ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, 2020, том 90, № 1, с. 63-71

УДК 547.814.1; 547.815.1

СИНТЕЗ НОВЫХ 4,4а-ДИГИДРОКСАНТОНОВ С

ПОМОЩЬЮ РЕАКЦИИ [4+2]-ЦИКЛОПРИСОЕДИНЕНИЯ

М. В. Сопова^a, И. П. Яковлев^a

^a Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет,

ул. Профессора Попова 14/А, Санкт-Петербург, 197376 Россия

^b Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова, Москва, 119146 Россия

^c Научно-исследовательский институт гриппа имени А. А. Смородинцева, Санкт-Петербург, 197376 Россия

*e-mail: nikita.chernov@pharminnotech.com

Поступило в Редакцию 5 сентября 2019 г.

После доработки 5 сентября 2019 г.

Принято к печати 12 сентября 2019 г.

Исследовано влияние электронной природы заместителей в молекулах реагентов на ход реакции

[4+2]-циклоприсоединения хромонсодержащих диенов и N-винилпирролидинов (диенофилы). Выяснены

условия, определяющие образование 4,4а-дигидроксантонов либо бензофенонов в качестве основных

продуктов. Приведена квантовохимическая интерпретация ароматизации 4,4а-дигидроксантонов с

раскрытием пиронового цикла. В ходе работы получен широкий ряд новых 4,4а-дигидроксантонов и

бензофенонов.

Ключевые слова: [4+2]-циклоприсоединение, 3-винилхромоны, енамины, 4,4а-дигидроксантоны,

бензофенон

DOI: 10.31857/S0044460X20010084

Производные ксантонов составляют обширный

матизации. Так, [4+2]-циклоприсоединение элек-

класс соединений природного и синтетического

тронодефицитного 3-винилхромона 1 к енаминам

происхождения. Природные полифункциональ-

3 (схема 1), теоретически протекающее через об-

ные ксантоны являются вторичными метаболи-

разование

4,4а-дигидроксантонов, приводило к

тами растений, грибов и бактерий [1-3]. Методы

бензофенонам 4 и только в одном случае, к 3,4-ди-

получения и свойства их частично гидрированных

гидроксантону 5 [12]. Использование хромонила-

производных изучены недостаточно, несмотря на

криловых кислот 2 вместо их эфиров 1 позволило

то, что среди известных природных тетра- и ди-

нам выделить целевые 4,4а-дигидроксантоны 6

гидроксантонов обнаружено большое количество

[11], однако границы применения данного подхода

биологически активных веществ [4]. Особенно ин-

были изучены недостаточно.

тересны в данном аспекте 4,4а-дигидроксантоны,

Целью настоящей работы явилось развитие ме-

некоторые представители которых обладают ярко

тода получения 4,4а-дигидроксантонов с помощью

выраженной противоопухолевой активностью (на-

реакции [4+2]-циклоприсоединения и определе-

пример, нидулалин A [5] и его производные [6]).

ние влияния электронной природы заместителей

Ранние подходы к получению данных струк-

в диене 2 и енамине 3 на границы ее применения.

тур заключались в окислительной циклизации

бензофенонов [7, 8], однако современной тенден-

На первом этапе исследовалось взаимодействие

цией является использование реакций [4+2]-ци-

6,7,8-замещенных хромонилакриловых кислот

клоприсоединения [9-11]. Необходимо отметить

2a-м с енамином 3a (схема 2, табл. 1). Реакцию

и трудности в получении 4,4а-дигидроксантонов,

проводили в дихлорметане при 20°C с последу-

которые связаны с их высокой склонностью к аро-

ющим подкислением реакционной массы. В ре-

ЧЕРНОВ и др.

Схема 1.

CO₂Et

EWG = CO₂Et

R³ = H

R⁴

EWG

R¹

R²

CO₂Et

1, 2

EWG = CO₂Et

R¹ = H

R² = R³ = CH₃

H₃C CH₃

R⁴

CO₂H

R³

EWG = CO₂H

R¹

R¹ = H

R²

R² = R³ = CH

H₃C CH₃

1, EWG = CO₂Et; 2, EWG = CO₂H; 6, R4 = H, CH₃, CH₃O, Cl, Br.

зультате был получен ряд 4,4-диметил-4,4а-диги-

нений представлены в табл. 2, спектральные ха-

дроксантонов 6a-м, состав и строение которых

рактеристики - в табл. 3.

доказано методами масс-спектрометрии и спек-

Так, в спектрах ЯМР ¹H соединений 6a-м при-

троскопии ЯМР ¹H и ¹³C. Температуры плавления

сутствуют характерные сигналы протонов ци-

и данные масс-спектрометрии полученных соеди-

клогексадиеновой системы в области 5.21-5.56

Таблица 1. Параметры реакции хромонилакриловых кислот 2a-м с енамином 3a в дихлорметане при 20°C

Диен

R¹

R²

R³

Время реакции, ч

Выход 6a-м, %

NO₂

2^а

2б

2в

CH₃

2г

CH₃

2д

2е

CH₃O

2ж

CH₃

2з

2и

2к

CH₃

NO₂

2л

CH₃

2м

CH₃O

^а При 0°C; при 20°С реакция сопровождалась сильным осмолением.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 1 2020

СИНТЕЗ НОВЫХ 4,4а-ДИГИДРОКСАНТОНОВ

Таблица 2. Температуры плавления и данные масс-спектрометрии для соединений 6-8

m/z [M - H]^-

№

Т. пл., °С

Формула

№

Т. пл., °С

Формула

найдено

вычислено

найдено

вычислено

244-246

C₁₆H₁₃NO₆

314.0656

314.0670

6л

325-326

C₁₈H₁₇BrO₄

375.0234

375.0237

6б

196-198

C₁₆H₁₃FO₄

287.0731

287.0725

6м

310-312

C₁₇H₁₄Br₂O₅

454.9128

454.9135

6в

224-226

C₁₇H₁₆O₄

283.0967

283.0975

7б

200-202

C₁₈H₁₇ClO₄

331.0756

331.0743

6г

218-220

C₁₈H₁₈O₄

297.1129

297.1132

7в

211-213

C₁₉H₁₇ClO₄

343.0747

343.0743

6д

221-223

C₁₆H₁₂F₂O₄

305.0633

305.0631

8г

209-210

C₁₄H₉ClO₄

275.0111

275.0117

6е

294-296

C₁₇H₁₅BrO₅

377.0031

377.0030

8д

238-240

C₁₅H₁₁ClO₄

289.0259

289.0273

6ж

270-271

C₁₇H₁₅BrO₄

361.0079

361.0081

8е

229-231

C₁₆H₁₃ClO₄

303.0433

303.0430

6з

290-292

C₁₆H₁₂BrClO₄

380.9547

380.9535

8ж

205-207

C₂₀H₁₃ClO₄

351.0438

351.0430

6и

315-317

C₁₆H₁₂Br₂O₄

424.9021

424.9029

8з

335 (разл.)

C₂₉H₁₈Cl₂O₈

563.0297

563.0306

6к

268-270

C₁₇H₁₅NO₆

328.0826

328.0827

8и

212-214

C₁₅H₁₁ClO₄

289.0266

289.0273

(д. д, J = 1.5, 3.0 Гц, 4a-H), 7.00-7.13 (псевдо-т, J =

присоединение с участием диенов 2б, д, з, и за-

1.5 Гц, 3-H) и 7.31-7.38 м. д. (д. д, J = 1.5, 3.0, 1-H),

вершалось за 1-12 ч, приводя к соответствующим

а также синглеты аксиальной и экваториальной

4,4а-дигидроксантонам с выходами 73-78%.

метильных групп при 1.42-1.49 и 1.03-1.09 м. д.

Важно отметить, что ни в одном из опытов не

соответственно.

наблюдалась изомеризация соединений 6a-м в

Как следует из данных табл. 1, электронная

3,4-дигидроксантоны, характерная для 4,4а-диги-

природа заместителей в ароматической систе-

дропроизводных со сложноэфирной группой [12].

ме диенов 2a-м заметно влияет на ход реакции.

Ранее мы предположили, что это может быть связа-

Электроноакцепторные заместители ускоряют

но с каталитической ролью пирролидина, который

процесс, а электронодонорные группы замедля-

выделяется в ходе реакции [11]. Карбоксильная

ют его. Особенно ярко это проявляется в случае

группа в 4,4а-дигидроксантонах 6a-м, вероятно,

нитрозамещенного диена 2а, реакция с которым

связывает амин и, таким образом, предотвращает

при 20°C сопровождалась сильным осмолением.

изомеризацию в 3,4-дигидроксантоны.

Целевой 4,4а-дигидроксантон 6а удалось полу-

Вторым этапом работы стало изучение взаимо-

чить лишь при 0°C, хотя и в этом случае его вы-

действия хлорзамещенного диена 2н с енамина-

ход (45%) был заметно ниже выходов остальных

ми 3б-и с целью получения 4-монозамещенных

соединений 6b-м. Введение сильного электроно-

4,4а-дигидроксантонов (схема 3, табл. 4). Однако

донора (метоксихромон 2е) значительно замедля-

4,4а-дигидроксантоны были получены лишь в ре-

ет реакцию. Наиболее гладко реакция протекала в

акциях с 2,2-дизамещенными енаминами 3б, в. В

случае галогензамещенных производных: цикло-

остальных случаях были выделены бензофеноны

Схема 2.

R¹

CO₂H

R¹

CO₂H

(1) CH₂Cl₂, 20°C

H₃C

(2) 2 M. HCl

R²

R³

H₃C CH₃

CH₃

R³

ɚ-ɦ

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 1 2020

ЧЕРНОВ и др.

Таблица 3. Данные спектроскопии ЯМР ¹H и ¹³C (ДМСО-d₆) для соединений 6-8

№

δ, м. д. (J, Гц)

δ_С, м. д.

1.08 c (3H, CH₃), 1.48 c (3H, CH₃), 5.56 д. д (1H, J = 1.5,

17.44, 25.65, 38.82, 83.48, 120.47, 120.62,

3.0, H^4a), 7.13 псевдо-т (1H, J = 1.5, H³), 7.33 д (1H, J = 9.0,

123.21,

126.37,

128.47,

128.71,

131.04,

H⁵), 7.38 д. д (1H, J = 1.5, 3.0, H¹), 8.40 д. д (1H, J = 2.8,

142.18, 153.34, 164.61, 165.64, 178.00

9.0, H⁶), 8.54 д (1H, J = 2.8, H⁸), 13.09 уш. с (1H, COOH)

6б

1.04 c (3H, CH₃), 1.44 c (3H, CH₃), 5.28 д. д (1H, J = 1.5,

17.53, 25.80, 38.64, 82.06, 111.97 д (J_CF =

3.0, H^4a), 7.08 псевдо-т (1H, J 1.5, H³), 7.15 м (1H, Ar),

22.9), 120.95 д (J_CF = 7.4), 122.01 д (J_CF =

7.32 д. д (1H, J = 1.5, 3.0, H¹), 7.47 м (2H, Ar), 13.11 уш. с

6.1), 124.36 д (J_CF = 24.2), 126.32, 127.52,

(1H, COOH)

129.79, 153.05, 156.84, 157.3 д (J_CF= 240.3),

165.81, 178.75

6в

1.03 c (3H, CH₃), 1.43 c (3H, CH₃), 2.33 c (3H, CH₃), 5.27 д.

17.45, 21.83, 25.82, 38.64, 81.94, 118.58,

д (1H, J = 1.5, 3.0, H^4a), 6.91 с (1H, H⁵), 6.93 д (1H, J = 8.3,

119.16,

123.78,

126.35,

126.51,

127.26,

H⁷), 7.05 псевдо-т (1H, J = 1.5, H³), 7.28 д. д (1H, J = 1.5,

130.57, 148.22, 152.60, 160.47, 165.89, 178.91

3.0, H¹), 7.70 д (1H, J = 8.3, H⁸), 12.98 уш. с (1H, COOH)

6г

1.03 c (3H, CH₃), 1.43 c (3H, CH₃), 2.20 с (3H, CH₃), 2.25

17.53,

18.87,

20.38,

25.97,

38.57,

81.96,

c (3H, CH₃), 5.21 д (1H, J = 2.5, H^4a), 6.90 с (1H, H⁵), 7.00

119.05, 119.25, 126.93, 127.08, 127.26, 130.55,

c (1H, H³), 7.31 д (1H, J = 2.5, H¹), 7.56 c (1H, H⁸), 12.93

130.87, 147.25, 151.70, 158.81, 166.37, 179.00

уш. с (1H, COOH)

6д

1.06 c (3H, CH₃), 1.44 c (3H, CH₃), 5.28 д. д (1H, J = 1.5,

17.49, 25.85, 38.64, 82.89, 107.75 д (J_CF =

3.0, H^4a), 7.03 пс. т (1H, J = 1.5, H³), 7.08 д. д (1H, J_HF =

20.2), 114.69 д (J_CF = 18.2), 118.08, 126.45,

6.5, 11.3, H⁵), 7.36 д. д (1H, J = 1.5, 3.0, H¹), 7.68 псевдо-т

127.92, 129.06, 145.95 д. д (J_CF = 13.5, 243.7),

(1H, J_HF = 9.6, H⁸), 12.90 уш. с (1H, COOH)

152.51, 155.02 д. д (J_CF = 14.8, 257.2), 157.50

д (J_CF = 11.4), 165.66, 177.56

6е

1.05 c (3H, CH₃), 1.46 c (3H, CH₃), 3.94 c (3H, CH₃O), 5.34

17.47, 25.78, 38.70, 57.65, 82.74, 102.09,

д. д (1H, J = 1.5, 3.0, H^4a), 6.78 с (1H, H⁵), 7.06 псевдо-т

105.16, 115.86, 126.35, 126.72, 129.75, 130.93,

(1H, J = 1.5, H³), 7.28 д. д (1H, J = 1.5, 3.0, H¹), 7.90 c (1H,

152.51, 161.81, 161.85, 165.85, 177.01

H⁸), 13.05 уш. с (1H, COOH)

6ж

1.06 c (3H, CH₃), 1.48 c (3H, CH₃), 2.28 c (3H, CH₃), 5.33 c

17.65, 20.14, 25.80, 38.75, 82.44, 111.50,

(1H, H^4a), 7.09 c (1H, H³), 7.30 c (1H, H¹), 7.59 c (1H, H⁶),

122.18, 126.39, 126.65, 127.46, 129.60, 132.90,

7.74 с (1H, H⁸), 13.09 уш. с (1H, COOH)

140.09, 152.73, 154.44, 165.80, 178.85

6з

1.09 c (3H, CH₃), 1.50 c (3H, CH₃), 5.36 д. д (1H, J = 1.5,

17.69, 25.88, 38.79, 83.02, 113.18, 122.98,

3.0, H^4a), 7.07 псевдо-т (1H, J = 1.5, H³), 7.38 д. д (1H, J

125.92, 126.55, 126.81, 128.53, 128.63, 138.14,

= 1.5, 3.0, H¹), 7.74 д (1H, J =2.5, H⁶), 7.78 д (1H, J = 2.5,

152.74, 155.40, 165.60, 177.78

H⁸), 12.88 уш. с (1H, COOH)

6и

1.07 c (3H, CH₃), 1.49 c (3H, CH₃), 5.46 д (1H, J = 1.5, H^4a),

17.69, 25.74, 38.83, 83.01, 113.54, 114.00,

7.12 c (1H, H³), 7.34 д (1H, J = 1.5, H¹), 7.86 д (1H, J = 1.5,

123.45, 126.39, 126.29, 128.77, 128.91, 140.87,

H⁶), 8.15 д (1H, J = 1.5, H⁸), 13.16 уш. с (1H, COOH)

153.10, 155.83, 165.70, 177.80

6к

1.07 c (3H, CH₃), 1.42 c (3H, CH₃), 2.36 c (3H, CH₃), 5.46

17.68, 20.04, 25.61, 38.78, 83.40, 123.15,

д. д (1H, J = 1.5, 3.0, H^4a), 7.11 псевдо-т (1H, J = 1.5, H³),

126.35, 128.11, 129.11, 131.60, 132.11, 132.58,

7.34 д. д (1H, J = 1.5, 3.0, H¹), 7.93 д (1H, J = 1.5, H⁶), 8.10

139.26, 151.20, 153.06, 165.69, 177.94

д (1H, J = 1.5, H⁸), 13.16 уш. с (1H, COOH)

1.05 c (3H, CH₃), 1.49 c (3H, CH₃), 2.28 с (3H, CH₃), 2.35 c

17.67,

20.51,

20.66,

25.84,

38.76,

82.53,

6л

(3H, CH₃), 5.25 д (1H, J = 1.5, H^4a), 7.08 с (1H, H³), 7.27 д

114.56, 119.76, 126.23, 126.39, 126.98, 129.66,

(1H, J = 1.5, H¹), 7.54 c (1H, H⁸), 12.11 уш. с (1H, COOH)

131.74, 145.80, 152.52, 154.79, 165.83, 178.57

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 1 2020

СИНТЕЗ НОВЫХ 4,4а-ДИГИДРОКСАНТОНОВ

Таблица 3. (Продолжение)

№

δ, м. д. (J, Гц)

δ_С, м. д.

6м

1.07 c (3H, CH₃), 1.49 c (3H, CH₃), 3.87 c (3H, CH₃O), 5.44

17.10, 25.75, 38.84, 61.11, 83.42, 108.59,

д. д (1H, J = 1.5, 3.0, H^4a), 7.11 псевдо-т (1H, J = 1.5, H³),

110.39, 119.71, 126.39, 128.03, 128.67, 130.15,

7.32 д. д (1H, J = 1.5, 3.0, H¹), 7.96 c (1H, H⁸), 13.13 уш. с

152.87, 157.48, 159.86, 165.71, 177.24

(1H, COOH)

7б

0.78 т (3H, J = 7.5, CH₃), 0.96 т (3H, J = 7.5, CH₃), 1.41 м

9.63, 10.43, 26.02, 29.28, 45.15, 78.54, 121.14,

(1H, CH₂), 1.74-1.88 м (3H, CH₂), 5.66 д. д (1H, J = 1.5, 3.0,

122.36, 126.18, 126.48, 127.36, 128.27, 130.19,

H^4a), 7.01 псевдо-т (1H, J = 1.5, H³), 7.13 д (1H, J = 9.0,

136.39, 150.22, 159.18, 165.64, 178.47

H⁵), 7.29 д. д (1H, J = 1.5, 3.0, H¹), 7.62 д. д (1H, J = 2.8,

9.0, H⁶), 7.74 д (1H, J = 2.8, H⁸), 13.14 уш. с (1H, COOH)

7в

1.16 м (2H, CH₂), 1.50 м (1H, CH₂), 1.59-1.75 м (6H, CH₂),

21.15, 22.22, 25.84, 27.22, 31.77, 40.43, 81.98,

1.99 м (1H, CH₂), 5.22 м (1H, H^4a), 7.15 д (1H, J = 9.0, H⁵),

121.11, 122.23, 126.09, 126.51, 127.31, 127.66,

7.34 д. д (1H, J = 1.5, 3.0, H¹), 7.46 м (1H, H³), 7.62 д. д

129.64, 136.45, 146.31, 159.10, 165.73, 178.41

(1H, J = 2.8, 9.0, H⁶), 7.72 д (1H, J = 2.8, H⁸), 13.18 уш. с

(1H, COOH)

8г

7.01 д (1H, J = 8.8, H^3’), 7.39 д (1H, J = 2.5, H^6’), 7.47 д. д

118.76, 123.27, 127.58, 129.38, 129.65, 130.55,

(1H, J = 2.5, 8.8, H^4’), 7.67 псевдо-т (1H, J = 7.8, H⁵), 7.99

131.54, 132.75, 133.70, 134.15, 137.65, 155.04,

д (1H, J = 7.8, H⁶), 8.20 д (1H, J = 7.8, H⁴), 8.23 с (1H, H²),

167.07, 194.84

10.43 c (1H, OH), 13.34 уш. с (1H, COOH)

8д

2.43 c (3H, CH₃), 7.01 д (1H, J = 8.8, H^3’), 7.36 д (1H, J =

21.10, 118.81, 123.24, 127.70,

2.8, H^6’), 7.46 д. д (1H, J = 2.8, 8.8, H^4’), 7.80 с (1H, H⁶),

128.10,

129.30,

131.54,

132.67,

133.79,

8.02 c (2H, H², H⁴), 10.40 c (1H, OH), 13.22 уш. с (1H,

134.64, 137.77, 139.22, 155.11, 167.13, 195.01

COOH)

8е

1.21 т (3H, J = 7.5, CH₃), 2.74 к (2H, J = 7.5, CH₂), 7.01 д

15.78, 28.16, 118.81, 123.27, 127.62, 128.50,

(1H, J = 8.5, H^3’), 7.36 д (1H, J = 2.5, H^6’), 7.46 д. д (1H, J

129.38,

131.65,

132.65,

132.72,

133.49,

= 2.5, 8.5, H^4’), 7.84 с (1H, H⁶), 8.03 м (2H, H², H⁴), 10.40

137.80, 145.34, 155.15, 167.15, 194.99

c (1H, OH), 13.18 уш. с (1H, COOH)

8ж

7.03 д (1H, J = 8.8, H^3’), 7.43-7.54 м (5H, H^4’, H^6’, Ph), 7.72

118.93, 123.41, 127.38, 128.84, 129.48, 129.66,

д (2H, J = 7.3, Ph), 8.19 с (1H, H⁶), 8.21 c (1H, H⁴), 8.40 c

129.73, 131.49, 131.97, 132.44, 133.05, 138.51,

(1H, H²), 10.47 c (1H, OH), 13.41 уш. с (1H, COOH)

138.87, 141.48, 155.26,166.96, 194.68

8з

4.32 c (1H, CH₂), 7.02 д (1H, J = 8.8, H^3’), 7.36 д (1H, J =

42.37, 118.74, 123.33, 127.76,

2.8, H^6’), 7.46 д. д (1H, J = 2.8, 8.8, H^4’), 7.99 с (1H, H⁶),

128.01, 129.34, 131.55, 132.59, 133.72, 134.60,

8.04 c (1H, H⁴), 8.12 c (1H, H²), 10.43 c (1H, OH), 13.28 уш.

137.81, 139.23, 155.05, 166.92, 195.19

с (1H, COOH)

8и

2.62 c (3H, CH₃), 7.00 д (1H, J = 8.8, H^3’), 7.32 д (1H, J =

21.98, 118.82, 123.27, 127.47, 129.33, 131.04,

2.5, H^6’), 7.44 м (2H, H⁵, H^4’), 7.79 д. д (1H, J = 1.4, 7.9,

131.87, 132.37, 132.49, 132.60, 135.17, 145.27,

H⁴), 8.17 д (1H, J = 1.4, H²), 10.35 c (1H, OH), 13.04 уш. с

155.23, 168.30, 194.55

(1H, COOH)

8г-и с умеренными выходами (38-68%), причем

присутствие уширенного синглета протона фе-

в качестве енаминов были использованы произ-

нольной ОН-группы в области 10.35-10.47 м. д. в

водные алифатических альдегидов (3г-ж), аце-

спектрах ЯМР ¹H соединений 8г-и, а также сигнал

тона 3з и глутарового альдегида 3и (схема 4). Об

карбонильного атома углерода в области 194.55-

ароматизации и раскрытии цикла свидетельствует

195.19 м. д. в спектрах ЯМР ¹³С.

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 1 2020

ЧЕРНОВ и др.

Таблица 4. Параметры реакции диена 2н с енаминами 3б-з в дихлорметанепри 20°C

Енамин

R¹

R²

R³

Время реакции, ч

Продукт (выход, %)

3б

C₂H₅

7б (59)

3в

(CH₂)₅

7в (82)

3г

8г (67)

3д

CH₃

8д (64)

3е

C₂H₅

8е (63)

3ж

8ж (56)

3з

CH₃

8з (68)

Неустойчивость 4-незамещенного или 4-мо-

на близость условий реакции (апротонная среда,

нозамещенных 4,4а-дигидроксантонов в наших

вторичный амин в качестве катализатора), авторы

исследованиях тем более удивительна, поскольку

работы [10] не наблюдали образования бензофенонов.

известно о получении соединений аналогичной

Данный факт позволил нам предположить

структуры (например, соединение 9), но не содер-

путь ароматизации 4,4а-дигидроксантонов 7з и 9

жащих электроноакцепторную группу (EWG) в

(схема 5), а также обосновать его с помощью кван-

положении 2 ксантоновой системы [10]. Несмотря

товохимических расчетов, выполненных в про-

Схема 3.

CO₂H

R3 R2

ɛ, ɜ

R¹

CO₂H

R²

ɛ-ɡ

R¹

R²

ɝ-ɡ

Схема 4.

CO₂H

O OH

CO₂H

ɢ (38%)

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 1 2020

СИНТЕЗ НОВЫХ 4,4а-ДИГИДРОКСАНТОНОВ

Схема 5.

CH₃

ɡ (X = CO₂+

;

NH₂

–

CH₃

(ǻG^z

ɤȾɠ ɦɨɥɶ ǻG° -

ɤȾɠ ɦɨɥɶ

(ǻG^z

ɤȾɠ ɦɨɥɶ ǻG° -

ɤȾɠ ɦɨɥɶ

грамме Gaussian 16 [13] на уровне теории M06-

матической системе хромонов. Строение про-

2X/6-31+G(d,p). Вероятно, реакция катализирует-

дуктов реакции определяется выбором енаминов

ся амином и начинается с депротонирования поло-

3a-и; 4,4а-дигидроксантоны 6a-м и 7б, в образу-

жения 4 цикла. Важно заметить, что вычисленная

ются лишь из 2,2-дизамещенных енаминов 3a-в.

разница свободных энергий образования (ΔΔG°)

Реакция с енаминами 3г-и, содержащими нераз-

солей 7з' и 9' составила 62.00 кДж/моль, что го-

ветвленный алкенильный заместитель, по-види-

ворит о большей стабильности аниона 7з' за счет

мому, также протекает с образованием 4,4а-диги-

электроноакцепторного влияния карбоксильной

дроксантонов, которые в условиях реакции изоме-

группы.

ризуются в бензофеноны 8г-и. Проведенные кван-

Последующая ароматизация анионов 7з' и 9

товохимические расчеты позволяют предполагать,

сопровождается раскрытием пиранового цикла

что склонность 4-монозамещенных или 4-незаме-

и образованием солей 8з' и 10' соответственно.

щенных 4,4а-дигидроксантонов к ароматизации

Рассчитанные энергетические барьеры данного

связана с кислотностью протона в положении 4

процесса (ΔG^≠) оказались довольно малы (22.18 и

ксантонового фрагмента, которая возрастает с

9.37 кДж/моль для соединений 8з' и 10' соответ-

введением электроотрицательной карбоксильной

ственно), что говорит о легкости протекания этой

группы в положение 2.

стадии. Бoльшее значение ΔG^≠ для карбоксипро-

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

изводного 8з' также косвенно указывает на повы-

шенную стабильность аниона 7з' по сравнению с

Спектры ЯМР ¹H и ¹³C ( ДМСО-d₆) зарегистри-

анионом 9 и, как следствие, бóльшую склонность

рованы на спектрометре Bruker Avance III (400 и

2-карбокси-4,4а-дигидроксантона 7з к ароматизации.

100 МГц соответственно) с использованием оста-

Таким образом, проведенное нами исследова-

точного сигнала дейтерированного растворителя

ние реакции [4+2]-циклоприсоединения хромони-

в качестве внутреннего стандарта. Масс-спектры

лакриловых кислот 2a-н с N-винилпирролидинами

высокого разрешения (HRMS) с ионизацией элек-

3a-и показало, что на скорость реакции заметно

троспреем (ESI) записаны на спектрометре Bruker

влияет электронная природа заместителей в аро-

micrOTOF. Тонкослойную хроматографию для

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 1 2020

ЧЕРНОВ и др.

доказательства индивидуальности соединения и

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

полноты прохождения реакции выполняли на пла-

1. Ruan J., Zheng C., Liu Y., Qu L., Yu H., Han L., Zhang Y.,

стинах Silica gel 60 F254 (Merck), элюент - эти-

Wang T. // Molecules. 2017. Vol. 22. P. 1698. doi

лацетат-этанол (50 : 50), проявление в УФ свете.

10.3390/molecules22101698

Температуры плавления определяли капиллярным

2. Hakim E.H., Achmad S.A., Juliawaty L.D., Makmur L.,

методом и не корректировали.

Syah Y.M., Aimi N., Kitajima M., Takayama H.,

Хромонилакриловые кислоты 2а-н синтези-

Chisalberti E.L. // J. Nat. Med. 2006. Vol. 60. P. 161.

ровали реакцией Кнёвенагеля из соответствую-

doi 10.1007/sl l418-006-0048-0

щих 3-формилхромонов [14, 15]. Енамины 3a-и

3. Blunt J.W., Copp B.R., Keyzers R.A., Munro M.H.G.,

получали по известной методике или in situ [15].

Prinsep M.R. // Nat. Prod. Rep. 2014. Vol. 31. P. 160.

Растворители очищали и сушили обычными мето-

doi 10.1039/c3np70117d

дами.

4. Masters K.-S., Bräse S. // Chem. Rev. 2012. Vol. 112.

Общая методика получения 4,4а-дигидрок-

P. 3717. doi 10.1021/cr100446h

сантонов 6a-м, 7б, в и бензофенонов 8г-и. Смесь

5. Sato S., Nakagawa R., Fudo R., Fukuda Y., Yoshimura T.,

диена 2 (4 ммоль) и енамина 3 (6 ммоль) в 10 мл

Kaida K., Ando T., Kameyama T., Tsuji T. // J. Antibiot.

1997. Vol. 50. P. 614. doi 10.7164/antibiotics.50.614

дихлорметана перемешивали при 20°С до исчез-

6. Sato S., Suga Y., Yoshimura T., Nakagawa R., Tsuji T.,

новения исходного диена по данным ТСХ. Далее

Umemura K., Andoh T. // Bioorg. Med. Chem.

к реакционной массе прибавляли 10 мл 2 М. со-

Lett. 1999. Vol. 9. P. 2653. doi 10.1016/S0960-

ляной кислоты, образовавшуюся эмульсию ин-

894X(99)00440-0

тенсивно перемешивали в течение 30 мин, осадок

7. Franck B. // Angew. Chem. 1969. Vol. 81. P. 269. doi

отфильтровывали, промывали дихлорметаном и

10.1002/ange.19690810802

сушили. При необходимости продукт может быть

8. Tatsuta K., Yoshihara S., Hattori N., Yoshida S.,

перекристаллизован из этанола.

Hosokawa S. // J. Antibiot. 2009. Vol. 62. P. 469. doi

Температуры плавления и данные масс-спек-

10.1038/ja.2009.52

трометрии полученных соединений представлены

9. Sosnovskikh V.Y., Korotaev V.Y., Barbov A.Y., Kutya-

в табл. 2, спектральные характеристики - в табл. 3.

shev I.B., Safrygin A.V. // Eur. J. Org. Chem. 2015.

Квантовохимические расчеты геометрии и

Vol. 2015. P. 1932. doi 10.1002/ejoc.201403585

свободной энергии выполнены в программе

10. Albrecht A., Bojanowski J. // Adv. Synth. Catal. 2017.

Gaussian 16 B.01 [13] с использованием гибридно-

Vol. 359. P. 2907. doi 10.1002/adsc.201700400

го функционала M06-2X [16] в базисе 6-31+G(d,p).

11. Chernov N.M., Shutov R.V., Sharoyko V.V., Kuz’mich N.N.,

Геометрия переходных состояний найдена с помо-

Belyakov A.V., Yakovlev I.P. // Eur. J. Org. Chem. 2017.

щью процедуры QST2. С целью подтверждения

Vol. 2017. P. 2836. doi 10.1002/ejoc.201700310

соответствия найденных стационарных точек ми-

12. Bodwell G.J., Hawco K.M., da Silva R.P. // Synlett.

нимумам и максимумам (для переходных состоя-

2003. P. 179. doi 10.1055/s-2003-36800

ний) энергии и внесения термических поправок к

13. Frisch M.J., Trucks G.W., Schlegel H.B., Scuseria G.E.,

Robb M.A., Cheeseman J.R., Scalmani G., Barone V.,

свободной энергии были рассчитаны частоты ну-

Petersson G.A., Nakatsuji H., Li X., Caricato M.,

левых колебаний.

Marenich A.V., Bloino J., Janesko B.G., Gomperts R.,

ФОНДОВАЯ ПОДДЕРЖКА

Mennucci B., Hratchian H.P., Ortiz J.V., Izmaylov A.F.,

Sonnenberg J.L., Williams-Young D., Ding F., Lipparini F.,

Работа выполнена при стипендиальной под-

Egidi F., Goings J., Peng B., Petrone A., Henderson T.,

держке Совета по грантам Президента Российской

Ranasinghe D., Zakrzewski V.G., Gao J., Rega N.,

Федерации (конкурс СП-2019).

Zheng G., Liang W., Hada M., Ehara M., Toyota K.,

Fukuda R., Hasegawa J., Ishida M., Nakajima T.,

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Honda Y., Kitao O., Nakai H., Vreven T., Throssell K.,

Авторы заявляют об отсутствии конфликта

Montgomery J.A.Jr., Peralta J.E., Ogliaro F.,

интересов.

Bearpark M.J., Heyd J.J., Brothers E.N., Kudin K.N.,

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 1 2020

СИНТЕЗ НОВЫХ 4,4а-ДИГИДРОКСАНТОНОВ

Staroverov V.N., Keith T.A., Kobayashi R., Normand J.,

P. 34. doi 10.1021/jm00235a008

Raghavachari K., Rendell A.P., Burant J.C., Iyengar S.S.,

15. Chernov N.M., Shutov R.V., Barygin O.I., Dron M.Y.,

Tomasi J., Cossi M., Millam J.M., Klene M., Adamo C.,

Starova G.L., Kuz’mich N.N., Yakovlev I.P. // Eur. J.

Cammi R., Ochterski J.W., Martin R.L., Morokuma K.,

Org. Chem. 2018. Vol. 2018. P. 6304. doi 10.1002/

Farkas O., Foresman J.B., Fox D.J. GAUSSIAN 16,

ejoc.201801159

Revision B.01, Gaussian, Inc., Wallingford CT, 2016.

14. Nohara A., Kuriki H., Saijo T., Ukawa K., Murata T.,

16. Zhao Y., Truhlar D.G. // Theor. Chem. Acc. 2008.

Kanno M., Sanno Y. // J. Med. Chem. 1975. Vol. 18.

Vol. 120. P. 215. doi 10.1007/s00214-007-0310-x

Synthesis of New 4,4a-Dihydroxanthones

by [4+2]-Cycloaddition Reaction

N. M. Chernova,*, T. V. Moroz^a, R. V. Shutov^a, N. N. Kuz’michb, c, A. E. Shchegolev^a,

M. V. Sopova^a, and I. P. Yakovlev^a

^a St. Petersburg State Chemical Pharmaceutical University, ul. Professora Popova 14/A, St. Petersburg, 197376 Russia

^b Institute of Biotechnology and Translational medicine,

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, 119146 Russia

^c A.A. Smorodintsev Research Institute of Influenza, St. Petersburg, 197376 Russia

*e-mail: nikita.chernov@pharminnotech.com

Received September 5, 2019; revised September 5, 2019; accepted September 12, 2019

The effect of the substituent nature in the reactants on the [4+2]-cycloaddition of chromone-containing dienes

with N-vinylpyrrolidines (dienophiles) has been studied, and factors responsible for the formation of 4,4a-dihy-

droxanthones or benzophenones as the major products have been determined. Quantum chemical interpretation

of the aromatization of 4,4a-dihydroxanthones with pyranone ring opening has been proposed. A number of

new 4,4a-dihydroxanthones and benzophenones have been obtained.

Keywords: [4+2]-cycloaddition, 3-vinylchromone, enamine, 4,4a-dihydroxanthone, benzophenone

ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ том 90 № 1 2020