipolar cycloaddition of methyl esters of N-azidoacetyl-2-aminothiophene-

3-carboxylic acids to N-propargyl-containing pharmacophores, resulting in the corresponding conjugates

combined by 1,2,3-triazole-containing alkylene, was studied. The method of radioligand binding shows a strong

modulating effect of the synthesized compounds on neuronal NMDA receptors.

Keywords: alkynes, azides, 1,4-substituted 1,2,3-triazoles, 1,3-dipolar cycloaddition, conjugates, NMDA

receptors, radioligand binding

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 1 2020